DE69205870T2

DE69205870T2 - Verfahren zur selektiven Reduktion von 4-Halogenatom in 2,4-Dihaloaniline.

Info

Publication number: DE69205870T2
Application number: DE69205870T
Authority: DE
Inventors: James E Hunter; Garth R Pews; Richard M Wehmeyer
Original assignee: DowElanco LLC
Current assignee: Corteva Agriscience LLC
Priority date: 1991-04-04
Filing date: 1992-04-03
Publication date: 1996-04-04
Anticipated expiration: 2012-04-04
Also published as: JPH05132452A; EP0507417B1; AU640312B2; EP0507417A2; US5089653A; DE69205870D1; AU1402592A; EP0507417A3; ES2079135T3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen substituierter 2-Halogenaniline aus den entsprechend substituierten 2,4-Dichlor- oder 2,4- Dibromanilinen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung die selektive Reduktion eines Chlor- oder Bromsubstituenten para zur geschützten Aminogruppe eines Anilins, das ebenfalls das gleiche Halogen als einen ortho- Substituenten aufweist.
2-Halogen- und 2,6-Dihalogenaniline sind als Zwischenprodukte bei der Herstellung einer großen Anzahl chemischer Produkte, umfassend z.B. Farbstoffe, Pharmazeutika und landwirtschaftliche Chemikalien, nützlich. Unglücklicherweise sind 2-Halogen- und 2,6-Dihalogenaniline, welche gegebenfalls in der 3(5)- und/oder 6-Position substituiert sind, oftmals nicht sehr einfach zu erhalten. Da eine direkte elektrophile Halogenierung von Anilinen üblicherweise eine geringe oder keine Selektivität für eine Halogenierung an Kohlenstoffen ortho im Gegensatz zu para zur Aminogruppe liefert, muß die 4- Position üblicherweise blockiert werden und dann der Schutz aufgehoben werden, um zu verhindern, daß eine Halogenierung dort stattfindet. Beispielsweise wird 2,6-Dichlor-3- methylanilin derzeit aus dem Acetanilid von m-Toluidin in einem vielstufigen Verfahren hergestellt (siehe O.G. Backeberg et al., J. Chem. Soc., 1943, 78-80 und H.C. Brimelow et al., J. Chem. Soc., 1951, 1208-1212), und welches die folgende Reaktionsfolge umfaßt: i) Schutz der p-Position durch Sulfonamidierung ii) Hydrolyse des Acetanilids; iii) Chlorierung der 2- und 6- Positionen und iv) Entfernen des Schutzes der p- Position.
Die Ausbeuten der Schutz- (i) und Chlorierungs- (iii) Schritte sind relativ niedrig und die Verwendung von Chlorsulfonsäure und Ammoniak stellt Schwierigkeiten dar, hinsichtlich einer sicheren Handhabung und Abfallentsorgung.
Cortese et al. beschreiben in J. Org. Chem. 42, (1977) 3491- 3494 eine Palladium-katalysierte Reduktion von 2,4- Dibromanilin mit Triethylammoniumformiat als Wasserstoffquelle. Die Reduktion dieses o,p-disubstituierten Anilins führt zu einem Gemisch, welches das vollständig dehalogenierte Anilin in einer Ausbeute von 50 %, 4 % 4- Bromanilin und lediglich eine 10 % Ausbeute des 2-Bromanilins, das eines der vorteilhaften Reaktionsprodukte der vorliegenden Erfindung ist, enthält.
In Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band IV/1c, Stuttgart (1980), Seite 76 wird auf das allgemeine Konzept sterischer Hinderung Bezug genommen. Insbesondere betrifft diese Literaturstelle die Wirkung von Katalysatoren und Temperatur auf Dehydratations- und Hydratationsreaktionen.
Anstelle eines Verwendens des obigen Schemas, welches den Schutz und die Entfernung des Schutzes der reaktiven para- Position umfaßt, wäre es wünschenswert, ein Verfahren zu haben, in dem ein Chlor- oder Bromsubstituent in der para- Position selektiv von einfach zugänglichen Anilinen, die das gleiche Halogen in mindestens einer der ortho-Positionen aufweisen, entfernt werden könnte.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen von 2-Halogenanilinen der Formel (I)
worin
X Cl oder Br ist,
R X, F, C&sub1;-C&sub4; Alkyl, C&sub1;-C&sub4; Alkoxy, CF&sub3; oder CO&sub2;R² ist,
R¹ H oder C&sub1;-C&sub4; Alkyl ist und
R² H oder C&sub1;-C&sub4; Alkyl ist
gekennzeichnet durch: (a) Inkontaktbringen eines Amino-geschützten 2,4- Dichloranilins oder eines Amino-geschützten 2,4-Dibromanilins der Formel (II)
worin
R³ und R&sup4; jeweils - R&sup5; sind, wobei R&sup5; CH&sub3; oder CH&sub2;CH&sub3; ist oder worin R³ und R&sup4; zusammengenommen
sind, und X, R und R¹ wie vorstehend definiert sind,
mit einer Wasserstoffquelle in der Gegenwart eines Palladiumkatalysators in einem inerten organischen Lösungsmittel, um selektiv den 4-Chlor- oder 4- Bromsubstituenten zu entfernen; und

(b) Hydrolisieren der Schutzgruppen von der Aminofunktion, um das gewünschte Anilin zu erzeugen.

Durch Schützen der Aminofunktion des Anilins mit zwei Schutzgruppen, z.B. wie dem Diacetanilid oder dem Succinimid kann ein Chlor- oder Bromsubstituent para zur Aminofunktion in der Gegenwart des gleichen Halogensubstituenten ortho zur Aminofunktion selektiv reduziert werden. Somit vermeidet das vorliegende Verfahren zum herstellen von in der 4-Position unsubstituierten 2-Halogenanilinen die Erfordernis eines Schützens und Entfernen des Schutzes der zur Aminogruppe para ständigen Position und erlaubt die Verwendung einfach verfügbarer Ausgangsmaterialien, die in allen der verfügbaren reaktiven ortho- und para-Positionen vollständig halogeniert worden sind.
Wie hierin verwendet, bezeichnet der Begriff "Halogen" Cl oder Br und der Begriff "C&sub1;-C&sub4; Alkyl" und "C&sub1;-C&sub4; Alkoxy" bezeichnet geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppen von bis zu vier Kohlenstoffatomen, vorausgesetzt, daß alle Substituentengruppen sterisch miteinander kompatibel sind. Der Begriff "sterisch kompatibel" wird verwendet, um Substituentengruppen zu bezeichnen, die nicht beeinflußt werden durch sterische Hinderung, wie dieser Begriff definiert ist in "The Condensed Chemical Dictionary", 7. Ausgabe, Reinhold Publishing Co., N.Y. Seite 893 (1966), welche Definition wie folgt lautet: "sterische Hinderung": Ein Merkmal der molekularen Struktur, wobei die Moleküle eine räumliche Anordnung ihrer Atome haben, so daß eine gegebene Reaktion mit einem anderen Molekül verhindert oder bezüglich der Geschwindigkeit verlangsamt wird."
Sterisch kompatibel kann weiterhin definiert werden als ein Umsetzen von Verbindungen mit Substituenten, deren physikalischer Umfang eine Begrenzung innerhalb unzureichender Volumina zur Ausübung ihres normalen Verhaltens nicht erfordert, wie in "Organic Chemistry", von D.J. Cram und G. Hammond, 2. Ausgabe, McGraw-Hill Book Company, N.Y., Seite 215 (1964) diskutiert.
Die bevorzugten "C&sub1;-C&sub4; Alkyl-" und "C&sub1;-C&sub4; Alkoxy-" Gruppen sind -CH&sub3;, -CH&sub2;CH&sub3;, -OCH&sub3; und -OCH&sub2;CH&sub3;. Die am meisten bevorzugte Gruppe ist -CH&sub3;.
Die Amino-geschützten Chloranilin- und Bromanilin- Ausgangsmaterialien der Formel II sind bekannte Verbindungen, siehe z.B. die japanischen Patentveröffentlichungen Nr. 52- 025117 oder 56-164106 oder sie können aus den geeignet substituierten Chlor- und Bromanilinen durch herkömmliche Acylierungsverfahren hergestellt werden. Beispielsweise können Diacetanilide aus den entsprechenden Chlor- oder Bromanilinen durch Behandlung mit überschüssigem Essigsäureanhydrid und einem Säurekatalysator wie etwa z.B. Methansulfonsaure hergestellt werden. Alternativ können Dipropionamide, Succinimide und Glutarimide aus den geeigneten Chlor- oder Bromanilinen und den entsprechenden Säurechloriden oder -bromiden, z.B. Propionyl-, Succinyl- oder Glutarylchlorid in der Gegenwart eines Halogenwasserstoffakzeptors, wie etwa Pyridin oder Triethylamin hergestellt werden. In Fällen, wenn das Anilin einen voluminösen ortho-Substituenten, z.B. Br, enthält, kann sich die Einführung der zwei Schutzgruppen an der Aminfunktion als schwierig erweisen und die Bildung des Diacetanilids {R³ und R&sup4; sind jeweils -C(O)CH&sub3;} ist bevorzugt.
Die bevorzugten Ausgangsmaterialien sind diejenigen, in denen X Cl oder Br ist, R Cl, Br, CH&sub3;, OCH&sub3; oder CO&sub2;R² ist, R¹ H oder CH&sub3; ist, R² CH&sub3; oder CH&sub2;CH&sub3; ist und R³ und R&sup4; -C(O)CH&sub3; sind. Die am meisten bevorzugten Ausgangsmaterialien sind diejenigen, in denen X Cl ist R Cl oder CO&sub2;R² ist, R¹ H oder CH&sub3; ist, R² CH&sub3; ist und R³ und R&sup4; -C(O)CH&sub3; sind.
Die geeignet substituierten Chloraniline können wiederum günstig hergestellt werden durch Schützen der Amingruppierung handelsüblicher ortho- und meta-substituierter Aniline als das Hydrochloridsalz, gefolgt von Behandlung mit Chlor. In ähnlicher Weise können geeignet substituierte Bromaniline günstig hergestellt werden durch Behandlung handelsüblicher ortho- und meta-substitutierter Aniline mit Brom in Essigsäure.
Im Reduktionsschritt wird das Amino-geschützte 2-Halogen-4- chlor- oder Bromanilin mit einer Wasserstoffquelle in der Gegenwart eines Palladiumkatalysators in Kontakt gebracht. Während des Reaktionsverlaufs wird das Halogen in der 4- Position selektiv durch Wasserstoff ersetzt.
Die selektive Reduktion ist ziemlich spezifisch für Palladiumkatalysatoren und es wurde festgestellt, daß Palladium auf Kohlenstoff effektiver ist als auf anderen Trägern verteiltes Palladium. Somit ist der bevorzugte Katalysator 1 bis 10 Prozent Palladium auf Kohlenstoff. Der Prozentsatz der Palladiumbeladung auf dem Kohlenstoffträger beeinflußt ebenfalls die Wirksamkeit des Katalysators in Abhängigkeit derartiger Faktoren wie Lösungsmittel oder Wasserstoffquelle. In manchen Fällen wirkt 10 Prozent Palladium auf Kohlenstoff besser als 5 Prozent oder 1 Prozent Palladium auf Kohlenstoff, obwohl sich Vergleiche auf den gleichen Metallgehalt beziehen. Im allgemeinen werden 0,01 bis 0,20 Palladiumäquivalente pro Substratäquivalent verwendet, von 0,02 bis 0,10 Äquivalente sind bevorzugt.
Die Reduktion kann unter Verwendung von Wasserstoffgas als der Wasserstoffquelle durchgeführt werden. Das Wasserstoffgas kann bei Atmosphärendruck kontinuierlich in das Reaktionsgemisch eingeleitet werden oder das Reaktionsgemisch kann mit Wasserstoffgas in einem geschlossenen Reaktor unter Druck gebracht werden. Mit Wasserstoffgas ist es jedoch oftmals schwierig, das Ausmaß der Reduktion zu steuern. Dies ist inbesondere dann so, wenn überschüssiger Wasserstoff in die Reaktion eingeleitet wird, wie es häufig am günstigsten ist. Es ist daher bevorzugt, andere Wasserstoffquellen zu verwenden.
Formiatsalze sind die günstigste und bevorzugte Wasserstoffquelle für die vorliegende Anmeldung. Unter dem Begriff "Formiatsalze" werden Alkalimetallformiate, wie etwa Natriumformiat und Kaliumformiat, Ammoniumformiat und Trialkylammoniumformiate verstanden, worin die Alkylgruppen geradkettige Alkylgruppen von 1 bis 4 Kohlenstoffen sind, wie etwa Triethylammoniumformiat. Die Trialkylammoniumformiate, welche relativ nicht-hygroskopisch sind, leicht herzustellen sind, und in den meisten organischen Lösungsmitteln gut löslich sind, sind die bevorzugte Wasserstoffquelle.
Die Trialkylammoniumformiate können hergestellt werden durch Rühren eines Überschusses von Trialkylamin mit Ameisensäure in Toluol. Entfernung des Lösungsmittels und von überschüssigen Amin durch Destillation hinterläßt das Trialkylammoniumformiat als einen Rückstand, der dann mit dem gewünschten Lösungsmittel verdünnt werden kann, um eine Reagenzlösung bekannter Konzentration zu ergeben. Als eine Alternative zum Vorfertigen der Trialkylammoniumformiatlösung kann dieses Reagenz in situ hergestellt werden durch die Zugabe eines stöchiometrischen Überschusses von Trialkylamin zu 96 prozentiger Ameisensäure, zusammen mit dem Palladiumkatalysator, während der Reduktion in einer Weise, die ähnlich ist zu der von Cortese et al., J.Org.Chem., 42, 3491 (1977) beschriebenen.
Die Reduktion wird üblicherweise durchgeführt unter Verwendung nahezu stöchiometrischer Mengen von Reagentien. Somit werden von 0,9 bis 1,1 Äquivalente Formiatsalz als die Wasserstoffquelle für jedes Äquivalent zu reduzierendes Substrat verwendet.
Für trägere Reaktionen, z.B. diejenigen, welche ein relativ unlösliches Alkalimetallformiat als die Wasserstoffquelle verwenden, kann jedoch ein Überschuß des Reduktionsmittels von mehr als 10 Prozent ohne Verlust der Selektivität toleriert werden. Falls das Trialkylammoniumformiat in situ hergestellt wird, sind von 0,9 bis 1,1 Äquivalente Ameisensäure zusätzlich zu einem 20 bis 30 prozentigen stöchiometrischen Überschuß von Trialkylamin für jedes Äquivalent zu reduzierendes Substrat bevorzugt.
Die Reduktion wird üblicherweise in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt, das gegenüber den Reaktionsbedingungen inert ist. Aliphatische Nitrile und aliphatische Alkohole und aromatische Kohlenwasserstoffe sind besonders bevorzugt. In Bezug auf die Nitrile ist Acetonitril am meisten bevorzugt. In Bezug auf die Alkohole sind C&sub2; bis C&sub4; Alkohole bevorzugt, wobei sekundäre und tertiäre Alkohole am meisten bevorzugt sind. 2-Propanol ist besonders bevorzugt für diejenigen Reaktionen, welche ein Alkalimetallformiat als die Wasserstoffquelle verwenden. In Bezug auf aromatische Kohlenwasserstoffe ist Toluol bevorzugt. Aromatische Kohlenwasserstoffe sind akzeptierbare Lösungsmittel für die Trialkylammoniumformiate aber sind nicht akzeptierbar für die Alkalimetallformiate, die in dieser Lösungsmittelklasse im wesentlichen unlöslich sind.
Im allgemeinen wird die Reduktion bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Reaktionen, welche unter Verwendung von Trialkylammoniumformiat durchgeführt werden, laufen ungeachtet des Lösungsmittels bei Raumtemperatur gut ab. Mit Alkalimetallformiaten ist andererseits ein Betrieb bei Rückfluß in beispielsweise Acetonitril erforderlich. Da höhere Temperaturen einen Selektivitätsverlust und unerwünschte Nebenreaktionen wie etwa Dimerisierung zur Folge haben können, ist ein Betrieb bei von Raumtemperatur bis 60ºC bevorzugt.
Betriebsdrücke können, obwohl sie nicht kritisch sind, das Ausmaß der Reduktion ebenfalls beeinflussen, insbesondere wenn Wasserstoffgas als die Wasserstoffquelle verwendet wird. Der Druck kann üblicherweise von Atmosphärendruck bis etwa 4,93 MPa [700 Pfund pro Quadratzoll Überdruck (psig)] variieren. Drücke von Atmosphärendruck bis etwa 1,48 MPa (200 psig) sind bevorzugt.
Da die Reduktion des aromatischen Halogens einen Halogenwasserstoff liefert und da Halogenide den Katalysator vergiften können, ist es häufig bevorzugt, eine Base um als Halogenwasserstoffakzeptor zu dienen, und das System zu puffern, zuzugeben. Mindestens ein Äquivalent Base sollte für jedes erzeugte Äquivalent Halogenwasserstoff zugegeben werden. Geeignete Basen umfassen die Alkalimetallacetate-, -carbonate und -bicarbonate, die Natrium- und Kaliumacetate sind bevorzugt. Die Base wird dem Substrat bevorzugt vor der Zugabe des Katalysators zugegeben.
In einer typischen Reduktion werden das Reduktionsmittel (Formiat), Base und Lösungsmittel miteinander unter Erwärmen aufgeschlämmt. Nach Abkühlen wird das Amino-geschützte 2,4- Dihalogenanilin zugegeben, gefolgt von dem Katalysator Palladium auf Kohlenstoff. Das Gemisch wird zur Vollständigkeit umgesetzt, zu welchem Zeitpunkt der Katalysator durch Filtration rückgewonnen wird und das Aminogeschützte 2-Halogenanilin durch herkömmliche Verfahren isoliert wird.
Hydrolyse des Amino-geschützten 2-Halogenanilins zum entsprechenden Anilin wird günstig bewerkstelligt durch Inkontaktbringen des geschützten Anilins mit Wasser unter entweder basischen oder sauren Bedingungen. Derartige Hydrolysen sind den Fachleuten gut bekannt und werden im allgemeinen in organischen Lösungsmitteln, die mit Wasser mischbar sind, durchgeführt. Beispielsweise kann das geschützte Anilin durch Erhitzen unter Rückfluß in saurer wäßriger Lösung, z.B. 6N HCl in entweder Methanol oder Essigsäure hydrolytisch zum Anilin gespalten werden. Das sich ergebende 2-Halogenanilin kann isoliert und gereinigt werden durch Routinelaborverfahren, wie etwa azeotrope Destillation und Fraktionierung oder Reinigung über Kristallisierung.
Alle Lösungsmittel und Reagentien wurden von kommerziellen Zulieferern erhalten, ohne weitere Reinigung, außer wie angegeben. Trockenes Acetonitril wurde erhalten durch Destillation über CaH&sub2; unter einer N&sub2;-Atmosphäre. ¹H und ¹³C NMR Spektren wurden auf einen Varian XL-300 aufgenommen. Chemische Verschiebungen wurden angegeben in ppm feldabwärts eines internen Tetramethylsilanstandards mit CDCl&sub3; als Lösungsmittel, sofern nicht anderweitig angegeben. Infrarotspektren wurden auf einem Perkin-Elmer 683 Spektrophotometer als eine CHCl&sub3;-Lösung erhalten, sofern nicht anderweitig angegeben. Niedrig auf lösende Elektronenstoß- Massenspektren wurden auf einem Hewlett Packard 5995 GC/MS erhalten. Der in den Beispielen angegebene Wert aus den Massenspektren wird in m/z ausgedrückt. Angegebene Schmelzpunkte sind nicht korrigiert und die für Kugelrohr- Destillation angegebene Temperatur ist diejenige des Heißluftbades und nicht notwendigerweise eine genaue Bestimmung von Siedepunkten.
Alle Verbindungen werden auf die Struktur der Formel II bezogen.

Herstellung von Ausgangsmaterialien (Beispiele A-K)

Allgemeines Verfahren zur Chlorierung von Anilinen

Trockene HCl wurde durch eine Lösung von handelsüblichen ortho- oder meta-substituierten Anilin (0,200 mol) in 500 Milliliter (ml) CCl&sub4; und 5 ml EtOH während 10 bis 15 Minuten (min) durchgeperlt. Die Salzlösung wurde dann in einem Eisbad gekühlt und mit Cl&sub2;-Gas behandelt, bis die Reaktion mittels Gaschromatographieanalyse als abgeschlossen bestimmt wurde (annähernd 10 Prozent Überschuß Cl&sub2;). Das Reaktionsgemisch wurde dann in eiskalten MeOH gegossen, in H&sub2;O aufgenommen und dreimal mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) in vacuo eingeengt und durch Kugelrohr-Destillation gereinigt.

Allgemeines Verfahren zur Bromierung von Anilinen

Ein handelsübliches ortho- oder meta-substituiertes Anilin (0,200 mol) in 200 ml Eisessig in einem Eisbad gekühlt und unter einer N&sub2;-Atmosphäre wurde tropfenweise mit Brom (annähernd 10 Prozent Überschuß) behandelt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und gerührt, bis die Reaktion mittels Gaschromatographieanalyse als abgeschlossen bestimmt wurde. Das rohe Reaktionsgemisch wurde in CH&sub2;Cl&sub2; aufgenommen, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), in vacuo eingeengt und durch Kugelrohr-Destillation gereinigt.

Beispiel A - Herstellung von Methyl 3,5-Dichloranthranilat {Formel II: X=Cl, R=CO&sub2;CH&sub3;, R³=R&sup4;=H}

Trockene HCl wurde durch eine Lösung von Methylanthranilat in CCl&sub4; (420 ml) und Ethanol (6 ml) während annähernd 30 min durchgeperlt, was eine zähe weiße Aufschlämmung ergab. Die Aufschlämmung wurde in einem Eisbad gekühlt und Chlor (39,2 g, 553 mmol) wurde in mehreren Portionen während 3 Stunden (h) zugegeben. Nachdem die Reaktion abgeschlossen war (wie durch GC-Analyse bestimmt) wurde das Reaktionsgemisch mit Methanol (100 ml), Wasser (200 ml) und Methylenchlorid (200 ml) verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Salzlösung (200 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und das Lösungsmittel wurde durch Rotationsverdampfen (maximale Badtemperatur 45ºC) entfernt. Das rohe orange Öl (62,9 g) wurde mit kaltem Methanol (300 ml) verdünnt, wobei ein weißer Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt und mit kaltem Methanol gewaschen. Trocknen bei 45ºC/1,33 kPa (10 Torr) ergab Methyl-3,5-dichloranthranilat (19,0 g, 39 Prozent) als flockigen weißen Feststoff. Smp. 63,5-64,5ºC. ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 7,74 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,35 (d, J=2,5 Hz, 1H), 6,23 (br s, 2H), 3,87 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl&sub3;) δ 167,0, 145,3, 133,2, 129,3, 120,6, 119,7, 112,1, 52,0; MS (70 eV) 219, 187, 159, 124, 97, 62, 28.

Beispiel B - Herstellung von Methyl-3,5-dibromanthranilat {Formel II: X=Br, R=CO&sub2;CH&sub3;, R³=R&sup4;=H}

Eine Lösung von Methylanthranilat (28,70 g, 189,9 mmol) in Essigsäure (150 ml) wurde in einem Eisbad gekühlt. Brom (64,83 g, 405,6 mmol) wurde während 50 min langsam zugetropft. (Eine beträchtliche Menge unlöslicher weißer Feststoff wurde während der Bromzugabe gebildet.) Die Lösung wurde dann aus dem Eisbad entfernt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in CH&sub2;Cl&sub2; aufgelöst (500 ml waren erforderlich, um den weißen Feststoff aufzulösen) und die orange Lösung wurde mit einer Natriumbisulfitlösung gewaschen, wobei eine blaßgelbe Lösung erhalten wurde. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser (jeweils 250 ml) und mit gesattigter Salzlösung (250 ml) gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel entfernt, wobei Methyl- 3,5-dibromanthranilat (58,10 g, 99 Prozent) als ein blaßgelber Feststoff erhalten wurde. Das Produkt wurde aus Methanol (300 ml) rekristallisiert, wobei weiße Nadeln (52,78 g, Smp. 87,5- 88,5ºC) erhalten wurden. ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 7,95 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,66 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,34 (br s, 2H), 3,88 (s, 3H); ¹³C NMR (CDCl&sub3;) 6166,9, 146,6, 139,0, 133,0, 112,6, 111,1, 106,5, 52,1; MS (76 eV) 309, 277, 249, 224, 170, 63.

Beispiel C - Herstellung von 2,4,6-Trichlordiacetanilit {Formel II: X Cl, R=Cl, R³=R&sup4;=C(O)CH&sub3;}

Eine Lösung von 2,4,6-Trichloranilin (10,08 g, 51,30 mmol) in Essigsäureanhydrid (52,09 g, 510,3 mmol, 48,1 ml) und Methansulfonsäure (0,295 g, 3,07 mmol) wurde unter Rückfluß erhitzt, bis die Reaktion abgeschlossen war. Die Lösung wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (50 ml) verdünnt und zweimal mit Phosphatpuffer, pH 7,0 (jeweils 50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde dann mit Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel und der Großteil des verbleibenden überschüssigen Essigsäureanhydrids wurden durch Rotationsverdampfung entfernt. Der restliche Essigsäureanhydrid und andere flüchtige Stoffe wurde mittels Kugelrohr-Destillation (60ºC/0,53 kPa [4 Torr]) entfernt. Das Produkt wurde bei 120-125ºC/0,30 kPa (2,3 Torr) destilliert, wobei 2,4,6-Trichlordiacetanilid (13,82 g, 96 Prozent Ausbeute) als ein weißer Feststoff erhalten wurde.
Das Produkt wurde entweder aus Methanol oder Ethylacetat/Hexan rekristallisiert, wobei weiße Kristalle (Smp. 81-83ºC) erhalten wurden. ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 7,49 (s, 2H), 2,30 (s, 6H); ¹³C NMR (CDCl&sub3;) δ 171,0, 135,8, 135,6, 134,1, 129,0, 25,6; MS (70 eV) 281, 239, 195, 158, 124, 109, 88, 43.

Beispiel D - 2,4,6-Tribromdiacetanilid {Formel II: X=Br, R=Br, R³=R&sup4;=C(O)CH&sub3;}

Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel C aus 2,4,6-Tribromanilin (16,80 g, 50,94 mmol), Essigsäureanhydrid (51,69 g, 506,3 mmol) und Methansulfonsäure (0,324 g, 3,37 mmol). Ausbeute: 20,35 g (97 Prozent) weißer Feststoff mittels Kugelrohr-Destillation bei 140ºC/0,16 kPa (1,2 Torr) (Smp. 96,5-98,0ºC). ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 7,83 (s, 2H), 2,30 (s, 6H); ¹³C NMR (CDCl&sub3;) δ 170,8, 137,3, 135,3, 125,5, 123,7, 26,0; MS (70 eV) 415, 373, 331, 292, 248, 213, 170, 88, 43.

Beispiel E - Methyl-3,5-dichlordiacetanthranilat {Formel II: X=Cl, R=CO&sub2;CH&sub3;, R³=R&sup4;=C(O)CH&sub3;}

Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel C aus Methyl-3,5-dichloranthranilat (10,00 g, 45,46 mmol), Essigsäureanhydrid (48,62 g, 476,3 mmol) und Methansulfonsäure (0,207 g, 2,15 mmol). Ausbeute: 13,32 g (96 Prozent) weißer Feststoff, mittels Kugelrohr-Destillation bei 130-135ºC/0,12 kPa (0,9 Torr) (Smp. 122-125ºC). ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 7,98 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,74 (d, J=2,4 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,28 (s, 6H); ¹³C NMR (CDCl&sub3;) δ 171,6, 163,4, 135,9, 135,8, 135,4, 133,7, 131,4, 130,3, 52,9, 25,8; MS (70 eV) 305, 261, 226, 219, 187, 160, 124, 88, 43.

Beispiel F - Methyl-3,5-dibromdiacetanthranilat {Formel II: X=Br, R=CO&sub2;CH&sub3;, R³=R&sup4;=C(O)CH&sub3;}

Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel C aus Methyl-3,5-dibromanthranilat (10,00 g, 32,38 mmol), Essigsäureanhydrid (34,18 g, 334,8 mmol) und Methansulfonsäure (0,239 g, 2,49 mmol). Ausbeute: 12,04 g (95 Prozent) weißer Feststoff mittels Kugelrohr-Destillation bei 160-165ºC/0,46 kPa (3,5 Torr) (Smp. 108,5-112,5ºC). ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 8,17 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,05 (d, J=2,4 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,28 (s, 6H); ¹³C NMR (CDCl&sub3;) δ 171,6, 163,3, 139,6, 137,9, 134,0, 131,7, 126,9, 123,2, 53,0, 26,1, MS (70 eV) 393, 351, 309, 277, 240, 170, 143, 88, 43.

Beispiel G - 2,4,6-Trichlor-3-methyldiacetanilid {Formel II: X=Cl, R=Cl, R¹=CH R³=R&sup4;:C(O)CH&sub3;}

2,4,6-Trichlor-3-methylanilin (20 g, 0,114 mol) wurde erwärmt und 4 bis 5 Stunden bei 100ºC in Essigsäureanhydrid (100 ml), welches eine katalytische Menge Methansulfonsäure (1 ml) enthielt, gerührt. Das überschüssige Essigsäureanhydrid und das Nebenprodukt Essigsäure wurde auf einem Büchi-Verdampfer entfernt und das Produkt aus Ethylacetat/hexan rekristallisiert, wobei 26,71 g (80 Prozent) Produkt, Smp. 79- 81ºC erhalten wurden. IR (Nujol): cm&supmin;¹ (C=O); ¹H NMR (CDCl&sub3;, 60 MHz) δ 2,35 (s, 6, CH&sub3;CO), 2,55 (s, 3, CH&sub3;), 7,60 (s, 1, aromatisch); MS (70 eV), m/z 293 (M&spplus;, berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub0;Cl&sub3;NO&sub2;: 293)

Beispiel H

Die folgenden Diacetanilide (Tabelle I) wurden nach den Verfahren der vorstehenden Beispiele in ähnlicher Weise hergestellt. Tabelle I Halogendiacetanilide der Formel % Ausbeute physikalische Eigenschaft

Beispiel I - 2,4-Dibrom-6-fluordipropionylanilid {Formel II: X=Br, R=F, R³=R&sup4;=C(O)CH&sub2;CH&sub3;}

Eine Lösung von 9,410 g (35,0 mmol) 2,4-Dibrom-6-fluoranilin, 18,8 ml (0,216 mol) Propionylchlorid, 15,4 ml (0,110 mol) Triethylamin und 121 mg (0,99 mmol) Dimethylaminopyridin in 100 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurde 32 h unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt, mit Phosphat-gepufferter Lösung, pH 7 (3 x 30 ml) und Salzlösung (30 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und in vacuo eingeengt. Organische Stoffe mit niedrigen Siedepunkten wurden mittels Kugelrohr-Destillation (80ºC, 0,26 kPa [2 mm]) entfernt. Das Rohanilid wurde mittels Kugelrohr-Destillation (140ºC, 0,26 kPa [2 mm]) gereinigt, wobei 12,565 g (87 Prozent) 2,4-Dibrom-6-fluordipropionylanilid als ein weißer Feststoff (Smp. 68-71ºC) erhalten wurden; ¹H NMR δ 1,14 (t, J=7,5 Hz, 6H), 2,59 (q, J=7,5 Hz, 4H), 7,38 (dd, J=8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,68 (t, J=2,1 Hz, 1H); ¹³C NMR δ 8,6, 31,3, 119,7, 123,5 (d, J=9,3 Hz), 125,9, 126,6 (d, J=15,8 Hz) 131,7 (d, J=23,8 Hz), 158,5 (d, J=240,8 Hz), 174,7.

Beispiel J - N-2,4,6-Trichlorphenyl-succinimid {Formel II: X=Cl, R=Cl, R³-R&sup4;=-C(O)CH&sub2;CH&sub2;C(O)-}

2,4,6-Trichloranilin (19,6 g, 0,1 mol) wurde in einen mit einem Magnetrührer und Wasserkühler ausgestatteten 500 ml Rundkolben aufgelöst. Pyridin (19,77 g, 0,25 mol) und Succinylchlorid (15,5 g, 0,1 mol) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wurde eine weitere Stunde unter Rückfluß erhitzt, während welcher Zeit eine beträchtliche Menge schwarzes unlösliches Material gebildet wurde. Die Lösung wurde in Wasser gegossen und das Produkt und nicht reagiertes Anilin mittels Extraktion isoliert. Nach Trocknen über MgSO&sub4; und Lösungsmittelentfernung auf einem Büchi-Verdampfer wurde das nicht-reagierte Anilin über ein Kugelrohr entfernt. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat rekristallisiert, wobei 3,50 g (13 Prozent) Produkt (Smp. 163-165ºC) erhalten wurden. IR (Nujol) 16,55 cm&supmin;¹ (C-O); ¹H NMR (CDCl&sub3;, 60 MHz) δ 2,93 (s, 4H, -CH&sub2;CH&sub2;-), 7,54 (s, 2H, aromatisch); MS (70 Ev), m/z: 277 (M&spplus;, berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub6; Cl&sub3;NO&sub2;: 277).

Beispiel K - Herstellung von Triethylammoniumformiat (Et&sub3;NHHCO&sub2;)

Zu einer Lösung von Triethylamin (33,05 g), 326,7 mmol) in Toluol (150 ml) wurden langsam während 5 Minuten 96 prozentige Ameisensäure (13,81 g, 300,1 mmol) zugegeben. Das Zweiphasensystem wurde über Nacht (17 h) bei Raumtemperatur gerührt. Das Toluol wurde durch Destillation (maximale Badtemperatur 120ºC, Überkopftemperatur bei mehr als 100ºC gehalten) über mehrere h hinweg entfernt. Das verbleibende öl wurde in einen graduierten Zylinder überführt und die Bestandteile mit einem Stickstoffluß gespült, bis kein merklicher Toluolgeruch zurückblieb. Das blaßgelbe Triethylammoniumformiat (25,35 g, 172,2 mmol, 57,4 Prozent Ausbeute) wurde mit Acetonitril auf 172,2 ml verdünnt um eine 1,0 molare Lösung zu erhalten. Die Bestandteile wurden in einer Aufbewahrungsflasche mit Serumkappe unter Stickstoff gelagert. Dieses oder auf ähnliche Weise hergestelltes Material wurde in den folgenden Beispielen verwendet, wenn immer vorgefertigtes Triehtylammoniumformiat erforderlich war.

Beispiel 1 - Reduktion von 2,4,6-Trichlordiacetanilid {Formel II: X=Cl, R=Cl, R³-R&sup4;-C(O)CH&sub3;}

a) Natriumformiat als Wasserstoffquelle

2,4,6-Trichlordiacetanilid (5,61 g, 0,02 mol) wurde in Acetonitril (100 ml) aufgelöst. Wasserfreies Natriumformiat (2,72 g, 0,04 mol) wurde zu der Lösung zusammen mit 2 Molprozent Pd/C-Katalysator (5,60 mg, 5 prozentiges Pd/C) zugegeben. Die Lösung wurde unter N&sub2; während 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Gaschromatographische (GC) Analyse deutete auf 100 Prozent Überführung von Ausgangsmaterial und 91 Prozent (Fläche) Produkt hin. Der Katalysator wurde von der warmen Lösung abfiltriert; nach dem Abkühlen ergab das Filtrat 0,4 g unlösliches Material das in ähnlicher Weise durch Filtration entfernt wurde. Verdampfen des Filtrats und Rekristallisation des Rückstands aus Ethylacetat/Hexan ergab 1,60 g (65 Prozent) 2,6-Dichlordiacetanilid {Formel II: X(2)=Cl, X(4)=H, R=Cl, R³=R&sup4;=C(O)CH&sub3;} (Smp. 59-62ºC). IR (Nujol): 1725 cm&supmin;¹ (C-O). Das 2,6-Dichlordiacetanilid wurde hydrolisiert durch Erhitzen unter Rückfluß während einer Stunde in Eisessig, welcher wäßrige HCl enthielt. Das hydrolisierte Produkt, isoliert durch Entfernen des Lösungsmittels und von wäßriger Säure in einem Büchi- Verdampfer hatte IR, NMR und ein MS, identisch zu dem von 2,6- Dichloranilin.

b) Triethylammoniumformiat (in situ gebildet) als Wasserstoffquelle

Triethylamin (1,025 g, 10,13 mmol) wurde einer Aufschlämmung von Natriumacetat (0,822 g, 10,02 mmol) in Acetonitril (20 ml) zugegeben. Ameisensäure (96 Prozent, 0,378 g, annähernd 8,212 mmol) wurde mittels Spritze zugegeben. Die Reaktionstemperatur stieg während des Zugebens der Ameisensäure von 24 auf 29ºC. Die Lösung wurde 20 min auf Rückflußtemperatur (81ºC) erhitzt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. 2,4,6- Trichlordiacetanilid (2,094 g, 7,464 mmol) wurde als Feststoff dem Reaktionskolben zugegeben, gefolgt von der Zugabe von 10 Prozent Pd/C (0,378 g, annähernd 0,355 mmol Pd). Die Lösung wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt bis die Reaktion abgeschlossen war und wurde dann auf Raumtemperatur gekühlt. Die Reaktion wurde vor Aufarbeitung weitere 45 min bei Raumtemperatur Rühren gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde durch einen Buchner-Trichter filtriert und der feste Pd/C Rückstand mit CH&sub2;Cl&sub2; (50 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit Phosphatpuffer, pH 7,0 (jeweils 25 ml) und dann mit gesättigter NaCl-Lösung (25 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert ünd das Lösungsmittel wurde durch Rotationsverdampfung (annähernd 70ºC/1,33 kPa [10 Torr]) entfernt, wobei 1,817 g weißer öliger Feststoff erhalten wurden. Der Feststoff wurde dann Kugelrohr-destilliert. Eine geringe Menge Öl (0,031 g) wurde bei 90ºC/0,16 kPa (1,2 Torr) gesammelt, welche eine geringe Menge einer flüchtigen Verunreinigung enthielt. Die zweite Kugelrohrfraktion (105- 110ºC/0,16 kPa [1,2 Torr]), ein klares Öl das sich beim Kühlen verfestigte, wurde als 2,6-Dichlordiacetanilid (1,391 g, 76 Prozent Ausbeute) identifiziert. ¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 7,50-7,42 (m, 2H), 7,27-7,37 (m, 1H), 2,31 (s, 6H); ¹³C NMR (CDCl&sub3;) δ 171,3, 135,2, 134,9, 130,6, 128,9, 25,7; MS (70 eV) 245, 203, 161, 124, 99, 63, 43.

c) Wasserstoff als Wasserstoffquelle

2,4,6-Trichlordiacetanilid (2,79 g), 50 ml 2-Propanol, 5 ml Pyridin und 106 mg 10 prozentiges Pd/C wurden in einem 200 ml Hastelloy C Druckreaktor eingebracht. Der Reaktor wurde verschlossen, von Luft entleert und mit Wasserstoff bei 0,445 MPa (50 psig) unter Druck gesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei 60ºC gerührt zu welchem Zeitpunkt der Reaktordruck auf 0,1 MPa (0 psig) vermindert worden war. Der Katalysator wurde mittels Filtration entfernt und das Filtrat wurde mit 2 g 5N NaOH behandelt, um das Produkt zu einem Anilingemisch das die folgende Zusammensetzung hatte, zu hydrolisieren: 2,4,6- Trichloranilin (49 Prozent); 2,4-Dichloranilin (1 Prozent), 2,6-Dichloranilin (43 Prozent), 2-Chloranilin (2 Prozent); Anilin (1 Prozent).
Eine Reihe von Reduktionen von 2,4,6-Trichlordiacetanilid wurde unter einer Reihe von Bedingungen gemäß den allgemeinen Verfahren der Beispiele 1a und 1b durchgeführt. Das Produkt wurde durch Gaschromatographie analysiert und die Ergebnisse sind als relative Verhältnisse flüchtiger Komponenten in Tabelle II zusammengefaßt. Tabelle II Reduktion von 2,4,6-Trichlordiacetanilid H-Quelle (Äquiv.) Lösungsmittel Zeit (h) Zusatz (Äquiv.) Produktverhältnis Toluol

Beispiel 2 Reduktion von 2,4,6-Trichlor-3- methyldiacetanilid {Formel II: X=Cl, R=Cl, R¹=CH, R³=R=C(O)CH&sub3;}

2,4,6-Trichlor-3-methyldiacetanilid (5,9 g, 0,02 mol) wurde in wasserfreiem Acetonitril (75 ml) in einem 125 ml Rundkolben aufgelöst und Natriumformiat (2,72 g, 0,04 mol) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 min unter N&sub2; gerührt und Pd/C (224 mg, 5 Prozent Pd/C) wurde dem Reaktionsgemisch zugegeben. Die Reaktion wurde durch GC-Analyse verfolgt und es wurde festgestellt, daß die Überführung nach 24 Stunden 55 Prozent, nach 48 Stunden 83 Prozent und nach 72 Stunden 99 Prozent betrug. Der Katalysator und anorganische Stoffe wurden mittels Filtration entfernt und das Lösungsmittel wurde auf einem Büchi-Verdampfer entfernt, wobei 2,6-Dichlor-3- methyldiacetanilid {Formel II: X(2)=Cl, X(4)=H, R=Cl, R¹=CH R³=R&sup4;=C(O)CH&sub3;} als ein zähflüssiges Öl erhalten wurde. IR (Nujol): 1725 cm&supmin;¹ (C-O) ¹H NMR (CDCl&sub3;, 60 MHz), δ 2,30 (s, 6H, CH&sub3;CO) 2,40 (s, 3H, CH) 7,35 (m, 2H, aromatisch). MS (70 eV), m/z 259 (M&spplus;, berechnet für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub1;Cl&sub2;NO&sub2;: 259). Hydrolyse dieses Produkts in einem Gemisch aus wäßriger HCl/Essigsäure ergab nach Isolierung durch Extraktion 3,2 g (91 Prozent) 2,3- Dichlor-3-methylanilin.

Beispiel 3 Reduktion von Methyl-3,5- dichlordiacetanthranilat {Formel II: X=Cl, R=CO&sub2;CH&sub3;, R³=R&sup4;=C(O)CH&sub3;}

Das Verfahren von Beispiel 1b wird wiederholt unter Verwendung von Methyl-3,5-dichlordiacetanthranilat. Das Produkt, Methyl- 3-chlordiacetanthranilat {Formel II: X(3)=Cl, X(5)=H, R=CO&sub2;CH&sub3;, R³=R&sup4;=C(O)CH&sub3;}, wurde mittels Kugelrohr-Destillation bei 130 bis 135ºC/0,18 kPa (1,4 Torr) als ein Öl erhalten.
¹H NMR (CDCl&sub3;) δ 8,00 (dd, J=7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,72 (dd, J=8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,47 (t, J=8,0 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,28 (s, 6H); ¹³C NMR (CDCl&sub3;) δ 171,9, 164,5, 137,2, 135,0, 134,1, 130,5, 130,2, 129,8, 52,6, 26,0; MS (70 eV) 269, 227, 192, 185, 153, 124, 90, 63, 43.

Beispiel 4 Reduktion von N-2,4,6-trichlorphenylsuccinimid {Formel II: X=Cl, R=Cl, R³R&sup4;=-C(O)CH&sub2;CH&sub2;C(O)-}

N-2,4,6-trichlorphenylsuccinimid (1,88 g, 0,05 mol) wurde in einem mit einem Kühler und Magnetrührer ausgestatteten 50 ml Rundkolben in Acetonitril (25 ml) aufgelöst und wasserfreies Ammoniumformiat (0,63 g, 0,01 mol) wurde zu der Lösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 min gerührt und Pd/C (188 mg, 5 Prozent Pd/C) wurde zugegeben. Nach 2 Stunden bei Rückflußtemperatur zeigte GC-Analyse, daß die Umwandlung 85 Prozent betrug mit 84 Prozent Selektivität für N-2,6- dichlorphenylsuccinimid {Formel II: X(2)=Cl, X(4)=4, R=Cl, R³R&sup4;=-C(O)CH&sub2;CH&sub2;C(O)-}. Nach dem Kühlen wurde die Lösung filtriert und das Lösungsmittel auf einem Büchi-Verdampfer entfernt. Der Rückstand wurde aus Dichlormethan/Hexan rekristallisiert, wobei 0,83 g (50 Prozent) Produkt (Smp. 143- 146ºC) erhalten wurden. IR (Nujol) 1655 cm&supmin;¹ (C=O). ¹H NMR (CDCl&sub3;, 60 MHz) δ 3,00 (s, 4H, -CH&sub2;CH&sub2;-), 7,47 (m, 3H, aromatisch); MS (70 eV), m/z: 243 (M&spplus;, berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub7;Cl&sub2;NO&sub2;: 243).

Beispiel 5 Reduktion von 2,4-Dibrom-6- fluordipropionylanilid {Formel II: X=Br, R=F, R³=R&sup4;=C(O)CH&sub2;CH&sub3;}

Eine Lösung von 2,385 g (6,26 mmol) 2,4-Dibrom-6- fluordipropionylanilid, 787 mg (12,20 mmol) Natriumacetat und 6,2 ml (6,2 mmol) einer 1M Triethylammoniumformiatlösung in 33 ml trockenem Acetonitril wurde 5 Minuten auf Rückflußtemperatur erhitzt, zu welchem Zeitpunkt 478 mg 10 prozentiges Pd/C zugegeben wurden. Das Gemisch wurde 27 h unter Rückfluß erhitzt, gekühlt, filtriert und das Volumen verringert. Das rohe Reaktionsgemisch wurde in 20 ml CH&sub2;Cl&sub2; aufgenommen und mit Wasser (3 x 10 ml) und Salzlösung (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;), in vacuo eingeengt und mittels Kugelrohr-Destillation (130ºC 0,35 kPa [2,6 mm]) gereinigt, wobei 1,202 g (64 Prozent) 2-Brom-6- fluordipropionylanilid {Formel II: X(2)=Br, X(4)=H, R=F, R³=R&sup4;=C(O)CH&sub2;CH&sub3;} als ein farbloses Öl erhalten wurden. ¹H NMR δ 1,14 (t, J=7,3 Hz, 6H), 2,60 (q, J=7,3 Hz, 4H), 7,17 (dt, J=8,1, 1,3 Hz, 1H), 7,30 (dt, J=5,7, 8,1 Hz, 1H), 7,48 (dt, J=1,3, 8,5 Hz, 1H; IR (rein) 2990, 2960, 1723, 1470, 1450, 1350, 1200, 1134, 870, 782 cm&supmin;¹; Massenspektrum (70 ev) 303, (M&spplus;), 301, (M&spplus;), 247, 245, 191, 189, 166, 57, 29.
Um Isolierungen und Reinigungen zu erleichtern, wurden die rohen Diacetanilide der Beispiele 6 bis 10 nicht als solche isoliert sondern vielmehr durch partielle Hydrolyse in Gemischen von wäßriger Lauge und Methanol bei Raumtemperatur in die Monoacetanilide überführt.

Beispiel 6 Reduktion von 2,4-Dichlor-6- trifluormethyldiacetanilid {Formel II: X=Cl, R=CF&sub3;, R³=R&sup4;=C(O)CH&sub3;}

Eine Lösung von 2,00 g (6,37 mmol) 2,4-Dichlor-6- trifluormethyldiacetanilid, 743 mg (9,06 mmol) Natriumacetat und 6,4 ml (6,4 mmol) einer 1M Triethylammoniumformiatlösung in 29 ml trockenem Acetonitril wurde 5 Minuten auf Rückflußtemperatur erhitzt, zu welchem Zeitpunkt 403 mg 10 prozentiges Pd/C zugegeben wurden. Das Gemisch wurde 5,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, gekühlt, filtriert und das Volumen verringert. Das rohe Reaktionsgemisch wurde in 10 ml MeOH und 10 ml 10 Prozent NaOH aufgenommen. Nach 16 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung in 20 ml H&sub2;O gegossen und mit CH&sub2;Cl&sub2; (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO&sub4;), in vacuo eingeengt, mittels Kugelrohrdestillation und Rekristallisation aus EtOH gereinigt, wobei 914 mg (61 Prozent) 2-Chlor-6- trifluormethylacetanilid {Formel II: X(2)=Cl, X(4)=H, R=CF&sub3;, R³=C(O)CH&sub3;} als ein weißer Feststoff (Smp. 166ºC) erhalten wurden; ¹H NMR δ 2,23 (s, 3H), 6,98 (br, s, 1H), 7,37 (t, J=7,9 Hz, 1H), 7,60 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,67 (d, J=8,0, Hz, 1H); IR 3420, 1695, 1480, 1450, 1315, 1170, 1133, 1075 cm&supmin;¹, Massenspektrum (70 ev) 237 (M&spplus;), 218, 203, 195, 175, 43.

Beispiel 7 Reduktion von 2,4-Dichlor-6-methoxydiacetanilid {Formel II: X=Cl, R=OCH&sub3;, R³=R&sup4;=C(O)CH&sub3;}

Eine Lösung von 1,368 g (4,96 mmol) 2,4-Dichlor-6- methoxydiacetanilid 570 mg (6,95 mmol) Natriumacetat und 5,0 ml (5,0 mmol) einer 1M Triethylammoniumformiatlösung in 25 ml trockenem Acetonitril wurde während 5 Minuten auf Rückflußtemperatur erhitzt zu welchem Zeitpunkt 276 mg 10 prozentiges Pd/C zugegeben wurden. Das Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, gekühlt, filtriert und im Volumen verringert. Das rohe Reaktionsgemisch wurde in 10 ml MeOH und 10 ml 10 Prozent NaOH aufgenommen. Nach 16 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung in 20 ml H&sub2;O gegossen und mit CH&sub2;Cl&sub2; (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO&sub4;), in vacuo eingeengt und durch Rekristallisatign aus EtOH gereinigt, wobei 704 mg (57 Prozent) 2-Chlor-6-methoxyacetanilid {Formel II: X(2)=Cl, X(4)=H, R=OCH&sub3;, R³=C(O)CH&sub3;} als ein weißer Feststoff (Smp. 146,5 bis 147,5ºC) erhalten wurden. ¹H NMR 6 2,16 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,83 (d, J=8,1 Hz, 1H), 6,95 (br s, 1H), 7,03 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,17 (d, J=8,1 Hz, 1H); IR 3420, 1690, 1590, 1490, 1465, 1435, 1270, 1050 cm&supmin;¹, Massenspektrum (70 ev) 201 (M&spplus;), 199 (M&spplus;), 164, 157, 142, 43.

Beispiel 8 Reduktion von 2,4-Dibrom-6-chlordiacetanilid {Formel II: X=Br, R=Cl, R³=R&sup4;=C(O)CH&sub3;}

Eine Lösung von 1,142 g (3,09 mmol) 2,4-Dibrom-6- chlordiacetanilid 384 mg (4,68 mmol) Natriumacetat und 3,1 ml (3,1 mmol) einer 1M Triethylammoniumformiatlösung in 15 ml trockenem Acetonitril wurde 5 Minuten auf Rückflußtemperatur erhitzt, zu welchem Zeitpunkt 234 mg 10 prozentiges Pd/C zugegeben wurden. Das Gemisch wurde 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt, gekühlt, filtriert und im Volumen reduziert. Das rohe Reaktionsgemisch wurde in 10 ml MeOH und 10 ml 10 Prozent NaOH aufgenommen. Nach 16 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung in 20 ml H&sub2;O gegossen und mit CH&sub2;Cl&sub2; (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO&sub4;), in vacuo eingeengt und mittels Kugelrohr- Destillation gereinigt, wobei 381 mg (49 Prozent) 2-Brom-6- chloracetanilid {Formel II: X(2)=Br, X(4)=H, R=Cl, R³=C(O)CH&sub3;} als ein weißer Feststoff (Smp. 186-189ºC) erhalten wurden. ¹H NMR δ 2,24 (s, 3H), 6,99(br, s, 1H), 7,10 (dd, J=8,1, 7,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,54 (d, J=7,4 Hz, 1H), IR 3420, 1695, 1485, 1450, 1430, 1370 cm&supmin;¹, Massenspektrum (70 ev) 249 (M&spplus;), 247 (M&spplus;), 207, 205, 168, 43.

Beispiel 9 Reduktion von 2,4-Dibrom-6-methoxydiacetanilid {Formel II: X=Br, R=OCH&sub3;, R³=R&sup4;=C(O)CH&sub3;}

Eine Lösung von 1,850 g (5,07 mmol) 2,4-Dibrom-6- methoxydiacetanilid, 805 mg (7,60 mmol) Natriumcarbonat und 5,1 ml (5,1 mmol) einer 1M Triethylammoniumformiatlösung in 25 ml trockenem Acetonitril wurde 5 Minuten auf Rückflußtemperatur erhitzt, zu welchem Zeitpunkt 372 mg 10 prozentiges Pd/C zugegeben wurden. Das Gemisch wurde 5,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, gekühlt, filtriert und das Volumen verringert. Das rohe Reaktionsgemisch wurde in 10 ml MeOH und 10 ml 10 Prozent NaOH aufgenommen. Nach 16 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung in 20 ml H&sub2;O gegossen und mit CH&sub2;Cl&sub2; (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO&sub4;), in vacuo eingeengt und durch Rekristallisation aus EtOH gereinigt, wobei 243 mg (20 Prozent) 2-Brom-6-methoxyacetanilid {Formel II: X(2)=Br, X(4)=H, R=OCH&sub3;, R³=C(O)CH&sub3;} als ein weißer Feststoff (Smp. 158ºC) erhalten wurden. 1H NMR δ 2,19 (br s, 3H),3,84 (s, 3H), 6,78 (br s, 1H), 6,89 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,13 (t, J=8,1 Hz, 1H), 7,25 (d, J=8,1 Hz, 1H); IR 3415, 1680, 1585, 1571, 1485, 1460, 1428, 1262, 1037 cm&supmin;¹; Massenspektrum (70 ev) 245 (M&spplus;), 243 (M&spplus;), 203, 201, 188, 186, 164, 169, 158, 43.

Beispiel 10 Reduktion von 2,4-Dibrom-6-methyldiacetanilid {Formel II: X=Br, R=CH R³=R&sup4;=C(O)CH&sub3;}

Eine Lösung von 550 mg (1,58 mmol) 2,4-Dibrom-6- methyldiacetanilid, 200 mg (2,43 mmol) Natriumacetat und 1,6 ml (1,6 mmol) einer 1M Triethylammoniumformiatlösung in 10 ml trockenem Acetonitril wurde 5 Minuten auf Rückflußtemperatur erhitzt, zu welchem Zeitpunkt 104 mg 10 prozentiges Pd/C zugegeben wurden. Das Gemisch wurde 6,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, gekühlt, filtriert und im volumen reduziert. Das rohe Reaktionsgemisch wurde in 10 ml MeOH und 10 ml 10 Prozent NaOH aufgenommen. Nach 16 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung in 20 ml H&sub2;O gegossen und mit CH&sub2;Cl&sub2; (3 x 20 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgSO&sub4;), in vacuo eingeengt und durch Rekristallisation aus EtOH gereinigt, wobei 204 mg (57 Prozent) 2-Brom-6-methylacetanilid {Formel II: X(2)=Br, X(4)=H, R=CH&sub3;, R³=C(O)CH&sub3;} als ein weißer Feststoff (Smp. 164 bis 166ºC) erhalten wurden. ¹H NMR (D&sub6;-DMSO) δ 2,03 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 7,10 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,25 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J=7,5 Hz, 1H), 9,50 (br s, 1H); IR 3415, 1690, 1480, 1370, 1245 cm¹, Massenspektrum (70 ev) 229 (M&spplus;), 227 (M&spplus;), 187, 185, 148, 106, 43.

Claims

1. Verfahren zum Herstellen von 2-Halogenanilinen der Formel (I)

wobei

X Cl oder Br ist,

R X, F, C&sub1;-C&sub4; Alkyl, C&sub1;-C&sub4; Alkoxy, CF&sub3; oder CO&sub2;R² ist,

R¹ H oder C&sub1;-C&sub4; Alkyl ist, und

R² H oder C&sub1;-C&sub4; Alkyl ist

gekennzeichnet durch

(a) Inkontaktbringen eines Amino-geschützten 2,4-Dichloranilins oder eines Amino-geschützten 2,4- Dibromanilins der Formel (II)

worin

R³ und R&sup4; jeweils - R&sup5; sind wobei

R&sup5; CH&sub3; oder CH&sub2;CH&sub3; ist oder

R³ und R&sup4; zusammen

sind, und X, R und R¹ wie vorstehend definiert sind,

mit einer Wasserstoffquelle in der Gegenwart eines Palladiumkatalysators in einem inerten organischen Lösungsmittel um selektiv den 4-Chlor- oder 4-Brom- Substituenten zu entfernen und

(b) Hydrolysieren der Schutzgruppen von der Aminofunktion um das gewünschte Anilin zu erzeugen.

2. Verfahren nach Anspruch 1, worin X Cl oder Br ist, R Cl, Br, CH&sub3;, OCH&sub3;, CF&sub3; oder CO&sub2;R² ist, R¹ H oder CH&sub3; ist, R² CH&sub3; oder CH&sub2;CH&sub3; ist und R³ und R&sup4; -C(O)CH&sub3; sind.

3. Verfahren nach Anspruch 2, worin X Cl ist R Cl oder CO&sub2;R² ist, R¹ H oder CH&sub3; ist, R² CH&sub3; ist und R³ und R&sup4; -C(O)CH&sub3; sind.

4. Verfahren nach Anspruch 1, worin der Palladiumkatalysator 1 bis 10 Prozent Palladium auf Kohlenstoff ist.

5. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Wasserstoffquelle ein Alkalimetallformiat, Ammoniumformiat oder ein Trialkylammoniumformiat ist, wobei die Alkylgruppen geradkettige Alkylgruppen von 1 bis 4 Kohlenstoffen sind.

6. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Wasserstoffquelle Wasserstoffgas ist.

7. Verfahren nach Anspruch 1, worin das inerte organische Lösungsmittel ein aliphatisches Nitril, ein aliphatischer Alkohol oder ein aromatischer Kohlenwasserstoff ist.

8. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Reduktion bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt wird.

9. Verfahren nach Anspruch 1, welches in der Gegenwart einer Base durchgeführt wird.