DE69314169T2

DE69314169T2 - Peptide mit eine alphaaminoboronaire gruppe and ihre verwendung als elastasehemmer

Info

Publication number: DE69314169T2
Application number: DE69314169T
Authority: DE
Inventors: Peter Bernstein; Philip Edwards; Andrew Shaw; Ashokkumar Shenvi; Royston Martin Thomas; Chris Allan Veale; Peter Warner; Donald Wolanin
Original assignee: Zeneca Ltd
Current assignee: Syngenta Ltd
Priority date: 1992-04-16
Filing date: 1993-04-15
Publication date: 1998-01-15
Anticipated expiration: 2013-04-16
Also published as: CA2133657A1; JPH07505877A; DE69314169D1; US5736535A; EP0636143A1; AU3959693A; EP0636143B1; ATE158588T1; WO1993021214A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte substituierte Derivate, und zwar insbesondere bestimmte 1-Pyrimidinylacetamid-verbindungen, die Inhibitoren der menschlichen Leukozytenelastase (HLE), die auch als menschliche neutrophile Elastase (HNE) bekannt ist, sind, was sie verwendbar macht, wann immer eine derartige Inhibition erwünscht ist, beispielsweise als Forschungshilfsmittel in pharmakologischen, diagnostischen und ähnlichen Untersuchungen und zur Behandlung von Erkrankungen von Säugern, bei denen HLE eine Rolle spielt. Beispielsweise spielt HLE eine Rolle bei der Pathogenese des akuten Atemnot-Syndroms (ARDS), bei der Rheumatoidarthritis, der Atherosklerose, dem Lungenemphysem und anderen entzündlichen Erkrankungen, beispielsweise entzündlichen Luftwegserkrankungen, die durch erhöhte und abnormale Luftwegssekretion gekennzeichnet sind, wie beispielsweise die chronische Bronchitis und die cystische Fibrose. Ferner spielt HLE bei bestimmten Gefäßerkrankungen und ähnlichen Beschwerden (und bei deren Therapie) eine Rolle, bei denen die Beteiligung der neutrophilen Leukocyten eine Rolle spielt oder damit verbunden ist, beispielsweise bei der mit der akuten nicht-lymphocytären Leukämie verbundenen Hämorrhagie, beim Reperfusionsschaden, der beispielsweise mit der Myocardischämie verbunden ist, und bei ähnlichen Beschwerden, die mit der koronaren Herzerkrankung wie Angina und Infarzierung verbunden sind, bei der cerebrovasculären Ischämie, z.B. der transitären ischämischen Attacke und dem Schlaganfall, der peripheren Gefäßverschlußkrankheit, z.B. Claudicatio intermittens und kritische Blutarmut der Glieder, der Veneninsuffizienz wie dem Venenbluthochdruck, Krampfadern und venösem Ulcus sowie beeinträchtigten Reperfusionszuständen, z.B. den mit der Gefäßwiederherstellungschirugie, der Thrombolyse und der Gefäßplastik verbundenen. Die Erfindung umfaßt ferner Zwischenprodukte, die zur Synthese dieser substituierten Derivate verwendbar sind, Verfahren zur Herstellung der substituierten Derivate, pharmazeutische Zusammensetzungen, welche derartige substituierte Derivate enthalten, und Verfahren zu deren Anwendung.
Im US-Patent 4 499 082 vom 12. Februar 1985, das an E. I. Dupont De Nemours and Company übertragen wurde, ist eine Reihe von Peptidylboronsäure-Derivaten offenbart, bei denen es sich um reversible Inhibitoren von protebytischen Enzymen, einschließlich HLE, handelt. Es ist gut bekannt, daß Boronsäure-Derivate, wie beispielsweise die entsprechenden Ester, leicht unter In-Vitro- und In-vivo- Bedingungen, unter denen sie untersucht und verwendet werden, hydrolysiert werden können. Die europäische Patentanmeldung mit der Veröffentlichungs-Nr. 0 528 633 offenbart, daß bestimmte Pyrimidinylacetamide Elastase- Inhibitoren sind. Das US-Patent 4 963 655 offenbart bestimmte Boronsäure-Analogen von Aminosäuren, Dipeptiden und Tripeptiden und ihre Verwendung zur Inhibition der Protease-Aktivität, des Wachstums oder der Koloniebildung von Säugerzellen. Die europäische Patentanmeldung mit der Veröffentlichungs-Nr. 0 315 574 offenbart, daß bestimmte α- Aminoboronsäure-Derivate Inhibitoren von Renin sind. Im US- Patent 4 910 190 vom 20. März 1990, das an die ICI Americas Inc. (nun ZENECA Inc.) übertragen wurde, ist eine Reihe von Peptidoyltrifluormethanketon-Derivaten offenbart, die HLE- Inhibitoren sind. Offenbart ist hier eine Reihe von substituierten 2-(6-Oxo-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl)-N-[3,3- difluor-1-(niederalkyl)-2-oxo-3-(boronsäurerest)propyl]acetamid-Derivaten, die unerwarteterweise inhibitorische Eigenschaften gegen HLE besitzen, was die Grundlage für die vorliegende Erfindung bildet.
Erfindungsgemäß wird eine Verbindung der Formel I (die Formel ist im folgenden zusammen mit den anderen mit römischen Ziffern bezeichneten Formeln im Anschluß an die Beispiele angegeben) bereitgestellt, für die gilt:
R&sup0; ist (1-5C)Alkyl,
R ist Wasserstoff, oder
R ist eine Acyl-Gruppe der Formel A.X.CO-, in der A.X.- zusammengenommen Wasserstoff, Trifluormethyl, 2,2,2- Trifluorethoxy, Amino, Methoxyamino, 2,2,2- Trifluorethylamin, RbRcN.O-, RaOCONH-, R¹SO&sub2;NH-, RaOCO-, RbRcNCO- oder RaCO- ist, oder
R ist eine Acyl-Gruppe der Formel A.X.CJ-, in der
J Sauerstoff oder Schwefel ist,
X eine Direktbindung, Imino, Oxy oder Thio ist, und
A das nachstehend definierte bedeutet, oder
A Tetrahydropyran-4-yl, 1-Methylpiperid-4-yl oder 5-Methyl- 1,3-dioxacyclohex-5-ylmethyl bedeutet, oder
R ist eine Sulfonyl-Gruppe der Formel D.W.SO&sub2;-, in der D.W.- zusammengenommen Hydroxy, Amino, Di(niederalkyl)amino, 2,2,2-Trifluorethylamino, 2,2,2-Trifluorethyl, 3,3,3-Trifluorpropyl oder Trifluormethyl ist, oder
W eine Direktbindung, Imino, Carbonylimino. Oxycarbonylimino oder Iminocarbonylimino ist, und
D das nachstehend definierte bedeutet, oder
R ist eine nachstehend definierte Gruppe G,
die Gruppen A, D oder G sind (1-6C)Alkyl, (3-6C)Cycloalkyl, (3-6C)Cycloalkyl-(1-3C)alkyl, Aryl, Aryl-(1-3C)alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-(1-3C)alkyl, wobei ein Aryloder Heteroaryl-Rest eine oder mehrere Halogen-, Nitro-, Methyl- oder Trifluormethyl-Gruppen tragen kann und wobei ferner die Gruppe A, D oder G einen oder mehrere Substituenten tragen kann, die ausgewählt sind unter Hydroxy, Niederalkoxy, Niederacyloxy, COORa, CH&sub2;COORa, CONRbRa, CH&sub2;CONRbRc, COO(CH&sub2;)&sub2;NReRf, Cyano, SO&sub2;R¹, CONRdSO&sub2;R¹, NReRf, NRgCHO, NRgCOR², NRgCOOR², NRhCQNRiRj, NRkSO&sub2;R³, SO&sub2;NRlRm, SO&sub2;NRnCOR&sup4; und P(O) (ORa)&sub2;, wobei gilt:
Q ist Sauerstoff oder Schwefel,
Ra-Rn sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Benzyl oder Niederalkyl, oder unabhängig ist eine Gruppe NRbRc, NReRf, NRiRj oder NR1Rm ein cyclischer Rest, der unter 1- Pyrrolidinyl, Piperidino, Morpholino oder 1-Piperazinyl ausgewzhlt ist, das einen Niederalkyl-Substituenten in der Position 4 tragen kann, oder unabhängig ist eine Gruppe NReRf ein cyclischer Rest, der unter 2-Pyrrolidinon-1-yl, Succinimido, Oxazolidin-2-on-3-yl, 2-Benzoxazolinon-3-yl, Phthalimido und cis-Hexahydrophthalimido ausgewählt ist, und
R¹-R&sup4; sind unabhängig voneinander Trifluormethyl, (1-6C)Alkyl, (3-6C)Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das Aryl oder Heteroaryl einen oder mehrere Substituenten tragen kann, die unter Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl ausgewählt sind,
R&sup6; ist (1-5C)Alkyl, das kein tertiäres Kohlenstoffatom aufweist, (3-7C)Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das Aryl oder Heteroaryl unabhängig einen oder mehrere der für die Gruppe A oder einen Aryl- oder Heteroaryl-Rest davon definierten Substituenten tragen kann,
Q¹ und Q², die gleich oder voneinander verschieden sein können, sind jeweils Hydroxy oder OR&sup7;, oder, wenn sie zusammengenommen werden, bilden sie einen Rest, der von einer physiologisch akzeptablen Dihydroxy-Verbindung mit mindestens zwei Hydroxy-Gruppen, die durch mindestens zwei Verbindungsatome in einer Kette oder einem Ring getrennt sind, stammt, wobei die Kette oder der Ring Kohlenstoffatome aufweist und gegebenenfalls ein Heteroatom oder -atome, bei denen es sich um O, S oder N handeln kann, wobei R&sup7; (1-10C)Alkyl, (3-10C)Cycloalkyl, Benzyl oder Phenyl ist, wobei in dem Benzyl oder Phenyl der Ring einen oder mehrere Halogen-, Niederalkyl- oder Niederalkoxy- Substituenten tragen kann, und
mit der Maßgabe, daß kein aliphatisches Kohlenstoffatom an mehr als ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom gebunden ist, ausgenommen als Teil eines cyclischen Ketals oder wenn der Stickstoff eine Carbonyl-Gruppe trägt, oder
im Falle einer sauren oder basischen Verbindung der Formel I ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
In dieser Beschreibung werden die folgenden Definitionen verwendet, sofern nichts anderes angegeben ist: Halogen ist Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Alkyl, Alkoxy etc. bezeichnet sowohl unverzweigte als auch verzweigte Gruppen, wobei die Bezugnahme auf einen konkreten Rest wie "Propyl" aber nur den unverzweigten ("normalen") Rest betrifft und auf verzweigte Isomere wie "Isopropyl" konkret Bezug genommen wird. Niederalkyl und Niederalkoxy bezieht sich auf Reste, die 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatome enthalten. Niederacyloxy bezieht sich auf einen Rest, der 1 bis etwa 5 Kohlenstoffatome enthält. Aryl bezeichnet einen Phenyl-Rest oder einen ortho-kondensierten bicyclischen carbocyclischen Rest mit etwa 9 bis 10 Ringatomen, wobei mindestens ein Ring aromatisch ist. Heteroaryl umfaßt einen Rest, der über ein Ring-Kohlenstoffatom eines monocyclischen aromatischen Rings, der 5 oder 6 Ringatome enthält, bei denen es sich um Kohlenstoff und 1 bis 4 Heteroatome handelt, die unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, gebunden ist, sowie den Rest eines ortho-kondensierten bicyclischen Heterocyclus mit etwa 8 bis 10 Ringatomen, der davon stammt, insbesondere ein Benz-Derivat oder ein Derivat, das durch Kondensation eines Propenylen-, Trimethylen- oder Tetramethylen-Direstes daran erhalten wurde, sowie ein stabiles N-Oxid davon.
Es ist klar, daß aufgrund des asymmetrisch substituierten Kohlenstoffatoms am mit "*" markierten chiralen Zentrum in Formel I eine Verbindung mit der Formel I in optisch aktiver und in racemischer Form vorliegen und isoliert werden kann. Wenn eine Verbindung mit der Formel I ein weiteres chirales Element enthält, kann eine derartige Verbindung mit der Formel I in Form eines diastereomeren Gemisches oder in Form eines einzelnen Diastereomers vorliegen und isoliert werden. Es wird darauf hingewiesen, daß die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit der Formel I in Form eines Gemisches aus Diastereomeren sowie in Form eines einzelnen Diastereomeren umfaßt, und daß die vorliegende Erfindung eine Verbindung mit der Formel I in Form eines Gemisches aus Enantiomeren sowie in Form eines einzelnen Enantiomers umfaßt. Wenn R&sup0; für Isopropyl steht, kann eine Verbindung mit der Formel I als Valyl (oder "Borvalin")-Derivat angesehen werden. Im allgemeinen ist eine Verbindung mit der Formel I mit der (S)-Konfiguration am chiralen Zentrum, das mit "*" markiert ist, welche der L-Alanyl-Konfiguration entspricht, bevorzugt. Daher kann die Verbindung mit der Formel I vorzugsweise in einer Form verwendet werden, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie beispielsweise mindestens einen 95 %igen, 98 %igen oder 99 %igen enantiomeren überschuß (ee) an der (S)-Form aufweist. Da das (S)-Isomer und das (R)-Isomer jedoch durch die einfache Epimerisierung des in Formel (I) mit "*" bezeichneten chiralen Zentrums ineinander umgewandelt werden können, kann es jedoch bevorzugt sein, eine Verbindung mit der Formel I in Form eines Gemisches aus den (S)- und (R)-Isomeren an dem in Formel I mit "*" bezeichneten Zentrum zu verwenden.
Eine Verbindung der Formel I kann Polymorphismus zeigen. Die Verbindung kann Solvate bilden. Die Verbindung kann in mehr als einer tautomeren Form vorliegen. Es wird daher darauf hingewiesen, daß die vorliegende Erfindung jede racemische oder optisch aktive Form, jede polymorphe Form, jedes Tautomer oder jedes Solvat oder jedes Gemisch daraus umfaßt, das inhibitorische Eigenschaften gegen HLE besitzt, wobei im Stand der Technik wohlbekannt ist, wie optisch aktive Formen hergestellt werden (beispielsweise durch Auftrennung der racemischen Formen oder durch Synthese mit optisch aktiven Ausgangsmaterialien) und wie die inhibitorischen Eigenschaften gegen HLE nach den im folgenden beschriebenen Standardtests bestimmt werden.
Vorzugsweise enthalten die Reste R&sup0;, R und R&sup6; kein zusätzliches Chiralitätselement oder führen ein solches über das in Formel I mit "*" bezeichnete Chiralitätszentrum hinaus in das Molekül ein. Es kann jedoch bevorzugt sein, daß die Bor-Substituenten Q¹ und Q² chiral sind.
Die im folgenden angegebenen konkreten Werte für Reste, Substituenten und Bereiche dienen nur zur Veranschaulichung und schließen keine anderen definierten Werte oder andere Werte innerhalb definierter Bereiche für die Reste und Substituenten aus.
Ein besonderer Wert für R&sup0; ist Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder Isobutyl.
Ein besonderer Wert für W ist eine Direktbindung oder Imino.
Ein besonderer Wert für G ist (1-3C)Alkyl, Aryl-(1-3C)alkyl oder Heteroaryl-(1-2C)alkyl, das einen oder mehrere Substituenten tragen kann, wie sie oben für G oder einen Teil davon definiert sind.
Ein besonderer Wert für (1-6C)Alkyl ist Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, 3- Methylbutyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl oder 4-Methylpentyl. Ein besonderer Wert für (3-6C)Cycloalkyl ist Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl. Ein besonderer Wert für den (1-3C)Alkyl-Teil von (3-6C)Cycloalkyl-(1-3C)alkyl, Aryl- (1-3C)alkyl oder Heteroaryl-(1-3C)alkyl ist Methylen, Ethylen oder Trimethylen. Ein besonderer Wert für Aryl ist Phenyl, Indenyl oder Naphthyl. Ein besonderer Wert für Heteroaryl ist Furyl, Imidazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl (oder sein N-Oxid), Thienyl, Pyrimidinyl (oder sein N-Oxid), Indolyl oder Chinolinyl (oder sein N-Oxid).
Ein besonderer Wert für Niederalkyl ist Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder t-Butyl. Ein besonderer Wert für Niederacyloxy ist Acetoxy. Ein besonderer Wert für Niederalkoxy ist Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy oder t-Butoxy. Ein besonderer Wert für Halogen ist Brom, Chlor oder Fluor.
Ein besonderer Wert für COORa ist Carboxy oder Methoxycarbonyl. Ein besonderer Wert für CONRbRc ist Carbamoyl oder N,N-Dimethylcarbamoyl. Ein besonderer Wert für NRgCOR² ist Trifluoracetylamino. Ein besonderer Wert für CONRdSO&sub2;R¹ ist N-Phenylsulfonylcarbamoyl oder N-(4-Chlorphenylsulfonyl)carbamoyl. Ein besonderer Wert für A.X.-, zusammengenommen, ist Tris(hydroxymethyl)methylamino, Tris(acetoxymethyl)methylamino oder 2,2-Bis(hydroxymethyl)propoxy.
Ein besonderer Wert für R&sup6; ist beispielsweise Isopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl, wobei ein Phenyl oder Heteroaryl einen oder zwei der oben definierten Substituenten tragen kann.
Ein noch besonderer Wert für R&sup0; ist Isopropyl. Ein noch besonderer Wert für J ist Sauerstoff. Ein noch besonderer Wert für X ist eine Direktbindung, Imino oder Oxy. Ein noch besonderer Wert für A ist Methyl, Ethyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Pyridyl, Thienyl, 5-Tetrazolyl, Thiazolyl, Pyridylmethyl, Thenyl, 5-Tetrazolylmethyl, 2-(Pyridyl)ethyl, 2-(Thienyl)ethyl oder 2-(Thiazolyl)ethyl, wobei die Phenyl- oder Heteroaryl-Gruppe eine oder zwei Halogen- oder Methyl-Gruppen tragen kann und wobei ferner die Gruppe A einen Substituenten tragen kann, der unter Hydroxy, Methoxy, t-Butoxy, Acetoxy, Pivaloyloxy, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Carbamoyl, Dimethylcarbamoyl, 2- (Dimethylamino)ethoxycarbonyl, Cyano, Methylsulfonyl, Phenylsulfonyl, N-Methylsulfonylcarbamoyl, N-Phenylsulfonylcarbamoyl, Amino, Dimethylamino, Oxazolidin-2-on- 3-yl, Acetylamino, Trifluoracetylamino, Ureido, Methylsulfonyl, Sulfamoyl, Dimethylphosphoryl oder Diethylphosphoryl ausgewählt ist. Ein noch besonderer Wert für D ist Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Pyridyl, Thienyl, 5-Tetrazolyl, Thiazolyl, Chinolinyl, Pyridylmethyl, Thenyl, 5- Tetrazolylmethyl, 2-(Pyridyl)ethyl, 2-(Thienyl)ethyl oder 2-(Thiazolyl)ethyl, wobei die Phenyl- oder Heteroaryl- Gruppe eine oder zwei Halogen- oder Methyl-Gruppen tragen kann und wobei ferner die Gruppe D einen Substituenten tragen kann, der unter Hydroxy, Methoxy, t-Butoxy, Acetoxy, Pivaloyloxy, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Carbamoyl, Dimethylcarbamoyl, 2-(Dimethylamino)ethoxycarbonyl, Cyano, Methylsulfonyl, Phenylsulfonyl, N- Methylsulfonylcarbamoyl, N-Phenylsulfonylcarbamoyl, N-(4- Chlorphenylsulfonyl)carbamoyl, Methylsulfonylamino, Amino, Dimethylamino, Oxazolidin-2-on-3-yl, Acetylamino, Trifluoracetylamino, Ureido, Methylsulfonyl, Sulfamoyl, Dimethylphosphoryl oder Diethylphosphoryl ausgewählt ist. Ein noch besonderer Wert für G ist Methyl, Ethyl, Benzyl, Phenethyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Thenyl, 5-Tetrazolylmethyl oder 2- (Pyridyl)ethyl, wobei ein Alkylkohlenstoff eine Oxo-Gruppe tragen kann und wobei die Phenyl- oder Heteroaryl-Gruppe eine oder zwei Halogen- oder Methyl-Gruppen tragen kann und wobei ferner die Gruppe G einen Substituenten tragen kann, der unter Hydroxy, Methoxy, Acetoxy, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Carbamoyl, Dimethylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, Pyridylcarbamoyl, Methylsulfonylamino, Amino, Dimethylamino, Acetylamino, Nicotinoylamino oder Trifluoracetylamino ausgewählt ist.
Ein besonderer Wert für R ist beispielsweise Wasserstoff, Trifluoracetyl, Hydroxyoxalyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, 4-Fluorphenoxycarbonyl, 4- Bromphenoxycarbonyl, 4-Methoxyphenoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, 4-Fluorbenzyloxycarbonyl, 4-Pyridylmethoxycarbonyl, 3-Methylpyrid-4-ylmethoxycarbonyl, 2,6- Dimethylpyrid-4-ylmethoxycarbonyl, 2-Pyridylmethoxycarbonyl, 6-Methylpyrid-2-ylmethoxycarbonyl, 2-Dimethylaminoethoxycarbonyl, Acetyl, Carbamoylmethylaminocarbonyl, 4-(N-Phenylsulfonylcarbamoyl)phenylacetyl, Sulfo, Aminosulfonyl, Dimethylaminosulfonyl, Trifluormethylsulfonyl, Methylsulfonyl (das einen Methoxycarbonyl-, Carboxy- oder Ethylsulfonyl-Substituenten tragen kann), Methylaminosulfonyl, Isopropylaminosulfonyl, Butylsulfonyl, Butylaminosulfonyl, tert.-Butylaminosulfonyl, Cyclohexylaminosulfonyl, Phenylsulfonyl (wobei das Phenyl einen Chlor-, Nitro-, Amino-, Acetylamino-, Trifluoracetylamino-, Methoxy-, Carboxy-, N-(4-Chlorphenylsulfonyl)carbamoyloder Methylsulfonylamino-Substituenten in der Position 3 oder 4 tragen kann), Anilino, Pyridylsulfonyl, Chinolinylsulfonyl, Benzylsulfonyl (wobei der Phenyl-Ring einen Nitro- oder Amino-Substituenten in der Position 3 oder 4 tragen kann), Pyridylmethylsulfonyl, 2-(Pyridyl)ethylsulfonyl, Benzylaminosulfonyl, Methyl, Ethyl, Benzyl, Phenethyl oder Pyridylmethyl.
Ein besonderer Wert für Q¹ und Q² ist beispielsweise Hydroxy, Methoxy, Ethoxy oder Isopropoxy, oder, wenn Q¹ oder Q² zusammengenommen werden, ist ein besonderer Wert beispielsweise der Rest, der von 2,3-Butandiol, 2,3- Dimethyl-2,3-butandiol, 1,3-Propandiol, Diethanolamin, Catechol, (1R,2R,3S,5R)-(-)- oder (1S,2S,3R,5S)-(+)- Pinandiol oder 2,5-Dimethylhexan-3,4-diol stammt. Ein noch besonderer Wert für Q¹ oder Q² ist beispielsweise Methoxy oder Ethoxy, oder, wenn Q¹ und Q² zusammengenommen werden, der Rest, der von 2,3-Dimethylbutan-2,3-diol oder 1,3- Propandiol stammt.
Eine besondere Gruppe von Verbindungen der Formel I ist eine solche, bei der Q¹, Q², R&sup0; und R beliebige der oben definierten Werte haben und R&sup6; 2-Furyl, 2-Thienyl, 3- Pyridyl oder Phenyl ist, wobei das Phenyl einen oder zwei Halogen-, Trifluormethyl-, Methyl-, Hydroxy-, Methoxy-, tert.-Butoxy-, Methoxycarbonyl- oder Carboxy-Substituenten tragen kann, wobei noch bevorzugter R&sup6; Phenyl, 4-Fluorphenyl oder 2-Thienyl ist.
Konkrete Verbindungen der Formel I werden in den Beispielen beschrieben. Von diesen sind die in den Beispielen 2, 15, 19 und 20 beschriebenen mit ihren pharmazeutisch akzeptablen Salzen besonders wichtig.
Ein pharmazeutisch geeignetes Salz einer sauren Verbindung mit der Formel I ist ein solches, das mit einer Base hergestellt wird, die ein pharmazeutisch geeignetes Kation liefert, und umfaßt Alkalimetallsalze (insbesondere Lithium, Natrium und Kalium), Erdalkalimetallsalze (insbesondere Calcium und Magnesium), Aluminiumsalze und Ammoniumsalze sowie Salze, die mit geeigneten organischen Basen hergestellt wurden, beispielsweise Triethylamin, Morpholin, Piperidin und Triethanolamin. Ein pharmazeutisch geeignetes Salz einer basischen Verbindung mit der Formel I ist beispielsweise ein Säureadditionssalz, das mit einer Säure hergestellt wurde, die ein pharmazeutisch geeignetes Anion liefert, beispielsweise einer starken Säure wie Chlorwasserstoff-, Schwefel- oder Phosphorsäure.
Es wird darauf hingewiesen, daß offenbart worden ist, daß andere Boronsäure-Derivate Inhibitoren von Serinproeasen sind, bei denen die Bor-Substituenten, die Q¹ und Q² entsprechen Acyl-, Amino- oder Carbamoyl-Reste sind (vgl. beispielsweise die europäische Patentanmeldung mit der Veröffentlichungs-Nr. 471 651 A2) und das analoge Boronsäure-Derivate, die einer Verbindung der Formel I entsprechen, ebenfalls als Aspekt von der vorliegenden Erfindung umfaßt werden.
Eine Verbindung der Formel I kann nach Verfahren hergestellt werden, die im Stand der Technik zur Herstellung von strukturell analogen heterocyclischen und peptidischen Verbindungen bekannt sind. Diese Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel I, namlich wie oben definiert, werden als weitere Merkmale der Erfindung bereitgestellt und durch die folgenden Verfahren veranschaulicht, in denen die oben definierten Bedeutungen für die allgemeinen Reste gelten.
(A) Eine entsprechende Säure der Formel IIa, oder ein aktiviertes Derivat davon, wird mit einem entsprechenden Amin der Formel IIb unter Anwendung eines herkömmlichen Kupplungsverfahrens gekuppelt. Ein Amin der Formel IIb kann bequem in Form eines Säureadditionssalzes verwendet und in situ in die freie Base umgewandelt werden. Herkömmliche Kupplungsverfahren umfassen die Kupplung mit einem wasserlöslichen Carbodiimid (Kupplungsverfahren A) und das Verfahren unter Verwendung eines gemischten Anhydrids (Kupplungsverfahren B), das in Beispiel 1 beschrieben ist.
(B) Zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, die einen N-H-Rest enthält, wird unter Anwendung eines herkömmlichen Verfahrens die Stickstoff-Schutzgruppe einer entsprechenden Verbindung, die eine herkömmliche Stickstoff-Schutzgruppe trägt, entfernt, so daß sich die Verbindung der Formel I ergibt, die einen Amino-N-H-Rest enthält, wobei insbesondere im Falle einer Verbindung der Formel I, bei der R Wasserstoff ist, eine Gruppe aus einer entsprechenden Verbindung der Formel I entfernt wird, oder im Falle einer Verbindung der Formel I, bei der R einen Wert für G hat, eine aktivierende/schützende Gruppe Rx aus einer entsprechenden Verbindung der Formel Vb entfernt wird. Rx ist eine Gruppe, welche eine primäre Amino-Gruppe für die Substitution schützt und aktiviert, beispielsweise Benzyloxycarbonyl oder Trifluoracetyl. Herkömmliche Verfahren umfassen beispielsweise die Entfernung einer Benzyloxycarbonyl-Gruppe durch Hydrogenolyse, nämlich wie in Beispiel 2 beschrieben, die Entfernung einer Benzyloxycarbonyl-Gruppe durch Behandlung mit einer starken Säure, beispielsweise mit Trifluormethansulfonsäure in einem inerten Lösungsmittel wie Dichlormethan und die basische Hydrolyse einer Trifluoracetyl-Gruppe.
(C) Zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, bei R eine Acyl-Gruppe ist, wird ein entsprechendes Amin der Formel I, bei dem R Wasserstoff ist, acyliert. Herkzmmliche Verfahren umfassen beispielsweise, sofern J Sauerstoff ist, die Verwendung eines aktivierten Carbonsäure-Derivats, beispielsweise eines Säurehalogenids, die Verwendung einer Carbonsäure und eine Kupplungsmittels, die Verwendung eines Isocyanats im Falle einer Verbindung, bei der X Imino ist, und die Verwendung eines diaktivierten Carbonsäure- Derivats, beispielsweise Carbonyldiimidazol, Phosgen, Diphosgen (Trichlormethylchlorformiat) oder Triphosgen (Bis(trichlormethyl)carbonat), mit einem Alkohol der Formel A.OH, einem Thiol der Formel A.SH oder einem Amin der Formel A.NH&sub2; und einer Base, beispielsweise Triethylamin oder, sofern J Schwefel ist, die Verwendung eines aktivierten Thiocarbonsäure-Derivats, beispielsweise Thioylchlorid oder ein Niederalkylester einer Dithiosäure, die Verwendung einer Thiosäure und eines Kupplungsmittels, die Verwendung eines Isocyanats im Falle einer Verbindung, bei der X Imino ist, und die Verwendung eines diaktivierten Thiocarbonsäure-Derivats, beispielsweise Dimethyltrithiocarbonat, mit einem Alkohol der Formel A.OH, ein Thiol der Formel A.SH oder ein Amin der Formel A.NH&sub2;. Außerdem kann im Fall einer Verbindung der Formel I, bei der R eine Acyl-Gruppe der Formel A.X.CO- und X Oxy oder Imino ist, die Acylierung durch Umwandlung des entsprechenden Amins der Formel I, bei dem R Wasserstoff ist, in sein entsprechendes Isocyanat und sich anschließende Umsetzung des Isocyanats mit einem Alkohol der Formel A.OH bzw. einem Amin der Formel A.NH&sub2; durchgeführt werden, und zwar unter Anwendung eines Verfahrens, das dem in Beispiel 1, Teil d beschriebenen ähnelt.
(D) Zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, bei der R eine Sulfonyl-Gruppe ist, wird ein entsprechendes Amin der Formel I, bei dem R Wasserstoff ist, mit einer entsprechenden Sulfonsäure der Formel D.W.SO&sub2;.OH, oder einem aktivierten Derivat davon, beispielsweise einem Säurehalogenid, insbesondere einem Sulfonyl (oder Sulfamoyl)chlorid der Formel D.W.SO&sub2;.Cl, sulfoniert. Die Sulfonierung wird zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran oder Toluol bei etwa Raumtemperatur unter Verwendung einer organischen Base wie beispielsweise Triethylamin oder Pyridin oder einer anorganischen Base wie Natrium- oder Kaliumcarbonat als Säureakzeptor durchgeführt. Wenn ein Sulfonylchlorid nicht im Handel erhältlich ist, ist es nach einem herkömmlichen Verfahren erhältlich.
(E) Zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, bei der R eine Gruppe G ist, wird die Gruppe L einer entsprechenden Verbindung der Formel G-L, wobei L eine herkömmliche Austrittsgruppe ist, beispielsweise Halogen, Methylsulfonyloxy, Trifluormethylsulfonyloxy oder Diazonium, mit einem entsprechenden Amin der Formel I, bei dem R Wasserstoff ist, substituiert, und zwar gegebenenfalls unter Verwendung eines herkömmlichen Katalysators.
(F) Zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, die einen Hydroxy-Substituenten an einer Aryl- oder Heteroaryl- Gruppe trägt, wird der Alkylether oder Acyloxyester einer entsprechenden Verbindung der Formel I, die einen Niederalkoxy- oder Niederacyloxy-Substituenten an einer Aryloder Heteroaryl-Gruppe trägt, gespalten. Bequeme Verfahren sind beispielsweise die Abspaltung einer Methoxy-Gruppe unter Verwendung von Bortribromid oder Pyridiniumchlorid und die Abspaltung einer t-Butoxy-Gruppe unter Verwendung von Trifluoressigsäure im Falles eines Alkylethers und die saure oder alkalische Hydrolyse einer Acyloxy-Gruppe.
(G) Zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, die eine Gruppe der Formel COORa trägt, in der Ra Wasserstoff (eine Carboxy-Gruppe) ist, wird die Ester-Gruppe eines entsprechenden Esters, der mit einer bequem entfernten Säureschutzgruppe hergestellt wurde, zersetzt, beispielsweise einer entsprechenden Verbindung der Formel I, bei der Ra nicht Wasserstoff ist. Die Zersetzung kann unter Anwendung eines beliebigen der vielen in der organischen Chemie wohlbekannten Verfahren durchgeführt werden, beispielsweise durch basische Hydrolyse unter Verwendung von Lithium- oder Natriumhydroxid, oder durch Hydrogenolyse eines Benzylesters.
(H) Zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, die einen Rest der Formel COORa, CH&sub2;COORa, CONRbRc, CH&sub2;CONRbRc, COO(CH&sub2;)&sub2;NReRf oder CONRdSO&sub2;R¹ trägt, wird eine entsprechende Verbindung der Formel HORA, NHRBRC, HO(CH&sub2;)&sub2;NReRf oder HNRdSO&sub2;R¹ mit einer entsprechenden Säure der Formel I, die einen Rest der Formel COORa, in der Ra Wasserstoff ist, oder einem aktivierten Derivat davon, acyliert.
(I) Zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, die eine Niederacyloxy-Gruppe oder eine Gruppe der Formel NRgCHO, NRgCOR², NRgCOOR², NRhCQNRiRj oder NRkSO&sub2;R³ trägt, wird eine entsprechende Verbindung der Formel I, die eine Hydroxy-Gruppe oder eine Amino-Gruppe der Formel NHRg, NHRh oder NHRk (d.h. eine Amino-Gruppe der Formel NReRf, in der Re Wasserstoff und Rf Rg, Rh oder Rk ist) mit einem aktivierten Derivat einer entsprechenden Säure der Formel HOCHO, HOCOR², HOCOOR², HOCQNRiRj (einschließlich eines Isocyanats oder Isothiocyanats) bzw. HOSO&sub2;R³ unter Anwendung eines herkömmlichen Verfahrens acyliert oder sulfoniert.
(J) Zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, die eine Heteroaryl-N-oxid-Gruppe trägt, wird eine entsprechende Verbindung der Formel I, die eine Heteroaryl-Gruppe trägt, unter Verwendung eines üblichen Oxidationsmittels, beispielsweise Dioxiran in Aceton, oxidiert.
(K) Zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, die eine primäre Amino-Gruppe trägt, wird eine entsprechende Verbindung, die eine Nitro-Gruppe trägt, unter Anwendung eines üblichen Reduktionsverfahrens, beispielsweise Hydrierung über einem Palladium-Katalysator oder Reduktion mit Zinn(II)-chlorid, reduziert.
(L) Zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, bei der Q¹ und/oder Q² Hydroxy ist, wird die entsprechende Gruppe Q¹ und/oder Q² einer Verbindung der Formel I, bei der Q¹ und/oder Q² nicht Hydroxy ist, durch ein herkömmliches Verfahren in eine Hydroxy-Gruppe umgewandelt. Herkömmliche Verfahren umfassen beispielsweise die Hydrogenolyse einer Gruppe, in der Q¹ und/oder Q² Benzyl ist, oder die Hydrolyse einer Gruppe Q¹ und/oder Q² mit wäßriger Säure.
Danach kann, wenn ein pharmazeutisch akzeptables Salz einer sauren oder basischen Verbindung der Formel I benötigt wird, dieses, nach jedem der obigen Verfahren, durch Umsetzen der sauren oder basischen Form einer derartigen Verbindung der Formel I mit einer Base oder Säure, die ein physiologisch akzeptables Gegenion liefert, oder mit jedem beliebigen anderen üblichen Verfahren erhalten werden.
Die erforderlichen Ausgangsmaterialien für die obigen Verfahren können, sofern sie nicht im Handel erhältlich sind, nach Verfahren hergestellt werden, die unter Standardtechniken der heterocyclischen Chemie und der Peptid-Chemie, Techniken, die der Synthese von bekannten, strukturell ähnlichen Verbindungen analog sind, und Techniken, die den oben beschriebenen Verfahren oder den in den Beispielen beschriebenen Verfahrenen analog sind, ausgewählt sind. Aus Gründen der Einheitlichkeit und Klarheit werden die Verbindungen hier als 6-Pyrimidinonstatt als 6-Hydroxypyrimidin-Tautomere dargestellt.
Dem Fachmann ist klar, daß eine Vielzahl von Reaktionswegen zur Herstellung der Ausgangsmaterialien verfügbar ist. Nach einem der verfügbaren Reaktionswege kann ein Hauptzwischenprodukt, nämlich Pyrimidin-6-on-1-essigsäure der Formel III, wie in Schema 1 (mit den anderen Schemata im Anschluß an die Beispiele angegeben) und wie in den Beispielen beschrieben hergestellt werden. In den Schemata bedeutet CBZ eine Benzyloxycarbonyl-Gruppe.
Im allgemeinen wird ein Nitril der Formel R&sup6;CN in einen entsprechenden Imidsäureester der Formel IV, wobei R&sup7; Methyl oder Ethyl ist, umgewandelt, der bequem in Form seines Hydrochlorids isoliert wird, wenn der Imidsäureester nicht im Handel erhältlich ist. Durch Umsetzung des Imidsäureesters mit einem Amin der Formel H&sub2;NCH&sub2;R&sup8;, in der R&sup8; eine latente oder geschützte Carboxyaldehyd-Gruppe ist, z.B. Vinyl, Dimethoxymethyl oder Diethoxymethyl, wird ein entsprechendes Amidin der Formel V erhalten, das bequem in Form seines Hydrochloridsalzes isoliert wird. Durch die Cyclisierung eines Amidins der Formel V mit Diethylethoxymethylenmalonat ergibt sich ein entsprechendes Ethyl-1,2- disubstituiertes-6-pyrimidon-5-carboxylat der Formel VI, das zur 1,2-disubstituierten-6-pyrimidon-5-carbonsäure der Formel VII hydrolysiert wird.
Die Säure der Formel VII kann in ein entsprechendes Isocyanat der Formel VIII umgewandelt werden, und zwar nach einem herkömmlichen Verfahren, beispielsweise unter Verwendung von Diphenylphosphorylazid in einem inerten Lösungsmittel, wie es in den Beispielen beschrieben ist. Bequemerweise wird das Isocyanat nicht isoliert, sondern in ein Benzylurethan der Formel IX umgewandelt, das ebenfalls in Schema I dargestellt ist. Dem Fachmann ist klar, daß sich im allgemeinen durch die Behandlung eines Isocyanats der Formel VIII mit einem ausgewählten Alkohol oder Amin der Formel A.X.H, in der X Oxy oder Imino ist, ein entsprechendes Produkt der Formel IXa, in der X Oxy oder Imino ist, ergibt, und daß das Produkt der Formel IXa zu einem entsprechenden Produkt der Formel I unter Anwendung eines der nachstehend angegebenen Synthesewege umgesetzt werden kann.
Der nächste Schritt ist die Umwandlung von R&sup8; in einen Carboxyaldehyd, so daß sich aus einer Verbindung der Formel IX eine entsprechende Verbindung der Formel X ergibt. Wenn R&sup8; eine Vinyl-Gruppe ist, kann die Umwandlung unter Verwendung von N-Methylmorpholin-N-oxid und Osmiumtetroxid durchgeführt werden, nämlich wie in Beispiel 1, Teil e, beschrieben. Wenn R&sup8; eine Dimethoxymethyl- oder Diethoxyethyl-Gruppe ist, kann das Acetal mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure hydrolysiert werden, nämlich wie in Beispiel 3, Teil f, beschrieben. Die Oxidation eines Acetaldehyd-Derivats der Formel X zum Erhalt einer entsprechenden substituierten Essigsäure der Formel III kann bequem wie in Beispiel 1, Teil f, beschrieben, unter Verwendung nach Natriumchlorit als Oxidationsmittel durchgeführt werden. Es ist klar, daß eine Säure der Formel III eine Säure der Formel IIA ist, bei der R Benzyloxycarbonyl ist.
Durch Kupplung einer Säure der Formel III mit einem Amin der Formel IIb, nämlich wie oben in Verfahren (A) beschrieben, ergibt sich eine entsprechende Verbindung der Formel I, bei der R Benzyloxycarbonyl ist. Durch Entfernung der Stickstoff-Schutzgruppe einer Verbindung der Formel I, bei der R Benzyloxycarbonyl ist, durch Hydrogenolyse, beispielsweise wie in Beispiel 2 beschrieben, ergibt sich ein entsprechendes Amin der Formel I, bei dem R Wasserstoff ist. (Vgl. Schema II.)
Ein bevorzugtes Verfahren zur Einführung des Substituenten R, wenn dieser eine Gruppe G ist, insbesondere wenn dieser eine Alkyl- oder substituierte Alkyl-Gruppe ist, ist die Verwendung einer entsprechenden Verbindung, bei der der Pyrimidon-3-amino-Substituent eine aktivierende/schützende Gruppe der Formel Rx trägt, beispielsweise Benzyloxycarbonyl oder Trifluoracetyl. Somit ergibt sich durch die Acylierung einer Verbindung der Formel I, bei der R Wasserstoff ist, mit Trifluoressigsäureanhydrid eine entsprechende Verbindung der Formel Va, bei der Rx Trifluoracetyl ist. Es ist klar, daß eine Verbindung der Formel Va, bei der Rx Benzyloxycarbonyl oder Trifluoracetyl ist, ebenfalls eine Verbindung der Formel I ist, bei der R eine Acyl- Gruppe ist. Durch Alkylierung unter Verwendung eines entsprechenden Reagens der Formel G.L., in der G Alkyl oder substituiertes Alkyl ist, ergibt sich dann ein entsprechendes Zwischenprodukt der Formel Vb.
Die Herstellung von Amin-Zwischenprodukten der Formel IIb ist im Stand der Technik gut bekannt. Die Herstellung von Verbindungen der Formel IIb, bei denen Q¹ und Q² zusammen den Rest einer Dihydroxy-Verbindung bilden, ist insbesondere im US-Patent 4 537 773 vom 27. August 1985 beschrieben.
Gegebenenfalls kann die Verwendung einer Schutzgruppe während einiger Stufen oder während aller Stufen der oben beschriebenen Verfahren erwünscht sein. Die Schutzgruppe kann dann entfernt werden, wenn das Endprodukt oder ein erwünschtes Ausgangsmaterial gebildet werden soll. Dem Fachmann ist klar, daß die Reihenfolge der Schritte in den zu den Ausgangsmaterialien und zu den Produkten der Erfindung führenden Reaktionssequenzen verändert werden kann, wenn entsprechende Kupplungsverfahren, Racemisierungs- und Schutzgruppenabspaltungsverfahren etc. angewendet werden.
Die Nützlichkeit einer Verbindung der Erfindung oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes davon (im folgenden zusammen als "Verbindung" bezeichnet) kann durch Standard- Tests und klinische Untersuchungen demonstriert werden, beispielsweise den im folgenden beschriebenen.

Bestimmung der Inhibition:

Das Vermögen einer Verbindung, die Wirkung von menschlicher Leukozytenelastase (HLE) auf ein Peptid-Substrat mit niedrigem Molekulargewicht, nämlich Methoxy-succinylalanyl-alanyl-prolyl-valin-p-nitroanilid, zu inhibieren, wird wie im US-Patent 4 910 190 beschrieben bestimmt. Die Stärke eines Inhibitors wird ermittelt, indem die Dissoziationskonstante Ki des durch Wechselwirkung des Inhibitors mit HLE gebildeten Komplexes kinetisch bestimmt wird. Wenn eine Verbindung ein "langsam bindender" Inhibitor von HLE ist, werden spezielle Analyseverfahren zur genauen Bestimmung der Ki-Werte für die Inhibition von HLE angewendet, nämlich wie im US-Patent 4 910 190 beschrieben. Im allgemeinen liegen die Ki-Werte der untersuchten Verbindungen der Erfindung in der Größenordnung von 10&supmin;&sup7; M oder wesentlich niedriger.

Akute-Lungenschädigung-Modell:

Bei Tiermodellen für das Emphysem wird beispielsweise eine elastolytische Protease intratracheal (i.t.) verabreicht, um eine langsame, progressive, zerstörerische Läsion der Lunge zu verursachen. Diese Läsionen werden normalerweise einige Wochen bis einige Monate nach dem ursprünglichen Insult beurteilt. Diese Proteasen erzeugen jedoch auch eine Läsion, die in den ersten paar Stunden erkennbar ist. Die frühe Läsion ist zuerst hämorrhagisch und entwickelt sich nach den ersten 24 h zu einer entzündlichen Läsion und führt zum Insult nach der ersten Woche. Um diese frühe Läsion auszunutzen, wurde das folgende Modell (von Williams et al., American Review of Respiratory Disease (1991), 144, 875 - 883 beschrieben) verwendet.
Hamster wurden zuerst mit Brevital leicht anästhäsiert. Dann wurde phosphatgepufferte Kochsalzlösung (PBS), pH 7,4, und zwar entweder alleine oder menschliche Leukocytenelastase (HLE) enthaltend, direkt in die Trachea verabreicht. 24 h später wurde die Tiere getötet und die Lungen entnommen und sorgfältig von äußerem Gewebe befreit. Nach der Bestimmung des Lungennaßgewichts wurden die Lungen mit PBS gespült und die Gesamtzahl der gewonnen ausspülbaren roten und weißen Zellen wurde bestimmt. Die Werte für die Lungennaßgewichte, die Gesamtzahl der auspülbaren roten Zellen und die Gesamtzahl der auspülbaren weißen Zellen erhöhten sich nach der Verabreichung von HLE in Abhängigkeit von der Dosis. Verbindungen, bei denen es sich um wirksame Elastase-Inhibitoren handelt, können die Schwere der durch das Enzym ausgelösten Läsion verringern oder die Läsion verhindern, was zu einem niedrigeren Lungennaßgewicht und zu verringerten Werten für die Gesamtzahl der ausspülbaren Zellen, und zwar rote und weiße, im Verhältnis zu alleinigen Verabreichung von HLE, führt. Die Verbindungen können beurteilt werden, indem sie intratracheal in Form von Lösungen oder Suspensionen in PBS verabreicht werden, und zwar entweder mit oder zu verschiedenen Zeiten vor der Behandlung mit HLE (400 µg), um eine Reaktion hervorzurufen, oder indem sie intravenös oder oral in Form von Lösungen zu verschiedenen Zeitpunkten vor der Behandlung mit HLE (100 µg), um eine Reaktion hervorzurufen, dosiert werden, um ihre Eignung zur Verhütung einer HLE- Läsion zu bestimmen. Eine Lösung einer Verbindung wird zweckmäßigerweise hergestellt, indem 10%iges Polyethylenglycol 400/PBS oder 10%iges Polyethylenglycol 400/Wasser verwendet wird. Bei einer Verbindung, die sauer oder basisch ist, kann Base (z.B. Natriumhydroxid-Lösung) oder Säure (z.B. Chlorwasserstoffsäure) wie angegeben zugegeben werden, um Lösung zu bewirken. Die Verbindungen dieser Erfindung führen zu statistisch signifikanten Verringerungen des Lungennaßgewichts und der Gesamtzahl ausspülbarer Zellen im Verhältnis zu HLE alleine.

Akute-Hämorrhagie-Assay:

Dieser Assay beruht nur auf der Überwachung des Hämorrhagie-Grades in der Lunge im Anschluß an die intratracheale Verabreichung menschlicher neutrophiler Elastase (HNE). Die Hämorrhagie wird quantifiziert, indem die durch Lungenspülung gewonnenen Erythrocyten zerstört und mit Verdünnungen von Hamster-Gesamtblut verglichen werden. Das Durchmusterungsprotokoll, das dem von Fletcher et al. in American Review of Respiratory Disease (1990), 141, 672 - 677 beschriebenen gleicht, wird im folgenden beschrieben. Die Verbindungen, deren Eigenschaft als HNE- Inhibitoren in vitro nachgewiesen werden soll, werden wie oben für das Akute-Lungenschädigung-Modell beschrieben zur Dosierung präpariert. Die Verbindungen werden dann zu einem festgesetzten Zeitpunkt, z.B. 30 oder 90 min, vor der intratrachealen Verabreichung von 50 µg/Tier HNE in 300 pl phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS), pH 7,4, oral an männliche syrische Hamster verabreicht. Vier Stunden nach der Verabreichung des Enzyms werden die Tiere mit einer Überdosis Pentobarbital-Natrium getötet, und der Thorax wird geöffnet, und die Lungen und die Trachea werden entfernt. Die entnommenen Lungen werden 3mal mit 2 ml normaler Kochsalzlösung mit Hilfe einer Trachea-Kanüle gespült. Die gewonnenen Spülungen werden vereinigt, die Volumina (etwa 5 ml) werden aufgezeichnet, und die Spülungen werden bis zum Assay bei 4ºC aufbewahrt. Zur Berechnung der Blutmenge in jeder Probe werden die aufgetauten Spülungen und eine Probe Hamster-Gesamtblut zur Zerstörung der Erythrocyten mit Ultraschall beschallt und in einzelnen Vertiefungen einer Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen geeignet verdünnt. Die optischen Dichten (OD) der zerstörten Spülungen und Blutproben werden bei 405 nm bestimmt. Das Verhältnis (pl Blut-Äquivalente)/(ml Spülung) wird bestimmt, indem die OD der Testproben mit der OD der Standardkurve des Hamster- Gesamtbluts verglichen wird. Die gesamten µl-Äquivalente gewonnenen Blutes werden bestimmt, indem das gewonnene Spülvolumen mit (µl Blut-Äquivalente)/(ml Spülung) für jede Probe multipliziert wird. Die Ergebnisse sind als der Prozentsatz der Inhibition der Hämorrhagie, bezogen auf PBS-behandelte Kontrollen, wenn die Testverbindung in einer spezifizierten Dosis und zu einer bestimmten Zeit vor der Verabreichung von HNE verabreicht wird, angegeben.
In den obigen In-vivo-Tests wurde keine offenkundige Toxizität beobachtet, wenn Verbindungen der Erfindung verabreicht wurden.
Es ist klar, daß die Implikationen der Wirksamkeit einer Verbindung im Akute-Lungenschädigung-Modell oder im Akute- Hämorrhagie-Assay nicht auf das Emphysem beschränkt sind, sondern daß der Test stattdessen eine allgemeine In-vivo- Inhibition von HLE beweist.
Die untersuchten Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigten in mindestens einem der oben unter Bestimmung der Inhibition, Akute-Lungeschädigung-Modell und Akute- Hämorrhagie-Assay beschriebenen Tests Aktivität. Wie bereits oben angegeben, kann eine Verbindung der Formel I, bei der Q¹ und/oder Q² nicht Hydroxy ist, in eine entsprechende Verbindung der Formel I, bei der Q¹ und/oder Q² Hydroxy ist, unter den Bedingungen eines In-vivo- oder In-vitro-Tests umgewandelt werden. Daher wurden im allgemeinen die Bestimmungen der In-vitro-Inhibition in Intervallen vorgenommen, beispielsweise über Nacht, wodurch sichergestellt ist, daß die Boronsäureester vollständig hydrolysiert sind. Es sei darauf hingewiesen, daß, wie beim Vergleich von In-vitro- und In-vivo-Ergebnissen zu erwarten, nicht immer eine direkte Korrelation zwischen den Aktivitäten der Verbindungen, die in Form von Ki-Werten im Inhibitions-Bestimmungstest bestimmt werden, und den verringerten Werten für die Gesamtzahl ausspülbarer Zellen und die Lungennaßgewichte im Verhältnis zur Verabreichung von HLE alleine, die sich im Akute-Lungenschädigung-Modell- Test oder durch die Inhibition der Hämorrhagie im Akute- Hämorrhagie-Assay ergeben, besteht.
Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung und eines pharmazeutisch geeigneten Streckmittels oder Trägermittels enthält. Wie oben angegeben, betrifft ein weiteres Merkmal der Erfindung ein Verfahren zur Verwendung einer Verbindung der Erfindung zur Behandlung einer Erkrankung oder eines Zustandes eines Säugers, insbesondere eines Menschen, bei dem HLE eine Rolle spielt.
Eine Verbindung der vorliegenden Erfindung kann einem Warmblüter, insbesondere einem Menschen, der diese zur Behandlung einer Erkrankung, bei der HLE eine Rolle spielt, benötigt, in Form einer üblichen pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht werden, beispielsweise wie allgemein in US-Patent 4 910 190 offenbart. Die Verabreichung erfolgt vorzugsweise über ein gepulvertes oder flüssiges Aerosol. In Form eines gepulverten Aerosols kann eine Verbindung der Erfindung auf gleiche Weise wie Cromolyn-Natrium mit einer "Spinhaler"(Warenzeichen)-Turbo-Inhalationsvorrichtung, die von Fisons Corp. in Bedford, Massachusets, erhältlich ist, in einer Menge von etwa 0,1 bis 50 mg pro Kapsel verabreicht werden, wobei an einen durchschnittlichen Menschen 1 bis 8 Kapseln am Tag verabreicht werden. Jede Kapsel, die in dem Turbo-Inhalator verwendet werden soll, enthält die benötigte Menge an der Verbindung der Erfindung und als Rest der 20-mg-Kapsel ein pharmazeutisch geeignetes Trägermittel wie Lactose. In Form eines flüssigen Aerosols kann eine Verbindung der Erfindung unter Verwendung eines Vernebelers wie beispielsweise eines "Retec" (Warenzeichen)-Vernebelers verabreicht werden, in dem die Lösung mit Druckluft vernebelt wird. Das Aerosol kann beispielsweise 1 bis etwa 8mal pro Tag auffolgende Weise verabreicht werden: Ein Vernebeler wird mit einer Lösung einer Verbindung gefüllt, beispielsweise 3,5 ml einer 10 mg/ml enthaltenden Lösung. Die Lösung in dem Vernebeler wird mit Druckluft vernebelt, und der Patient atmet normal (Atemvolumen) 8 min mit dem Vernebeler in seinem Mund.
Alternativ kann die Verabreichung oral oder parenteral erfolgen, beispielsweise mit Hilfe eines subkutanen Depots und mit einer osmotischen Pumpe. Eine Verbindung der Erfindung kann zur oralen oder parenteralen Dosierung auf übliche Weise formuliert werden, indem etwa 10 bis 250 mg pro Dosiereinheit mit üblichen Vehikeln, Arzneimittelträgern, Bindemitteln, Konservierungsmitteln, Stabilisierungsmitteln, Aromastoffen und dgl. vermischt werden, wie es der anerkannten pharmazeutischen Praxis entspricht, z.B. wie im US-Patent 3 755 340 beschrieben. Zur parenteralen Verabreichung werden 1 bis 10 ml intravenös, intramuskulär oder subkutan injiziert, wobei die Injektion etwa 0,02 mg bis 10 mg/kg Körpergewicht einer Verbindung der Erfindung enthält, und zwar 3 bis 4mal pro Tag. Die Injektion enthält eine Verbindung der Erfindung in einer wäßrigen isotonen sterilen Lösung oder Suspension, und zwar gegebenenfalls zusammen mit einem Konservierungsmittel wie Phenol oder einem Solubilisierungsmittel wie Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA).
Zur parenteralen Verabreichung oder Verwendung in einem Aerosol kann eine wäßrige Formulierung mit einer Konzentration von 10 mg/ml einer sauren Verbindung hergestellt werden, indem beispielsweise die Verbindung (10 mg), dibasisches Natriumphosphat-Heptahydrat, USP (11,97 mg), monobasisches Natriumphosphat, USP (0,74 mg), Natriumchlorid, USP (4,50 mg) und ausreichend 1 N Natriumhydroxid- Lösung oder 0,05 M monobasische Natriumphosphat-Lösung zum Erhalt eines pH-Werts von 7,0 - 7,5 in ausreichend Wasser zur Injektion, USP, gelöst werden, so daß sich 1,0 ml (1,01 g) ergeben und im Anschluß daran sterilfiltriert und unter Anwendung von Standardverfahren steril gelagert wird.
Im allgemeinen wird eine Verbindung der Erfindung an Menschen in einer täglichen Dosis im Bereich von beispielsweise 5 bis 100 mg der Verbindung in Form eines Aerosols oder 50 bis 1000 mg intravenös oder in Form einer Kombination daraus verabreicht. Es ist jedoch ohne weiteres klar, daß es erforderlich sein kann, die Dosis der verabreichten Verbindung gemäß der wohlbekannten medizinischen Praxis zu variieren, wobei die Art und die Schwere der zu behandelnden Erkrankung, die danebenlaufende Therapie und das Alter, das Gewicht und das Geschlecht des Patienten, der die Behandlung erhält, berücksichtigt werden. Gleichermaßen ist klar, daß auch im allgemeinen äquivalente Mengen eines pharmazeutisch geeigneten Salzes der Verbindung verwendet werden können. Protokolle zur Verabreichung des HLE-Inhibitors und zur Beurteilung der Patienten sind in den europäischen Patentanmeldungen mit den Offenlegungsnummern 458 535, 458 536, 458 537 und 463 811 zur Behandlung oder Verhinderung der cystischen Fibrose, ARDS, Bronchitis und Hämorrhagie, die mit der akuten nicht-lymphocytären Leukämie bzw. deren Therapie verbunden ist, beschrieben. Eine Verbindung der Erfindung kann auf ähnliche Weise zur Behandlung dieser Erkrankungen und Zustände verwendet werden, und zwar entweder alleine oder in Kombination mit einem anderen therapeutischen Mittel, das herkömmlicherweise zur Behandlung des bestimmten Zustands angezeigt ist. Zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung einer Gefäßerkrankung oder eines verwandten Zustandes in einem Säuger, bei der/dem neutrophile Leukocyten eine Rolle spielen oder darin verwickelt sind, kann eine Verbindung der Erfindung zweckmäßigerweise über einen parenteralen Weg verabreicht werden, und zwar entweder alleine oder gleichzeitig oder aufeinanderfolgend mit anderen therapeutisch wirksamen Mitteln, die üblicherweise gegen den Zustand verabreicht werden.
Die Erfindung wird nun durch die folgenden nichtbeschränkenden Beispiele veranschaulicht, für die, sofern nichts anderes angegeben ist, folgendes gilt:
(i) die Temperaturen sind in Grad Celsius (ºC) angegeben, und die Arbeitsvorgänge wurden bei Raum- oder Umgebungstemperatur durchgeführt, d.h. bei einer Temperatur im Bereich von 18 - 25ºC;
(ii) die organischen Lösungen wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Abdampfen von Lösungsmittel wurde unter Verwendung eines Rotationsverdampfers unter verringertem Druck (600 - 4000 Pascal, 4,5 - 30 mm Hg) bei einer Badtemperatur von bis 60ºC durchgeführt;
(iii) Chromatographie bedeutet "Blitzchromatographie" (Verfahren nach Still), die auf Merck Kieselgel (Art. 9385 von E. Merck, Darmstadt, Deutschland) durchgeführt wurde; wenn "saures Silicagel" angegeben ist, wurde von J. T. Baker Chemical Co., Phillipsburg, NJ, USA für Kunden hergestelltes Material verwendet, das einen pH-Wert von etwa 6 hat, wenn es in Wasser aufgeschlämmt wird; Umkehrphasenchromatographie bedeutet Blitzchromatographie über einen Octadecylsilan- (ODS)-beschichteten Träger mit einem Teilchendurchmesser von 32 - 74 µm, der als "PREP-40-ODS" (Art. 731740-100 von Bodman Chemicals, Aston, PA, USA) bekannt ist; die Dünnschichtchromatographie (TLC) wurde auf 0,25 mm Silicagel-GHLF-Platten (Art. 21521 von Analtech, Newark, DE, USA) durchgeführt; die Umkehrphasen-TLC (RP-TLC) wurde auf Whatman MKC&sub1;&sub8;F-Platten (Art. 4803-110 von Bodman Chemicals) durchgeführt;
(iv) im allgemeinen wurde der Verlauf der Umsetzungen durch TLC verfolgt, wobei die Reaktionszeiten nur zur Veranschaulichung angegeben sind;
(v) die Schmelzpunkte sind unkorrigiert und (Zers.) bedeutet Zersetzung; die angegebenen Schmelzpunkte sind die für die wie beschrieben hergestellten Materialien erhaltenen; Polymorphismus kann zur Isolation von Materialien führen, die in einigen Präparationen unterschiedliche Schmelzpunkte haben:
(vi) die Endprodukte hatten zufriedenstellende Kernmagnetresonanz (NMR)-Spektren;
(vii) die Ausbeuten sind nur zur Veranschaulichung angegeben, und es handelt sich nicht notwendigerweise um diejenigen, die bei sorgfältiger Verfahrensentwicklung erhalten werden können, die Präparationen wurden wiederholt, wenn weiteres Material erforderlich war.
(viii) sofern angegeben, beziehen sich die NMR-Daten auf die δ-Werte der diagnostischen Hauptprotonen und sind in Teile pro Million Teile (ppm) im Verhältnis zu Tetramethylsilan (TMS) als internem Standard angegeben, wobei die Bestimmung bei 250 MHz unter Verwendung von DMSO-d&sub6; als Lösungsmittel erfolgte; für die Signalform werden übliche Abkürzungen verwendet, und für AB-Spektren werden die direkt beobachteten Verschiebungen angegeben;
(ix) die chemischen Symbole haben ihre übliche Bedeutung, und es werden SI-Einheiten und -Symbole verwendet;
(x) verringerte Drücke sind in Form der absoluten Drücke in Pascal (Pa) angegeben, erhöhte Drücke sind als Manometerdrücke in bar angegeben;
(xi) die Lösungsmittelanteile sind in Vol./Vol. (V/V) angegeben;
(xii) die Massenspektren (MS) wurden mit einer Elektronenenergie von 70 Elektronenvolt durch chemische Ionisation unter Verwendung einer direkt exponierten Probe aufgenommen, wobei die angegebene Ionisation durch Elektronenstoß (EI) oder Beschuß mit schnellen Atomen (FAB) erfolgte; im allgemeinen sind nur Peaks angegeben, welche die Elternmasse darstellen.

Beispiel 1

2-(5-Benzyloxycarbonylamino-6-oxo-2-phenyl-1,6-dihydro-1- pyrimidinyl)-N-[2-methyl-1-(4,4,5,5,-tetramethyl-1,3,2- dioxaborolidin-2-yl)propyl]acetamid

Eine Lösung von 5-Benzyloxycarbonylamino-6-oxo-2-phenyl- 1,6-dihydro-1-pyrimidinylessigsäure (2,0 g) und 4-Methylmorpholin (0,60 ml) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde auf -25ºC abgekühlt. Durch tropfenweise Zugabe von Isobutylchlorformiat (0,19 ml) während 4 min kam es zur Bildung eines weißen Niederschlags. Das Gemisch wurde bei einer Badtemperatur von -30 bis -25ºC 30 min gerührt und dann mit 4-Methylmorpholin (0,16 ml) und 2-Methyl-1-(4,4,5,5,- tetramethyl-1,3,2-dioxaborolidin-2-yl)propylammoniumtrifluoracetat (0,43 g) versetzt. Dann wurde bei -25ºC 15 min weiter gerührt, worauf das Gemisch über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen wurde. Der weiße Niederschlag wurde durch Filtration durch einen Trichter mit einer mittleren Glasfritte entfernt, worauf das Filtrat zu einem pinkfarbenen Schaum konzentriert wurde. Durch Chromatographie mit Methanol:Chloroform (2:98) als Elutionsmittel ergab sich die Titelverbindung (2,56 g) in Form eines weißen Feststoffs.
TLC: Rf = 0,30, Methanol:Chloroform (2:98).
300 MHz NMR: 0,83 (d, 3, J=6,7), 0,84 (d, 3, J=6,7), 1,17 (s, 12), 1,70 - 1,81 (m, 1), 2,67 (t, 1, J=5), 4,47 (s, 2), 5,19 (s, 2), 7,34 - 7,55 (m, 10), 8,27 (d, 1, J=5), 8,46 (s, 1), 8,96 (s, 1).
MS: m/z = 561 (M+1).
Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub7;BN&sub4;O&sub6;:
C H N
berechnet: 64,29; 6,65; 10,00 %;
gefunden: 64,09; 6,71; 9,80 %.
Das Zwischenprodukt 5-Benzyloxycarbonylamino-6-oxo-2- phenyl-1,6-dihydro-1-pyrimidinylessigsäure wurde folgendermaßen hergestellt:

a. N-Allylbenzamidin-Hydrochlorid

Zu einer Lösung von Ethylbenzimidat-Hydrochlorid (20 g) in Methanol wurde bei 0ºC Allylamin gegeben. Die sich ergebende Lösung wurde 2 Tage bei 5ºC stehen gelassen. Dann wurde die Lösung unter Erhalt eines Feststoffs eingedampft, der gesammelt und mit Ether unter Erhalt von N-Allylbenzamidin- Hydrochlond (21,5 g) in Form eines weißen Feststoffs gewaschen wurde.
300 MHz NMR: 10,1 (s, 1), 9,68 (s, 1), 9,29 (s, 1), 7,72 (s, 5), 5,92 (m, 1), 5,35 (d, 2), 5,26 (d, 2), 4,14 (s, 2).

b. Ethyl-1-allyl-2-phenylpyrimidin-6(1H)-on-5-carboxylat

Die freie Base von N-Allylbenzamidin-Hydrochlorid wurde hergestellt, indem N-Allylbenzamidin-Hydrochlorid (79,7 g) in 1 N Natriumhydroxid gelöst wurde. Dann wurde die freie Base in Dichlormethan extrahiert, das getrocknet und unter Erhalt von N-Allylbenzamidin (65,2 g) eingedampft wurde. Dieses wurde zu Diethylethoxymethylenmalonat (78 ml) in Ethanol (50 ml) gegeben. Die sich ergebende Lösung wurde 2 h auf 120ºC erhitzt. Dann wurde die Lösung abgekühlt, mit Ethylacetat verdünnt, gewaschen (gesättigtes Ammoniumchlorid, Wasser), getrocknet und unter Erhalt eines Feststoffs eingedampft, der gesammelt und zweimal mit Ether:Hexan (1:1) unter Erhalt von Ethyl-1-allyl-2- phenylpyrimidin-6(1H)-on-5-carboxylat (62,5 g) in Form eines weißen Feststoffs gewaschen wurde.
300 MHz NMR: 8,56 (s, 1), 7,54 (m, 5), 5,80 (m, 1), 5,09 (d, 1), 4,82 (d, 1), 4,47 (d, 2), 4,28 (q, 2), 1,28 (t, 3).

c. 1-Allyl-2-phenylpyrimidin-6(1H)-on-5-carbonsäure

Zu einer Lösung von Ethyl-1-allyl-2-phenylpyrimidin-6(1H)- on-5-carboxylat (25,6 g) in Tetrahydrofuran (300 ml) wurde bei 0ºC eine Lösung von 0,5 N Natriumhydroxid (198 ml) gegeben. Die sich ergebende Lösung wurde 1 h Rühren gelassen und dann in Dichlormethan eingegossen, worauf die organische Schicht entfernt wurde. Die übrigbleibende wäßrige Fraktion wurde mit Dichlormethan extrahiert, mit 1 N Chlorwasserstoffsäure angesäuert (pH 2) und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte der angesäuerten Extraktion wurden getrocknet und unter Erhalt eines Öls eingedampft, das durch Zugabe von Ether kristallisierte. Der sich ergebende weiße Feststoff wurde gesammelt und mit Ether:Hexan (1:1) unter Erhalt von 1- Allyl-2-phenylpyrimidin-6(1H)-on-5-carbonsäure (11,1 g) gewaschen.
300 MHz NMR: 13,0 (s breit, 1), 8,69 (s, 1), 7,58 (m, 5), 5,82 (m, 1), 5,16 (d, 1), 4,87 (d, 1), 4,51 (d, 2).

d. 1-Allyl-5-benzyloxycarbonylamino-2-phenylpyrimid-6(1H)- on.

Zu einer Lösung von 1-Allyl-2-phenylpyrimidin-6(1H)-on-5- carbonsäure (30,2 g) und Triethylamin (32,8 ml) in Dioxan (390 ml) wurde Diphenylphosphorylazid (25,6 ml) gegeben, worauf die sich ergebende Lösung 2 h auf 100ºC erhitzt wurde. Dann wurde Benzylalkohol (24,5 ml) dazugegeben und die sich ergebende Lösung 12 h auf 100ºC erhitzt. Dann wurde die Lösung abgekühlt und das Lösungsmittel eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, gewaschen (gesättigtes Ammoniumchlorid, 1 N Natriumhydroxid, Wasser), getrocknet und unter Erhalt eines Öls eingedampft, das durch Zugabe von Ether unter Erhalt eines weißen Feststoffs kristallisierte, der gesammelt und mit Ether unter Erhalt von 1-Allyl-5-benzyloxycarbonylamino-2- phenylpyrimid-6(1H)-on (25, 1 g) gewaschen wurde.
300 MHz NMR: 8,93 (s, 1), 8,45 (s, 1), 7,43 (m, 10), 5,75 (m, 1), 5,18 (s, 2), 5,08 (d, 1), 4,82 (d, 1), 4,46 (d, 2).

e. 5-Benzyloxycarbonylamino-6-oxo-2-phenyl-1,6-dihydro-1- pyrimidinylacetaldehyd

Zu einer Lösung von 1-Allyl-5-benzyloxycarbonylamino-2- phenylpyrimid-6(1H)-on in Tetrahydrofuran (200 ml) und Wasser (30 ml) wurde 4-Methylmorpholinoxid (9,82 g) und Osmiumtetroxid (4,4 ml, 4 % in Wasser) gegeben. Die sich ergebende Lösung wurde über Nacht rühren gelassen. Dann wurde 4-Methylmorpholinoxid (1,65 g) dazugegeben und die Lösung 4 h rühren gelassen. Anschließend wurde Natriumthiosulfat (gesättigte wäßrige Lösung, 10 ml) und Diatomeenerde (30 g) dazugegeben und das Gemisch 0,5 h gerührt. Anschließend wurde das Gemisch filtriert und unter Erhalt eines Öls eingedampft. Dieses Öl wurde in Ethylacetat gelöst, gewaschen (gesättigte wäßrige Natriumthiosulfat-Lösung, 1 N Chlorwasserstoffsäure, Kochsalzlösung) und unter Erhalt eines Öls eingedampft. Das Öl wurde in Ethanol (230 ml) gelöst, worauf eine Lösung von Natriumperjodat (27 g) in Wasser (40 ml) dazugegeben wurde. Das Gemisch wurde 2 h gerührt, durch Diatomeenerde filtriert und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Erhalt von 5-Benzyloxycarbonylamino-6-oxo-2-phenyl-1,6-dihydro-1- pyrimidinylacetaldehyd (25 g) in Form eines weißen Feststoffs eingedampft.
TLC: Rf = 0,8, Ethylacetat:Diethylether (1:1).

f. 5-Benzyloxycarbonylamino-6-oxo-2-phenyl-1,6-dihydro-1- pyrimidinylessigsäure

Zu einer Lösung von 5-Benzyloxycarbonylamino-6-oxo-2- phenyl-1,6-dihydro-1-pyrimidinylacetaldehyd (25 g) in tert.-Butylalkohol (175 ml) und 2-Methyl-2-buten (148 ml) wurde bei 0ºC eine Lösung von Natriumchlorit (57 g) und Natriumdihydrogenphosphatmonohydrat (67 g) in Wasser (190 ml) gegeben. Das Gemisch wurde 3 h rühren gelassen und dann eingedampft. Das sich ergebende Material wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit 1 N wäßrigen Natriumhydroxid extrahiert. Die wäßrige Lösung wurde mit Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet und unter Erhalt eines weißen Öls eingedampft, das mit Ether:Hexan (1:1) unter Erhalt der Säure (17,2 g) gewaschen wurde.
300 MHz NMR: 13,3 (s, 1), 9,04 (s, 1), 8,48 (s, 1), 7,43 (m, 10), 5,19 (s, 2), 4,51 (s, 2).
Das Zwischenprodukt 2-Methyl-1, (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2- dioxaborolidin-2-yl)propylammoniumtrifluoracetat wurde unter Anwendung der Verfahren hergestellt, die in den nachstehenden Beispielen 1.g. - 1.j. beschrieben sind, welche den in J. Biol. Chem. (1984), 259, 15106 - 15114 beschriebenen ähneln.

g. 2-Isopropyl-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolidin

Ein trockener 5-l-Dreihals-Kolben wurde init einem mechanischen Rührer, einem Claisen-Adapter, der ein Tieftemperaturthermometer und einen Zugabetrichter hielt, und einem zweiten Claisen-Adapter, der einen Zugabetrichter und einen Stickstoffeinlaß hielt, ausgerüstet. Dann wurde Isopropylmagnesiumchlorid (1,60 l, 2,0 M in Tetrahydrofuran) über eine Kanüle in einen Zugabetrichter überführt, und Triethylborat (467,1 g) wurde in den anderen Zugabetrichter gegeben. Dann wurde Tetrahydrofuran (1 l) in den Reaktionskolben gegeben und auf -78ºC abgekühlt. Anschließend wurden das Triethylborat und das Grignard-Reagens gleichzeitig tropfenweise während eines Zeitraums von 2 h dazugegeben, während die Innentemperatur niedriger als -50ºC gehalten wurde. Nach vollständier Zugabe wurde das Gemisch weitere 2 h bei -78ºC gerührt. Dann wurde die Reaktion durch tropfenweise Zugabe von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (600 ml) während 1 h abgelöscht. Die Temperatur des Gemisches stieg von -78ºC auf -20ºC, und die dunkelbernsteinfarbene Lösung wurde farblos. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, eingedampft und mit Ether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Durch Eindampfen ergab sich rohes (Dihydroxy)isopropylboran in Form eines weißen Halbfeststoffs (360,2 g). Dieses Material wurde in Ethylacetat (1 ml) gelöst, worauf die Lösung in einen 3-l-Dreihals- Kolben gegeben wurden, der mit einem mechanischen Rührer und einem Stickstoffeinlaß ausgerüstet war. Zu der Lösung wurde 2,3-Dimethyl-2,3-butandiol (378 g) und wasserfreies Magnesiumsulfat (200 g) gegeben. Dann wurde das Gemisch 70 h Rühren gelassen, worauf die Feststoffe durch Filtration entfernt wurden und das Filtrat unter Erhalt eines bemsteinfarbenen Öls eingedampft wurde. Das Öl wurde durch zwei fraktionierte Destillationen unter verringertem Druck gereinigt. Die Fraktion (184,9 g), die zuerst destillierte, nämlich bei 60 bis 97ºC (6000 Pa) wurde unter Erhalt von Dioxoborolidin (164,0 g) in Form eines blaßgelben Öls redestilliert.
Kp.: 74 - 78ºC (6500 Pa).
300 MHz NMR: 0,87 - 0,94 (m, 7), 1,17 (s, 12).
MS: m/z = 171 (M+1).

h. 2-(1-Chlor-2-methylpropyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2- dioxaborolidin

Ein trockener 3-l-Dreihals-Kolben wurde mit einem mechanischen Rührer, einem mit einem Stickstoffeinlaß bedeckten Kühler und einem Claisen-Adapter, der ein Tieftemperaturthermometer und einen Zugabetrichter trug, ausgerüstet. Dann wurde Dichlormethan (92,8 g) und Tetrahydrofuran (600 ml) in den Kolben gegeben und auf -78ºC abgekühlt. Anschließend wurde n-Butyllithium-Lösung (421 ml, 2,5 M in Hexanen) über eine Kanüle in den Zugabetrichter überführt. Das n-Butyllithium wurde während 3 h tropfenweise dazugegeben, wobei die Innentemperatur bei -78ºC gehalten wurde. Die rötlichbraune Lösung wurde mit dem Produkt aus Beispiel 1.g. (128,0 g) durch tropfenweise Zugabe während 10 min behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h gerührt, wobei langsam auf -40ºC erwärmt wurde. Das Gemisch wurde auf -78ºC abgekühlt und während 15 min mit einer Zinkchlorid-Lösung (490 ml, 1,0 M in Ether) versetzt. Dann wurde das Gemisch 15 min bei -78ºC gerührt und über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Gemisch wurde eingedampft, in Ether gelöst, und gewaschen (gesättigtes Ammoniumchlorid, Wasser), getrocknet (MgSO&sub4;) und unter Erhalt eines braunen Öls (149,2 g) eingedampft. Durch fraktionierte Destillation unter verringertem Druck ergab sich das Chond (123,5 g) in Form eines blaßgelben Öls.
Kp.: 105 - 122ºC (2700 Pa).
NMR: 0,92 - 0,97 (m, 6), 1,15 - 1,23 (m, 12), 1,98 (m, 1), 3,32 (d, 1)
MS: m/z = 219 (M+1)

i. 2-[1-[N,N-Bis(trimethylsilyl)amino]-2-methylpropyl]- 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolidin

Ein 2-1-Dreihals-Kolben wurde mit einem mechanischen Rührer, einem Zugabetrichter und einem Claisen-Adapter, der ein Tieftemperaturthermometer und einen Stickstoffeinlaß hielt, ausgerüstet. Der Kolben wurde mit einer Tetrahydrofuran (800 ml)-Lösung von 1,1,1,3,3,3-Hexamethyldisilazan (120,8 g) gefüllt, und der Zugabetrichter wurde mit n- Butyllithium-Lösung (300 ml, 2,5 M in Hexan) gefüllt. Das n-Butyllithium wurde während 30 min tropfenweise zu dem gekühlten Reaktionsgefäß gegeben. Die Innentemperatur wurde im Verlauf der Zugabe im Bereich von von -78 bis -60ºC gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min auf 0ºC erwärmt und dann auf -78ºC abgekühlt, und das Produkt aus Beispiel 1.h. (163,5 g) wurde während 15 min tropfenweise dazugegeben. Nach vollständiger Zugabe wurde das Kühlbad entfernt und das Gemisch über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die orange Suspension wurde zur Entfernung von Feststoffen filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde zur Entfernung von Feststoffen filtriert, und der Filterkuchen wurde mit Ether gewaschen. Durch Konzentration des Filtrats ergab sich ein Öl, das unter verringertem Druck unter Erhalt des Amins (212,8 g) in Form eines farblosen Öls fraktioniert destilliert wurde.
Kp.: 96 - 106ºC (200 Pa).
NMR: 0,11 (s, 18), 0,86 (m, 7), 1,19 (m, 12), 1,75 (m, 1).
MS: m/z = 344 (M+1).

j. 2-Methyl-1-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxoborolidin-2- yl)propylammoniumtrifluoracetat

Ein 2-l-Dreihalskolben wurde mit einem mechanischen Rührer, einem mit einem Stickstoffeinlaß bedeckten Kühler und einem Claisen-Adapter, der ein Thermometer und einen Zugabetrichter hielt, ausgerüstet. Das Gefäß wurde mit einer Hexan- (1 l)-Lösung des Produkts aus Beispiel 1.i. gefüllt, worauf die Lösung auf 3ºC (Eis/Wasser-Bad) abgekühlt und während 10 min mit Trifluoressigsäure (226,5 g) versetzt wurde. Im Verlauf der Zugabe stieg die Temperatur des Gemisches auf 25ºC an und es bildete sich ein weißer Niederschlag. Das Gemisch wurde 1 h bei 5ºC gerührt und dann filtriert, und der weiße Feststoff wurde gesammelt, mit Hexan gewaschen und unter Erhalt des Ammoniumsalzes (116,8 g) in Form eines weißen Pulvers getrocknet.
Fp.: 131 - 133ºC.
300 MHz NMR: 0,95 (t, 6), 1,25 (s, 12), 1,92 - 1,97 (m, 1), 2,62 (breit s, 1), 7,80 (breit s, 2).
MS: m/z = 200 CM+1).

Beispiel 2

2-(5-Amino-6-oxo-2-phenyl-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl)-N-[2- methyl-1-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolidin-2-yl)propyl]acetamid

Zu einer Lösung des Produkts aus Beispiel 1 (2,55 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde 10%iges (G/G) Palladium-auf- Kohlenstoff (0,53 g) gegeben, worauf die Suspension über Nacht unter Wasserstoff gerührt wurde. Das Gemisch wurde durch Diatomeenerde filtriert und unter Erhalt eines blaßgaruen Schaums (2,10 g) eingedampft. Eine Portion (0,41 g) dieses Materials wurde durch Chromatographie mit Methanol:- Chloroform (3:97) als Elutionsmittel unter Erhalt der Titelverbindung (0,19 g) in Form eines weißen Feststoffs gereinigt.
TLC: Rf = 0,33, Methanol:Chloroform (2:98).
300 MHz NMR: 0,84 (d, 3, J=6,7), 0,85 (d, 3, J=6,7), 1,67 - 1,84 (m, 1), 2,59 (t, 1, J=6), 4,43 (s, 2), 5,17 (s, 2), 7,32 (s, 1), 7,41 - 7,49 (m, 5), 8,31 (d, 1, J=5).
MS: m/z = 427 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub1;BN&sub4;O&sub4; 0,7 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 60,20; 7,44; 12,76 %;
gefunden: 60,44; 7,24; 12,30 %.

Beispiel 3

2-(5-Benzyloxycarbonylamino-6-oxo-2-(4-fluorphenyl)-1,6- dihydro-1-pyrimidinyl]-N-[2-methyl-1-(4,4,5,5-tetramethyl- 1,3,2-dioxaborolidin-2-yl)propyl]acetamid

5-Benzyloxycarbonylamino-2-(4-fluorphenyl)-6-oxo-1,6- dihydro-1-pyrimidinylessigsäure und 2-Methyl-1-(4,4,5,5- tetramethyl-1,3,2-dioxaborolidin-2-yl)propylammoniumtrifluoracetat wurden Anwendung eines Verfahrens gekuppelt, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt, und zwar unter Erhalt eines Materials, das durch Chromatographie mit Tetrahydrofuran:Dichlormethan (Gradient, 4:96, 10:90) als Elutionsmittel unter Erhalt der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs gereinigt wurde.
NMR: 8,98 (s, 1), 8,44 (s, 1), 8,26 (d, 1), 7,60 (q, 2), 7,35 (m, 7), 5,18 (s, 2), 4,49 (s, 2), 2,69 (t, 1), 1,72 (m, 1), 1,16 (s, 12), 0,82 (d, 6).
MS: m/z = 579 (M+1)
Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub6;BFN&sub4;O&sub6;:
C H N
berechnet: 62,3; 6,27; 9,68 %;
gefunden: 62,2; 6,36; 9,65 %.
Das Zwischenprodukt 5-Benzyloxycarbonylamino-2-(4- fluorphenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-1-pyrimidinylessigsäure wurde folgendermaßen hergestellt:

a. Ethyl-4-fluorbenzimidat-Hydrochlorid

Eine Lösung von 4-Fluorbenzonitril (50 g) in Tetrahydrofuran (300 ml) und Ethanol (60,5 ml) wurde bei 0ºC mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas gesättigt, worauf die sich ergebende Lösung über Nacht stehen gelassen wurde. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der sich ergebende Feststoff wurde gesammelt und mit Ether unter Erhalt von Ethyl-4-fluorbenzimidat-Hydrochlorid (20 g) in Form eines weißen Feststoffs gewaschen.
NMR: 8,27 (m, 2), 7,51 (m, 2), 4,63 (q, 2), 1,47 (t, 3).

b. N-(2,2-Diethoxyethyl)-4-fluorbenzamidin

Zu einer Lösung von Ethyl-4-fluorbenzimidat-Hydrochlorid (18,5 g) in Ethanol (90 ml) bei 0ºC wurde Aminoacetaldehyddiethylacetal (14,5 ml) gegeben, worauf die sich ergebende Lösung über Nacht bei 5ºC gehalten wurde. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und das sich ergebende 1 wurde in 1 N NaOH (200 ml) gelöst, worauf die Lösung mehrfach mit Dichlormethan extrahiert wurde. Die organischen Extrakte wurde getrocknet und unter Erhalt von N-(2,2-Diethoxyethyl)-4-fluorbenzamidin (21 g ) in Form eines Öls eingedampft.
MS: m/z = 255 (M+1).

c. Ethyl-1-(2,2-diethoxyethyl)-2-(4-fluorphenyl)pyrimidin-6(1H)-on-5-carboxylat

Diethylethoxymethylenmalonat und N-(2,2-Diethoxyethyl)-4- fluorbenzamidin wurden einem Verfahren unterzogen, das dem in Beispiel 1.b. beschriebenen ähnelt, und zwar unter Erhalt von Ethyl-1-(2,2-diethoxyethyl)-2-(4-fluorphenyl)pyrimidin-6(1H)-on-5-carboxylat in Form eines Öls.
MS: m/z = 379 (M+1).

d. 1-(2,2-Diethoxyethyl)-2-(4-fluorphenyl)pyrimidin-6(1H)- on-5-carbonsäure.

Ethyl-1-(2,2-diethoxyethyl)-2-(4-fluorphenyl)pyrimidin- 6(1H)-on-5-carboxylat wurde einem Verfahren unterzogen, das dem in Beispiel 1.c. beschriebenen ähnelt, und zwar unter Erhalt der Säure in Form eines weißen Feststoffs.
300 MHz NMR: 8,66 (s, 1), 7,69 (m, 2), 7,40 (m, 2), 4,69 (t, 1), 4,05 (d, 2), 3,39 (m, 4), 0,99 (t, 6).

e. 5-Benzyloxycarbonylamino-6-oxo-2-(4-fluorphenyl)-1,6- dihydro-1-pyrimidinylacetaldehyddiethylacetal

1-(2,2-Diethoxyethyl)-2-(4-fluorphenyl)pyrimidin-6(1H)-on- 5-carbonsäure wurde einem Verfahren unterzogen, das dem in Beispiel 1.d beschriebenen ähnelt, und zwar unter Erhalt des Diethylacetals in Form eines weißen Feststoffs.
TLC: Rf = 0,6, Ether:Hexan (3:1).

f. 5-Benzyloxycarbonylamino-6-oxo-2-(4-fluorphenyl)-1,6- dihydro-1-pyrimidinylacetaldehyd

Eine Lösung von 5-Benzyloxycarbonylamino-6-oxo-2-(4- fluorphenyl)-1,6-dihydro-1-pyrimidinylacetaldehyddiethylacetal in Tetrahydrofuran (7 ml) und 1 N Chlorwasserstoffsäure (5 ml) wurde 18 h auf 60ºC erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung auf pH 6 neutralisiert. Die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die organischen Extrakte wurden getrocknet und unter Erhalt von 5-Benzyloxycarbonylamino-6-oxo-2-(4-fluorphenyl)-1,6-dihydro-1- pyrimidinylacetaldehyd in Form eines weißen Feststoffs eingedampft.
NMR: 9,51 (s, 1), 9,03 (s, 1), 8,47 (s, 1), 7,43 (m, 9), 5,19 (s, 2), 4,76 (s, 2).

g. 5-Benzyloxycarbonylamino-6-oxo-2-(4-fluorphenyl)-1,6- dihydro-1-pyrimidinylessigsäure

5-Benzyloxycarbonylamino-6-oxo-2-(4-fluorphenyl)-1,6- dihydro-1-pyrimidinylacetaldehyd wurde einem Verfahren unterzogen, das dem in Beispiel 1.f. beschriebenen ähnelt, um 5-Benzyloxycarbonylamino-6-oxo-2-(4-fluorphenyl)-1,6- dihydro-1-pyrimidinylessigsäure in Form eines weißen Feststoffs herzustellen.
300 MHz NMR: 9,06 (s, 1), 8,46 (s, 1), 7,42 (m, 9), 5,19 (s, 2), 4,52 (s, 2).

Beispiele 4 - 7

Die folgenden Verbindungen der Formel I, bei denen Q¹ und Q² zusammen mit dem Bor, an das sie gebunden sind, eine 4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dixaborolidin-2-yl-Gruppe bilden, R Benzyloxycarbonyl ist, R&sup0; Isopropyl und R&sup6; die angegebene Gruppe ist, wurden unter Anwendung eines Kupplungsverfahrens hergestellt, das dem in Beispiel 3 beschriebenen ähnelt.

Beispiel 4

R&sup6; = 4-Chlorphenyl: Gereinigt durch Chromatographie mit Dichlormethan:Tetrahydrofuran (Gradient, 95:5, 90:10) als Elutionsmittel.
300 MHz NMR: 8,97 (s, 1), 8,45 (s, 1), 8,25 (d, 1), 7,55 (m, 4), 7,40 (m, 5), 5,19 (s, 2), 4,49 (s, 2), 2,69 (t, 1), 1,75 (m, 1), 1,16 (s, 12), 0,83 (d, 6).
MS: m/z = 595 (M+1).
Analyse für C&sub3;&sub0;H&sub3;&sub6;BClN&sub4;O&sub6;:
C H N
berechnet: 60,6; 6,10; 9,42 %;
gefunden: 60,4; 6,09; 9,34 %.

Beispiel 5

R&sup6; = 4-Methoxyphenyl: Gereinigt durch Chromatographie mit Dichlormethan:Tetrahydrofuran (Gradient, 95:5, 90:10) als Elutionsmittel.
NMR: 8,90 (s, 1), 8,43 (s, 1), 8,30 (d, 1), 7,45 (m, 7), 6,98 (d, 2), 5,18 (s, 2), 4,50 (s, 2), 3,81 (s, 3), 2,68 (t, 1), 1,77 (m, 1), 1,19 (breit s, 12), 0,85 (d, 6).
MS: m/z = 591 (M+1).
Analyse für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub9;BN&sub4;O&sub7;:
C H N
berechnet: 63,1; 6,65; 9,49 %;
gefunden: 63,3; 6,63; 9,10 %.

Beispiel 6

R&sup6; = 2-Thienyl: Gereinigt durch Chromatographie mit Dichlormethan:Tetrahydrofuran (Gradient, 95:5, 90:10) als Elutionsmittel.
NMR: 8,96 (s, 1), 8,48 (d, 1), 8,43 (s, 1), 7,84 (d, 1), 7,39 (m, 6), 7,14 (t, 1), 5,18 (s, 2), 4,78 (s, 2), 2,68 (t, 1), 1,81 (m, 1), 1,16 (breit s, 12), 0,89 (d, 6).
MS: m/z = 567 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub5;BN&sub4;O&sub6;S:
C H N
berechnet: 59,4; 6,23; 9,89 %;
gefunden: 59,5; 6,26; 9,05 %.

Beispiel 7

R&sup6; = Isopropyl: Gereinigt durch Chromatographie mit Dichlormethan:Tetrahydrofuran (Gradient, 96:4, 90:10) als Elutionsmittel.
NMR: 8,75 (s, 1), 8,55 (d, 1), 8,30 (s, 1), 7,40 (m, 5), 5,16 (s, 2), 4,84 (s, 2), 2,93 (m, 1), 2,68 (t, 1), 1,79 (m, 1), 1,19 (d, 6), 1,14 (breit s, 12), 0,89 (d, 6).
MS: m/z = 527 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub9;BN&sub4;O&sub6;:
C H N
berechnet: 61,6; 7,47; 10,6 %;
gefunden: 61,6; 7,43; 10,4 %.
Die Pyrimidonessigsäuren, die den erforderlichen R&sup6;- Substituenten für die in den Beispielen 4 bis 7 beschriebenen Kupplungsreaktionen besitzen, wurden unter Anwendung von Verfahren hergestellt, die den in Beispiel 3.a. - Beispiel 3.g. ähneln, indem 4-Fluorbenzonitril durch das erforderliche Nitril in dem Beispiel 3.a. entsprechenden Schritt ersetzt wurde.

Beispiele 8 - 12

Die folgenden Verbindungen der Formel I, bei denen Q¹ und Q² zusammen mit dem Bor, an das sie gebunden sind, eine 4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolidin-2-yl-Gruppe bilden, R Wasserstoff ist, R&sup0; Isopropyl ist und R&sup6; die angegebene Gruppe ist, wurden aus den entsprechenden Benzyloxycarbonylamino-Verbindungen, aus den Beispielen 3 - 7, unter Anwendung eines Hydrogenolyse-Verfahrens, das dem in Beispiel 2 beschriebenen ähnelt, hergestellt.

Beispiel 8

R&sup6; = 4-Fluorphenyl: Durch Chromatographie mit Dichlormethan:Methanol (Gradient, 96:4, 94:6) als Elutionsmittel gereinigt.
300 MHz NMR: 8,29 (d, 1), 7,53 (m, 2), 7,31 (s, 1), 7,23 (t, 2), 5,19 (s, 2), 4,45 (s, 2), 2,62 (t, 1), 1,70 (m, 1), 1,16 (breit s, 12), 0,82 (d, 3), 0,85 (d, 3).
MS: m/z = 445 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub0;BFN&sub4;O&sub4;:
C H N
berechnet: 59,5; 6,80; 12,6 %;
gefunden: 59,4; 6,81; 12,4 %.

Beispiel 9

R&sup6; = 4-Chlorphenyl: Durch Chromatographie mit Dichlormethan:Tetrahydrofuran (Gradient, 85:15, 60:40) als Elutionsmittel gereinigt.
300 MHz NMR: 8,29 (d, 1), 7,48 (m, 4), 7,32 (s, 1), 5,22 (d, 2), 4,46 (s, 2), 2,64 (m, 1), 1,76 (m, 1), 1,17 (breit s, 12), 0,84 (d, 6).
MS: m/z = 461 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub0;BClN&sub4;O&sub4;:
C H N
berechnet: 57,4; 6,56; 12,2 %;
gefunden: 58,0; 6,58; 12,1 %.

Beispiel 10

R&sup6; = 4-Methoxyphenyl: Durch Chromatographie mit Dichlormethan:Methanol (Gradient, 96:4, 90:10) als Elutionsmittel gereinigt.
NMR: 8,33 (d, 1), 7,42 (d, 2), 7,30 (s, 1), 6,92 (d, 2), 5,11 (s, 2), 4,45 (s, 2), 3,79 (s, 3), 2,60 (t, 1), 1,75 (m, 1), 1,16 (breit s, 12), 0,85 (m, 6).
MS: m/z = 457 (M+1)
Analyse für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub3;BN&sub4;O&sub5; 0,15 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 60,2; 7,31; 12,2 %;
gefunden: 60,4; 7,48; 11,8 %.

Beispiel 11

R&sup6; = 2-Thienyl: Durch Chromatographie mit Dichlormethan:Tetrahydrofuran (Gradient, 85:15, 60:40) als Elutionsmittel gereinigt.
NMR: 8,49 (d, 1), 7,69 (d, 1), 7,31 (s, 2), 7,08 (t, 1), 5,30 (s, 2), 4,73 (s, 2), 2,64 (t, 1), 1,80 (m, 1), 1,18 (breit s, 12), 0,89 (m, 6).
MS: m/z = 433 (M+1)
Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub9;BN&sub4;O&sub4;S 0,25 H&sub2;O:
C H N
berechnet: 55,0; 6,81; 12,8 %;
gefunden: 54,8; 6,81; 12,8 %.

Beispiel 12

R&sup6; = Isopropyl: Durch Chromatographie mit Dichlormethan:Tetrahydrofuran (Gradient, 85:15, 60:40) als Elutionsmittel gereinigt.
NMR: 8,57 (d, 1), 7,21 (s, 1), 4,81 (d, 4), 2,82 (m, 1), 2,58 (t, 1), 1,77 (m, 1), 1,11 (s breit, 18), 0,88 (m, 6).
MS: m/z = 393 (M+1).
Analyse fur C&sub1;&sub9;H&sub3;&sub3;BN&sub4;O&sub4;:
C H N
berechnet: 58,2; 8,48; 14,3 %;
gefunden: 58,1; 8,34; 14,2 %.

Beispiel 13

2-(5-Acetylamino-6-oxo-2-phenyl-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl)- N-[2-methyl-1-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolidin-2- yl)propyl]acetamid

Zu einer Lösung des Produkts von Beispiel 2 (0,30 g) in Dichlormethan (7 ml) wurde Triethylamin (0,11 ml) und Acetylchlorid (55 ul) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Durch Eindampfen ergab sich ein grüngrauer Schaum, der durch Chromatographie mit Chloroform:Methanol (Gradient, 50:1, 30:1) als Elutionsmittel unter Erhalt der Titelverbindung (0,19 g) in Form eines weißen Pulvers gereinigt wurde.
TLC: Rf = 0,35, Methanol:Chloroform (5:95).
NMR: 0,84 (d, 3, J=6,7), 0,85 (d, 3, J=6,8), 1,17 (s, 12), 1,7 - 1,8 (m, 1), 2,15 (s, 3), 2,66 (t, 1), 4,48 (s, 2), 7,46 - 7,55 (m, 5), 8,29 (d, 1, J=5), 8,82 (s, 1), 9,54 (s, 1).
MS: m/z = 469 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub3;BN&sub4;O&sub5;:
C H N
berechnet: 61,55; 7,10; 11,96 %;
gefunden: 61,55; 7,23; 11,56 %.

Beispiel 14

2-[6-Oxo-2-phenyl-5-(4-pyridylmethoxycarbonylamino)-1,6- dihydro-1-pyrimidinyl)-N-[2-methyl-1-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolidin-2-yl)propyl]acetamid

Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 2 (0,50 g) und Triethylamin (0,80 ml) in Dichlormethan (5 ml) wurde in einem Eis-Wasser-Bad abgekühlt. Zu der Lösung wurde Triphosgen (0,17 g) in Dichlormethan (1 ml) gegeben, und zwar während 2 min. Die Zugabespritze wurde mit Dichlormethan (1 ml) gewaschen, das ebenfalls in das Reaktionsgemisch gegeben wurde. Dann wurde das Gemisch bei der Eisbad-Temperatur 30 min gerührt. Anschließend wurde festes 4-Pyridinemthanol (0,38 g) in einer einzelnen Portion zu dem Gemisch gegeben. Dann wurde 90 min bei der Eisbad- Temperatur weiter gerührt, worauf die Lösung über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen wurde. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan verdünnt, gewaschen (Wasser), getrocknet und unter Erhalt eines braunen Schaums (0,60 g) eingedampft. Dieses Material wurde durch Chromatographie mit Chloroform:Methanol (50:1) als Elutionsmittel unter Erhalt der Titelverbindung (0,11 g) in Form eines gelben Feststoffs gereinigt.
TLC: Rf = 0,35, Methanol:Chloroform (5:95).
NMR: 0,85 (d, 6, J=7), 1,17 (s, 1), 1,17 - 1,80 (m, 1), 2,68 (t, 1), 4,48 (s, 2), 5,24 (51 2), 7,44 - 7,56 (m, 7), 8,28 (d, 1, J=5,5), 8,47 (s, 1), 8,58 (dd, 2), 9,23 (s, 1).
MS: m/z = 562 (M+1)

Beispiel 15

2-[5-Cyclohexylaminosulfonylamino-2-(4-fluorphenyl)-6-oxo- 1,6-dihydro-1-pyrimidinyl)-N-[2-methyl-1-(4,4,5,5- tetramethyl-1,3,2-dioxaborolidin-2-yl)propyl]acetamid

Zu einer Lösung des Produkt aus Beispiel 8 (0,33 g) und Pyridin (0,30 ml) in Tetrahydrofuran wurde Cyclohexylsulfamoylchlorid (0,22 g) gegeben, worauf das Gemisch 2 h rühren gelassen wurde. Die Lösung wurde mit Ethylacetat verdünnt und gewaschen (Wasser), worauf die Ethylacetat- Schicht getrocknet und eingedampft wurde. Durch Chromatographie mit Tetrahydrofuran:Dichlormethan (Gradient, 5:95 bis 15:85) als Elutionsmittel ergab sich die Titelverbindung (0,3 g).
TLC: Rf = 0,7, Tetrahydrofuran:Dichlormethan (20:80).
MS: m/z = 606 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub4;&sub1;BFN&sub5;O&sub6;S:
C H N
berechnet: 55,54; 6,82; 11,56 %;
gefunden: 55,37; 6,92; 11,49 %C

Beispiel 16

2-[2-(4-Fluorphenyl)-5-methylsulfonylamino-6-oxo-1,6- dihydro-1-pyrimidinyl)-N-[2-methyl-1-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolidin-2-yl)propyl]acetamid

Das Produkt von Beispiel 8 wurde einem Verfahren unterzogen, das dem in Beispiel 15 beschriebenen ähnelt, wobei aber Methansulfonylchlorid statt Cyclohexylchlorid verwendet wurde. Durch Chromatographie in Tetrahydrofuran:- Dichlormethan (Gradient, 10:90 bis 50:50) als Elutionsmittel ergab sich die Titelverbindung.
TLC: Rf = 0,4, Tetrahydrofuran:Dichlormethan (12:88).
MS: m/z = 523 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub2;BFN&sub4;O&sub6;S:
C H N
berechnet: 52,88; 6,17; 10,72 %;
gefunden: 52,41; 6,05; 10,51 %.

Beispiel 17

2-[2-(4-Fluorphenyl)-5-methoxycarbonylamino-6-oxo-1,6- dihydro-1-pyrimidinyl)-N-[2-methyl-1-(4,4,5,5-tetramethyl- 1,3,2-dioxaborolidin-2-yl)propyl]acetamid

Das Produkt von Beispiel 8 wurde einem Verfahren unterzogen, das dem in Beispiel 15 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß Methylchlorformiat statt Cyclohexylsulfamoylchldorid verwendet wurde. Durch Chromatographie mit Tetrahydrofuran:Dichlormethan (Gradient, 10:90 bis 15:85) als Elutionsmittel ergab sich die Titelverbindung.
TLC: Rf = 0,4, Tetrahydrofuran:Dichlormethan (10:90).
MS: m/z = 503 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub2;BFN&sub4;O&sub6;:
C H N
berechnet: 57,38; 6,42; 11,15 %;
gefunden: 57,45; 6,39; 11,05 %.

Beispiel 18

2-(2-(4-Fluorphenyl)-5-(2,6-dimethylpyrid-4-ylmethoxycarbonylamino)-6-oxo-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl)-N-[2- methyl-1-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolidin-2- yl)propyl]acetamid

Das Produkt von Beispiel 8 wurde einem Verfahren unterzogen, das dem in Beispiel 14 beschriebenen ähnelt, mit dem Unterschied, daß 2,6-Dimethyl-4-pyridinmethanol statt 4- Pyridinmethanol verwendet wurde. Durch Chromatographie mit Tetrahydrofuran:Dichlormethan (Gradient, 15:85 bis 50:50) als Elutionsmittel ergab sich die Titelverbindung.
TLC: Rf = 0,5, Tetrahydrofuran:Dichlormethan (40:60).
MS: m/z = 608 (M+1).
Analyse für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub9;BFN&sub5;O&sub6;:
C H N
berechnet: 61,29; 6,47; 11,53 %;
gefunden: 61,26; 6,64; 11,21 %.

Beispiel 19

2-(5-Cyclohexylaminosulfonylamino-2-phenyl-6-oxo-1,6- dihydro-1-pyrimidinyl)-N-[2-methyl-1-(4,4,5,5-tetramethyl- 1,3,2-dioxaborolidin-2-yl)propyl]acetamid

Das Produkt von Beispiel 2 wurde einem Verfahren unterzogen, das dem in Beispiel 15 beschriebenen ähnelt. Durch Chromatographie mit Tetrahydrofuran : Dichlormethan (Gradient, 5:95 bis 15:85) als Elutionsmittel ergab sich die Titelverbindung.
TLC: Rf = 0,7, Tetrahydrofuran:Dichlormethan (20:80).
MS: m/z = 588 (M+1).
Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub4;&sub2;FBN&sub5;O&sub6;S:
C H N
berechnet: 57,24; 7,20; 11,92 %;
gefunden: 57,28; 7,19; 11,75 %.

Beispiel 20

2-[2-(4-Aminophenyl)-5-cyclohexylaminosulfonylamino-6-oxo- 1,6-dihydro-1-pyrimidiny)-N-[2-methyl-1-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolidin-2-yl)propyl]acetamid

Das Produkt von Beispiel 20.c. wurde unter Anwendung eines Verfahrens hydrolysiert, das dem in Beispiel 2 beschriebenen ähnelt. Durch Chromatographie mit Tetrahydrofuran:Dichlormethan (Gradient, 15:85 bis 45:55) als Elutionsmittel ergab sich die Titelverbindung.
TLC: Rf = 0,2, Tetrahydrofuran:Dichlormethan (20:80).
MS: m/z = 603 (M+1)
Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub4;&sub3;BFN&sub6;O&sub6;S:
C H N
berechnet: 55,81; 7,19; 13,95 %;
gefunden: 55,46; 7,12; 13,20 %.
Das 4-Nitrophenyl Ausgangsmaterial wurde folgendermaßen hergestellt.

a. 2-[5-Benzyloxycarbonylamino-2-(4-nitrophenyl)-6-oxo-1,6- dihydro-1-pyrimidiny]-N-[2-methyl-1-(4,4,5,5-tetramethyl- 1,3,2-dioxaborolidin-2-yl)propyl]acetamid

5-Benzyloxycarbonylamino-6-oxo-2-(4-nitrophenyl)-1,6- dihydro-1-pyrimidinylessigsäure (wie in der europäischen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungs-Nr. 528 633 beschrieben hergestellt) wurde unter Anwendung eines Verfahren gekuppelt, das dem in Beispiel 1 beschriebenen ähnelt. Durch Chromatographie mit Tetrahydrofuran: Dichlormethan (Gradient, 4:96 bis 10:90) als Elutionsmittel ergab sich das Amid.
TLC: Rf = 0,5, Tetrahydrofuran:Dichlormethan (10:90).
MS: m/z = 606 (M+1)
Es wird angemerkt, daß es sich dabei ebenfalls um eine Verbindung der Erfindung handelt.

b. 2-[5-Amino-2-(4-nitrophenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-1- pyrimidiny)-N-[2-methyl-1-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2- dioxaborolidin-2-yl)propyl]acetamid

Zu einer Lösung von 2-[5-Benzyloxycarbonylamino-2-(4- nitrophenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-1-pyrimidiny]-N-[2-methyl-1- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolidin-2-yl)propyl]acetamid (3,2 g) und Anisol (1,84 g) in Dichlormethan (50 ml) wurde Trifluormethansulfonsäure (4,27 g) gegeben, worauf das sich ergebende Gemisch bei 0ºC 0,5 h gerührt wurde. Die Reaktion wurde durch Zugabe einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung abgelöscht und das Produkt in Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden gewaschen (Natriumhydrogencarbonat, Wasser) getrocknet und eingedampft. Durch Chromatographie mit Tetrahydrofuran:Dichlormethan (Gradient, 15:85 bis 40:60) als Elutionsmittel ergab sich das Amin (1,7 g).
TLC: Rf = 0,1, Tetrahydrofuran:Dichlormethan (10:90).
MS: m/z = 472 (M+1)
Es wird darauf hingewiesen, daß es sich hierbei ebenfalls um eine Verbindung der Erfindung handelt.

c. 2-[5-Cyclohexylaminosulfonylamino-2-(4-nitrophenyl)-6- oxo-1,6-dihydro-1-pyrimidiny)-N-[2-methyl-1-(4,4,5,5- tetramethyl-1,3,2-dioxaborolidin-2-yl)propyl]acetamid

2-[5-Amino-2-(4-nitrophenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-1- pyrimidinyl-N-[2-methyl-1-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2- dioxaborolidin-2-yl)propyl]acetamid wurde einem Verfahren unterzogen, das dem in Beispiel 15 beschriebenen ähnelt. Durch Chromatographie mit Tetrahydrofuran:Dichlormethan (Gradient, 5:95 bis 15:85) als Elutionsmittel ergab sich die Sulfamoyl-Verbindung.
TLC: Rf = 0,6, Tetrahydrofuran:Dichlormethan (20:80).
MS: m/z = 632 (M+1).
Es wird darauf hingewiesen, daß es sich hierbei ebenfalls um eine Verbindung der Erfindung handelt.

Beispiel 21

2-[-Amino-2-(4-aminophenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-1- pyrimidiny]-N-[2-methyl-1-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2- dioxaborolidin-2-yl)propyl]acetamid

2-[5-Amino-2-(4-nitrophenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-1- pyrimidiny]-N-[2-methyl-1-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2- dioxaborolidin-2-yl)propyl) acetamid wurde unter Anwendung eines Verfahren hydriert, das dem in Beispiel 2 beschriebenen ähnelt. Durch Chromatographie mit Tetrahydrofuran :-Dichlormethan (Gradient, 25:75 bis 60:40) als Elutionsmittel ergab sich die Titelverbindung.
TLC: Rf = 0,2, Tetrahydrofuran:Dichlormethan (40:60).
MS: m/z = 442 (M+1)
Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub2;BN&sub5;O&sub4;:
C H N
berechnet: 59,87; 7,31; 15,87 %;
gefunden: 59,08; 7,12; 15,59 %. FORMELN SCHEMA I SCHEMA II

Claims

1. Verbindung der Formel I:

wobei gilt:

R&sup0; ist (1-5C)Alkyl,

R ist Wasserstoff, oder

R ist eine Acyl-Gruppe der Formel A.X.CO-, in der A.X.- zusammengenommen Wasserstoff, Trifluormethyl, 2,2,2-Trifluorethoxy, Amino, Methoxyamino, 2,2,2- Trifluorethylamin, RbRcN.O-, RaOCONH-, R¹SO&sub2;NH-, RaOCO-, RbRcNCO- oder RaCO- ist, oder

R ist eine Acyl-Gruppe der Formel A.X.CJ-, in der

J Sauerstoff oder Schwefel ist,

X eine Direktbindung, Imino, Oxy oder Thio ist, und

A das nachstehend definierte bedeutet, oder

A Tetrahydropyran-4-yl, 1-Methylpiperid-4-yl oder 5-Methyl-1,3-dioxacyclohex-5-ylmethyl bedeutet, oder

R ist eine Sulfonyl-Gruppe der Formel DCW.SO&sub2;-, in der D.W.- zusammengenommen Hydroxy, Amino, Di(niederalkyl)amino, 2,2,2-Trifluorethylamino, 2,2,2-Trifluorethyl, 3,3,3-Trifluorpropyl oder Trifluormethyl ist, oder

W eine Direktbindung, Imino, Carbonyliminom Oxycarbonylimino oder Iminocarbonylimino ist, und

D das nachstehend definierte bedeutet, oder

R ist eine nachstehend definierte Gruppe G,

die Gruppen A, D oder G sind (1-6C)Alkyl, (3-6C)Cycloalkyl, (3-6C)Cycloalkyl-(1-3C)alkyl, Aryl, Aryl-(1-3C)alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl(1-3C)alkyl, wobei ein Aryl- oder Heteroaryl-Rest eine oder mehrere Halogen-, Nitro-, Methyl- oder Trifluormethyl-Gruppen tragen kann und wobei ferner die Gruppe A, D oder G einen oder mehrere Substituenten tragen kann, die ausgewählt sind unter Hydroxy, Niederalkoxy, Niederacyloxy, COORa, CH&sub2;COORa, CONRbRc, CH&sub2;CONRbRc, COO(CH&sub2;)&sub2;NReRf, Cyano, SO&sub2;R¹, CONRdSO&sub2;R¹, NReRf, NRgCHO, NRgCOR², NRgCOOR², NRhCQNRiRj, NRkSO&sub2;R³, SO&sub2;NRlRM, SO&sub2;NRnCOR&sup4; und P(O) (ORa)&sub2;, wobei gilt:

Q ist Sauerstoff oder Schwefel,

Ra-Rn sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Benzyl oder Niederalkyl, oder unabhängig ist eine Gruppe NRbRc, NReRf, NRiRj oder NRlRm ein cyclischer Rest, der unter 1-Pyrrolidinyl, Piperidino, Morpholino oder 1-Piperazinyl ausgewählt ist, das einen Niederalkyl- Substituenten in der Position 4 tragen kann, oder unabhängig ist eine Gruppe NReRf ein cyclischer Rest, der unter 2-Pyrrolidinon-1-yl, Succinimido, Oxazolidin-2-on-3-yl, 2-Benzoxazolinon-3-yl, Phthalimido und cis-Hexahydrophthalimido ausgewählt ist, und

R¹-R&sup4; sind unabhängig voneinander Trifluormethyl, (1-6C)Alkyl, (3-6C)Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das Aryl oder Heteroaryl einen oder mehrere Substituenten tragen kann, die unter Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen oder Trifluormethyl ausgewählt sind,

R&sup6; ist (1-5C)Alkyl, das kein tertiäres Kohlenstoffatom aufweist, (3-7C)Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei das Aryl oder Heteroaryl unabhängig einen oder mehrere der für die Gruppe A oder einen Aryl- oder Heteroaryl-Rest davon definierten Substituenten tragen kann,

Q¹ und Q², die gleich oder voneinander verschieden sein können, sind jeweils Hydroxy oder OR&sup7;, oder, wenn sie zusammengenommen werden, bilden sie einen Rest, der von einer physiologisch akzeptablen Dihydroxy- Verbindung mit mindestens zwei Hydroxy-Gruppen, die durch mindestens zwei Verbindungsatome in einer Kette oder einem Ring getrennt sind, stammt, wobei die Kette oder der Ring Kohlenstoffatome aufweist und gegebenenfalls ein Heteroatom oder -atome, bei denen es sich um O, S oder N handeln kann, wobei R&sup7; (1-10C)Alkyl, (3-10C)Cycloalkyl, Benzyl oder Phenyl ist, wobei in dem Benzyl oder Phenyl der Ring einen oder mehrere Halogen-, Niederalkyl- oder Niederalkoxy-Substituenten tragen kann, und

mit der Maßgabe, daß kein aliphatisches Kohlenstoffatom an mehr als ein Stickstoff- oder Sauerstoffatom gebunden ist, ausgenommen als Teil eines cyclischen Ketals oder wenn der Stickstoff eine Carbonyl-Gruppe trägt, oder

im Falle einer sauren oder basischen Verbindung der Formel I ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.

2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sup0; Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder Isobutyl ist, W eine Direktbindung oder Imino ist, G (1-3C)Alkyl, Aryl-(1-3C)- alkyl oder Heteroaryl-(1-2C)alkyl ist, das einen oder mehrere der in Anspruch 1 für G oder einen Teil davon definierten Substituenten tragen kann,

(1-6C)Alkyl Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, 3-Methylbutyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl oder 4-Methylpentyl ist, (3-6C)Cycloalkyl Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl ist, der (1-3C)Alkyl-Teil von (3-6C)Cycloalkyl-(1-3C)alkyl, Aryl- (1-3C)alkyl oder Heteroaryl- (1-3C)alkyl Methylen, Ethylen oder Trimethylen ist, Aryl Phenyl, Indenyl oder Naphthyl ist, Heteroaryl Furyl, Imidazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl (oder dessen N-oxid), Thienyl, Pyrimidinyl (oder dessen N-Oxid), Indolyl oder Chinolinyl (oder dessen N-Oxid) ist, Niederalkyl, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl Isobutyl oder t-Butyl ist, Niederacyloxy Acetoxy ist, Niederalkoxy Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy oder t-Butoxy ist, Halogen Brom, Chlor oder Fluor ist,

COORa Carboxy oder Methoxycarbonyl ist, CONRbRc Carbamoyl oder N,N-Dimethylcarbamoyl ist, NRgCOR² Trifluoracetylamino ist, CONRdSO&sub2;R¹ N-Phenylsulfonylcarbamoyl oder N-(4-Chlorphenylsulfonyl)carbamoyl ist, A.X.- zusammengenommen Tris(hydroxymethyl)methylamino, Tris(acetoxymethyl)methylamino oder 2,2-Bis(hydroxymethyl)propoxy ist,

R&sup6; Isopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Furyl, Thienyl oder Pyridyl ist, wobei ein Phenyl oder Heteroaryl einen oder zwei der in Anspruch 1 für R&sup6; definierten Substituenten tragen kann, und

Q¹ und Q² jeweils Hydroxy, Methoxy, Ethoxy oder Isopropoxy sind, oder Q¹ und Q² zusammengenommen der Rest sind, der von 2,3-Butandiol, 2,3-Dimethyl-2,3- butandiol, 1,3-propandiol, Diethanolamin, Catechol, (1R,2R,3S,5R)-(-)- oder (1S,2S,3R,5S)-(+)-Pinandiol oder 2,5-Dimethylhexan-3,4-diol stammt.

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei R&sup0; Isopropyl ist, J Sauerstoff ist, X eine Direktbindung, Imino oder Oxy ist, A Methyl, Ethyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Pyridyl, Thienyl, 5-Tetrazolyl, Thiazolyl, Pyridylmethyl, Thenyl, 5-Tetrazolylmethyl, 2- (Pyridyl)-ethyl, 2-Thienyl)ethyl oder 2-(Thiazolyl)ethyl ist, wobei die Phenyl- oder Heteroaryl-Gruppe eine oder zwei Halogen- oder Methyl-Gruppen tragen kann und wobei ferner die Gruppe A einen Substituenten tragen kann, der unter Hydroxy, Methoxy, t-Butoxy, Acetoxy, Pivaloyloxy, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Carbamoyl, Dimethylcarbamoyl, 2- (Dimethylamino) ethoxycarbonyl, Cyano, Methylsulfonyl, Phenylsulfonyl, N-Methylsulfonylcarbamoyl, N-Phenylsulfonylcarbamoyl, Amino, Dimethylamino, Oxazolidin-2- on-3-yl, Acetylamino, Trifluoracetylamino, Ureido, Methylsulfonyl, Sulfamoyl, Dimethylphosphoryl oder Diethylphosphoryl ausgewählt ist, D Methyl, Ethyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Cyclohexyl, Phenyl, Benzyl, Phenethyl, Pyridyl, Thienyl, 5-Tetrazolyl, Thiazolyl, Chinolinyl, Pyridylmethyl, Thenyl, 5-Tetrazolylmethyl, 2-(pyridyl)ethyl, 2-(Thienyl)ethyl oder 2-(Thiazolyl)ethyl ist, wobei die Phenyl- oder Heteroaryl-Gruppe eine oder zwei Halogen- oder Methyl-Gruppen tragen kann und wobei ferner die Gruppe D einen Substituenten tragen kann, der unter Hydroxy, Methoxy, t-Butoxy, Acetoxy, Pivaloyloxy, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Carbamoyl, Dimethylcarbamoyl, 2- (Dimethylamino)ethoxycarbonyl, Cyano, Methylsulfonyl, Phenylsulfonyl, N-Methylsulfonylcarbamoyl, N-Phenylsul fonylcarbamoyl, N-(4-Chlorphenylsulfonyl)carbamoyl, Methylsulfonylamino, Amino, Dimethylamino, Oxazolidin-2-on-3-yl, Acetylamino, Trifluoracetylamino, Ureido, Methylsulfonyl, Sulfamoyl, Dimethylphosphoryl oder Diethylphosphoryl ausgewählt ist, G Methyl, Ethyl, Benzyl, Phenethyl, Pyridyl, Pyridylmethyl, Thenyl, 5- Tetrazolylmethyl oder 2-(Pyridyl)ethyl ist, wobei ein Alkyl-Kohlenstoff eine Oxo-Gruppe tragen kann und wobei die Phenyl- oder Heteroaryl-Gruppe eine oder zwei Halogen- oder Methyl-Gruppen tragen kann und wobei ferner die Gruppe G einen Substituenten tragen kann, der unter Hydroxy, Methoxy, Acetoxy, Carboxy, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Carbamoyl, Dimethylcarbaomyl, Phenylcarbamoyl, Pyridylcarbamoyl, Methylsulfonylamino, Amino, Dimethylamino, Acetylamino, Nicotinoylamino oder Trifluoracetylamino ausgewählt ist, und Q¹ und Q² jeweils Methoxy oder Ethoxy sind, oder Q¹ und Q² zusammengenommen der Rest sind, der von 2,3-Dimethylbutan-2,3-diol oder 1,3- Propandiol stammt.

4. Verbindung nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei R Wasserstoff, Trifluoracetyl, Hydroxyoxalyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, 4- Fluorphenoxycarbonyl, 4-Bromphenoxycarbonyl, 4- Methoxyphenoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, 4-Fluorbenzyloxycarbonyl, 4-Pyridylmethoxycarbonyl, 3- Methylpyrid-4-ylmethoxycarbonyl, 2,6-Dimethylpyrid-4- ylmethoxycarbonyl, 2-Pyridylmethoxycarbonyl, 6-Methylpyrid-2-ylmethoxycarbonyl, 2-Dimethylaminoethoxycarbonyl, Acetyl, Carbamoylmethylaminocarbonyl, 4-(N- Phenylsulfonylcarbamoyl)phenylacetyl, Sulfo, Aminosulfonyl, Dimethylaminosulfonyl, Trifluormethylsulfonyl, Methylsulfonyl (das einen Methoxycarbonyl Carboxy- oder Ethylsulfonyl-Substituenten tragen kann), Methylaminosulfonyl, Isopropylaminosulfonyl, Butylsulfonyl, Butylaminosulfonyl, tert.-Butylaminosulfonyl, Cyclohexylaminosulfonyl, Phenylsulfonyl (wobei das Phenyl einen Chlor-, Nitro-, Amino-, Acetylamino-, Trifluoracetylamino-, Methoxy-, Carboxy-, N-(4-Chlorphenylsulfonyl)carbamoyl- oder Methylsulfonylamino-Substituenten in der Position 3 oder 4 tragen kann), Anilino, Pyridylsulfonyl, Chinolinylsulfonyl, Benzylsulfonyl (wobei der Phenyl- Ring einen Nitro- oder Amino-Substituenten in der Position 3 oder 4 tragen kann), Pyridylmethylsulfonyl,

2-(Pyridyl)ethylsulfonyl, Benzylaminosulfonyl, Methyl, Ethyl, Benzyl, Phenethyl oder Pyridylmethyl, ist.

5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R&sup6; 2-Furyl, 2-Thienyl, 3-Pyridyl oder Phenyl ist, wobei das Phenyl einen oder zwei Halogen-, Trifluormethyl-, Methyl-, Hydroxy-, Methoxy-, tert. -Butoxy-, Methoxycarbonyl- oder Carboxy-Substituenten tragen kann.

6. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt unter:

2-(5-Amino-6-oxo-2-phenyl-1,6-dihydro-1- pyrimidinyl)-N-[2-methyl-1-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2- dioxaborolidin-2-yl)propyl)acetamid,

2-[5-Cyclohexylaminosulfonylamino-2-(4-fluorphenyl)-6-oxo-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl)-N-[2-methyl- 1-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolidin-2- yl)propyl]acetamid,

2-(5-Cyclohexylaminosulfonylamino-2-phenyl-6-oxo- 1,6-dihydro-1-pyrimidinyl)-N-[2-methyl-1-(4,4,5,5- tetramethyl-1,3,2-dioxaborolidin-2-yl)propyl]acetamid, und

2- [2-(4-Aminophenyl)-5-cyclohexylaminosulfonylamino-6-oxo-1,6-dihydro-1-pyrimidinyl]-N-[2-methyl-1- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolidin-2- yl)propyl]acetamid,

oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.

7. Salz nach Anspruch 1, ausgewählt unter:

(a) im Falle einer sauren Verbindung der Formel I, einem Alkalimetallsalz, einem Erdalkalimetallsalz, einem Aluminiumsalz, einem Ammoniumsalz oder einem Salz, das mit einer organischen Base hergestellt wurde, die ein pharmazeutisch akzeptables Kation liefert, und

(b) im Falle einer basischen Verbindung der Formel I, ein Säureadditionssalz, das mit einer Säure hergestellt wurde, die ein pharmazeutisch akzeptables Anion liefert.

8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon, nach einem der Ansprüche 1 bis 7, das dadurch gekennzeichnet ist, daß:

(A) eine entsprechende Säure der Formel IIa:

oder ein aktiviertes Derivat davon, mit einem entsprechenden Amin der Formel IIb:

unter Anwendung eines herkömmlichen Kupplungsverfahrens gekuppelt wird,

(B) zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1I, die einen N-H-Rest enthält, unter Anwendung eines herkömmlichen Verfahrens die Stickstoff-Schutzgruppe einer entsprechenden Verbindung, die eine herkömmliche Stickstoff-Schutzgruppe trägt, unter Erhalt der Verbindung der Formel I, die einen Amino-N-H-Rest enthält, entfernt wird, einschließlich, im Falle einer Verbindung der Formel I, bei der R Wasserstoff ist, der Entfernung einer Gruppe aus einer entsprechenden Verbindung der Formel I, oder im Falle einer Verbindung der Formel I, bei der R einen Wert von G hat, der Entfernung einer aktivierenden/schützenden Gruppe Rx aus einer entsprechenden Verbindung der Formel Vb:

(C) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, bei der R eine Acyl-Gruppe ist, ein entsprechendes Amin der Formel I, bei der R Wasserstoff ist, acyliert wird,

(D) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, bei der R eine Sulfonyl-Gruppe ist, ein entsprechendes Amin der Formel I, bei dem R Wasserstoff ist, mit einer entsprechenden Sulfonsäure der Formel D.W.SO&sub2;.OH oder einem aktivierten Derivat davon sulfoniert wird,

(E) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, bei der R eine Gruppe G ist, die Gruppe L einer entsprechenden Verbindung der Formel G-L, wobei L eine herkömmliche Austrittsgruppe ist, mit einem entsprechenden Amin der Formel I, bei dem R Wasserstoff ist, substituiert wird, und zwar gegebenenfalls unter Verwendung eines herkömmlichen Katalysators,

(F) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, die einen Hydroxy-Substituenten an einer Aryl- oder Heteroaryl-Gruppe trägt, der Alkylether oder Acyloxyester einer entsprechenden Verbindung der Formel I, die einen Niederalkoxy- oder Niederacyloxy-Substituenten an einer Aryl- oder Heteroaryl-Gruppe trägt, abgespalten wird,

(G) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, die eine Gruppe der Formel COORa, in der Ra Wasserstoff ist (eine Carboxy-Gruppe), trägt, die Ester- Gruppe eines entsprechenden Esters, der mit einer bequem entfernten Säureschutzgruppe hergestellt wurde, zersetzt wird, einschließlich einer entsprechenden Verbindung mit der Formel I, bei der Ra nicht Wasserstoff ist,

(H) zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel I, die einen Rest der Formel COORa, CH&sub2;COORa, CONRbRc, CH&sub2;CONRbRc, COO(CH&sub2;)&sub2;NReRf oder CONRdSO&sub2;R¹ trägt, eine entsprechende Verbindung der Formel HORa, HNRbRc, HO(CH&sub2;)&sub2;NReRf oder HNRdSO&sub2;R¹ mit einer entsprechenden Säure der Formel I, die einen Rest der Formel COORa trägt, in der Ra Wasserstoff ist, oder einem aktivierten Derivat davon, acyliert wird,

(I) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, die eine Niederacyloxy-Gruppe oder eine Gruppe der Formel NRgCHO, NRgCOR², NRgCOOR², NRhCQNRiRj oder NRkSO&sub2;R³ trägt, eine entsprechende Verbindung der Formel I, die eine Hydroxy-Gruppe oder eine Amino- Gruppe der Formel NHRg, NHRh oder NHRk (d.h. eine Amino-Gruppe der Formel NReRf, wobei Re Wasserstoff und Rf Rg, Rh oder Rk ist) trägt, mit einem aktivierten Derivat einer entsprechenden Säure der Formel HOCHO, HOCOR², HOCOOR², HOCQNRiRj (einschließlich eines Isocyanats oder Isothiocyanats) bzw. HOSO&sub2;R³ unter Anwendung eines herkömmlichen Verfahrens acyliert oder sulfoniert wird,

(J) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, die eine Heteroaryl-N-oxid-Gruppe trägt, eine entsprechende Verbindung der Formel I, die eine Heteroaryl-Gruppe trägt, unter Verwendung eines herkömmlichen Oxidationsmittels oxidiert wird,

(K) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, die eine primäre Amino-Gruppe trägt, eine entsprechende Verbindung, die eine Nitro-Gruppe trägt, unter Anwendung eines herkömmlichen Reduktionsverfahrens reduziert wird,

(L) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, bei der Q¹ und/oder Q² Hydroxy ist, die entsprechende Gruppe Q¹ und/oder Q² einer Verbindung der Formel I, bei der Q¹ und/oder Q² nicht Hydroxy ist, unter Anwendung eines herkömmlichen Verfahrens in eine Hydroxy-Gruppe umgewandelt wird,

worauf, für jedes der obigen Verfahren, wenn ein pharmazeutisch akzeptables Salz einer sauren oder basischen Verbindung der Formel I erforderlich ist, die saure oder basische Form einer derartigen Verbindung der Formel I mit einer Base oder Säure umgesetzt wird, die ein physiologisch akzeptables Gegenion liefert, oder ein beliebiges anderes herkömmliches Verfahren angewendet wird, wobei Q¹, Q², R, R&sup0;, R&sup6;, D, W, G, Ra-Rn, R¹-R³ und Q jeweils die in einem der Ansprüche 1 bis 7 definierten Bedeutungen haben, sofern sie nicht besonders beschrieben sind.

9. Verbindung der Formel Vb:

in der R einen der in Anspruch 1 für G definierten Werte hat, Q¹, Q², R&sup0; und R&sup6; wie in Anspruch 1 definiert sind und Rx eine Gruppe ist, die eine primäre Amino-Gruppe zur Substitution schützt und aktiviert, oder ein Salz davon.

10. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine in Anspruch 1 definierte Verbindung, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, und ein pharmazeutisch akzeptables Verdünnungsmittel oder Träger enthält.