DE69316747T2

DE69316747T2 - Verhuetungsverfahren mittels kompetitive progestronantagonisten und aehnliche neue verbindungen

Info

Publication number: DE69316747T2
Application number: DE69316747T
Authority: DE
Inventors: Krzysztof Dr Chwalisz; Walter D- Berlin Dr Elger; Ulrich Dr Klar; Horst Dr Michna; Eckhard Dr Ottow; Karin Prof Schmidt-Gollwitzer
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1992-05-12
Filing date: 1993-05-12
Publication date: 1998-09-24
Anticipated expiration: 2013-05-13
Also published as: US6340688B1; JPH07506582A; US6790853B2; UA39934C2; CA2135608A1; RO116769B1; BG61965B1; AU687000B2; GR3026316T3; MX9302748A; KR100253922B1; US20050026885A1; DE69316747T3; EP0639970B1; NZ252154A; DK0639970T4; HUT68061A; US7297702B2; ES2114605T5; CN1087643A

Description

Hintergrund der Erfindung

Diese Erfindung betrifft ein neues, eine Schwangerschaft verhütendes Verfahren, unter Verwendung eines kompetitiven Progesteron-Antagonisten, sowie neuer progesteron-Antagonisten, welche dafür geeignet sind.
Durch Hemmung der Bildung von endometrialen Drüsen sowie des Ephitel-Wachstums, wird die Implantation eines befruchteten Eies in den Uterus unmöglich gemacht (Hemmung der Uterin-Rezeptivität). Der Einsatz von kompetitiven Progesteron-Antagonisten gemäss der Erfindung kann auf diese Weise zur Schwangerschaftsverhütung in weiblichen Wesen verwendet werden.
RU 486 (11β-[4-N,N-(Dimethylamino)phenyl]-17β- hydroxy-17α-propinyl-estra-4,9(10)-dien-3-on; EP-A-0 057 115) und andere 11β-Aryl oder 11β,19-Arylen-substituierte Steroide sind Verbindungen, welche Frogesteron und Glucocorticoide von ihren jeweiligen Rezeptoren verdrängen können. Diese Verbindungen zeichnen sich pharmakologisch durch starke Frogesteron- und glucocorticoidantagonistische Effekte aus. Diese Eigenschaften bestimmen deren bisher praktizierte therapeutische Verwendung. RU 486 ist z.B. als Progesteron-Antagonist für die therapeutische Schwangerschaftsbeendigung und auch als Gluco corticoid-Antagonist für die Behandlung der Cushing's Krankheit, in der Nachahmung von pathologisch erhöhten Sekretionsaktivitäten der suprarenalen Cortex, nützlich. Die abortive Dosis von RU 486 liegt bei 200-600 mg im weiblichen Wesen.
Es ist schon lange bekannt, dass kompetitive Progesteron-Antagonisten zur Hemmung der Ovulation in einer Reihe von Tierspezien und auch in der menschlichen Frau fähig sind. (Collins et al., "Blockade des spontanen Zwischenzyklus-Gonadotropin-Anstiegs bei Affen durch RU 486; Ein Progesteron-Antagonist oder Agonist", J. Clin. Metab., 63:1270-1276 (1986);
Croxatto, H.B., "Salvatierra 1990 Zyklische Verwendung von Anti-Gestagenen für die Fruchtbarkeitskontrolle", III. Internationales Symposium zur Schwangerschaftsverhütung, Heidelberg, 19.-23. Juni 1990;
Danford et al., "Schwangerschaftsverhütendes Potential von RU 486 durch Ovulations-Hemmung. III. Vorläufige Beobachtungen bei einmal wöchentlichen Verabreichungen", Contraception 40: 195-200 (1989);
Kekkonen et al., "Lähteoenmäki P 1990 Interferenz bei Ovulation durch sequentielle Behandlung mit Anti-Progesteron RU 486 und synthetischem Progestin", Fertil Steril [Fertile Sterile] 53, 4747;
Puri et al., "Keimdrüsen- und Hypophysen Antworten auf den Progesteron-Antagonist ZK 98 299 während der Follikelphase im menstrualen Zyklus von Hut-(Bonnet- )Affen", Contraception 39, 2: 227-243 (1989);
Puri et al., "Schwangerschaftsverhütendes Potential eines Progesteron-Antagonisten ZK 98 734: Effekt auf die Follikelgenesis, Ovulation und Korpus luteum Funktion bei Hut-(Bonnet-)Affen". In Moudgal et al., (eds) (1990);
Das US-Patent 4,764,513 lehrt, dass die Rezeptivität des Endometriums für die Implantation (Implantationsfenster), durch Verabreichung eines kompetitiven Progesteron-Antagonisten an ein weibliches Wesen, verschoben (verzögert) werden kann, um so die Wahrscheinlichkeit einer erfolgreichen Implantation eines in vitro befruchteten Ei zu erhöhen.
11β, 19-o-Phenylen-überbrückte Steroide, welche besonders starke kompetitive Progesteron-antagonistische Wirksamkeit im Falle von beträchtlich reduzierten antiglucocoiden Aktivitäten in bezug auf die Vergleichsverbindung 11β-(4-(Dimethylaminophenyl)-17β-hydroxy-17α- (propin-1-yl)-4,9(10)-estradien-3-on (RU 486; EP-A-0 057 115) zeigen, sind zum ersten Mal im US-Patent 5,095,129 beschrieben worden. Die neuen Verbindungen dieser Erfindung (Verbindungen I und II) fallen in den Bereich der generischen Formel von US 5,095,129, sind aber darin nicht durch Name oder Beispiel offenbart.
Die Dosis eines kompetitiven Progesteron- Antagonisten, welche eine ovulationshemmende Wirkung aufweist, hängt im grossen Masse von der Spezies ab, für welche diese verwendet werden soll. Im Falle von RU 486 sind dies 50 - 100 mg in der menschlichen Frau. (Croxatto et al.; loc. cit., Ledge et al. (1992) Ovulationshemmung durch Verwendung von sehr geringen Mifepriston-Dosen; Abstract: Zweiter Kongress der Europäischen Gesellschaft für Schwangerschaftsverhütung. RU 486 zeigt geringe oder keine Dissozuerung seines zentralen endometrialen Effekts in Menschen (Ledge WL et al., Terra Symposium zu Progesteron-Antagonisten, 25. - 29. Mai 1992, Mohouk, N.Y.).
Eine "LH-+2"-Behandlung für die Implantierungshemmung ist vorgeschlagen worden (Swahn et al., "Die Wirkung der Verabreichung von RU 486 während der frühen lutealen Phase auf das Blutungsverhalten, hormonale Parameter und Endometrium", Human Reproduction 5, 4:402 - 408 (1990)): 2 Tage nach dem LH-Peak (LH = Lutenisierungshormon) im Menstruationszyklus (das Auftreten des LH-Peaks entspricht dem Zeitpunkt der Ovulation) im weiblichen Wesen (d.h. also am Tag 14, 15 oder 16), wird eine ovulationshemmende Dosis RU 486 einmalig verabreicht. Die aktive Verbindung wird auf diese Weise nur nach dem Ovulationszeitpunkt in der lutealen Phase des Menstruationszyklus (luteale Schwangerschaftsverhütung) verabreicht.
Es wurde erst kürzlich berichtet, dass eine endometriale Desynchronisation im weiblichen Wesen ohne hormonale Veränderungen (Progesteron- und Estradiol- Konzentrationen) durch den kompetitiven Progesteron- Antagonisten RU 486 erreicht werden kann, wenn letzterer am 5. und am 8. Tag nach dem Auftreten des LH-Peaks im Menstruationszyklus (mit einer Dosierung von jeweils 10 mg peroral) (Nettel et al., 1992) verabreicht wird. Verlässliche Schwangerschaftsverhütung ohne Ovulationshemmung kann nicht erreicht werden, wenn ein kompetitiver Progesteron-Antagonist nur nach dem Erreichen eines LH- Peaks im Menstruationszyklus verabreicht wird.
Es ist jetzt in Übereinstimmung mit dieser Erfindung gefunden worden, dass kompetitive Progesteron- Antagonisten bei Dosierungsweisen, welche die Ovulation nicht hemmen oder einen Schwangerschaftsabbruch nicht induzieren, in der Lage sind, die Bildung von endometrialen Drüsen in der Proliferationsphase sowie die Funktion der Drüsen in der lutealen Phase des Menstruationszyklus zu hemmen und damit eine Schwangerschaftsverhütung zu erreichen, sofern die Verabreichung dieser Dosis mindestens 1 mal vor und gegebenenfalls auch nach dem Auftreten des LH-Peaks stattfindet.

Zusammenfassung der Erfindung

In bezug auf einen Verfahrensaspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Schwangerschaftsverhütung in einem weiblichen Wesen, welches die Verabreichung während der Follikelphase seines Menstruationszyklus und gegebenenfalls auch in deren lutealen Phase einer Menge eines kompetitiven Progesteron- Antagonisten umfasst, welche geringer als die ovulations hemmende und geringer als die abortionsinduzierende Dosis ist und welche ausreichend ist, um die Bildung von endometrialen Drüsen zu hemmen, wobei die besagten Drüsen eine Voraussetzung für die Implantation eines befruchteten Eies in den Uterus darstellen.
In bezug auf einen Zusammensetzungsaspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein (11β,19-o-Phenylen- 17β-hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)-4-androsten-3- on der Formel:
wobei R
oder
ist.
In einem weiteren Zusammensetzungsaspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Mischung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Trägermittel, einer Dosierungsmenge eines kompetitiven Progesteron-Antagonisten, welche geringer ist als die ovulationshemmende und geringer als die abortionsinduzierende Dosis und welche ausreichend ist, um die Bildung von endometrialen Drüsen und das Ephitelwachstum zu hemmen.

Detaillierte Beschreibung

In der Proliferationsphase findet im Rahmen des normalen Menstruationszyklus eine Östrogen-induzierte Bildung der sekretabscheidenden Drüsen im Endometrium statt, wobei in der lutealen Phase (auch als Sekretionsphase bezeichnet), die Sekretionsaktivität der Drüsen durch Progesteron induziert wird. Die beschriebene Wirkung der kompetitiven Progesteron-Antagonisten in der Proliferationsphase, d.h. vor der Ovulation, basiert folglich nicht in inhärenter Weise auf einem Progesteronhemmenden Effekt, da die Proliferation der endometrialen Drüsen östrogenabhängig ist. Des weiteren sind die Progesteron-Konzentrationen im Blut während der Proliferationsphase des Menstruationszyklus sehr gering. Durch die Verwendung von kompetitiven Progesteron-Antagonisten gemäss der Erfindung, wird eine selektive Hemmung der Uterinempfänglichkeit erreicht, ohne den Menstruationszyklus nachteilig zu beeinflussen, und dies bei Dosierungen, welche zu niedrig sind, um eine Abtreibung zu induzieren, wenn eine Ei-Implantation bereits stattgefunden hat.
Die Fähigkeit, eine Schwangerschaftsverhütung bei Dosierungen, welche geringer sind als die abtreibungsinduzierenden und die ovulationshemmenden Dosierungen zu erreichen, ist ein sehr gewichtiger Gesichtspunkt für eine Zahl von menschlichen Frauen, welche gegen die Abtreibung sind, oder aber bezüglich der Langzeitmedizinischen Wirkungen der Ovulationshemmung besorgt sind.
Ein entscheidender Vorteil der Verwendung, wie sie hier vorgeschlagen wird, besteht in der sehr hohen schwangerschaftsverhütenden Zuverlässigkeit des verwendeten Progesteron-Antagonisten, da das Endometrium nicht in der Lage ist, ein befruchtetes Ei zu empfangen, wenn eine vergleichsweise niedrige Dosierung der kompetitiven Progesteron-Antagonisten vor und gegebenenfalls nach der Ovulation verabreicht wird. Eine Implantation ist in der Proliferationsphase des normalen Menstruationszyklus auch nicht völlig auszuschliessen. Da die endometriale Drüsensekretion für die endametriale Empfäng lichkeit essentiell ist, ist eine erfolgreiche Implantation möglich, im Fall einer Atrophie der endometrialen Drüsen und des Ephitels. Folglich ist die schwangerschaftsverhütende Zuverlässigkeit ebenfalls gewährleistet für Frauen mit unregelmässigem Menstruationszyklus.
Zwei neue kompetitive Progesteron-Antagonisten, viz., 11β,19-[4-(4-Cyanophenyl) o-phenylen]-17β- hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)-4-androsten-3-on (1) und 11β,19-[4-(3-Pyridinyl)-o-phenylen]-17β-hydroxy- 17α-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)-4-androsten-3-on (II) zeigen überraschend ausgeprägte peripherale selektive Wirksamkeit, d.h. die Wirkung der Verbindungen I und II auf das Endometrium ist ausgesprochen ausgeprägt, wobei bei der selben Dosierung im besten Fall lediglich ein geringer zentraler Effekt auf die hypophysiale-ovarielle Achse beobachtet wird.
Solche kompetitiven Progesteron-Antagonisten können ebenfalls als dissoziiert bezeichnet werden, da sie bei einer spezifischen Schwelldosierung zu keiner Hemmung der Ovulation (zentrale Wirkung) führen, obwohl Anderungen des Endometriums beobachtet werden. Das Verhältnis der ovulationshemmenden Dosierung und der Implan tationshemmungsdosierung (Dissozuerungsfaktor) (wie in einer Ratte nach peroraler Verabreichung bestimmt wurde) kann als Mass für die Dissoziation verwendet werden. Dieses Verhältnis variiert von Spezies zu Spezies, aber es beträgt mindestens ungefähr 30 oder mehr für einen dissoziierten oder kompetitiven Progesteron-Antagonisten.
Ein Vorteil der dissoziierten oder kompetitiven Progesteron-Antagonisten liegt in der Tatsache, dass sie bei Dosierungen verabreicht werden können, welche hoch genug sind, um endometriale Wirkungen zu erreichen, ohne die Ovulation zu hemmen. Im Ergebnis wird dadurch ein normaler Menstruationszyklus aufrecht erhalten.
Die kompetitiven Progesteron-Antagonisten werden vorzugsweise als individuell verpackte Dosierungseinheiten verabreicht, z.B. bevorzugt zwischen 4 bis 10 Tagen, in regelmässigen Intervallen, z.B. jede Woche des Menstruationszyklus, wobei jede der Dosierungen nicht ausreicht, um die Ovulation zu hemmen oder die Abtreibung zu induzieren, sofern die Implantation bereits eingesetzt hat. Auf der anderen Seite kann ein ähnlicher Effekt auf die endometriale Empfänglichkeit mit geringen täglichen oralen Dosierungen erreicht werden. Die Verwendung von langsamen Freisetzungssystemen (mi kro kristalline Suspensionen, transdermale Flecken und subkutane Implantate) ist ebenfalls möglich, vorausgesetzt die Menge des Proge steron-Antagonisten, welcher daraus freigesetzt wird, ist ausreichend, um die Ei-Implantation während dem voraussichtlichen Lebenszeitraum des Systems zu hemmen, aber geringer ist als die Dosierung welche mit jeglicher Ovulation interferiert, welche andererseits während dieser Zeitperiode bereits stattgefunden haben kann.
Die oben beschriebene Verwendung der kompeti tiven Progesteron-Antagonisten wird durch eine Reihe von Tests unter Beweis gestellt, welche mit Onapriston [11β- (4-Dimethylaminophenyl)-17α-hydroxy-17β-(3-hydroxypropyl)-13α-methyl-4,9-gonadien-3-on; EP-A-0 129 499], einem typischen kompetitiven Progesteron-Antagonisten, in bezug auf erwachsene weibliche Hutaffen (Macaca radiata) durchgeführt wurde.

Die Testdurchführung ist wie folgt:

Hut-(Bonnet-) Affen: erwaxhsene weibliche Tiere Körpergewicht 3,5 - 4,5 kg
Gruppen behandelt mit Onapriston (N = 3): 5 mg und 10 mg pro Tier pro Gruppe subkutan auf Ölbasis (Benzyl benzoat/Rhizinusöl 1 : 10)
Beginn der Behandlung und Behandlungsdiagramm: Tag 1 des Menstruationszyklus, dann Verarbreichung in einwöchigen Intervallen
Behandlungsdauer: 2 Zyklen
Transportmittel-Kontrolle (N = 3): 1 ml
Entnahme von Blutproben: 1 x täglich während der ersten 10 Tage des jeweiligen Menstruationszyklus, dann alle 2 Tage; ebenfalls im Zyklus vor und nach der Behandlung
Endometriale Histologie: Die Biopsien wurden unter Ketaminanästhesie durchgeführt (10 mg/kg Körpergewicht) am Tag 20 des zweiten Zyklus, d.h. nach 7 Verabreichungen des Progesteron-Antagonisten.
Hormonale Bestimmungen: Progesteron und Estradiol wurden mit einem Radioimmuno-Test (RIA) bestimmt.
Beobachtungen in bezug auf die Veränderungen des Endometriums und des Hormonspiegels:
Tabelle 1 zeigt, dass sich sowohl die Länge des Zyklus als auch die Menstruationsperiode im Vergleich zur Kontrollgruppe durch die Behandlung gemäss der Erfindung nicht verändert.
Die Estradiol- und Progesteronspiegel zeigen deutlich, dass die Follikelbildung und Ovulation in allen Tieren normal stattgefunden hat: Normaler präovulatorer Estradiol-Peak, normaler Progesteronspiegel in der lutealen Phase (Fig. 1).
Die Histologie zeigt, dass im Gegensatz zu Vergleichstieren, das Endometrium in beiden Behandlungsgruppen atrophiert wurde. Ganz besonders wurden die endometrialen Drüsen beeinträchtigt: Atrophische und inaktive Drüsen mit einem Anstieg des stromalen Gewebes. Tabelle 1: Wirkung des Transportmittels (Vehikels) auf Onapriston in bezug auf die ganze Länge des Menstruationszyklus (MZ) und der Menstruationsperiode (MP) von Hutaffen*
*Für zwei Ovulationszyklen, in welcher die Blutung nach dem ersten Zyklus gering war.
Die oben beschriebenen Beobachtungen zeigen klar, dass die kompetitiven Progesteron-Antagonisten für die Schwangerschaftsverhütung (Implantationshemmung) bei individuellen Dosierungen, welche einen Nicht-ovaluations hemmenden Effekt genauso wie einen Nicht-abtreibenden Effekt in jeder einzelnen Dosierungseinheit aufweisen, geeignet sind, vorausgesetzt die Verabreichung der Dosierungseinheiten findet vor und gegebenenfalls auch nach der Ovulation innerhalb von jedem Menstruationszyklus statt.
Als kompetitive Progesteron-Antagonisten sind alle Verbindungen geeignet, welche eine grosse Affinität zum Gestagen-Rezeptor (Progesteron-Rezeptor) aufweisen, und von sich aus keine Gestagen-Aktivität aufweisen. Zum Beispiel sind die folgenden Steroide geeignet:
11β-[(4-N,N-Dimethylamino)-phenyl]-17β- hydroxy-17α-propinyl-4,9(10)-estradien-3-on (RU 38486),
11β-[(4-N,N-Dimethylamino)-phenyl]-17β- hydroxy-18-methyl-17α-propinyl-4,9(10)-estradien-3-on und
11β-[(4-N,N-Dimethylamino)-phenyl]-17aβ- hydroxy-17α-propinyl-D-homo-4,9(10),16-estradien-3-on (alle offenbart in EP-A-0 057 115);
11β-p-Methoxyphenyl-17β-hydroxy-17α-ethinyl- 4,9(10)-estradien-3-on (Steroide 37 (1981), 361-382), und
11β-(4-Acetylphenyl)-17β-hydroxy-17α-(prop-1- inyl)-4,9(10)-estradien-3-on (EP-A 0 190 759); und
die 11β-Aryl-14β-estradiene und Estradiene, welche in EP-A 0 277 676 beschrieben sind, die 19,11β- verbrückten Steroide, welche Gegenstand von US 5,095,129 sind, die 11β-Aryl-6-alkyl (oder 6-Alkenyl oder 6- Alkinyl)-estradiene und Pregnadiene, welche aus EP-A 0 289 073 bekannt sind und die 11β-Aryl-7-methyl (oder 7- Ethyl)-estradiene, welche aus EP-A 0 321 010 bekannt sind, sowie auch die 10β-H Steroide aus EP-A 0 404 283. Diese Liste ist nicht vollständig, da andere kompetitive Progesteron-Antagonisten, welche in den oben erwähnten Publikationen sowie in nicht erwähnten Publikationen genannt wurden, ebenfalls geeignet sind.
Für die Verwendung gemäss dieser Erfindung sind ganz besonders diejenigen kompetitiven Progesteron Antagonisten geeignet, welche in peripheral selektiver Weise wirksam sind, d.h. in welchen die endometriale Wirkung ausgeprägt ist, bei Dosierungen in welchen im besten Fall nur ein geringer zentraler Effekt auf die hypophysial-ovarielle Achse beobachtet wird.
Solche kompetitiven Progesteron-Antagonisten können ebenfalls als dissoziiert bezeichnet werden, da bei spezifischer Schwelldosierung Veränderungen des Endometriums beobachtet werden, die Ovulation (zentraler Effekt) aber nicht gehemmt wird. Das Verhältnis von ovulationshemmender und implantationshemmender Dosierung (Dissoziationsfaktor) kann als Mass für die Dissoziation verwendet werden. Es variiert in Funktion der Spezies und liegt, für die Verwendung gemäss der vorliegenden Erfindung, bei etwa 30 oder mehr für dissozuerte kompetitive Progesteron-Antagonisten (bei Ratten nach peroraler Verabreichung).
Der Vorteil von dissozuerten kompetitiven Progesteron-Antagonisten, welche gemäss dieser vorliegenden Erfindung verwendet werden, liegt im Umstand, dass sie bei höheren Dosierungen zur Sicherstellung der Erreichung der notwendigen endometrialen Wirkungen verabreicht werden können, ohne dass die Ovulation gehemmt wird; d.h. der "normale" Ablauf des Menstruationszyklus wird aufrecht erhalten. Die kompetitiven Progesteron-Antagonisten können z.B. lokal, topisch, enteral, transdermal oder parenteral verabreicht werden. Die orale Verabreichung ist besonders bevorzugt.
Für die bevorzugte orale Verabreichung sind ganz besonders Tabletten, beschichtete Tabletten, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen geeignet, welche in der üblichen Weise mit Zusatzstoffen und in Galenika üblichen Transportmitteln hergestellt werden können. Für die lokale oder topische Verwendung sind z.B. vaginale Zäpfchen, vaginale Gele, Implantate, vaginale Ringe oder transdermale Systeme, wie etwa Hautpflaster, geeignet. Ebenfalls sind vaginale Ringe möglich, welche nach einem bestimmten Zeitpunkt ab der Verabreichung wieder entfernt werden können, z.B. nach der Verabreichung über 14 Tage, und wieder zu Beginn des nächsten Verabreichungsintervalls eingeführt werden.
Eine typische Dosierungseinheit enthält etwa 0,25 bis 0,50 mg 11β-[(4-N,N-Dimethylamino)-phenyl]-17α- hydroxy-17β-(3-hydroxypropyl)-13α-methyl-4,9(10)- gonadien-3-on oder eine biologisch äquivalente Menge eines anderen kompetitiven Progesteron-Antagonisten.
Wenn die Verabreichung des pharmazeutischen Wirkstoffes, welcher gemäss der vorliegenden Erfindung hergestellt wird, durch ein Implantat stattfindet, einem vaginalen Ring oder einem transdermalen System, so sind derartige Verabreichungssysteme so auszulegen, dass eine tägliche Freisetzung einer Dosis des kompetitiven Proge steron-Antagonisten in einem Bereich von 0,25 - 50 mg stattfinden kann. Die Dosierung eines zu verabreichenden kompetitiven Progesteron-Antagonisten gemäss der vorliegenden Erfindung liegt unterhalb sowohl des ovulationshemmenden, als auch des abortionsinduzierenden Dosierungsbereiches des fraglichen Progesteron-Antagonisten.
Allgemein werden 0,25 - 20 mg pro einmaliger Dosierung verabreicht; ganz besonders und spezifisch in der Verwendung von peripheralen selektiven kompetitiven Progesteron-Antagonisten können 0,5 - 50 mg als einmalige Verabreichung dosiert werden, da die peripheral selektiven Substanzen eine wesentlich höhere Dosierung erlauben, ohne dass daraus eine Ovulationshemmung resultiert. Der Begriff "einmalige Dosierung" oder "Verabreichung" schliesst ein Verabreichungssystem ein, welches kontinuierlich den kompetitiven Progesteron-Antagonisten mit einer Geschwindigkeit freisetzt, entsprechend 0,25 - 20 mg täglich oder 0,5 - 50 mg als Einheitsdosis.
Ohne weitere Ausführungen wird angenommen, dass der Fachmann, welcher die vorstehende Beschreibung verwendet, die gegenwärtige Erfindung in ihrem vollsten Umfang benutzen kann. Die folgenden, besonders bevorzugten Ausführungsformen sind daher lediglich als veranschaulichend auszulegen, jedoch nicht als beschränkend auf die Gesamtoffenbarung in irgendeiner Art und Weise zu sehen.
Vorstehend und in den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen unkorrigiert in ºC angegeben oder ansonsten entsprechend bezeichnet, sämtliche Teile und %- Anteile sind auf das Gewicht bezogen.
Die gesamten Offenbarungen aller Anmeldungen, Patente und Publikationen, sofern sie oben oder unten zitiert wurden, und der deutschen Prioritätsanmeldungen P 42 16 003.0 und P 42 16 004.9 sind hier durch Referenz eingeschlossen.

VORBEREITENDES BEISPIEL 1

11β, 19-[4-(4-Cyanophenyl)-o-phenylen]-17β-hydroxy-17α-(3- hydroxyprop-1(Z)-enyl)-4-androsten-3-on

a) 3,3-Dimethyltrimethylendioxy-11β,19-(4- nonafluoro-butylsulfonyloxy-o-phenylen)-androstan-5α,17β- diol
50 g 3,3-Dimethyltrimethylendioxy-11β,19-(4- hydroxy-o-phenylen)-androstan-5α, 17β-diol (Beispiel 18a der PCT-Anmeldung PCT/DE88/00150 dessen Offenbarung hier als Referenz eingeschlossen ist) werden unter Schutzgas in 1,75 l Tetrahydrofuran (leicht getrübte Lösung) aufgelöst und bei 0º C mit 71,3 ml n-Butyllithium-Lösung (1,6 m in Hexan) vermischt. Nach 30 Minuten rühren, werden 22,8 ml 1,1,2,2,3,3,4,4,4-Nonafluoro-1-butansulfonyl fluorid ( 90%) eingefüllt. Nach einer Stunde Rühren mit einer Eisbadkühlung, wird die Reaktionsmischung in gesättigte Natriumbikarbonatlösung eingerührt und während einer weiteren Stunde intensiv gerührt. Anschliessend, nachdem Ethylacetat zugefügt wurde, wird die wässrige Phase abgetrennt und mehrere Male mit Ethylacetat ausgeschüttelt. Die kombinierten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung bis zur Neutralität gewaschen, anschliessend über Natriumsulfat getrocknet und durch Verdampfen im Vakuum konzentriert. 90,9 g der Titelverbindung werden als Rohprodukt gewonnen. 1,9 g dieses auf diese Weise hergestellten Nonaflats (C&sub4;F&sub9;SO&sub3;) werden einer Chromatographie auf Silica-Gel mit einer Mischung von Ethylacetat/Hexan unterworfen. 1,27 g der reinen Titelverbindung werden als weisser Schaum erhalten.
Schmelzpunkt: 132-133ºC; [α]D²² = +15,4º (CHCl&sub3;; c = 0,525)
b) 3,3-Dimethyltrimethylendioxy-5α-hydroxy- 11β,19-(4-nonafluorobutylsulfonyloxy-o-phenylen)- androstan-17-on
63 g Chromtrioxid werden in Portionen bei 0ºC zu einer Mischung von 210 ml Pyridin und 600 ml Methylenchlorid zugegeben. Dann werden 89 g des Nonaflats, hergestellt nach Punkt a), aufgelöst in 250 ml Methylenchlorid, bei der selben Temperatur eingefüllt. Dann wird die Reaktionsmischung langsam auf Raumtemperatur erwärmt und während 2 Stunden gerührt. Nach Vollendung des Rührens wird die überstehende Phase dekantiert und der Rückstand wird mehrere Male gründlich mit Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden durch Waschen mit 0,5 m Natriumhydroxidlösung von ihren verbliebenen anorganischen Komponenten im wesentlichen befreit, dann auch noch bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch Verdampfen im Vakuum konzentriert (Entfernen des Pyridins durch azeotrope Destillation mit Toluol). Durch Chromatographie des Rückstandes auf Aluminiumoxid (neutral, Schritt III) mit einer Mischung aus Ethylacetat/Hexan, werden 61,9 g der Titelverbindung als gelblicher Schaum erhalten. Eine Umkristallisierung aus Ethylacetat resultiert in 55,7 g.
Schmelzpunkt: 176-177ºC; [α]D²² = +25,3º (CHCl&sub3;; c = 0,520).
c) 3, 3-Dimethyltrimethylendioxy-11β,19-(4- Nonafluoro-butylsulfonyloxy-o-phenylen)-17α-[3- (tetrahydropyran-2-yloxy)-prop-1-inyl]-androstan-5α,17β- diol
1 l absolutes Tetrahydrofuran wird bei 0ºC unter Schutzgas mit 73,5 ml 2-(2-Propinyloxy)tetrahydro-2H-pyran vermischt. Dann werden 328 ml einer 1,6 m n- Butyllithiumlösung (Hexan) langsam in diese Lösung eingeflossen, ohne dass ein merkbarer Temperaturanstieg stattfindet. Nach 30 Minuten Rühren wird eine Lösung von 50 g des Ketons, welches unter Punkt b) hergestellt wurde, aufgelöst in 500 ml absolutem Tetrahydrofuran, langsam mit einer Eisbadkühlung in dieser Reaktionsmischung eingeflossen und während 30 Minuten weitergerührt. Anschliessend wird die Reaktionsmischung mit gesättigter Ammoniumchloridlösung vermischt, und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch Verdampfen im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird auf Aluminiumoxid (neutral, Schritt III) einer Chromatographie unterworfen. 40,3 g der Titelverbindung werden als weisser Schaum erhalten.
d) 11β, 19-[4-(4-Cyanophenyl)-o-phenylen]-3,3- dimethyltrimethylendioxy-17α-[3-(tetrahydropyran-2- yloxy)-prop-1-inyl]-androstan-5α,17β-diol
50 g des Nonaflats, welches unter Punkt c) hergestellt wurde, werden in einer Mischung von 400 ml Toluol und 155 ml Ethanol aufgelöst und nachfolgend unter Schutzgas mit 1,44 g Tetrakis (Triphenylphosphin) Palladium(0), 5,33 g Lithiumchlorid, 78 ml einer 2 m Natriumkarbonatlösung und 13,1 g 4-(1,2,3-Dioxaborinan-2- yl)benzonitril vermischt. S. Takahashi et al., Bul. Chem. Soc. Jpn., 62, 3896 (1989). Die Reaktionsmischung wird dann während 3 Stunden bei einer Ölbadtemperatur von 95ºC gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser und Ethylacetat vermischt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit Ethylacetat ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum durch Verdampfen konzentriert. Der Rückstand wird auf Silikagel mit einer Mischung von Ethylacetat/Hexan einer Chromatographie unterworfen. 38 g der Titelverbindung werden als gelblicher Schaum erhalten.
[α]D²² = -36,5º (CHCl&sub3;; c = 0,515)
e) 11β, 19-[4-(4-Cyanophenyl)-o-phenylen]-17β- hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1-inyl)-4-androsten-3-on
37 g des Ketonacetals, welches unter Punkt d) hergestellt wurde, werden in 950 ml Aceton aufgelöst und unter Schutzgas mit 95 ml einer 4 n wässrigen Salzsäure vermischt. Nach zwei Stunden Rühren bei 50ºC wird die Reaktionsmischung auf eine kalte gesättigte Natriumbikarbonatlösung (basischer pH) geschüttet und das meiste des Acetons abdestilliert. Nach Zugabe von Methylenchlorid wird die wässrige Phase abgetrennt und mehrere Male mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und durch Vakuumverdampfen konzentriert. Der Rückstand wird über Silikagel mit einer Mischung von Ethylacetat/Hexan chromatographiert. 23,8 g der Titelverbindung werden als gelblicher Schaum erhalten.
f) 11β,19-[4-(4-Cyanophenyl)-o-phenylen]-17β- hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)-4-androsten-3-on 23 g des Propargylalkohols, welcher unter Punkt e) hergestellt wurde, werden unter Schutzgas in 825 ml Tetrahydrofuran aufgelöst, mit 23 ml Pyridin vermischt und unter Verwendung von 2,3 g Palladium (10 %) auf Bariumsulfat als Katalysator bei Standarddruck hydrogeniert. Nach Absorption eines Aquivalents von Wasserstoff (zusätzlich zur Dünnschichtchromatographiekontrolle!) wird die Reaktionsmischung über Celit filtriert. Der Filterrückstand wird mit Tetrahydrofuran gewaschen und das Filtrat wird durch Vakuumverdampfung konzentriert. Das Pyridin wird durch azeotropische Destillation mit Toluol entfernt. Der Rückstand wird mittels Aceton/Tetrahydrofuran umkristallisiert und die dadurch erhaltenen Kristalle werden erneut über Methylenchlorid/Methanol umkristallisiert. 14,3 g der Titelverbindung werden als weisses Kristallisat erhalten.
Schmelzpunkt: 265-266ºC (unter Zersetzung);
[α]D²² = +117,8º (CHCl&sub3;; c = 0,500).

PRÄPARATIVES BEISPIEL 2

11β, 19-[4-(3-Pyridinyl)-o-phenylen]-17β-hydroxy-17α-(3- hydroxyprop-1(Z)-enyl)-4-androsten-3-on

a) 11β,19-[4-(3-Pyridinyl)-o-phenylen]-3,3- dimethyl-trimethylendioxy-17α-[3-(tetradropyran-2-yloxy)- prop-1-inyl]-androstan-5α,17β-diol
13,7 g des Nonaflats, welches unter Punkt 1 c) hergestellt wurde, werden in einer Mischung von 140 ml Toluol und 70 ml Ethanol aufgelöst und in der folgenden Reihenfolge unter Schutzgas mit 877 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0), 1,29 g Lithiumchlorid, 19 ml einer 2 m Natriumkarbonatlösung und 2,46 g Diethyl(3- pyridinyl)boran vermischt. Die Reaktionsmischung wird dann während 2 Stunden bei einer Ölbadtemperatur von 95ºC gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit Wasser und Ethylacetat vermischt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit Ethylacetat ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und durch Vakuumverdampfung konzentriert. Der Rückstand wird über Silikagel mit einer Mischung von Ethylacetat/Hexan chromatographiert. 8,8 g der Titelverbindung werden als gelblicher Schaum erhalten.
b) 11β,19-[4-(3-Pyridinyl)-0ophenylen]-17β- hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1-inyl)-4-androsten-3-on
8,8 g des Ketonacetals, welches unter Punkt a) hergestellt wurde, werden in 250 ml Aceton aufgelöst und unter Schutzgas mit 5 ml einer 4 n wässrigen Salzsäurelösung vermischt. Nach 2 Stunden Rühren bei 50ºC wird die Reaktionsmischung auf eine kalte gesättigte Bicarbonatlösung (basischer pH) geschüttet und das meiste des Acetons abdestilliert. Nach Zugabe von Methylenchlorid wird die wässrige Phase abgetrennt und mehrere Male mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die kombinierten or ganischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und durch Vakuumverdampfen konzentriert. Der Rückstand wird über Silikagel mit einer Mischung von Ethylacetat/Hexan chromatographiert. 5,0 g der Titelverbindung werden als gelblicher Schaum erhalten.
[α]D²² = +48,6º (CHCl&sub3;; c = 0,530)
c) 11β, 19-[4-(3-Pyridinyl)-o-phenylen]-17β- hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)-4-androsten-3-on
5 g des Propagylalkohols, welches unter Punkt b) hergestellt wurde, werden unter Schutzgas in 200 ml Tetrahydrofuran aufgelöst, mit 5 ml Pyridin vermischt und unter Verwendung von 500 mg Palladium (10 %) auf Banumsulfat als Katalysator, bei Standarddruck hydrogeniert. Nach Absorption eines Äquivalenzwasserstoffs (zusätzlich zur Dünnschichtchromatographie-Kontrolle!) wird die Reaktionsmischung über Celit filtriert, der Filterrückstand wird mit Tetrahydrofuran gewaschen und das Filtrat wird durch Vakuumverdampfen konzentriert. Das Pyridin wird durch azeotrope Destillation mit Toluol entfemt. Der Rückstand wird über Silikagel mit einer Mischung von Ethylacetat/Hexan chromatographiert. 3,4 g der Titelverbindung werden als gelblicher Schaum erhalten. Umkristallisation mittels Ethylacetat ergibt 3,12 g der weissen Kristalle.
Schmelzpunkt: 219 - 221ºC; [α]D²² = +72,2º (CHCl&sub3;; c = 0,505) FORMULIERUNGSBEISPIEL 3
Formulierung der obigen Zusammensetzung in 10 mg Tabletten für die orale Verabreichung in traditioneller Weise.
Für die Verwendung des pharmazeutischen Wirkstoffs, welcher gemäss der vorliegenden Erfindung hergestellt wurde, ist es von entscheidender Bedeutung, dass mindestens eine Dosierungseinheit in der Follikelphase des Menstruationszyklus (vor der Ovulation) und gegebenenfalls mindestens eine Dosierungseinheit in der lutealen Phase des Menstruationszyklus (nach der Ovulation) verabreicht wird.
Vorzugsweise wird der pharmazeutische Wirkstoff, welcher gemäss der vorliegenden Erfindung hergestellt wurde, in individuellen Dosierungseinheiten jeden 4. bis jeden 10. Tag verabreicht, vorzugsweise wöchentlich oder am selben Tag, beginnend an irgend einem Tag, bevor die Ovulation im ersten Verabreichungsmenstruationszyklus stattfindet. Die Zeitintervalle zwischen der Verabreichung von individuellen Dosierungseinheiten sind vorzugsweise konstant.
Vorzugsweise werden die pharmazeutischen Wirkstoffe gemäss der vorliegenden Erfindung einmal pro Woche verabreicht, am selben Tag der Woche, z.B. an Montagen (Montagspille) verabreicht. Durch den wöchentlichen Verabreichungsrhythmus, jeweils am selben Wochentag, wird ein hohes Mass an Verlässlichkeit gewährleistet. Jedoch ist es auch möglich, die Dosierungseinheit täglich zu verabreichen, jeden 2. Tag oder jeden 3. Tag, entweder lediglich während der Follikelphase oder zusätzlich auch in der lutealen Phase des Menstruationszyklus. Es ist ebenfalls möglich, die Intervalle zwischen der Verabreichung der individuellen Dosierungseinheiten des pharmazeutischen Wirkstoffs gemäss der vorliegenden Erfindung zu variieren oder ihn in konstanter Weise durch ein implantiertes langsames Freisetzungsvehikel zu verabreichen.
Zur Bestimmung der ovulationshemmenden Dosierungen der kompetitiven Progesteron-Antagonisten, wird der ovulationshemmende Test, welcher nachstehend beschrieben wird, mittels der Ratte durchgeführt; die entsprechenden abtreibend (abortiv) wirksamen Dosierungen folgen den bekannten Rattenabtreibungstests (z.B. US 5,095, 129).
Die bestimmten Dissoziationsfaktoren für die Verbindungen I, II und RU 486 sind wie folgt: Verbindung Dissoziationsfaktor
Für beide Verbindungen I und II ist weiterhin gefunden worden, dass bei ausserordentlich starker antinidatorischer Wirksamkeit (Verbindung 1 verhält sich in der Ratte in der täglichen Dosis von 0,1 mg vollständig implantationshemmend und Verbindung II bei einer täglichen Dosis von 0,3 mg), nicht beide im gleichen Masse antiglucocorticoidal wirksam sind. Dies kann aus dem Thermolysetest für die antiglucocortoidale Wirkung ersehen werden (EP-A-0 283 428).
Die Herstellung der Verbindungen I und II findet gemäss der Synthesewege statt, welche in EP-A- 283 428 beschrieben sind und in den nachstehenden Beispielen aufgezeigt werden.

OVULATIONSHEMMUNGSTESTS IN BEZUG AUF DIE RATTE Grundprinzip des Verfahrens

Für die Feststellung von ovulationshemmenden Substanzen ist die Ratte insofern besonders gut geeignet, als sie spontan ovuliert und der Zyklus mittels vaginalem Ausstrich leicht beobachtet werden kann. Dies macht es möglich, den Verlauf des Tests auch während der Behandlungsphase zu kontrollieren.

VERFAHRENSBEISPIEL 4

Testtiere

Weibliche Ratten mit einem Gewicht 190 - 210 g, pro Versuch 6 Tiere.
Die Tiere werden in Macrolon-Käfigen in Räumen mit kontrolliertem Zugang zu Licht (10 Stunden Dunkelheit, 14 Stunden Helligkeit) gehalten und mit Standardernährung gefüttert (pelletisierte Rattennahrung) und Leitungswasser nach Wunsch.

Formulierung und Verabreichung der Testsubstanz

Die Testsubstanz wurde in Benzyl benzoat/Rhizinusöl (1+9 v/v) aufgelöst und die tägliche Dosis wurde in einem Volumen von 0,2 ml s.c. verabreicht.
In der oralen Anwendung wird die Testsubstanz in einer Trägerflüssigkeit (85 mg Myrj in 100 ml 0,9 %- igen w/v NaCl Lösung) suspendiert, und die tägliche Dosis wird in einem Volumen von 0,5 ml verabreicht.

Testcharge

Zwei Zyklen wurden vor dem Beginn des Tests mittels vaginalem Ausstrich observiert. Lediglich Tiere mit einem regulären Viertagezyklus wurden in einem Test verwendet. Die Zuordnung zu den Behandlungsgruppen fand wahlweise statt. Beginnend im Metestrus, wird die Testsubstanz über 4 Tage (Tag 1-4) verabreicht und der Zyklus wird weiter kontrolliert.
Am Tag 4 (nach der Verabreichung) werden Tie re, welche einen Estrus oder einen Metestrus zur Zeit des vaginalen Ausstrichs aufweisen auf der einen Seite unter Etheranästhesie ovarektumiert. Zermalmte Zubereitungen der Proben werden unter dem Mikroskop auf die Anwesenheit von Eizellen untersucht. Am Tag 5 wurden alle Tiere (intakt und einseitig ovarektumiert) mit CO&sub2;-Gas getötet und die Proben in der gleichen Weise zubereitet und untersucht.

VERFAHRENSBEISPIEL 5

Evaluation

In den individuellen Dosierungsgruppen wird der Prozentsatz der Tiere, in welchen die Ovulation gehemmt wurde, bestimmt.

Freiwillige:

Amnanestische Bedingungen der Patienten: gesund, ausschliesslich normozyklische Frauen. Bevorzugte Freiwillige nach Unterbindung beider Eileiter oder nach chirurgischer Extirpation beider Eileiter (ektotopische Schwangerschaft) oder Frauen, die lediglich vasektomier ten Partnern ausgesetzt sind.

Menschliche Studie 1:

Charakterisierung der biochemischen und morphologischen Marker (5) der endometrialen Empfänglichkeit nach kurzfristiger Behandlung mit Onapriston während der lutealen Phase.
Dies ist eine Pilotstudie zur Etablierung der biochemischen Methoden, insbesondere der Identifizierung von endometrialen Markerproteinen, welche in der Überwachung von weiteren Studien mit Niedrigdosierungen von Onapriston (täglich und zwischenzeitlich) sinnvoll sind.

Experimentelles Protokoll:

Gruppen der Freiwilligen:

Zwei Gruppen (Kontroll- und Behandlungsgruppe) von 8 - 10 Frauen jeweils.

Dauer der Studie

Evaluation der drei Zyklen: Vorbehandlungs-, Behandlungs- und Nachbehandlungszyklen.
BEHANDLUNG: 50 mg Onapristron/Tag an Tagen LH+1 und LH+2, oral
Diese Dosis von Onapriston ist dafür bekannt, eine vorzeitige Menstruation beim Menschen zu induzieren, wenn sie während der späten lutealen Phase verabreicht wird. Jedoch, gemäss der Bygdeman's Studie (Swahn et al. (1990)), bedroht eine frühe luteale Behandlung (LH+2) mit einer einzigen Dosis von 200 mg RU 486 die Länge des Zyklus nicht.
EVALUATION: RIA: LH, FSH, E&sub2; und Progesteron während den Vorbehandlungs-, Behandlungs- und Nachbehandlungszyklen.
- Endometriale Biopsie und Aufsammeln der Uterinflüssigkeit am Tag LH+3 und am Tag LH+8 (Behandlungszyklus) (für Details siehe Anhang)
- Auftreten von menstrualen Blutungen

Menschenstudie 2:

Evaluation der täglichen Applikation von Onapriston auf die Ovulation und endometriale Morphologie sowie Biochemie: eine Dosierungs-Bestimmungsstudie.

a) Aufgabe:

Die Ergebnisse dieser Studie identifizieren eine Dosis von Onapriston, welche den Zyklus nicht gefährdet, welche aber eine Wirkung auf die Morphologie und die Funktion des Endometriums (endometrialer Markerproteine) zeigt. Eine minimale, eine endometriale Anderung induzierende Dosierung, kann dadurch etabliert werden.

b) Aufbau der Studie:

Gruppen von Freiwilligen: 4 Gruppen (drei Behandlungsgruppen und eine Vergleichsgruppe) von 8 - 10 Frauen jeweils.
Dauer der Studie: Evaluation der 3 Zyklen: Vorbehandlungs-, Behandlungs- und Nachbehandlungszyklen.

Behandlungsvorschrift:

18 tägliche orale Verabreichungen von 20 mg (Gruppe 1), 10 mg (Gruppe 2) und 5 mg (Gruppe 3) von Onapriston, beginnend vom Tag 1 des Zyklus.

c) Evaluation:

- RIA, LH, FSH, E&sub2; und Progesteron und Cortisol während des Pre-Behandlungs-, Behandlungs- und Post-Behandlungs zyklus.
- Evaluation der endometrialen Biopsie und Aufsammeln der Uterinflüssigkeit (prevical) am Tag 16 und am Tag 23 des Behandlungszyklus (siehe Anhang in bezug auf Details)
- Auftreten von Menstruationsblutungen.

Menschenstudie 3:

Wirkungen einer Einmal-pro-Woche- Verabreichung von Onapriston auf die Ovulation, endometriale Morphologie und die Biochemie

a) Aufgabe:

Die Ergebnisse dieser Studie bestimmen eine Einmal-pro-Woche-Dosierung von Onapriston, welche den Zyklus nicht gefährdet, welche aber eine Wirkung auf die
Morphologie und die Funktion des Endometriums (endometriale Markerproteine) bewirken.

b) Aufbau der Studie:

Gruppe der Freiwilligen: Fünf Gruppen (vier Behandlungsgruppen und eine Vergleichsgruppe) von 8 - 10 Frauen mit unterbundenen Eierstöcken.
Dauer der Studie: Evaluation der vier Zyklen: Vorbehandlungs-, 2 Behandlungs- und Nachbehandlungszyklen.

BEHANDLUNG:

Einmal pro Woche orale Verabreichung von 50 mg (Gruppe 1), 20 mg (Gruppe 2), 10 mg (Gruppe 3), 2 mg (Gruppe 4) und 0,25 mg (Gruppe 5) von Onapriston, beginnend vom Tag 1 des Zyklus während den beiden Zyklen.

a) Evaluation:

RIA, LH, FSH, E&sub2; und Progesteron während der Vorbehandlungs-, Behandlungs- und Nachbehandlungszyklen.
Evaluation der endometrialen Biopsie und Aufsammeln der Uterinflüssigkeit am Tag 16 und am Tag 23 der beiden Behandlungszyklen (für Details siehe Anhang).
Auftreten von Menstruationsblutungen und Zyklus-Abnormitäten:
Bei der Durchführung des beschriebenen Behandlungsschemas wird folgendes beobachtet: Bessere Kontrolle über die Zyklen der Behandlungsgruppen im Vergleich zu den Vergleichsgruppen; höhere Toleranz; höhere Schwangerschaftsverhütungsverlässlichkeit; und östrogenfreie orale Schwangerschaftsverhütung.
Die vorstehenden Beispiele können mit vergleichbarem Erfolg durch Ersatz der generischen oder spe zifisch beschriebenen Reaktanten und/oder Durchführungsvorschriften gemäss dieser vorliegenden Erfindung für diejenigen, welche in den vorstehenden Beispielen beschrieben sind, wiederholt werden. Anhand der vorstehenden Beschreibung ist der Fachmann ohne weiteres in der Lage, die essentiellen Eigenschaften dieser Erfindung zu bestätigen und er ist in der Lage, ohne von der Idee und dem Umfang wegzurücken, eine Reihe von Anderungen und Modifizierungen der Erfindung durchführen und sie einer Vielfalt von Verwendungen und Bedingungen anpassen.

Claims

1.Verwendung eines kompetitiven Progesteron- Antagonisten für die Herstellung eines pharmazeutischen Mittels zur Schwangerschaftsverhütung für weibliche Wesen, in einer Dosierungsmenge, welche geringer ist als die ovulationshemmende Dosis und geringer als die abtreibungsinduzierende Dosis und welche wirksam ist zur Hemmung der Bildung von endometrialen Drüsen sowie des Ephitel-Wachstums und/oder zur Hemmung der Drüsenfunktion, welche für die erfolgreiche Implantation notwendig ist, zur Verabreichung während der Follikelphase des weiblichen Menstruationszyklus und gegebenenfalls auch in der lutealen Phase.

2.Verwendung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verabreichung nur während der Follikelphase des Menstruationszyklus erfolgt.

3.Verwendung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verabreichung sowohl während der Follikelphase als auch der lutealen Phase des Menstruationszyklus erfolgt.

4.Verwendung gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Verabreichung auf dem oralen Weg etwa 1 x pro Woche, während jeder Woche des Menstruationszyklus erfolgt.

5.Verwendung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der kompetitive Progesteron-Antagonist 11β-[(4-N,N-Dimethylamino)-phenyl]-17β-hydroxy-17α- propinyl-4,9(10)-estradien-3-on(RU 38486);

11β-[(4-N,N-Dimethylamino)-phenyl]-17β-hydroxy-18-methyl- 17α-propinyl-4,9(10)-estradien-3-on;

11β-[(4-N,N-Dimethylamino)-phenyl]-17α-hydroxy-17α- propinyl-D-homo-4,9(10),16-estradien-3-on;

11β-p-Methoxyphenyl-17β-hydroxy-17α-ethinyl-4,9(10)- estradien-3-on oder

11β-(4-Acetylphenyl)-17β-hydroxy-17α-(prop-1-inyl)- 4,9(10)-estradien-3-on, ist.

6.Verwendung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der kompetitive Progesteron-Antagonist 11β-(4-Dimethylaminophenyl)-17α-hydroxy-17β-(3-hydroxypropyl)-13α-methyl-4,9-gonadien-3-on, oder 11β-(4-Acetylphenyl)-17β-hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1- enyl)-4,9(10)-estradien-3-on ist.

7.Verwendung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der kompetitive Progesteron-Antagonist 11β,19-[4-(Cyanophenyl)-o-phenylen]-17β-hydroxy-17α-(3- hydroxyprop-1(Z)-enyl)-4-androsten-3-on, oder 11β,19-[4-(3-Pyridinyl)-o-phenylen]-17β-hydroxy-17α-(3- hydroxyprop-1-(Z)-enyl)-4-androsten-3-on ist.

8.Verwendung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verabreichung des kompetitiven Progesteron-Antagonisten aus individuellen Dosierungseinheiten, alle 4 bis alle 10 Tage, beginnend von irgendeinem Tag vor dem Ovulationstag des ersten Menstruationszyklus während dessen die Verabreichung erfolgt, besteht.

9.Verwendung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verabreichung des kompetitiven Progesteron-Antagonisten auf oralem Weg erfolgt.

10.Verwendung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das weibliche Wesen ein Mensch ist.

11.Verwendung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das weibliche Wesen ein Mensch ist und dass die Verabreichung des kompetitiven Progesteron Antagonisten auf oralem Weg jede Woche von jedem Menstruationszyklus, während der eine Empfängnisverhütung gewünscht wird, erfolgt.

12.Verwendung gemäss Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass der kompetitive Progesteron-Antagonist 11β,19-[4-(Cyanophenyl)-o-phenylen]-17β-hydroxy-17α-(3- hydroxyprop-1(Z)-enyl)-4-androsten-3-on, oder 11β,19-[4-(3-Pyridinyl)-o-phenylen]-17β-hydroxy-17α-(3hydroxyprop-1(Z)-enyl)-4-androsten-3-on ist.

13.Ein 11β,19-[4-(Cyanophenyl)-o-phenylen] oder

11β,19-[4-(3-Pyridinyl)-o-phenylen]-17β-hydroxy-17α-(3- hydroxyprop-1(Z)-enyl)-4-androsten-3-on der Formel

wobei R

oder

ist.

14. 11β,19-[4-(Cyanophenyl)-o-phenylen]-17β- hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)-4-androsten-3-on eine Verbindung gemäss Anspruch 13.

15. 11β,19-[4-(3-Pyridinyl)-o-phenylen] 17β- hydroxy-17α-(3-hydroxyprop-1(Z)-enyl)-4-androsten-3-on eine Verbindung gemäss Anspruch 13.

16.Verwendung von 11β,19-[4-(Cyanophenyl)-o- phenylen] und/oder

wobei R

oder

ist,

für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung.

17.Verwendung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das weibliche Wesen ein Mensch ist und dass die Dosierung 0,25 bis 50 mg pro Verabreichung beträgt.

18.Verwendung gemäss Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das weibliche Wesen ein Mensch ist und dass die Dosierung 0,25 bis 50 mg pro Verabreichung beträgt.

19.Verwendung gemäss Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, die Dosierung 0,25 bis 50 mg pro Verabreichung beträgt.