DE69314134T2

DE69314134T2 - Verfahren zur herstellung von 2-halo-3,5-difluoranilin sowie zwischenprodukt dafür und dessen herstellung

Info

Publication number: DE69314134T2
Application number: DE69314134T
Authority: DE
Inventors: Utaro Matsushita; Yoshiyuki Tachibana; Masao Watanabe
Original assignee: SDS Biotech Corp
Current assignee: SDS Biotech Corp
Priority date: 1992-03-06
Filing date: 1993-03-02
Publication date: 1998-04-30
Anticipated expiration: 2013-03-03
Also published as: DE69314134D1; WO1993017996A1; EP0596130A4; EP0596130B1; EP0596130A1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Halogen-3,5-difluoranilinen, die als Ausgangsmaterialien oder Zwischenverbindungen für Arzneimittel, landwirtschaftliche Chemikalien oder Industriechemikalien nützlich sind, Zwischenverbindungen davon und ein Verfahren zur Herstellung derartiger Zwischenverbindungen. Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von 2-Halogen-3,5-difluoranilinen durch Hydrolisieren der Nitrilgruppe eines 4-Amino-5-halogen-2,6-difluorisophthalsäurenitrils in Schwefelsäure, wobei die Diamidverbindung zu einem Carbonsäurederivat umgewandelt wird, und weitere Decarboxylierung, und neue 4-Amino-5-halogen-2,6-difluorisophthalsäurediamide, die Zwischenverbindungen für deren Herstellung sind, sowie ein Syntheseverfahren dafür.
2-Halogen-3,5-difluoraniline, die Zielverbindungen des erfindungsgemäßen Syntheseverfahrens, d.h. 2,3,5-Trifluoranilin und 2-Chlor-3,5-difluoranilin, sind als Zwischenverbindungen für die Synthese nützlich. Beispielsweise wird 2-Chlor-3,5-difluoranilin durch Umsetzen mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators zu 3,5-Difluoranilin umgewandelt, wobei das Chloratom in 2-Stellung schnell freigesetzt wird und viele nützliche Verbindungen, wie landwirtschaftliche und Gartenbau-Bakteriozide aus dem 3,5-Difluoranilin hergestellt werden können.
Hinsichtlich der Syntheseverfahren für Trihalogenaniline berichteten Finger et al. über ein Verfahren zur Synthese von 2-Chlor-3,5-difluoranilinen, bei dem die Aminogruppe von 2,4- Difluor-6-nitroanilin durch Chlor substituiert und die Nitrogruppe davon dann durch eine Aminogruppe ersetzt wird (J. Fluorine Chem. 1 (1971/1972), 415-425), und ein Verfahren zur Synthese von 2,3,5-Trifluoranilin durch Deaminieren von 2-Nitro-3,4,6-trifluoranilin und anschließendes Reduzieren der Nitrogruppe davon zu einer Aminogruppe (J. Am. Chem. Soc. 73 (1951), 152).
In den vorstehend beschriebenen Verfahren wird das 2,4-Difluoranilin nach Acetylieren der Aminogruppe nitriert und anschließend hydrolysiert, um die Acetylgruppe freizusetzen und 2,4- Difluor-6-nitroanilin zu erhalten, das dann einer Sandmeyer-Reaktion unterworfen wird, bei der die Aminogruppe in Anwesenheit von Kupfer (I)-chlorid diazotiert wird, um 2-Chlor-3,5-difluornitrobenzol und 2,3,5-Trifluornitrobenzol herzustellen, worauf die Nitrogruppen jeweils reduziert werden, um 2-Chlor-3,5-difluoranilin und 2,3,5-Trifluoranilin zu erhalten.
Die Verfahren weisen verschiedene Probleme auf, beispielsweise daß die Ausgangsmaterialien industriell schwer erhältlich sind, daß ausgehend von 2,4-Difluoranilin als Ausgangsmaterial zeitraubende Reaktionsschritte erforderlich sind, daß die Ausbeute gering ist, da als Nebenprodukt Isomere gebildet werden und eine lange Zeitspanne erforderlich ist, um die Nebenprodukt-Isomere zur Reinigung abzutrennen.
Andererseits sind als Techniken, die sich auf die vorliegende Erfindung beziehen, die entsprechenden Reaktionen der Hydrolyse von Nitrilen über Amide zu Carbonsäurederivaten und die Decarboxylierungsreaktion von Carbonsäurederivaten als Einzelreaktionen bekannt.
Wird beispielsweise die Decarboxylierungsreaktion von Aminocarbonsäuren als Beispiel genommen, so ist es wohlbekannt, Anilin durch Decarboxylieren von Anthranilsäure zu synthetisieren. Weiterhin sind hinsichtlich der Decarboxylierung von fluorierten Aminocarbonsäuren Beispiele für die Synthese der entsprechenden fluorierten Aniline durch Decarboxylieren von 2- Fluor-, 3-Fluor-, 3,4-Difluor- oder 2,3,4,5-Tetrafluoranthranilsäure bekannt (Dokl. Akad. Nauk. SSSR. 179(2) (1968), 356-357; Chem. Abst. 69: 76350j, ibid. 97: 197986h, EP55,629).
Die EP-A-415 595 betrifft Verfahren zur Synthese aromatischer Fluorverbindungen, u.a. 2,3,5-Trihalogenanilinen, welche die Hydrolyse der entsprechenden Dinitril-Verbindungen in einem sauren Medium beinhalten.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht daher darin, ein industriell vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von 2-Halogen-3,5-difluoranilinen bereitzustellen, die als Ausgangsmaterialien für Arzneimittel, landwirtschaftliche Chemikalien oder industrielle Chemikalien nützlich sind.
Als Ergebnis intensiver Forschung bestätigen die hier genannten Erfinder, daß dann, wenn 4- Amino-5-halogen-2,6-difluorisophthalsäurenitrile, Ausgangsmaterialien, die industriell einfach erhältlich sind, in einer wäßrigen Schwefelsäurelösung hydrolysiert werden, 2-Halogen-3,5-difluoraniline in hohen Ausbeuten in einer viel kürzeren Stufe als bis dahin erhalten werden können, daß 4-Amino-5-halogen-2,6-difluorisophthalsäurediamide, neue Verbindungen, je nach den Bedingungen als Zwischenverbindungen isoliert werden können und daß die betreffenden Verbindungen wirksamer erhalten werden können, indem die Hydrolysebedingungen bis zum Erhalt der Zwischenverbindungen und jener der Hydrolyse der Zwischenverbindungen bis zum Erhalt der betreffenden Verbindungen geändert werden. Die vorliegende Erfindung gründet auf dieser Erkenntnis.
Die vorliegende Erfindung liefert somit
1. 4-Amino-5-halogen-2,6-difluorisophthalsäurediamide, die durch die allgemeine Formel (II) dargestellt sind
worin X Fluor oder Chlor bedeutet.
2. Ein Verfahren zur Herstellung eines 4-Amino-5-halogen-2,6-difluorisophthalsäurediamids, dargestellt durch die allgemeine Formel (II)
worin X Fluor oder Chlor bedeutet, welches die folgenden Stufen umfaßt:
Erhitzen von 4-Amino-5-halogen-2,6-difluorisophthalsäurenitrilen, die durch die allgemeine Formel (I) dargestellt sind
worin X Fluor oder Chlor bedeutet, in Gegenwart von Schwefelsäure einer Konzentration von nicht weniger als 50 Gew.-%, die mindestens die doppelte molare Menge an Wasser, bezogen auf die 4-Amino-5-halogen-2,6-difluorisophthalsäurenitrile, enthält, auf eine Temperatur von 80ºC bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches während 5 Minuten bis 3 Stunden, wobei die Nitrilgruppen einer Hydrolysereaktion unterworfen werden,
Verdünnen des abgekühlten Reaktionsgemisches mit Wasser und
Gewinnen der abgeschiedenen Kristalle.
3. Ein Herstellungsverfahren gemäß Anspruch 2, wobei das Erhitzen in Gegenwart von Schwefelsäure einer Konzentration von 80 % bis 98 Gew.-% während 20 Minuten bis 1 Stunde stattfindet.
4. Ein Verfahren zur Herstellung von 2-Halogen-3,5-difluoranilinen, die durch die allgemeine Formel (III) dargestellt sind
worin X Fluor oder Chlor bedeutet, welches die folgenden Stufen umfaßt:
Erhitzen von 4-Amino-5-halogen-2,6-difluorisophthalsäurediamid, das durch die allgemeine Formel (II) dargestellt ist
worin X die vorstehend definierte Bedeutung hat, in Gegenwart von Schwefelsäure einer Konzentration von nicht weniger als 30 Gew.-% bei einer Temperatur von 80ºC bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches.
Die erfindungsgemäßen Verfahren werden nachstehend ausführlicher erläutert.
Die durch die allgemeine Formel (I) dargestellten, in dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterialien eingesetzten Verbindungen, d.h. 4-Amino-2,5,6-trifluorisophthalsäurenitril, wobei X entsprechend Fluor ist, und 4-Amino-5-chlor-2,6-difluorisophthalsäurenitril, wobei X entsprechend Chlor ist, sind beide bekannte Verbindungen und können unter Verwendung von 2,4,5,6-Tetrachlorisophthalsäurenitril als Ausgangsmaterial, das industriell in großem Maßstab als Rohzubereitung eines landwirtschaftlichen und Gartenbau-Bakteriozids hergestellt wird (allgemeiner Name: Chlorthalonil, Handelsname: Daconil (eingetragenes Warenzeichen)) einfach hergestellt werden.
Insbesondere wird 2,4,5,6-Tetrachlorisophthalsäurenitril einer Halogen-Substitution in einem System von trockenem, teilchenförmigem Kaliumfluorid (KF) / Dimethylformamid (DMF) unterworfen, wobei 5-Chlor-2,4,6-trifluorisophthalsäurenitril erhalten wird. In ähnlicher Art und Weise wird die Halogen-Substitution von 2,4,5,6-Tetrachlorisophthalsäurenitril in einem System von trockenem, teilchenförmigem Kaliumfluorid (KF) / Sulfolan durchgeführt, wobei 2,4,5,6- Tetrafluorisophthalsäurenitril erhalten wird. Anschließend kann eine Aminierung des Fluors der jeweiligen, so erhaltenen Verbindungen an der Position 4 leicht 4-Amino-5-chlor-2,6-difluorisophthalsäurenitril und 4-Amino-2,5,6-trifluorisophthalsäurenitril ergeben (Bulletin of Japan Chemical Society 11 (1985), 2155-2160; Chem. Abst. 104: 202306f; ibid. 105: 152649t, DE3530941).
Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren werden 4-Amino-5-halogen-2,6-difluorisophthalsäurenitrile der vorstehenden allgemeinen Formel (I) in Gegenwart von Schwefelsäure erhitzt, so daß zwei Nitrilgruppen zu Carboxamid hydrolysiert werden können, um die vorstehenden Verbindungen der allgemeinen Formel (II) herzustellen, und die Carboxamidgruppen werden dann hydrolysiert, um Carbonsäurederivate zu ergeben, worauf die anschließende Decarboxylierung der Carbonsäuren schließlich 2-Halogen-3,5-difluoraniline liefert.
Obwohl die Hydrolyse von Nitrilgruppen zu Carboxamidgruppen, die Hydrolyse von Carboxamidgruppen zu Carboxygruppen und die Decarboxylierung von Carboxygruppen als Einzelreaktionen wie vorstehend im Stand der Technik beschrieben, bekannt ist, ist es schwierig einzuschätzen, ob letztendlich die jeweils spezifischen Verbindungen durch die Decarboxylierungsreaktion erhalten werden können. Beispielsweise kann die Verbindung der vorstehenden allgemeinen Formel (I), bei der alle Halogenatome Chloratome sind, d.h. 4-Amino-2,5,6-trichlorisophthalsäurenitril, das Dicarbonsäureamid in hohen Ausbeuten liefern. Es ist jedoch äußerst schwierig, Trichloranilin aus Dicarboxamid über ein Carbonsäurederivat herzustellen. Weiterhin unterscheidet sich bei dem erfindungsgemäßen Hydrolyseweg die Reaktionsgeschwindigkeit je nach der Art und der Konzentration der verwendeten Säuren erheblich, so daß die Hydrolysereaktion nicht fortschreitet, wenn beispielsweise Chlorwasserstoffsäure eingesetzt wird. Die Wahl der Reaktionsbedingungen (insbesondere der Schwefelsäurekonzentration und der Reaktionstemperatur) ist daher wichtig, um die entsprechenden Verbindungen mit Erfolg zu erhalten.
Bei der vorliegenden Erfindung läuft die Hydrolysereaktion in zwei Stufen über die Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel (II), die neue Verbindungen darstellen, ab. Es ist für die Durchführung der Reaktion jedoch nicht erforderlich, die Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel (II) abzutrennen, vielmehr können die entsprechenden Verbindungen aus den Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (I) und Schwefelsäure in einem einzigen Reaktionsbehälter (in einer Charge) mittels eines kontinuierlichen Betriebes hergestellt werden.
Zum Vergleich werden 4-Amino-5-halogen-2,6-difluorisophthalsäurenitrile, die durch die allgemeine Formel (I) dargestellt sind, in Schwefelsäure, die bezüglich der Ausgangs- Dinitrilverbindung die mindestens vierfache molare Menge Wasser enthält, auf eine Temperatur von 80ºC bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches erhitzt, so daß die Hydrolyse und die Decarboxylierungsreaktion durchgeführt werden kann, um 2-Halogen-3,5-difluoraniline zu erhalten. In diesem Fall ist es bevorzugt, Schwefelsäure mit einer Konzentration von nicht unter 50 Gew.-%, insbesondere nicht unter 60 Gew.-% zu verwenden, da die Reaktion bei Bedingungen, bei denen die Konzentration der Schwefelsäure nicht über 50 Gew.-% liegt, sich lang hinzieht. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch in herkömmlicher Art und Weise gekühlt und nach Verdünnen mit Wasser kann es mit einem Lösungsmittel extrahiert werden, um die gewünschte Verbindung abzutrennen, die mittels Umkristallisation weiter gereinigt werden kann.
Die hier genannten Erfinder untersuchten weiter die Reaktionsbedingungen und haben als Ergebnis gefunden, daß es besonders wirksam ist, die Hydrolysereaktion ausgehend von der Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu der Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (II) in Schwefelsäure einer höheren Konzentration durchzuführen und die Hydrolyse- und Decarboxylierungsreaktion ausgehend von der Zwischenverbindung der allgemeinen Formel (II) zu der gewünschten Verbindung über das Carbonsäurederivat in Schwefelsäure einer geringeren Konzentration mit im Vergleich zu der vorangegangenen Stufe höherem Wassergehalt durchzuführen.
Bei der Hydrolysereaktion in der ersten Stufe wird insbesondere Schwefelsäure einer Konzentration von mindestens 50 Gew.-%, vorzugsweise 80 bis 98 Gew.-% verwendet, da die Reaktion eine lange Zeitspanne erfordert und in der Praxis keine ausreichenden Ausbeuten erhalten werden, wenn die Schwefelsäurekonzentration niedriger ist.
Hinsichtlich der Wassermenge in der Hydrolysereaktion in der ersten Stufe ist die mindestens zweifache stöchiometrische Menge, d.h. 2 Mole Wasser pro Mol der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (I) ausreichend. Überschreitet sie 2 Mole, dann läuft die Hydrolyse ab, aber führt zu verringerten Ausbeuten der Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel (II).
Es ist anzumerken, daß die bezüglich der eingesetzten Ausgangsmaterialien verwendete Schwefelsäuremenge von der Konzentration der Schwefelsäure und der Menge an Wasser abhängt.
Obwohl die Reaktionstemperatur nicht streng begrenzt ist, ist es erforderlich, die Reaktion bei einer Temperatur von 80ºC bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchzuführen, da bei niedriger Temperatur die Reaktion, wie im Fall der Schwefelsäurekonzentration, eine lange Zeitspanne erfordert wobei in der Praxis keine ausreichenden Ausbeuten erhalten werden können. Eine bevorzugte Reaktionstemperatur ist 90º bis 150ºC, wobei in der Praxis eine besonders bevorzugte Temperatur 100º bis 120ºC ist.
Die Reaktion wird gewöhnlich bei Atmosphärendruck durchgeführt. Sie kann jedoch je nach Bedarf bei vermindertem Druck oder unter Druck durchgeführt werden.
Die Reaktionszeit kann nicht allgemein festgelegt werden, da sie in Abhängigkeit von den anderen Reaktionsbedingungen, insbesondere der Schwefelsäurekonzentration und der Reaktionstemperatur unterschiedlich sein kann. Bei optimalen Bedingungen kann die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel (II) fast quantitativ in etwa 5 bis 30 Minuten erhalten werden. Zum Ablauf der Reaktion sind jedoch maximal 3 Stunden ausreichend, soweit die Konzentration der Schwefelsäure und die Reaktionstemperatur innerhalb der vorstehend beschriebenen Bereiche liegen. Ein praktischer Bereich liegt bei 5 Minuten bis 3 Stunden, wobei gewöhnlich ein Bereich von 20 Minuten bis 1 Stunde geeignet ist.
Es ist gewöhnlich wünschenswert die Reaktion in der ersten Stufe unter Rühren durchzuführen, da die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (I) in Schwefelsäure unlöslich sind und das Reaktionsgemisch anfänglich nicht gleichförmig ist. Während jedoch bei Fortschreiten der Reaktion die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) gebildet werden, wird in relativ kurzer Zeit ein gleichförmiges Reaktionsgemisch erhalten.
Die Verwendung eines Lösungsmittels ist nicht erforderlich und die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können in Bezug auf die verwendeten Ausgangsmaterialien nahezu quantitativ durch einfaches Mischen der Ausgangsverbindungen mit Schwefelsäure und Durchführen der Reaktion bei einer vorbestimmten Temperatur unter Rühren erhalten werden. Die Verwendung von Lösungsmitteln ist jedoch möglich, um die Reaktion von Anfang an in einem gleichförmigen System durchzuführen. In diesem Fall kann jedes Lösungsmittel verwendet werden, das die Ausgangsverbindungen gut lösen kann und bei den Reaktionsbedingungen stabil ist.
Die Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel (II) können nach Bedarf zur Reinigung aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. Das Reaktionsgemisch kann beispielsweise nach Abkühlung mit Wasser verdünnt werden, um Kristalle auszufällen, die mittels Filtration gewonnen, gewaschen, getrocknet und durch Umkristallisation gereinigt werden können.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II), d.h. 4-Amino-2,5,6-trifluorisophthalsäurediamid und 4-Amino-5-chlor-2,6-difluorisophthalsäurediamid sind neue Verbindungen und ihre Beschreibung und physikalische Eigenschaften sind in den nachstehenden Beispielen gezeigt.
Die Hydrolysereaktion in der zweiten Stufe kann unter Verwendung der isolierten Verbindung der allgemeinen Formel (II) durchgeführt werden. Da die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in der Hydrolysereaktion der ersten Stufe jedoch nahezu quantitativ erhalten werden, müssen die Zwischenverbindungen aus dem Reaktionsgemisch nicht abgetrennt werden und sie können als solche in der Hydrolyse- und Decarboxylierungsreaktion in der zweiten Stufe nacheinander eingesetzt werden. Es ist anzumerken, daß der Zusatz von Wasser bevorzugt ist, um die Schwefelsäurekonzentration zu steuern, ohne die Zwischenverbindungen (II) aus dem Reaktionsgemisch der ersten Stufe abzutrennen, da die Reaktion bei der Hydrolyse von Diamiden mit geringer Geschwindigkeit fortschreitet, wenn die Menge an Wasser gering ist.
Obwohl die Schwefelsäurekonzentration in der Hydrolysereaktion in der zweiten Stufe nicht streng begrenzt sein muß, ist es zweckmäßig, gewöhnlich nicht weniger als 30 Gew.-%, vorzugsweise 50 bis 70 Gew.-% zu verwenden. Obwohl eine geringe Konzentration die Reaktion nicht so stark beeinflußt, bewirkt der Zusatz von Wasser zum Einstellen der Schwefelsäurekonzentration auf einen niedrigen Wert in der Stufe, in der die Reaktion zu der Hydrolysereaktion der zweiten Stufe umschaltet, das Problem des Anstiegs der Verdünnungsflüssigkeitsmenge, da die Schwefelsäurekonzentration in der ersten Reaktion relativ hoch ist, wie vorstehend beschrieben ist.
Andererseits ergibt sich der Nachteil einer verlängerten Reaktionszeit, wenn die Wassermenge klein ist. Theoretisch beträgt die Wassermenge wie im Fall der Reaktion in der ersten Stufe 2 Mole pro Mol der Zwischenverbindung (II). Es sind daher mindestens 2 Mole Wasser erforderlich. Um daher in der Praxis ausreichende Ausbeuten zu erhalten ist es wünschenswert, Wasser gegenüber der theoretischen Menge im Überschuß zu verwenden. Obwohl die Wassermenge nicht genau gesteuert werden muß, ist es zweckmäßig, gewöhnlich etwa das 2- bis 140- fache, vorzugsweise etwa das 5- bis 50-fache der theoretischen Menge zu verwenden. Die einzusetzende Schwefelsäuremenge hängt von der Menge der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) als Ausgangsmaterialien, der Schwefelsäurekonzentration und der Wassermenge ab, wie im Fall der ersten Stufe.
Hinsichtlich der Reaktionstemperatur liegen keine strengen Begrenzungen vor. Es ist jedoch wünschenswert, daß die Reaktion bei einer Temperatur von 80ºC bis zu dem Siedepunkt, vorzugsweise nicht unter 110ºC durchgeführt wird, da niedrigere Temperaturen zu einer längeren Reaktionszeit führen und darüber hinaus keine in der Praxis ausreichende Ausbeute erhalten werden kann. Die Reaktion wird gewöhnlich bei Atmosphärendruck durchgeführt. Sie kann jedoch nach Bedarf bei vermindertem Druck oder unter Druck durchgeführt werden. Die Reaktionszeit kann nicht allgemein festgelegt werden, da sie in Abhängigkeit von anderen Reaktionsbedingungen, wie der Schwefelsäurekonzentration und der Reaktionstemperatur variiert. Sie beträgt gewöhnlich etwa 30 Minuten bis 10 Stunden.
Die Abtrennung und Reinigung der Reaktionsprodukte kann durch herkömmliche Verfahren durchgeführt werden. Sie können beispielsweise aus dem Reaktionsgemisch mittels Extraktion mit einem aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Ethylbenzol oder Chlorbenzol abgetrennt und nach Bedarf durch Umkristallisation gereinigt werden.
Die vorliegende Erfindung wird nachstehend durch Referenzbeispiele, Vergleichsbeispiele und Beispiele, die lediglich Beispiele sind, erläutert und die vorliegende Erfindung soll nicht darauf begrenzt sein. Der Bereich der vorliegenden Erfindung wird durch die beiliegenden Ansprüche definiert, jedoch nicht durch die folgende Beschreibung begrenzt.
¹H-NMR und ¹³C-NMR wurden unter Verwendung von Tetramethylsilan als interne Standardsubstanz (0 ppm) gemessen und ¹&sup9;F-NMR wurde unter Verwendung von Trifluoressigsäure als externe Standardsubstanz (-76,5 ppm) gemessen.
In den folgenden Beispielen beziehen sich alle Prozentangaben (%) mit Ausnahme der Ausbeute (%) auf das Gewicht, wenn nicht eigens anders angegeben.

Referenzbeispiel 1:

Herstellung von 4-Amino-5-chlor-2,6-difluorisophthalsäurenitril

25%-iges Ammoniakwasser (70 g) wurde zu 43,3 g (0,2 Mol) 5-Chlor-2,4,6-trifluorisophthalsäurenitril gegeben. Dazu wurde 1 ml Acetonitril gegeben und das Gemisch wurde für 1 Stunde gerührt, wobei das Reaktionsgemisch mit Wasser gekühlt wurde, um die Reaktionstemperatur bei 20º bis 25ºC zu halten. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Wasser (500 ml) zugesetzt und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Absaugen filtriert und luftgetrocknet.
Ausbeute: 46,1 g (Wasser 6 %)
IR (cm&supmin;¹): 3400, 3330, 3235, 2230, 1645, 1625, 1500, 1475, 1270, 1105, 830;
¹&sup9;F-NMR (CDCl&sub3;): -94,12 ppm (d, 1F), -96,67 ppm (d, 1F).

Referenzbeispiel 2:

Herstellung von 4-Amino-2,5,6-trifluorisophthalsäurenitril

25%-iges Ammoniakwasser (70 g) wurde zu 40 g (0,2 Mol) 2,4,5,6-Tetrafluorisophthalsäurenitril gegeben. Dazu wurde 1 ml Acetonitril gegeben und das Gemisch wurde für 1 Stunde gerührt, wobei das Reaktionsgemisch mit Wasser gekühlt wurde, um die Reaktionstemperatur bei 20º bis 25ºC zu halten. Dem Reaktionsgemisch wurde Wasser (500 ml) zugesetzt und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Absaugen filtriert und luftgetrocknet.
Ausbeute: 36 g
IR (cm&supmin;¹): 3395, 3330, 3235, 2280, 1680, 1615, 1555, 1520, 1370, 1330, 1175, 970, 920;
¹&sup9;F-NMR (CDCl&sub3;): -100,25 ppm (d, 1F), -119,75 ppm (d, 1F), -158,83 ppm (q, 1F).

Vergleichsbeispiel 1:

Herstellung von 2-Chlor-3,5-difluoranilin aus 4-Amino-5-chlor-2,6-difluorisophthalsäurenitril

Ein Kolben wurde mit 10,7 g (0,05 Mol) 4-Amino-5-chlor-2,6-difluorisophthalsäurenitril beschickt und 91,5%-ige konzentrierte Schwefelsäure, die 3,6 g (0,2 Mol) Wasser enthielt, wurde zugesetzt. Nach gutem Verrühren wurde der Kolben in einem Ölbad erhitzt, wobei die Innentemperatur bei 115ºC gehalten wurde, um das Gemisch aufzulösen. Nach Stabilisieren wurde die Temperatur weiter auf 140ºC erhöht, bei der sie gehalten wurde und die Reaktion wurde für 11 Stunden fortgesetzt. Nach Abkühlen auf 50ºC wurden 40 ml Wasser zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml Toluol extrahiert. Die Extraktion mit 50 ml Toluol wurde weitere dreimal wiederholt. Die abgetrennten Toluollösungen wurden vereinigt, mit 10 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren der Feststoffe wurde das Toluol bei vermindertem Druck abgedampft, wobei eine schwach gelbe Flüssigkeit erhalten wurde, die dann mittels HPLC quantitativ analysiert wurde. Die Menge an 2-Chlor- 3,5-difluoranilin betrug 4,9 g (Ausbeute: 59,9 %).
Die so erhaltene gelbe Flüssigkeit besaß das folgende Infrarotabsorptionsspektrum und NMR-Spektrum, das mit den Spektraldaten von Standard 2-Chlor-3,5-difluoranilin übereinstimmte.
IR (cm&supmin;¹): 3490, 3380, 1635, 1585, 1205, 1135, 985, 820;
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 4,26 ppm (br), 6,27 ppm (m);
¹&sup9;F-NMR (CDCl&sub3;): -110,28 ppm (m, 1F), -110,93 ppm (m, 1F).
Das nach Acetylieren erhaltene Acetylderivat besaß einen Schmelzpunkt von 86,5ºC, was mit dem in der Literatur berichteten Wert (86,5 bis 86,7ºC) übereinstimmte.

Vergleichsbeispiele 2 bis 7

Die Synthese von 2-Chlor-3,5-difluoranilin wurde in einer zu Vergleichsbeispiel 1 ähnlichen Art und Weise durchgeführt, indem 0,05 Mol (10,7 g) 4-Amino-5-chlor-2,6-difluorisophthalsäurenitril in Schwefelsäure einer bestimmten Konzentration und mit einer bestimmten Menge Wasser, wie in nachstehender Tabelle 1 gezeigt, umgesetzt wurde. Die Tabelle 1 zeigt die Reaktionstemperaturen, Reaktionszeiten und Mengen (Ausbeuten) der jeweiligen Verbindung zusammen mit den Ergebnissen von Vergleichsbeispiel 1. Tabelle 1
Aus den in Tabelle 1 gezeigten Ergebnissen ist ersichtlich, daß bei Verwendung von 50%- iger Schwefelsäure (Vergleichsbeispiel 5) die Reaktion eine lange Zeitspanne erforderte und die Ausbeute an 2-Chlor-3,5-difluoranilin sogar nach 30 Stunden Reaktion nur 48,9 % betrug, während dann, wenn 40 %ige Schwefelsäure oder weniger eingesetzt wurde (Vergleichsbeispiele 6 und 7) nach 5 Stunden Reaktion fast kein 2-Chlor-3,5-difluoranilin erhalten wurde. Das heißt, es wurde gezeigt, daß dann, wenn die Reaktion mit Schwefelsäure einer Konzentration von nicht über 50 % durchgeführt wurde, Reaktionszeiten von weniger als 30 Stunden zu geringen Ausbeuten an 2-Chlor-3,5-difluoranilin führten, da die Hydrolysegeschwindigkeit des Nitrils klein ist.
Das Vergleichsbeispiel 1 wurde unter Verwendung von Wasser in der kleinsten theoretischen Menge, d.h. 4 Mole pro Mol 4-Amino-5-chlor-2,6-difluorisophthalsäurenitril durchgeführt. Bei diesen Bedingungen läuft die Hydrolysereaktion bis zu 4-Amino-5-chlor-2,6-difluorisophthalsäurediamid schnell ab, läuft jedoch zu weiteren Derivaten langsamer weiter und die Ausbeute an 2-Chlor-3,5-difluoranilin betrug nach 11 Stunden Reaktion 59,9 %. Die Ergebnisse in Tabelle 1 legen nahe, daß die Reaktion durch Ändern der Reaktionsbedingungen, insbesondere der Schwefelsäurekonzentration zwischen der frühen und späten Stufe des Hydrolyseschrittes, wirksamer ablaufen kann.

Vergleichsbeispiel 8:

Hydrolyse in Chlorwasserstoffsäure

Ein 300 ml Dreihalskolben wurde mit 21,65 g (0,1 Mol) 4-Amino-5-chlor-2,6-difluorisophthalsäurenitril beschickt und 108,25 g 20%-ige Chlorwasserstoffsäure mit 86,6 g (4,81 Mol) Wasser wurden zugesetzt und das Gemisch wurde am Rückfluß in einem Ölbad erhitzt. Erhitzen auf 108ºC während 5 Stunden unter Rühren führte zu keiner Hydrolysereaktion. Eine HPLC- Analyse des Reaktionsgemisches zeigte, daß nicht weniger als 99 % 4-Amino-5-chlor-2,6-difluorisophthalsäurenitril (Ausgangsmaterial) ungenutzt verblieb.
Das Vergleichsbeispiel 8 zeigte, daß die Hydrolyse bei Verwendung von Chlorwasserstoffsäure anstelle von Schwefelsäure nur unter großen Schwierigkeiten ablief.

Beispiel 1:

Herstellung von 2,3,5-Trifluoranilin durch ein Einchargen-Zweistufen-Verfahren

Ein Gemisch von 9,85 g (0,05 Mol) 4-Amino-2,5,6-trifluorisophthalsäurenitril und 40 g Schwefelsäure einer Konzentration von 95,5 % mit 1,8 g (0,1 Mol) Wasser wurde während 30 Minuten bei 100º bis 110ºC gerührt. Während die Temperatur des Reaktionsgemisches nicht über 100ºC ansteigen gelassen wurde, wurden 21,8 g (1,21 Mol) Wasser tropfenweise zugesetzt, um die Konzentration der Schwefelsäure auf 63,7 % einzustellen, und das Gemisch wurde für 1 Stunde gerührt, während es am Rückfluß erhitzt wurde. Nach Abkühlen auf 50ºC wurde das Reaktionsgemisch mit 50 ml Toluol extrahiert. Darüber hinaus wurde die Extraktion mit 50 ml Toluol weitere dreimal wiederholt. Die Toluolschicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend wurden die Feststoffe filtriert. Ein Verdampfen des Toluols bei vermindertem Druck lieferte eine schwach gelbe Flüssigkeit von 2,3,5-Trifluoranilin.
Menge 6,6 g (Ausbeute 90,7 %)
Die so erhaltene, schwach gelbe Flüssigkeit wies das folgende Infrarotabsorptionsspektrum und NMR-Spektrum auf, welche mit den Spektraldaten von Standard 2,3,5-Trifluoranilin übereinstimmten.
IR (cm&supmin;¹): 3480, 3370, 1640, 1510, 1220, 1115, 1100, 970, 815, 760;
¹H-NMR (CDCl&sub3;): 3,96 ppm (br), 6,25 ppm (m);
¹&sup9;F-NMR (DMSO-d&sub6;): -115,15 ppm (m, 1F), -134,55 ppm (m, 1F), -165,09 ppm (m, 1F);
Nach Entkuppeln des Protons: -115,15 ppm (q, 1F), -134,55 ppm (q, 1F), -165,09 ppm (q, 1F).

Beispiel 2:

Herstellung von 2-Chlor-3,5-difluoranilin durch ein Einchargen-Zweistufen-Verfahren

Ein Gemisch von 64,05 g (0,3 Mol) 4-Amino-5-chlor-2,6-difluorisophthalsäurenitril und 240 g Schwefelsäure einer Konzentration von 95,5 % mit 10,8 g (0,6 Mol) Wasser wurde für 30 Minuten bei 100º bis 110ºC gerührt. Während die Temperatur des Reaktionsgemisches nicht über 100ºC ansteigen gelassen wurde, wurden 130,8 g (7,26 Mol) Wasser tropfenweise zugesetzt, um die Konzentration der Schwefelsäure auf 63,7 % einzustellen, und das Gemisch wurde für 1 Stunde gerührt, während es am Rückfluß erhitzt wurde. Nach Abkühlen auf 50ºC wurde das Reaktionsgemisch mit 300 ml Toluol extrahiert. Darüber hinaus wurde die Extraktion mit 300 ml Toluol weitere dreimal wiederholt. Die abgetrennten Toluol-Lösungen wurden vereinigt und mit 50 ml Wasser gewaschen, und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend wurden die Feststoffe filtriert. Ein Verdampfen des Toluols bei vermindertem Druck lieferte eine schwach gelbe Flüssigkeit von 2-Chlor-3,5-difluoranilin.
Menge 45 g (Ausbeute 90,9 %).

Beispiel 3:

Herstellung von 4-Amino-2,5,6-trifluorisophthalsäurediamid

Ein Kolben wurde mit 15 g (0,076 Mol) 4-Amino-2,5,6-trifluorisophthalsäurenitril beschickt und 46,4 g 94%-ige konzentrierte Schwefelsäure, die 2,78 g (0,154 Mol) Wasser enthielt, wurden zugesetzt. Nach gutem Verfahren wurde der Kolben in einem Ölbad erhitzt, wobei die Innentemperatur bei 95º bis 100ºC gehalten wurde. Nach Lösen des Gemisches und Stabilisieren der Temperatur wurde das Reaktionsgemisch bei 120ºC für 20 Minuten weiter erhitzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf 60ºC abgekühlt und in 200 ml Eiswasser gegossen. Das Gemisch wurde gut gerührt, wobei Kristalle ausfielen, die mittels Filtration gewonnen wurden. Zu den so erhaltenen Kristallen wurden 200 ml Wasser zugesetzt und anschließend wurde gegebenenfalls vorhandene Schwefelsäure mit 10%-iger wäßriger Natriumhydroxidlösung neutralisiert. Anschließend wurden die Kristalle filtriert, luftgetrocknet, wobei schwach gelbe Rohkristalle von 4-Amino-2,5,6-trifluorisophthalsäurediamid erhalten wurden (Menge 16,36 g, Ausbeute 92,4 %), die aus Acetonitril und Wasser umkristallisiert wurden.
Eigenschaften: weiße Kristalle
IR: 3365, 3185, 1655, 1465, 1415, 1365, 1255, 1135, 1090, 925, 805, 760, 685 cm&supmin;¹;
¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;): 102,3 ppm (dd), 103,8 ppm (d), 135,0 ppm (dd), 139,5 ppm (m), 147,5 ppm (dt), 152,9 ppm (dd), 160,7 ppm (s), 164,8 ppm (s);
¹&sup9;F-NMR (DMSO-d&sub6;): -114,9 ppm (d), -135,7 ppm (d), 162,7 ppm (dd).

Beispiel 4:

Herstellung von 4-Amino-5-chlor-2,6-difluorisophthalsäurediamid

Ein Kolben wurde mit 21,35 g (0,1 Mol) 4-Amino-5-chlor-2,6-difluorisophthalsäurenitril beschickt und 42,4 g 91,5%-ige konzentrierte Schwefelsäure mit 3,6 g (0,2 Mol) Wasser wurden zugesetzt. Nach gutem Verrühren wurde der Kolben in einem Ölbad erhitzt, wobei die Innentemperatur bei 95º bis 100ºC gehalten wurde. Nach Lösen des Gemisches und Stabilisieren der Temperatur wurde das Reaktionsgemisch weiter bei 110ºC für 20 Minuten erhitzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf 60ºC abgekühlt und in 150 ml Eiswasser gegossen. Das Gemisch wurde gut gerührt, um Kristalle auszufällen, die mittels Filtration gesammelt wurden. Zu den so erhaltenen Kristallen wurden 100 ml Wasser zugesetzt und gegebenenfalls vorhandene Schwefelsäure wurde mit 10%-iger wäßriger Natriumhydroxidlösung neutralisiert. Die Kristalle wurden anschließend filtriert, luftgetrocknet, wobei schwach gelbe Rohkristalle von 4-Amino-5- chlor-2,6-difluorisophthalsäurediamid erhalten wurden (Menge 21,5 g, Ausbeute 86,2 %), die aus Acetonitril und Wasser umkristallisiert wurden.
Eigenschaften: weiße Kristalle
IR (cm&supmin;¹): 3345, 3205, 1655, 1620, 1355, 1120, 1095, 825, 795, 720;
¹³C-NMR (DMSO-d&sub6;): 100,6 ppm (dd), 103,0 ppm (m), 146,5 ppm (m), 155,4 ppm (dd), 156,0 ppm (dd), 160,8 ppm (s), 164,9 ppm (s);
¹&sup9;F-NMR (DMSO-d&sub6;): -111,0 ppm (d).

Beispiel 5:

Herstellung von 2,3,5-Trifluoranilin aus 4-Amino-2,5,6-trifluorisophthalsäurediamid

Zu 23,3,g (0,1 Mol) 4-Amino-2,5,6-trifluorisophthalsäurediamid wurden 150 g 60%-ige konzentrierte Schwefelsäure mit 60 g (3,33 Mol) Wasser zugesetzt. Nach Erhitzen am Rückfluß während 5 Stunden wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und 120 g Wasser wurden zugesetzt. Anschließend wurden 100 ml Toluol zugesetzt und eine Extraktion wurde bei 90ºC während 30 Minuten durchgeführt. Darüber hinaus wurde die Extraktion mit 100 ml Toluol weitere dreimal wiederholt und die abgetrennten Toluol-Lösungen wurden vereinigt und mit 15 ml Wasser gewaschen. Anschließend wurde die vereinigte Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und, und das Toluol wurde nach Abfiltrieren der Feststoffe bei vermindertem Druck verdampft, wobei eine schwach gelbe Flüssigkeit erhalten wurde.
Menge: 12,8 g (Ausbeute 87,1 %).

Beispiel 6:

Herstellung von 2-Chlor-3,5-difluoranilin aus 4-Amino-5-chlor-2,6-difluorisophthalsäurediamid

Zu 24,95 g (0,1 Mol) 4-Amino-5-chlor-2,6-difluorisophthalsäurediamid wurden 150 g 60%- ige konzentrierte Schwefelsäure mit 60 g (3,33 Mol) Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde am Rückfluß für 5 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und 120 g Wasser wurden zugesetzt. Anschließend wurden 100 ml Toluol zugesetzt und eine Extraktion wurde bei 90ºC während 30 Minuten durchgeführt. Darüber hinaus wurde die Extraktion mit 100 ml Toluol weitere dreimal wiederholt und die abgetrennten Toluol-Lösungen wurden vereinigt und mit 15 ml Wasser gewaschen. Anschließend wurde die vereinigte Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration der Feststoffe wurde das Toluol bei vermindertem Druck verdampft, wobei eine schwach gelbe Flüssigkeit erhalten wurde. Die schwach gelbe Flüssigkeit wies ein Infrarotabsorptionsspektrum und NMR-Spektrum auf, die mit den Spektraldaten von Standard 2-Chlor-3,5-difluoranilin übereinstimmten.
Menge: 14,5 g (Ausbeute 88,7 %).

Beispiel 7:

Hydrolyse von 4-Amino-5-chlor-2,6-difluorisophthalsäurediamid

Ein 100 ml Dreihalskolben wurde mit 2,5 g (0,01 Mol) 4-Amino-5-chlor-2,6-difluorisophthalsäurediamid beschickt, und 21,0 g 30%-ige konzentrierte Schwefelsäure mit 14,7 g (0,82 Mol) Wasser wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde während 20 Stunden bei 108ºC am Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch auf nicht über 60ºC abgekühlt. Anschließend wurden 20 ml Toluol zugesetzt und eine Extraktion wurde bei 80º bis 90ºC während 1 Stunde durchgeführt. Darüber hinaus wurde die Extraktion mit 20 ml Toluol zweimal bei Raumtemperatur wiederholt. Die abgetrennten Toluol-Lösungen wurden vereinigt und mit 3 ml 2%-igem Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Anschließend wurde die Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration der Feststoffe wurde das Toluol bei vermindertem Druck verdampft, wobei eine schwach gelbe Flüssigkeit von 2-Chlor-3,5-difluoranilin erhalten wurde.
Menge: 1,4 g (Ausbeute 85,6 %).

Industrielle Anwendbarkeit

Die vorliegende Erfindung liefert ein Syntheseverfahren zur Herstellung von 2-Halogen-3,5- difluoranilinen, wobei als Ausgangsmaterialien 4-Amino-5-halogen-2,6-difluorisophthalsäurenitrile eingesetzt werden, die industriell leicht erhältlich sind, durch einfaches Erhitzen in einer wäßrigen Schwefelsäurelösung, wobei Hydrolyse- und Decarboxylierungsreaktionen bewirkt werden, sowie neue 4-Amino-5-halogen-2,6-difluorisophthalsäurediamide, Zwischenverbindungen dafür und ein Syntheseverfahren dafür.
2-Halogen-3,5-difluoraniline, die gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren erhalten wurden, und erfindungsgemäße 4-Amino-5-halogen-2,6-difluorisophthalsäurediamide sind als Ausgangsmaterialien oder Zwischenverbindungen für Arzneimittel, landwirtschaftliche Chemikalien und industrielle Chemikalien nützlich.

Claims

1. 4-Amino-5-halogen-2,6-difluorisophthalsäurediamide, dargestellt durch die allgemeine Formel (II)

worin X Fluor oder Chlor bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung eines 4-Amino-5-halogen-2,6- difluorisophthalsäurediamids, dargestellt durch die allgemeine Formel (II)

worin X Fluor oder Chlor bedeutet, welches folgende Stufen umfaßt:

Erhitzen von 4-Amino-5-halogen-2,6-difluorisophthalsäurenitrilen, die durch die allgemeine Formel (I) dargestellt sind

worin X Fluor oder Chlor bedeutet, in Gegenwart von Schwefelsäure einer Konzentration von nicht weniger als 50 Gew.-%, die mindestens die doppelte molare Menge an Wasser, bezogen auf die 4-Amino-5-halogen-2,6-difluorisophthalsäurenitrile enthält, auf eine Temperatur von 80ºC bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches während 5 Minuten bis 3 Stunden, wobei die Nitrilgruppen einer Hydrolysereaktion unterworfen werden,

Verdünnen des abgekühlten Reaktionsgemisches mit Wasser und

Gewinnen der abgeschiedenen Kristalle.

3. Verfahren gemäß Anspruch 2, wobei das Erhitzen in Gegenwart von Schwefelsäure einer Konzentration von 80 bis 98 Gew.-% während 20 Minuten bis 1 Stunde stattfindet.

4. Verfahren zur Herstellung von 2-Halogen-3,5-Difluoranilinen, die durch die allgemeine Formel (III) dargestellt sind

worin X Fluor oder Chlor bedeutet, welches folgende Stufe umfaßt:

Erhitzen von 4-Amino-5-halogen-2,6-difluorisophthalsäurediamid, dargestellt durch die allgemeine Formel (II)

worin X die vorstehend definierte Bedeutung hat, in Gegenwart von Schwefelsäure einer Konzentration von nicht weniger als 30 Gew.-% bei einer Temperatur von 80ºC bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches.