DE69304634T2

DE69304634T2 - Verfahren zur Herstellung von N,O-Dialkylhydroxycarbaminsäureestern

Info

Publication number: DE69304634T2
Application number: DE69304634T
Authority: DE
Inventors: Isao Hashimoto; Satoshi Inoki; Noriaki Kihara; Kiyoaki Sugi; Mitsuyuki Takesue
Original assignee: Mitsui Petrochemical Industries Ltd
Current assignee: Mitsui Chemicals Inc
Priority date: 1992-07-31
Filing date: 1993-07-30
Publication date: 1997-02-20
Anticipated expiration: 2013-07-31
Also published as: CA2101566A1; DE69304634D1; EP0581613A1; US5510511A; EP0581613B1

Description

Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N,O-Dialkylhydroxycarbaminsäureestem, die als Zwischenverbindungen in der Synthese von N,O-Dialkylhydroxylaminen verwendet werden, die selbst Zwischenverbindungen in der Synthese von Arzneimitteln und Agrochemikalien sind.
Ein allgemein bekanntes Verfahren zur Herstellung von N,O-Dialkylhydroxycarbaminsäureestem aus Hydroxylamin oder seinen Salzen umfaßt die Umsetzung von Chlorameisensäureester mit einem Hydroxylaminsalz in Gegenwart von Natriumhydroxid und anschließend die Umsetzung der Reaktionslösung mit einem Schwefelsäuredialkylester in Gegenwart von Natriumhydroxid.
Org. Prep. Proced. [Bd. 19, S.75 (1987)] offenbart zum Beispiel ein Verfahren zur Herstellung von N,O-Dimethylhydroxycarbaminsäureethylester. Gemäß diesem Verfahren wird Hydroxylaminhydrochlorid mit Chlorameisensäureethylester unter Verwendung einer Natriumhydroxidlösung umgesetzt, wobei Hydroxycarbaminsäureethylester erhalten wird, und anschließend wird dieses Produkt mit Schwefelsäuredimethylester und einer Natriumhydroxidlösung dimethyliert, wobei N,O-Dimethylhydroxycarbaminsäureethylester in 70- 73 %iger Ausbeute erhalten wird.
In Bezug auf N,O-Dimethylcarbaminsäurebutylester offenbart DE-A-3245503 ein Verfahren, das die Umsetzung von Hydroxylaminsulfat als Ausgangssubstanz mit Chlorameisensäurebutylester in Gegenwart von Natriumhydroxid, das Extrahieren des Reaktionsproduktes mit Dichlormethan, das Trocknen des Extraktes, das Abdestillieren des Lösungsmittels von dem getrockneten Extrakt, wobei Hydroxycarbaminsäurebutylester erhalten wird, und das Dimethylieren dieses Produkts unter Verwendung von Schwefelsäuredimethylester und einer Natriumhydroxidlösung umfaßt, wobei N,O-Dimethylhydroxycarbaminsäureethylester in einer Gesamtausbeute von 65 % erhalten wird.
Die bisher berichteten Verfahren sind jedoch insofern nachteilig, als sie bei der industriellen Anwendung den erwünschten N,O-Dialkylhydroxycarbaminsäureester in niedrigen Ausbeuten ergeben. Ferner wurde getunden, daß die vorstehenden Verfahren gemäß den Untersuchungen der Erfinder im Fall der Carbamoylierung von Hydroxylamin oder seinen Salzen mit Chlorameisensäuremethylester und des anschließenden Dialkylierens des entstandenen Produkts, wobei der N,O-Dialkylhydroxycarbaminsäureester hergestellt wird, nachteilig sind. Der als Carbamoylierungsmittel verwendete Chlorameisensäuremethylester unterliegt der Hydrolyse, da diese Reaktion unter Verwendung einer wäßrigen Lösung als Lösungsmittel durchgeführt wird. Ferner wird die Ausbeute des erwünschten Produkts noch niedriger, da die Hydroxylgruppe des als Zwischenverbindung gebildeten Hydroxycarbaminsäuremethylesters mit dem Chlorameisensäuremethylester wie in dem Vergleichsbeispiel 2 (siehe später) gezeigt, reagiert.
N,O-Dialkylhydroxylamin kann aus dem N,O-Dialkylhydroxycarbaminsäureester durch Hydrolysieren des Esters in Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure als Katalysator in wäßriger Lösung hergestellt werden, wie zum Beispiel in DE-A-3245503 offenbart ist. Org. Prep. Proced. [Bd. 19, S. 75 (1987)] offenbart die Hydrolyse von N,O-Dimethylhydroxycarbaminsäureethylester mit Chlorwasserstoffsäure und das azeotrope Dehydratisieren des Hydrolysats mit Isopropanol, wobei N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid erhalten wird. Zur Gewinnung des erhaltenen N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorids im wasserfreien Zustand ist eine in Org. Prep. Proced. [Bd. 19, S. 75 (1987)] offenbarte, komplizierte Nachbehandlung erforderlich. Daher können diese Verfahren keine industriellen Herstellungsverfahren sein. Tett. Letts., 30, 31-34 (1989) offenbart ein Verfahren, in dem ein nicht substituierter Carbaminsäureester aus Dikohlensäuredi-tert.-butylester und O-Benzylhydroxylamin in wäßriger Base hergestellt wird. Die Behandlung des Carbaminsäuresters mit Natriumhydrid und die anschließende Zugabe eines primären Halogenids oder eines sekundären Mesylats oder Iodids, ergibt den Carbaminsäure-t-butylester.
Die vorliegende Erfindung sucht nach der Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung eines N,O-Dialkylhydroxycarbaminsäureesters in höheren Ausbeuten als bei herkömmlichen Verfahren.
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung eines N,O-Dialkylhydroxycarbaminsäureesters der Formel (III)
bereit, in der R¹ ein Kohlenwasserstoffrest ist, und R² ein Niederalkylrest ist, wobei das Verfahren die Umsetzung eines Hydroxylamins der Formel NH&sub2;OH oder eines Salzes davon mit einen Kohlensäuredikohlenwasserstoffester der Formel (I)
R¹OCOOR¹ (I)
in der R¹ wie vorstehend definiert ist, in Gegenwart einer Base und das Alkylieren des entstandenen Hydroxycarbaminsäureesters der Formel (II)
HONHCOOR¹ (II)
in der R¹ wie vorstehend definiert ist, mit einem Alkylierungsmittel in Gegenwart einer Base umfaßt.
Der Kohlensäuredikohlenwasserstoffester ist zum Beispiel Kohlensäuredimethylester der Hydroxycarbaminsäureester ist zum Beispiel Hydroxycarbaminsäuremethylester, und der N,O-Dialkylhydroxycarbaminsäureester ist zum Beispiel N,O-Dimethylhydroxycarbaminsäuremethylester.
Die bevorzugten Reaktionstemperaturen bei der Carbamoylierung und Dialkylierung betragen 5 ± 5ºC, und die pH-Werte der Reaktionslösungen in den Reaktionen sind bevorzugt 12 - 13.
Der N,O-Dialkylhydroxycarbaminsäureester kann aus der erhaltenen Lösung durch azeotrope Destillation mit Wasser gewonnen werden.
Beispiele des durch R¹ wiedergegebenen Kohlenwasserstoffrestes sind C&sub1;-C&sub5;-Alkylreste, wie eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl- oder eine n-Pentylgruppe, bevorzugt C&sub1;-C&sub3;-Alkylreste, wie eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder eine Isopropylgruppe; C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkylreste, wie eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder eine Cycloheptylgruppe; Arylreste, wie eine Phenyl-, Tolyl- oder eine Xylylgruppe; und Aralkylreste, wie eine Benzyl- oder eine Phenethylgruppe.
Der durch R² wiedergegebene Niederalkylrest ist ein C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest, zum Beispiel eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- oder eine tert.-Butylgruppe.
Beispiele des als Ausgangssubstanz verwendeten Hydroxylamins oder des Salzes davon sind Hydroxylamin, Hydroxylaminsulfat und Hydroxylaminhydrochlorid. Hydroxylaminsulfat und Hydroxylaminhydrochlorid sind vom Gesichtspunkt der Stabilität und des Preises aus besonders bevorzugt. Das Hydroxylamin oder die Salze können in Form einer wäßrigen Lösung oder einer organischen Lösung, wie in Methanol, vorliegen.
Beispiele des Kohlensäuredikohlenwasserstoffesters der Formel (I) sind Kohlensäuredialkylester, wie Kohlensäuredimethyl-, Kohlensäurediethyl-, Kohlensäure-n-propyl- oder Kohlensäurediisopropylester; Kohlensäuredicycloalkylester, wie Kohlensäuredicyclopentyl-, Kohlensäuredicyclohexyl- oder Kohlensäuredicycloheptylester; Kohlensäurediarylester, wie Kohlensäurediphenyl-, Kohlensäureditolyl- oder Kohlensäuredixylylester; und Kohlensäurediaralkylester, wie Kohlensäuredibenzyl- oder Kohlensäurediphenethylester. Im Fall der Herstellung von zum Beispiel N,O-Dimethylhydroxycarbaminsäuremethylester wird Kohlensäuredimethylester verwendet.
Beispiele einer Base sind Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide, wie Natrium-, Kalium-, Lithium-, Cäsium und Bariumhydroxid; Hydrogencarbonate der Alkalimetalle, wie Natrium- und Kaliumhydrogencarbonat; Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonate, wie Natrium-, Kalium- und Bariumcarbonat; und Aluminatverbindungen, wie Natrium- und Kahumaluminat. Diese können unabhängig voneinander oder in Kombination verwendet werden. Unter diesen basischen Verbindungen ist Natriumhydroxid vom Gesichtspunkt des Preises aus besonders bevorzugt. Diese basischen Verbindungen werden bevorzugt in Form einer wäßrigen Lösung verwendet. Sie können jedoch im festen Zustand verwendet werden oder sie können in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol, gelöst werden.
Beispiele des Alkylierungsmittels sind Schwefelsäuredialkylester, wie Schwefelsäuredimethyl- und Schwefelsäurediethylester; Alkylchloride, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchlorid; Alkylbromide, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylbromid; und Alkyliodide, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butyliodid. Schwefelsäuredialkylester ist vom Gesichtspunkt des Preises aus bevorzugt. Im Fall der Herstellung von zum Beispiel N,O-Dimethylhydroxycarbaminsäuremethylester wird bevorzugt Schwefelsäuredimethylester verwendet.
Als Reaktionslösungsmittel wird bevorzugt Wasser verwendet. Inerte Lösungsmittel, zum Beispiel Ether, wie Diethylether und Tetrahydrofran; und aromatische Verbindungen, wie Benzol und Toluol, können jedoch unabhängig voneinander, in Kombination oder als Zweiphasensystem verwendet werden.
Das Molverhältnis des Hydroxylamins oder seines Salzes zu dem Kohlensäuredikohlenwasserstoffester der Formel (I) beträgt im allgemeinen 1:0,5 - 1:2, bevorzugt 1: 1 - 1:1,5, insbesondere 1:1 - 1:3.
Das Molverhältnis des Hydroxylamins oder seines Salzes zu dem Alkylierungsmittel beträgt im allgemeinen 1:2 oder mehr. Im Fall der Verwendung von Schwefelsäuredimethylester als Alkylierungsmittel beträgt das Molverhältnis bevorzugt 1:2 - 1:4, besonders bevorzugt 1:2 - 1:2,5.
Hinsichtlich der Menge der zu verwendenden Base besteht keine besondere Einschränkung. Sie wird jedoch bevorzugt in einer solchen Menge verwendet, daß der pH-Wert der Reaktionslösung innerhalb des später angegebenen Bereiches eingestellt wird.
Obwohl hinsichtlich des Zugabeverfahrens der Ausgangssubstanz keine besondere Einschränkung besteht, wird ein Verfahren bevorzugt, das zuerst das Einfüllen des Hydroxylamins oder seines Salzes und eines Reaktionslösungsmittels in ein Reaktionsgefaß und die anschließende gleichzeitige Zufuhr des Kohlensäuredikohlenwasserstoffesters der Formel (I) und einer basischen Verbindung umfaßt, da die Reaktionstemperatur und der pH-Wert der Reaktionslösung so konstant eingestellt werden können. Im Fall der Verwendung des Sulfats oder Hydrochlorids des Hydroxylamins als Ausgangssubstanz wird das Salz bevorzugt vor der Zufuhr des Kohlensäuredikohlenwasserstoffesters der Formel (I) durch die Zugabe der Base neutralisiert.
Zur Dialkylierung wird bevorzugt ein Verfahren mit gleichzeitiger Zufuhr des Alkylierungsmittels und der Base gewählt, um die Reaktionstemperatur und den pH-Wert der Reaktionslösung konstant einzustellen.
Der Hydroxycarbaminsäureester der Formel (II) kann als Zwischenverbindung im Verlauf des Reaktionsweges isoliert werden oder die zwei Reaktionen, die Carbamoylierung und die Dialkylierung, können kontinuierlich unter Verwendung desselben Reaktionsgefäßes ohne Isolierung der Zwischenverbindung durchgeführt werden. Unter Berücksichtigung der Reaktionszeit und der Kosten des Lösungsmittels zur Extraktion werden die zwei Reaktionen bevorzugt unter Verwendung desselben Reaktionsgefäßes ohne Isolierung im Verlauf des Reaktionsweges durchgeführt.
Der Bereich der Reaktionstemperatur zum Zeitpunkt der Carbamoylierung oder Dialkylierung liegt im allgemeinen bei -20ºC bis 80ºC, bevorzugt bei - 10ºC bis 40ºC, besonders bevorzugt bei 0ºC bis 25ºC.
Der Bereich des pH-Wertes der Reaktionslösung liegt zu diesem Zeitpunkt im allgemeinen bei 7 - 14, bevorzugt bei 11 - 14, insbesondere bei 12 - 14.
Die Kombination einer Reaktionstemperatur von 5 ± 5ºC mit einem pH-Wert von 12 - 13 einer Reaktionslösung ist im Fall der industriellen Herstellung des erwünschten Produkts nicht nur wegen der hohen Ausbeute, sondern auch wegen der leichten Einstellung der Reaktionstemperatur und des pH-Wertes der Reaktionslösung optimal.
Der Reaktionsdruck ist im allgemeinen Atmosphärendruck oder höher. Falls das Alkylierungsmittel unter den Reaktionsbedingungen verdampft, ist eine Durchführung der Reaktion unter Druck erforderlich.
Beispiele der erhaltenen N,O-Dialkylhydroxycarbaminsäureester der Formel (III) sind N,O-Dimethylhydroxycarbaminsäureester, wie N,O-Dimethylhydroxycarbaminsäuremethyl-, N,O-Dimethylhydroxycarbaminsäureethyl-, N,O-Dimethylhydroxycarbaminsäurepropyl- oder N,O-Dimethylhydroxycarbaminsäurebutylester; N,O-Diethylhydroxycarbaminsäureester, wie N,O-Diethylhydroxycarbaminsäuremethyl-, N,O-Diethylhydroxycarbaminsäureethyl-, N,O-Diethylhydroxycarbaminsäurepropyl- oder N,O-Diethylhydroxycarbaminsäurebutylester; N,O-Dipropylhydroxycarbaminsäureester, wie N,O-Dipropylhydroxycarbaminsäuremethyl-, N,O-Dipropylhydroxycarbaminsäureethyl-, N,O-Dipropylhydroxycarbaminsäurepropyl- oder N,O-Dipropylhydroxycarbaminsäurebutylester; und N,O-Dibutylhydroxycarbaminsäureester, wie N,O-Dibutylhydroxycarbaminsäuremethyl-, N,O-Dibutylhydroxycarbaminsäureethyl-, N,O-Dibutylhydroxycarbaminsäurepropyl- oder N,O-Dibutylhydroxycarbaminsäurebutylester. N,O-Dimethylhydroxycarbaminsäuremethylester ist besonders erwünscht.
Gemäß dem vorliegenden Verfahren zur Herstellung der N,O-Dialkylhydroxycarbaminsäureester ist es nicht nur schwierig, den Kohlensäuredikohlenwasserstoffester der Formel (I) zu hydrolysieren, sondern er reagiert auch nicht mit der Hydroxylgruppe der als Zwischenverbindungen gebildeten Hydroxycarbaminsäureester. Daher kann der erwünschte N,O- Dialkylhydroxycarbaminsäureester in hohen Ausbeuten erhalten werden.
Obwohl der N,O-Dialkylhydroxycarbaminsäureester der Formel (III) durch die Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchiond oder Ethylendichlorid, mit anschließender fraktionierter Destillation gewonnen werden kann, fanden die Erfinder, daß der Ester einen azeotropen Punkt mit dem im Reaktionssystem vorhandenen Wasser aufweist, und daß die als Verunreinigungen vorhandenen, nicht umgesetzten Ausgangssubstanzen oder die O-Alkylhydroxycarbaminsäureester der Formel (IV):
R²ONHCOOR¹ (IV)
in der R¹ und R² wie vorstehend definiert sind, in der azeotropen Zusammensetzung nicht enthalten waren, wenn der erwünschte Ester der Formel (III) direkt destilliert wurde.
Somit kann der N,O-Dialkylhydroxycarbaminsäureester durch azeotrope Destillation des N,O-Dialkylhydroxycarbaminsäureesters mit Wasser ohne Extraktion des Esters aus dem Reaktionsgemisch unter Verwendung eines der vorstehend beschriebenen organischen Lösungsmittel gewonnen werden.
Der N,O-Dialkylhydroxycarbaminsäureester wird aus einer Lösung, die anorganische Salze, wie Natriumsulfat und Natriumchlorid, bei der Herstellung des N,O-Dialkylhydroxycarbaminsäureesters gebildete Nebenprodukte, nicht umgesetzte Reagenzien und den als Verunreinigung gebildeten O-Alkylhydroxycarbaminsäureester enthält, mit Wasser azeotrop destilliert. Dieses Verfahren reinigt und destilliert den Ester selektiv und leicht.
Die zur Bildung eines Azeotrops erforderliche Wassermenge ist im allgemeinen die Menge in der Zusammensetzung eines Azeotrops aus Wasser und N,O-Dialkylhydroxycarbaminsäureester. Das heißt, unter den Destillationsbedingungen bei Atmosphärendruck oder reduziertem Druck beträgt das Gewichtsverhältnis der Menge des Wassers zu der des Esters im allgemeinen 1,0:1 oder mehr, bevorzugt 1,0-1,1:1.
Die Zufuhr des zur Bildung des vorstehenden Azeotrops verwendeten Wassers erfolgt im allgemeinen durch die Zugabe der für die azeotrope Zusammensetzung zum Zeitpunkt der Destillation erforderlichen Menge. Es kann jedoch Wasser, das bereits in dem Gemisch vorhanden ist, verwendet werden. Das Gemisch ist im allgemeinen ein homogenes System, das organische Verbindungen, wie einen Alkohol, und anorganische Verbindungen enthält. Es macht jedoch nichts, wenn das Gemisch ein heterogenes System ist, das weitere organische und anorganische Verbindungen enthält.
Als Destillationsvorrichtung für die vorstehende azeotrope Zusammensetzung ist im allgemeinen die Verwendung einer Vorrichtung erwünscht, die eine Destillationskolonne und eine Möglichkeit zur fraktionierten Destillation aufweist, wie eine Oldershow-Destillationskolonne, das heißt eine Vorrichtung, die allein eine selektive Gewinnung der azeotropen Zusammensetzungen ermöglicht. Es ist jedoch möglich, eine Vorrichtung mit einem diskontinuierlichen System und eine Vorrichtung mit einem kontinuierlichen System zu verwenden, wobei jede die Möglichkeit der gleichzeitigen Gewinnung weiterer Verbindungen und azeotroper Zusammensetzungen aufweist.
Die Druckbedingungen in der vorstehenden Destillation können Atmosphärendruck, erhöhter oder reduzierter Druck sein. Im allgemeinen werden Atmosphärendruck oder reduzierter Druck gewählt. Der Druckbereich beträgt bevorzugt 1 - 760 mmHg, besonders bevorzugt 10 - 250 mmHg. Die Destillation wird im allgemeinen bei der Temperatur des Siedepunkts durchgeführt, bei der ein Azeotrop bei einem vorgegebenen Druck gebildet wird. Die Destillationstemperatur kann, obwohl sie bevorzugt im Bereich von 20ºC bis 160ºC, besonders bevorzugt von 30ºC bis 80ºC, liegt, die Temperatur des Siedepunkts, bei der ein Azeotrop bei einem vorgegebenen Druck gebildet wird, übersteigen.
Ein N,O-Dialkylhydroxylamin der Formel (V):
R²ONHR² (V)
in der R² wie vorstehend definiert ist, kann durch Hydrolysieren des N,O-Dialkylhydroxycarbaminsäureesters der Formel (III) mit einer Säure, wie Chlorwasserstoff- oder Schwefelsäure, hergestellt werden. Freies, wasserfreies N,O-Dialkylhydroxylamin kann auch ohne die Bildung des N,O-Dialkylhydroxylaminsalzes erhalten werden, indem die Hydrolyse unter Verwendung einer katalytischen Menge einer Lauge anstelle der Säuren gemäß einem industriellen Verfahren durchgeführt wird.
Die vorliegenden Erfindung wird nun in den nachstehenden Beispielen und Vergleichsbeispielen weiter beschrieben.

Beispiel 1

Ein Rührer wurde in einen 200 ml Vierhalskolben eingesetzt, der mit der Elektrode eines pH-Meters, einem Thermometer, einer Einspritzvorrichtung und der Zuleitung einer Beschickungspumpe ausgestattet war. Dann wurden 8,2 g (95 mmol) 95 %iges Hydroxylaminsulfat (von Wako Junyaku Co., Ltd. hergestellt) und 25 ml Wasser in den Kolben gegeben, und der Kolben wurde auf eine Innentemperatur von 5ºC gekühlt. Eine 50 %ige Natriumhydroxidlösung wurde in Stickstoffatmosphäre durch die Einspritzvorrichtung tropfenweise so zu der vorstehenden Lösung gegeben, daß der pH-Wert der Reaktionslösung 13 erreichte. Während die Innentemperatur bei 5ºC und der pH-Wert der Reaktionslösung bei 13 gehalten wurden, wurden 10 g (108 mmol) Kohlensäuredimethylester (von Wako Junyaku Co., Ltd. hergestellt) und eine 50 %ige Natriumhydroxidlösung mit der Einspritzvorrichtung beziehungsweise der Beschickungspumpe während einer Dauer von 40 Minuten gleichzeitig zugeführt. Nach der Beendigung der Zufuhr wurde das Gemisch unter den vorstehenden Bedingungen 2 Stunden gerührt. Danach wurden 27,8 g (209 mmol) 95 %iger Schwefelsäuredimethylester (von Wako Junyaku Co., Ltd. hergestellt) und eine 50 %ige Natriumhydroxidlösung mit der Beschikkungspumpe beziehungsweise der Einspritzvorrichtung während einer Dauer von 1 Stunde gleichzeitig zugeführt, während die Reaktionstemperatur bei 5ºC und der pH- Wert der Reaktionslösung bei 13 gehalten wurden. Nach der Beendigung der Zufuhr wurde das Gemisch unter den vorstehenden Bedingungen 3 Stunden gerührt. Anschließend wurde zur Extraktion des N,O-Dimethylhydroxycarbaminsäuremethylesters Chloroform zu der Reaktionslösung gegeben. Durch die quantitative Analyse des Extraktes durch Gaschromatographie wurde gefunden, daß 11,0 g (97 % Ausbeute) N,O-Dimethylhydroxycarbaminsäuremethylester gebildet wurden.

Beispiele 2 - 8

Die Reaktionen wurden unter denselben Bedingungen wie in Beispiel 1 durchgeführt, außer daß allein der pH-Wert der Reaktionslösung geändert wurde. Die Ergebnisse der Versuche sind in Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1

Beispiel 9

4,55 g (50 mmol) Hydroxycarbaminsäuremethylester, der durch Einstellen der Reaktionslösung nach der Carbamoylierung in Beispiel 1 auf einen pH-Wert von 7, das Eindampfen der Reaktionslösung bis zur Trockene, das Extrahieren des getrockneten Produkts mit Essigsäureethylester und anschließende Säulenchromatographie des Produkts isoliert wurde, und 15 ml Wasser wurden in dieselbe Reaktionsvorrichtung, wie in Beispiel 1, gefüllt. Die Innentemperatur der Vorrichtung wurde anschließend auf 5ºC erniedrigt. Eine 50 %ige Natriumhydroxidlösung wurde in Stickstoffatmosphäre aus einer Einspritzvorrichtung tropfenweise so zu dem Gemisch gegeben, daß der pH-Wert der Reaktionslösung auf 13 eingestellt wurde. Während die Innentemperatur bei 5ºC und der pH-Wert der Reaktionslösung bei 13 gehalten wurden, wurden 13,9 g (105 mmol) 95 %iger Schwefelsäuredimethylester (von Wako Junyaku Co., Ltd. hergestellt) und eine 50 %ige Natriumhydroxidlösung mit der Beschickungspumpe beziehungsweise der Einspritzvorrichtung während einer Dauer von 1 Stunde gleichzeitig zugeführt. Nach der Beendigung der Zufuhr wurde das Gemisch unter den vorstehenden Bedingungen 5 weitere Stunden gerührt. Anschließend wurde zur Extraktion des N,O-Dimethylhydroxycarbaminsäuremethylesters Chloroform zu der Reaktionslösung gegeben. Durch die quantitative Analyse des Extraktes durch Gaschromatographie wurde gefünden, daß 5,2 g (87 % Ausbeute) N,O-Dimethylhydroxycarbaminsäuremethylester gebildet wurden.

Vergleichsbeispiel 1

Ein Rührer wurde in einen 50 ml Vierhalskolben eingesetzt, der mit einem Thermometer und einer Einspritzvorrichtung ausgestattet war. Dann wurden 1,67 g (20 mmol) 95 %iges Hydroxylaminsulfat (von Wako Junyaku Co., Ltd. hergestellt) und 5 ml Wasser in den Kolben gegeben. Der Kolben wurde dann auf eine Innentemperatur von 5ºC gekühlt. 2,12 g (22 mmol) 98 %iger Chlorameisensäuremethylester wurden in Stickstoffatmosphäre zu der vorstehenden Lösung gegeben, und anschließend wurden 6,2 ml einer 10 N Natriumhydroxidlösung aus der Einspritzvorrichtung während einer Dauer von 1 Stunde zugetropft, während die Reaktionstemperatur bei 8ºC oder niedriger gehalten wurde. Während die Innentemperatur im Bereich von 2 - 5ºC gehalten wurde, wurde das Gemisch 3 weitere Stunden gerührt. Danach wurden 5,84 g (44 mmol) 95 %iger Schwefelsäuredimethylester (von Wako Junyaku Co., Ltd. hergestellt) zu der Reaktionslösung gegeben, und anschließend wurden 2,4 ml einer 10 N Natriumhydroxidlösung unter Verwendung der Einspritzvorrichtung während einer Dauer von 30 Minuten zugetropft. Nach der Beendigung der Zufuhr wurde die Reaktionstemperatur auf 15 - 20ºC erhöht, bei der das Gemisch 3 Stunden gerührt wurde. Danach wurde die Reaktionslösung einer quantitativen Analyse durch Flüssigkeitschromatographie unterzogen. Nach der zweimaligen Wiederholung derselben Reaktion wie vorstehend, wurden 0,87 g (37 % Ausbeute) beziehungsweise 1,15 g (47 % Ausbeute) N,O-Dimethylhydroxycarbaminsäuremethylester gebildet.

Beispiel 10

Die Reaktion wurde unter denselben Bedingungen wie in Vergleichsbeispiel 1 durchgeführt, außer daß Kohlensäuredimethylester anstelle von Chlorameisensäuremethylester verwendet wurde, und die nach der Zugabe von Kohlensäuredimethylester zuzutropfende Menge der 10 N Natriumhydroxidlösung auf 4 ml geändert wurde. Als Ergebnis betrug die Ausbeute an N,O-Dimethylhydroxycarbaminsäuremethylester 72 %.

Vergleichsbeispiel 2

Ein 50 ml Vierhalskolben, der mit einem Thermometer und zwei Einspritzvorrichtungen ausgestattet war, wurde mit 1,82 g (20 mmol) Hydroxycarbaminsäuremethylester und 6 ml Wasser beschickt. Anschließend wurden 0,77 ml (10 mmol) 98 %iger Chlorameisensäuremethylester und 1 ml (10 mmol) einer 10 N Natriumhydroxidlösung während einer Dauer von 20 Minuten aus den Einspritzvorrichtungen gleichzeitig zugetropft, während die Reaktionstemperatur bei 5ºC gehalten wurde. Während die Innentemperatur bei 5ºC gehalten wurde, wurde das Gemisch 1 weitere Stunde gerührt. Als Ergebnis der qualitativen Analyse des Reaktionsgemisches durch Flüssigkeitschromatographie wurde gefünden, daß O-Methoxycarbonylhydroxycarbaminsäuremethylester gebildet wurde. Das Verhältnis der Signalflächen der Ausgangssubstanz Hydroxycarbaminsäuremethylester zu O-Methoxycarbonylhydroxycarbaminsäuremethylester bei der Flüssigkeitschromatographie betrug 62:35.

Vergleichsbeispiel 3

Die Reaktion wurde unter denselben Bedingungen wie in Vergleichsbeispiel 2 durchgeführt, außer daß Kohlensäuredimethylester anstelle von Chlorameisensäuremethylester verwendet wurde. Es wurde kein O-Methoxycarbonylhydroxycarbaminsäuremethylester gebildet.

Beispiel 11

41,03 g (0,485 mol) 95 %iges Hydroxylaminsulfat und 125 ml Wasser wurden in einen Kolben gegeben. Die Innentemperatur des Kolbens wurde anschließend auf 5ºC erniedrigt. Eine 50 %ige Natriumhydroxidlösung wurde in Stickstoffatmosphäre aus einem Tropftrichter so in die vorstehende Lösung getropft, daß der pH-Wert der Reaktionslösung 12 erreichte. Anschließend wurden 49,5 g (0,52 mol) 98 %iger Kohlensäuredimethylester und eine 50 %ige Natriumhydroxidlösung gleichzeitig während einer Dauer von 40 Minuten aus den Tropftrichtern dem Kolben zugeführt, während die Innentemperatur bei 5ºC und der pH-Wert der Reaktionslösung im Bereich von 12 - 13 gehalten wurden. Nach der Beendigung der Zufuhr wurde das Gemisch 30 Minuten unter denselben Bedingungen gerührt. Danach wurden 139,0 g (1,05 mol) 95 %iger Schwefelsäuredimethylester und eine 50 %ige Natriumhydroxidlösung aus Tropftrichtern während einer Dauer von 1,5 Stunden gleichzeitig dem Kolben zugeführt, während die Reaktionstemperatur im Bereich von 5 - 8ºC und der pH-Wert der Reaktionslösung im Bereich von 12 - 13 gehalten wurden. Nach der Beendigung der Zufuhr wurde das Gemisch 3 Stunden unter denselben Bedingungen gerührt. Anschließend wurde die Reaktionstemperatur auf 50ºC erhöht, und die Reaktionslösung wurde 30 Minuten gerührt, während ihr pH-Wert durch das Zutropfen einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung bei 7,3 gehalten wurde, um überschüssigen Schwefelsäuredimethylester zu zersetzen. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung durch Gaschromatographie quantitativ analysiert. Es wurde gefunden, daß 54,9 g (95 % Ausbeute) N,O-Dimethylhydroxycarbaminsäuremethylester gebildet wurden. Anschließend wurde zur Destillation der Reaktionslösung unter einem reduzierten Druck von 50 - 80 mmHg und bei einem Siedepunkt von 40 - 50ºC eine Oldershow-Destillationskolonne mit 5 Böden mit dem Kolben verbunden. 181,3 g (29.0 % Reinheit, 92,5 % Isolierungsausbeute) eines azeotropen Destillats mit Wasser, das Methanol und N,O-Dimethylhydroxycarbaminsäuremethylester enthielt, wurden erhalten. N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid als Endprodukt kann durch die Zugabe von Chlorwasserstoffsäure zu diesem azeotropen Destillat, wobei dasselbe hydrolysiert wird, und das anschließende Eindampfen des Hydrolysats bis zur Trockene erhalten werden.

Beispiel 12

Die Reaktion wurde auf dieselbe Art und Weise wie in Beispiel 11 durchgeführt, außer daß die Destillation bei Atmosphärendruck und bei einem Siedepunkt von 90 - 105ºC anstelle eines reduzierten Drucks von 50 - 80 mmHg und eines Siedepunkts von 40 - 50ºC durchgeführt wurde. 183,1 g (24 % Reinheit, 77 % Isolierungsausbeute) eines azeotropen Destillats mit Wasser, das Methanol und N,O-Dimethylhydroxycarbaminsäuremethylester enthielt, wurden erhalten.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung eines N,O-Dialkylhydroxycarbaminsäureesters der Formel (III)

in der R¹ ein Kohlenwasserstoffrest ist, und R² ein Niederalkylrest ist, wobei das Verfahren die Umsetzung eines Hydroxylamins der Formel NH&sub2;OH oder dessen Salzes mit einem Kohlensäuredikohlenwasserstoffester der Formel (I)

R¹OCOOR¹ (I)

in der R¹ wie vorstehend definiert ist, in Gegenwart einer Base und das Alkylieren des entstandenen Hydroxycarbaminsäureesters der Formel (II)

HONHCOOR¹ (II)

in der R¹ wie vorstehend definiert ist, mit einem Alkylierungsmittel in Gegenwart einer Base umfaßt.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei der Kohlensäuredikohlenwasserstoffester der Formel (I) Kohlensäuredimethylester ist, der Hydroxycarbaminsäureester der Formel (II) Hydroxycarbaminsäuremethylester ist, und der N,O-Dialkylhydroxycarbaminsäureester der Formel (III) N,O-Dimethylhydroxycarbaminsäuremethylester ist.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die Reaktionstemperaturen bei der Carbamoylierung und Alkylierung 5 ± 5ºC betragen, und die pH-Werte der Reaktionslösungen 12 bis 13 sind.

4. Verfahren gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, wobei der N,O-Dialkylhydroxycarbaminsäureester der Formel (III) durch azeotrope Destillation mit Wasser gewonnen wird.