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DE69303898T3 - Fluessigkeitsbehandlung in mikrofabrizierten analytischen vorrichtungen - Google Patents

Fluessigkeitsbehandlung in mikrofabrizierten analytischen vorrichtungen Download PDF

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DE69303898T3
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cell
sample
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cells
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DE69303898T
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Peter Paoli WILDING
Larry J. Berwyn KRICKA
Jay N. Jenkintown ZEMEL
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University of Pennsylvania Penn
Original Assignee
University of Pennsylvania Penn
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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft allgemein eine Vorrichtung zur Durchführung von Analysen. Die Erfindung betrifft insbesondere den Aufbau und die Konstruktion von kleinen, im allgemeinen Einwegmodulen, in denen eine flüssige Probe analysiert werden kann.
  • In den letzten Jahrzehnten wurden zur Durchführung von Analysen bei biologischen Proben für verschiedene diagnostische und Beobachtungszwecke eine große Anzahl von Protokollen, Testkits und Packungen entwickelt. Immunoassays, Agglutinierungsassays und Analysen, die auf der Polymerasekettenreaktion basieren, unterschiedliche Ligand-Rezeptor-Wechselwirkungen und eine unterschiedliche Wanderungsgeschwindigkeit von Spezien in einer komplexen Probe wurden zur Bestimmung der Anwesenheit oder der Konzentration verschiedener biologischer Verbindungen oder Verunreinigungen, oder der Anwesenheit von bestimmten Zelltypen verwendet.
  • Vor kurzer Zeit wurden zur Handhabung biologischer Proben und zur Durchführung bestimmter klinischer Untersuchungen kleine Wegwerfvorrichtungen entwickelt. Shoji et al. beschreiben die Verwendung eines sehr kleinen Blutgasanalysators, der aus einem Silikon-Wafer hergestellt wurde. Shoji et al., Sensors and Actuators 15 (1988), 101-107. Sato et al. beschreiben eine Zellfusionstechnik unter Verwendung mikromechanischer Siliziumvorrichtungen. Sato et al., Sensors and Actuators A21-A23 (1990), 948-953. Ciba Corning Diagnostics Corp. (USA) stellten ein mikroprozessorgesteuertes Laserphotometer zum Nachweis der Blutgerinnung her.
  • Die Mikroverarbeitungstechnologie stammt von der Mikroelektronikindustrie. Angell et al., Scientific American 248 (1983), 44-55. Die Mikroverarbeitungstechnologie ermöglichte die Herstellung von mikroverarbeiteten Vorrichtungen mit strukturellen Elementen mit minimalen Abmessungen im Bereich von Zehntel Mikrometer (die Abmessungen biologischer Zellen) bis Nanometer (die Abmessungen einiger biologischer Makromoleküle). Dieser Maßstab wird hier als "Mesoscale"-Maßstab bezeichnet. Die meisten Experimente mit Mesoscale-Strukturen beinhalteten. Untersuchungen der Mikromechanik, d.h. mechanischer Bewegung und Strömungseigenschaften. Das Potential von Mesoscale-Strukturen wurde in den Naturwissenschaften nicht vollständig erforscht.
  • Brunette (Exper. Cell Res. 167 (1986), 203-217 und 164 (1986), 11-26) erforschten das Verhalten von Fibroblasten und Epithelzellen in Vertiefungen in Silizium, mit Titan beschichteten Polymeren und dergleichen. McCartney et al. (Cancer Res. 41 (1981), 3046-3051) untersuchten das Verhalten von Tumorzellen in mit Vertiefungen versehenen Kunststoffsubstraten. LaCelle (Blood Cells 12 (1986), 179-189) untersuchte die Strömung von Leukozyten und Erythrozyten in Mikrokapillaren, um einen Einblick in die Mikrozirkulation zu erlangen. Hung und Weissman erläutern eine Untersuchung von fluider Dynamik in mikroverarbeiteten Kanälen, zeigten jedoch keine Ergebnisse hinsichtlich einer analytischen Vorrichtung. Hung et al., Med. and Biol. Engineering 9 (1971), 237-245 und Weissman et al., Am. Inst. Chem. Eng. J. 17 (1971), 2530. Columbus et al. verwendeten eine Sandwichanordnung, die aus zwei orthogonal ausgerichteten, mit V-förmigen Vertiefungen versehenen Schichten zur Steuerung der kapillaren Strömung von biologischen Flüssigkeiten besteht, um in einer experimentellen Mehrkanal-Untersuchungsvorrichtung ionenselektive Elektroden zu trennen. Columbus et al., Clin. Chem. 33 (1987), 1531-1537. Masuda et al. und Washizu et al. erläuterten die Verwendung einer Flüssigkeitsströmungskammer zur Manipulation von Zellen (beispielsweise Zellfusion). Masuda et al., Proceedings IEEE/IAS Meeting, (1987), 1549-1553, und Washizu et al., Proceedings IEEE/IAS Meeting, (1988), 1735-1740. Im Stand der Technik wurde das Potential der Verwendung von Mesoscale-Maßstab-Vorrichtungen zur Analyse biologischer Flüssigkeiten und zum Nachweis von Mikroorganismen nicht vollständig untersucht.
  • Die gegenwärtig zum Nachweis von Mikroorganismen verwendeten analytischen Techniken sind nur selten automatisiert und erfordern im allgemeinen die Inkubation eines geeigneten Mediums um die Anzahl der Organismen zu steigern, und verwenden immer visuelle und/oder chemische Verfahren, um den Stamm oder die Sub-Spezies zu identifizieren. Diese derartigen Verfahren innewohnende Verzögerung erfordert es, daß vor der definitiven Identifizierung der Natur einer Infektion medizinisch eingegriffen wird. Hinsichtlich industrieller, öffentlicher Gesundheit oder klinischer Umgebung können derartige Verzögerungen schwerwiegende Konsequenzen nach sich ziehen. Es besteht ein Bedarf nach geeigneten Systemen zum schnellen Nachweis von Mikroorganismen.
  • Eine Aufgabe der Erfindung ist es, analytische Systeme mit optimaler Umgebung für die Reaktion zur Verfügung zu stellen, die eine Probe im Mikrovolumen analysieren, Substanzen, die in sehr geringen Konzentrationen vorliegen, nachweisen, und analytische Ergebnisse schnell erstellen können. Eine andere Aufgabe besteht darin, leicht in Massen herzustellende, nach einmaligem Gebrauch wegwerfbare, kleine Vorrichtungen (beispielsweise weniger als 1 Milliliter Volumen) mit funktionellen Elementen im Mesoscale-Maßstab zur Verfügung zu stellen, die zu schnellen, automatisierten Analysen im Bereich von biologischen und anderen Anwendungen befähigt sind. Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es; eine Familie derartiger Vorrichtungen zur Verfügung zu stellen, die individuell dazu verwendet werden können, einen Bereich schneller klinischer Untersuchungen, beispielsweise Untersuchungen auf bakterielle Kontamination, Virusinfektion, Spermienbeweglichkeit, Blutparameter, Verunreinigungen in Nahrungsmitteln, Wasser, oder Körperflüssigkeiten und dergleichen einzurichten.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Erfindung liefert Vorrichtungen zur Analyse einer flüssigen Probe. Die Vorrichtung enthält ein festes Substrat, gewöhnlich in einer Dicke von ein paar Millimetern, und einer Fläche von 0,2 bis 2,0 cm2, das mikrogenau so hergestellt ist, daß es eine Probeneinlaßöffnung und ein Durchflußsystem im Mesoscale-Maßstab definiert. Das Durchflußsystem im Mesoscale-Maßstab enthält einen Probendurchflußkanal, der sich von der Einlaßöffnung weg erstreckt und einen Flüssigkeitsbehandlungsbereich, der mit dem Durchflußkanal in flüssiger Kommunikation steht. Der Ausdruck "Mesoscale-Maßstab" wird hier dazu verwendet, Kammern und Durchflußdurchgänge zu definieren, die Querschnittsabmessungen im Bereich von 0,1 μm bis 500 μm aufweisen. Die Strömungskanäle im Mesoscale-Maßstab und die Flüssigkeitsbehandlungsbereiche weisen bevorzugte Tiefen im Bereich von 0,1 μm bis 100 μm, im allgemeinen 2 μm bis 50 μm, auf. Die Kanäle haben bevorzugte Weiten im Bereich von 2,0 μm bis 500 μm, mehr bevorzugt 3 μm bis 100 μm. Für viele Anwendungen werden Kanäle mit Weiten mit 5 μm bis 50 μm zweckmäßig sein. Die Kammern in den Substraten werden häufig grössere Abmessungen, beispielsweise einige Millimeter, aufweisen.
  • Gemäß einer Ausführungsform kann die Vorrichtung dazu verwendet werden, eine Zellen enthaltende, flüssige Probe zu analysieren, und der Flüssigkeitsbehandlungsbereich kann einen Zellenbehandlungsbereich enthalten. Die Vorrichtung kann darüber hinaus Mittel zur Induzierung eines Zellstroms in der Probe durch das Durchflußsystem im Mesoscale-Maßstab enthalten. Der Zellbehandlungsbereich kann Mittel zum Lysieren der Zellen enthalten. Das Strominduzierungsmittel kann dazu verwendet werden, eine Probe von Zellen durch das Zelllysierungsmittel zu zwingen, um die Zellen aufzubrechen. Die Mittel können weiterhin in der Vorrichtung zum Nachweis der Anwesenheit einer interzellulären, molekularen Komponente in einer Zelle der Zellprobe zur Verfügung gestellt werden. Das Mittel zum Lysieren der Zellen kann beispielsweise scharfkantige Stücke aus Silizium, die sich innerhalb des Zellbehandlungsbereichs befinden, oder Membrandurchlöcherungsvorsprünge, die sich von der Wand des Zellbehandlungsbereichs in dem Durchflußsystem im Mesoscale-Maßstab erstrecken, enthalten. Alternativ kann ein Bereich mit einem reduzierten Querschnitt das Zelllysierungsmittel enthalten. Das Strömungssystem kann weiter einen mikrogenau hergestellten Filter aufweisen, um beispielsweise zelluläre Debris von der Probe abzufiltrieren, bevor auf Anwesenheit eines intrazellulären Analyten untersucht wird.
  • Der Zellbehandlungsbereich kann weiter einen Bereich zum Einfangen von Zellen enthalten, der Bindungsstellen aufweist, die ein Oberflächenmolekül reversibel binden können, um die selektive Isolierung einer Zellpopulation aus einer Probe von Zellen zu ermöglichen. Darüber hinaus können stromabwärts des Bereichs zum Einfangen von Zellen Mittel vorgesehen sein, um die Anwesenheit einer Zelle oder eines Zelloberflächemoleküls in der Probe zu bestimmen. In einer anderen Ausführungsform kann der Zellbehandlungsbereich eine inerte Barriere aufweisen, wie Stifte, die sich von einer Wand des Bereichs erstrecken, um ein Sortieren der Zellen nach der Größe zu ermöglichen. Beispielsweise können die Stifte weiter eine Barriere für den Strom einer Spermienprobe enthalten, um die Beweglichkeit von Sperma ermitteln zu können.
  • Wie hier geoffenbart, enthält das feste Substrat im allgemeinen einen Chip, der das Strömungssystem im Mesoscale-Maßstab enthält. Das Strömungssystem im Mesoscale-Maßstab kann aus Silizium und anderen festen Substraten gebildet und hergestellt sein, wobei bestehende Mikroverarbeitungsverfahren eingesetzt werden. Strömungssysteme im Mesoscale-Maßstab in den Vorrichtungen können durch mikrofeines Erstellen von Strömungskanälen und einem oder mehreren Flüssigkeitsbehandlungsbereichen in die Oberfläche des Substrats und anschließendem Auflegen eines Deckels, beispielsweise eines transparenten Glasdeckels, über die Oberfläche konstruiert werden. Die Vorrichtungen liegen im allgemeinen in einem Maßstab vor, der zur Analyse einer Probe im Mikrovolumen (<10 μl) geeignet ist, die durch eine Einlaßöffnung, die beispielsweise durch ein Loch, das mit dem Durchflußsystem durch das Substrat oder den Deckel in Verbindung steht, definiert ist. Das Volumen des Durchflußsystems im Mesoscale-Maßstab beträgt im allgemeinen weniger als 5 μm, und das Volumen der einzelnen Kanäle, Kammern oder anderer funktioneller Elemente beträgt häufig weniger als 1 μm, beispielsweise im nl- oder pl-Bereich. Zellen oder andere Komponenten, die in den Mikrovolumina einer Probenflüssigkeit in sehr geringen Konzentrationen (beispielsweise Nanogramm-Anteilen) vorhanden sind, können schnell analysiert werden (beispielsweise <10 Minuten).
  • Die Chips werden gewöhnlich mit einer Vorrichtung verwendet, die zur Festlegung des Chips eine Aufnahmestelle enthält, wobei eine oder mehrere Einlaßöffnung(en) in dem Chip mit einer oder mehreren Strömungsleitung(en) in der Vorrichtung überlagern. Nachdem eine flüssige Probe, beispielsweise eine Zellen enthaltende, flüssige Probe, die einen bestimmten Zelltyp oder eine molekulare Komponente enthalten soll, in die Einlaßöffnung des Substrats gegeben wurde, wird der Chip in die Vorrichtung überführt und eine Pumpe, die sich beispielsweise in der Vorrichtung befindet, wird aktiviert, um die Probe durch das System strömen zu lassen. Alternativ kann eine Probe in den Chip durch die Vorrichtung eingebracht werden. Die Probe kann auch in das Strömungssystem mittels Kapillarkräfte gelangen.
  • Gemäß einer Ausführungsform kann die Flüssigkeitsbehandlungskammer der Vorrichtung einen Nachweisbereich im Mesoscale-Maßstab aufweisen, der sich stromabwärts des Flüssigkeitsbehandlungsbereichs befindet, um die Anwesenheit eines Analyten in der flüssigen Probe, wie einer zellulären, intrazellulären oder einer anderen Komponente der flüssigen Probe nachzuweisen. Der Nachweisbereich kann ein gemäß der USSN 07/877702, die am 1. Mai 1992 eingereicht wurde (entspricht PCT WO93/22053, die am 11. November 1993 veröffentlicht wurde), konstruiert sein. Die Vorrichtung kann so ausgebildet sein, daß in dem Nachweisbereich elektronische oder spektrophotometrische Signale erhalten werden, um die Anwesenheit einer vorgewählten Komponente in der Zellprobe anzuzeigen. Die Anwesenheit eines zellulären, intrazellulären oder eines anderen Analyten in dem Nachweisbereich kann auch optisch nachgewiesen werden, beispielsweise durch ein transparentes oder durchsichtiges Fenster, wie einen transparenten Deckel über dem Nachweisbereich, oder durch einen durchsichtigen Bereich des Substrats selbst. Die Vorrichtung kann eine Nachweisausrüstung, wie ein Spektrophotometer, aufweisen, das zum Nachweis der Anwesenheit eines vorbestimmten Analyten in dem Nachweisbereich befähigt ist. Gemäß einer Ausführungsform kann der Nachweisbereich Bindungsgruppen enthalten, die zur Bindung des nachzuweisenden Analyten befähigt sind, wobei der Nachweis verstärkt und erleichtert wird. Der Nachweisbereich kann weiter einen Fraktalbereich, d. h. einen Bereich mit nacheinander abzweigenden Strömungskanälen enthalten, die bezüglich Veränderungen der Strömungseigenschaften einer flüssigen Probe sensitiv sind (veröffentlicht in der USSN 07/877701, die am am 1. Mai 1992 eingereicht wurde (entspricht PCT WO93/22054, die am 11. November 1993 veröffentlicht wurde). Die Vorrichtung kann darüber hinaus mit mindestens drei Einlaßöffnungen hergestellt werden, die mit dem Strömungssystem in flüssiger Kommunikation stehen, die zum Schließen und Öffnen der Öffnungen, um die Steuerung des Flüssigkeitsstroms durch das Strömungssystem im Mesoscale-Maßstab zu ermöglichen, mit Ventilen versehen sind, beispielsweise in einer Vorrichtung, die zusammen mit der Vorrichtung verwendet wird.
  • Die Vorrichtungen im Mesoscale-Maßstab können dazu angepaßt werden, eine Vielzahl biologischer Untersuchungen durchzuführen. Einige Merkmale und Vorteile der Vorrichtungen sind in Tabelle 1 zusammengefaßt. Eine Vorrichtung kann zwei oder mehrere, getrennte Strömungssysteme aufweisen, die beispielsweise durch eine gemeinsame Einlaßöffnung beschickt werden, wobei in jedem System unterschiedliche Zellbehandlungskammern vorhanden sind, um zwei oder mehrere Analysen gleichzeitig durchzuführen. Die Vorrichtungen können zur Durchführung mehrerer schneller Untersuchungen, beispielsweise zum Nachweis der Anwesenheit einer zellulären oder intrazellulären Komponente in einer flüssigen Probe, verwendet werden. Die Vorrichtungen können dazu verwendet werden, beispielsweise pathogene Bakterien oder Viren nachzuweisen, oder zur Zellsortierung. Die Erfindung liefert Vorrichtungen für einen breiten Bereich möglicher Analysen. Die Untersuchungen können schnell durchgeführt werden und nach Beendigung der Untersuchung kann der Chip verworfen werden, was eine Kontamination zwischen den Proben vorteilhaft verhindert, möglicherweise schädliche Materialien beseitigt und billige Analysen von Proben im Mikromaßstab liefert.
  • Tabelle 1
    Figure 00090001
  • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • 1 ist eine vergrößerte, schematische Ansicht einer erfindungsgemäßen Vorrichtung, die ein festes Substrat 14 enthält, auf dem Einlaßöffnungen 16, Strömungskanäle 20 im Mesoscale-Maßstab, eine Zelllysekammer 22 und ein Fraktalbereich 40 vorgesehen sind, mit einem transparenten Deckel 12, der auf der Oberfläche des Substrats liegt;
  • 2 ist ein Längsquerschnitt der in 1 gezeigten Vorrichtung;
  • 3 ist eine perspektivische Ansicht der in 1 gezeigten Vorrichtung;
  • 4 ist eine schematische Erläuterung der analytischen Vorrichtung 10, die in der Vorrichtung 50 angeordnet ist, die dazu verwendet wird, die Vorrichtung 10 zu stützen und den Druck der Probenflüssigkeit in der Vorrichtung 10 zu regulieren und zu bestimmen;
  • 5 ist eine perspektische Querschnittsansicht eines Flüssigkeitsbehandlungsbereichs 22 auf dem inerten Substrat 14 mit Zellen- oder Debris-Filtervorsprüngen 26, die sich von der Wand des Strömungskanals erstrecken;
  • 6 ist eine Querschnittsansicht eines Flüssigkeitsbehandlungsbereichs 22 auf dem inerten Substrat 14 mit Zellzerstörungsvorsprüngen 24, die sich von der Wand des Kanals erstrecken;
  • 7 ist eine schematische Ansicht von oben einer analytischen Vorrichtung 10, die mit einer Reihe von Kammern im Mesoscale-Maßstab hergestellt wurden, die zur Durchführung vieler Funktionen, einschließlich Zellsortierung, Zelllysierung und PCR-Analyse geeignet sind;
  • 8 bis 10 erläutern unterschiedliche Ausführungsformen eines mikrogenau hergestellten Filters in einem Strömungskanal 20 im Mesoscale-Maßstab;
  • 11 ist eine schematische, perspektivische Ansicht einer Vorrichtung 60, die zusammen mit der Vorrichtung 10 zur Beobachtung des Inhalts der Vorrichtung 10 verwendet wird;
  • 12 ist eine schematische Querschnittsansicht der Vorrichtung 60 von 11.
  • Die gleichen Bezugszeichen in den jeweiligen Figuren bezeichnen die entsprechenden Teile.
  • Ausführliche Beschreibung
  • Die Erfindung liefert eine Vorrichtung zur Analyse einer flüssigen Probe. Die Vorrichtung umfaßt ein festes Substrat, das mikrogenau so hergestellt ist, daß es eine Probeneinlaßöffnung und ein Durchflußsystem im Mesoscale-Maßstab definiert. Das Durchflußsystem im Mesoscale-Maßstab umfaßt einen Probendurchflußkanal, der sich von der Einlaßöffnung weg erstreckt und einen Flüssigkeitsbehandlungsbereich, der in flüssiger Kommunikation mit dem Durchflußkanal steht. In einer Ausführungsform können die Vorrichtungen dazu verwendet werden, eine Zellen enthaltende, flüssige Probe zu analysieren. Die Vorrichtungen können beispielsweise zum Nachweis der Anwesenheit einer intrazellulären molekularen Komponente in einer Zellenprobe eingesetzt werden. Analytische Vorrichtungen mit Strömungskanälen und Zellbehandlungskammern im Mesoscale-Maßstab können aus einem festen Substratmaterial in großen Mengen gebildet und hergestellt werden. Sie können leicht sterilisiert werden. Silizium ist aufgrund der ausgereiften Technologie, die dessen genaue und wirksame Herstellung ermöglicht, ein bevorzugtes Material, wobei jedoch andere Materialien verwendet werden können, einschließlich Polymere wie Polytetrafluorethylene. Die Probeneinlaßöffnung und andere Öffnungen, das Strömungssystem im Mesoscale-Maßstab einschließlich des/der Probeneinlaßkanals/Probeneinlaßkanäle und des/der Flüssigkeitsbehandlungsbereichs/Flüssigkeitsbehandlungsbereiche und andere funktionelle Elemente können in großen Mengen aus einem Siliziumsubstrat durch jede der zahlreichen, den Fachleuten bekannten Verfahren zur Mikroverarbeitung billig hergestellt werden. Die verfügbaren Verfahren zur Mikroverarbeitung beinhalten Filmablagerungsverfahren, wie Wirbelungsbeschichtung und chemische Dampfbeschichtung, Laserverarbeitung oder photolithographische Techniken, wie UV oder Röntgenstrahlenverfahren oder Ätzmethoden, die entweder durch naßchemische Verfahren oder Plasmaverfahren durchgeführt werden können (siehe beispielsweise Manz et al., Trends in Analytical Chemistry 10 (1991), 144-149).
  • Strömungskanäle unterschiedlicher Weite und Tiefe können in Mesoscale-Dimensionen hergestellt werden. Das Siliziumsubstrat, das einen eingearbeiteten Durchflußkanal im Mesoscale-Maßstab aufweist, kann mit einem dünnen, anodisch gebundenen Glasdeckel überlagert werden. Andere klare oder durchsichtige Abdeckmaterialien können verwendet werden.
  • Alternativ können zwei Siliziumsubstrate zusammengebracht werden, oder ein Siliziumsubstrat kann zwischen zwei Glasdeckel gebracht werden. Die Verwendung eines transparenten Deckels führt zu einem Fenster, was eine dynamische Beobachtung des Kanalinhalts erleichtert und eine optische Untersuchung des Durchflußsystems im Mesoscale-Maßstab entweder visuell oder mittels einer Maschine ermöglicht. Andere Herstellungsverfahren können verwendet werden.
  • Die Kapazität der Vorrichtungen ist sehr klein und die für eine Analyse erforderliche Menge der flüssigen Probe ist daher gering. Beispielsweise beträgt in einem Silikonsubstrat mit 1 cm × 1 cm, das auf seiner Oberfläche eine Anordnung von 500 Vertiefungen mit 10 μm Breite × 10 μm Tiefe × 1 cm (104 μm) Länge aufweist, das Volumen jeder Vertiefung 10–3 μl und das Gesamtvolumen der 500 Vertiefungen 0,5 μl. Das geringe Volumen der Strömungssysteme im Mesoscale-Maßstab ermöglicht es, daß Untersuchungen an sehr kleinen Mengen einer flüssigen Probe (<5 μl) durchgeführt werden können. Die Strömungssysteme im Mesoscale-Maßstab der Vorrichtung können mit Mikroliter-Volumina oder alternativ Nanoliter-Volumina oder weniger mikrogenau hergestellt werden, was vorteilhaft die Mengen der Probe und/oder der Reagensflüssigkeiten, die für die Untersuchung erforderlich sind, beschränkt. In einer Ausführungsform können Elektronenmikroabbildungen biologischer Strukturen, wie Zirkulationsnetzwerke, als Masken bei der Herstellung der Strömungssysteme im Mesoscale-Maßstab auf dem Substrat verwendet werden. Strömungssysteme im Mesoscale-Maßstab können in vielen Größen und Konformationen hergestellt werden.
  • Gemäß einer Ausführungsform können die Vorrichtungen dazu verwendet werden, eine Zellen enthaltende, flüssige Probe zu analysieren. Der Flüssigkeitsbehandlungsbereich kann, gemäß einer Ausführungsform, ein Zelllysierungsmittel enthalten, damit die Zellen in einer flüssigen Probe vor der Analyse auf ein intrazelluläres Molekül, wie ein mRNA- oder DNA-Molekül, analysiert werden können. Wie in 6 erläutert, kann das Zelllysierungsmittel Zellmembran zerstörende Vorsprünge 24 enthalten, die sich von einer Oberfläche des Zellbehandlungsbereichs 22 erstrecken. Die Vorrichtung kann Mittel enthalten, wie eine Pumpe, um einen Strom durch das Durchflußsystem zu induzieren. Wird der Strom durch die Vorsprünge 24 gedrückt, werden die Zellen zerstört. Die Zell-Debris kann abfiltriert werden, wobei ein Filter verwendet wird, das indem Strömungssystemstrom ab dem Zelllysierungsmittel mikrogenau eingearbeitet wurde. Der Zelllysierungsbereich kann weiter scharfkantige Teilchen, die beispielsweise aus Silizium bestehen, enthalten, die in dem Zellbehandlungsbereich vorkommen. Weiterhin können die Zelllysierungsmittel einen Bereich mit beschränkten Querschnittsabmessungen umfassen, was bei Anwendung eines ausreichenden Strömungsdrucks die Zelllyse bewirkt. In einer anderen Ausführungsform kann das Zelllysierungsmittel ein Mittel zum Lysieren von Zellen enthalten.
  • Die Vorrichtungen können einen Nachweisbereich im Mesoscale-Maßstab enthalten, der in dem Strömungssystem im Mesoscale-Maßstab mikrogenau eingearbeitet ist und mit dem Zelllysierungsbereich in flüssiger Kommunikation steht und der Bindungsgruppen enthält, die eine ausgewählte, intrazelluläre, molekulare Komponente in der Zellprobe binden können. Die Bindungsgruppen können in den Nachweisbereich über eine Einlaßöffnung eingebracht werden, die mit dem Nachweisbereich in flüssiger Kommunikation steht. Alternativ können Bindungsgruppen in dem Nachweisbereich entweder durch physikalische Absorption auf den Kanaloberflächen oder durch kovalente Bindung an die Kanaloberflächen oder an Festphasenreaktanten, wie polymeren Kügelchen, immobilisiert werden. Im Stand der Technik verfügbare Techniken können zur chemischen Aktivierung von Silikonoberflächen und zur nachfolgenden Anbringung einer bindenden Gruppe an die Oberflächen verwendet werden (siehe beispielsweise Haller in Solid Phase Biochemistry, W. H. Scouten, Hrsg. John Wiley, New York, (1983), 535-597, und Mandenius et al., Anal. Biochem. 137 (1984), 106-114, und Anal. Biochem. 170 (1988), 68-72).
  • Die Bindungsgruppe im Nachweisbereich kann beispielsweise ein Antigenbindungsprotein, eine DNA-Sonde oder ein Ligand/Rezeptorpaar enthalten, um den Nachweis eines vorgewählten, zellulären, intrazellulären oder eines anderen Analyten, wie eines Antigens, eines Polynukleotids oder eines Zelloberflächenmoleküls zu ermöglichen. Die im Stand der Technik verfügbaren Bindungs-Assays, die in dem Nachweisbereich verwendet werden können, umfassen Immunoassays, enzymatische Assays, Ligand/Binder-Assays und DNA-Hybridisierungsassays. Der Nachweis eines besonderen, intrazellulären Analyten kann durch die Wahl einer geeigneten Bindungsgruppe im Nachweisbereich erfolgen. Der Nachweisbereich kann gemäß den in der USSN 07/877702, die am 1. Mai 1992 eingereicht wurde (entspricht PCT WO93/22053, die am 11. November 1993 veröffentlicht wurde) veröffentlichten Verfahren hergestellt werden.
  • Der Nachweisbereich im Mesoscale-Maßstab kann weiter einen Bereich enthalten, der gegenüber Veränderungen der Strömungseigenschaften, die durch die Anwesenheit einer vorgewählten zellulären, intrazellulären oder eines anderen Analyten in der flüssigen Probe induziert wird, sensitiv ist. Der gegenüber Strömung sensitive Bereich kann beispielsweise einen Fraktalbereich umfassen, der Verzweigungen aufweist, die zu mehreren Sekundärströmungskanälen führt. Der strömungssensitive Bereich, beispielsweise der Fraktalbereich, kann gemäß der anhängigen, verwandten US-Anmeldung mit der Nummer (Anwaltsüberwachung Nr. UPA002 (8261/3)) auf Strömungsbeschränkung, Analyse basierend hergestellt werden.
  • Die Vorrichtungen können mehrere Flüssigkeitsbehandlungsbereiche enthalten, um beispielsweise den Nachweis einer vorgewählten intrazellulären oder einer Zelloberflächengruppe in einer Zellen enthaltenden flüssigen Probe zu ermöglichen. Gemäß einer Ausführungsform kann das Strömungssystem im Mesoscale-Maßstab mit einem Zelllysierungsmittel, einem Filter zum Abfiltrieren von Zell-Debris und einem Nachweisbereich mikrogenau hergestellt werden. Der Filter kann in dem Strömungssystem zwischen dem Zelllysierungsmittel und dem Nachweisbereich mikrogenau eingearbeitet werden, um die Entfernung der lysierten Zellmembran und anderer Komponenten der Zell-Debris von der Probe vor Nachweis eines intrazellulären Analyten in dem Nachweisbereich zu ermöglichen. Filter, die in dem Strömungssystem mikrogenau eingearbeitet werden können, enthalten die in den 8 bis 10 gezeigten Filter. In der Vorrichtung 10, die in den 8 bis 10 gezeigt ist, ist der Filter 80 zwischen den Strömungskanälen 20a und 20b mikrogenau eingearbeitet, damit die flüssige Probe im Kanal 20a durch den Filter gelangen kann. Das Filtrat tritt durch den Filter im Kanal 20b aus, woraus es nachfolgend in beispielsweise einem Nachweisbereich im Mesoscale-Maßstab analysiert wird. Der Filter ist ein Strömungskanal im Mesoscale-Maßstab mit im Vergleich zu Kanal 20 verringertem Durchmesser, der bezüglich Tiefen und Weiten im Bereich von 0,1 μm bis 20 μm mikrogenau eingearbeitet ist. Im Gegensatz dazu weisen die Strömungskanäle 20a und 20b vergrößerte Weiten und Tiefen im Bereich von maximal etwa 500 μm auf. Der kleinere Durchmesser des Filters 80 ermöglicht, daß gescherte Zellmembrane und andere Zell-Debris von der Probe abfiltriert werden kann. Andere Filtrationsmittel können verwendet werden, wie die Stifte 26, die sich von einer Wand des Strömungskanals 20, der in 5 gezeigt ist, erstrecken.
  • Die Anwesenheit eines analyten in dem Nachweisbereich kann durch mehrere Verfahren nachgewiesen werden, einschließlich einer Überwachung des Drucks oder der elektrischen Leitfähigkeit der Probenflüssigkeiten in gewählten Bereichen des Strömungssystems in der Vorrichtung, oder durch optischen Nachweis durch einen transparenten Deckel oder einen durchsichtigen Bereich des Substrats selbst, entweder visuell oder maschinell. Der Nachweis eines Analyten in dem Nachweisbereich kann dergestalt durchgeführt werden, wie es in den anhängigen, verwandten Anmeldungen USSN 07/877702, die am 1. Mai 1992 eingereicht wurde (entspricht PCT WO93/22053, die am 11. November 1993 veröffentlicht wurde) und USSN 07/877701, die am 1. Mai 1992 eingereicht wurde (entspricht PCT WO93/22054, die am 11. November 1993 veröffentlicht wurde), offenbart ist. Vorrichtungen, wie Ventile, Drucksensoren im Mesoscale-Maßstab und andere mechanische Sensoren, können direkt auf das Siliziumsubstrat eingearbeitet werden und können gemäß bestehender Technologien in Massen produziert werden. Angell et al., Scientific American 248 (1983), 44-55. Die Drucksensoren und andere Nachweismittel können darüber hinaus in einer Vorrichtung vorgesehen sein, die zusammen mit der Vorrichtung verwendet wird.
  • In einer anderen Ausführungsform kann der Flüssigkeits behandlungsbereich einen Zell-Einfangbereich enthalten, um eine vorgewählte Zellpopulation von einer Zellen enthaltenden, flüssigen Probe zu trennen, um eine nachfolgende Analyse auf ein Makromolekül auf oder in den Zellen oder auf eine Komponente in der extrazellulären Flüssigkeit zu ermöglichen. Der Zell-Einfangbereich kann Bindungsgruppen enthalten, die zur reversiblen Bindung einer Zielzelle über ein charakteristisches Zelloberflächenmolekül, wie ein Protein, befähigt ist. Gemäß einer Ausführungsform kann der Zell-Einfangbereich dazu verwendet werden, eine vorgewählte Zellpopulation aus einer Zellen enthaltenden flüssigen Probe zu isolieren. In dieser Ausführungsform ist die Vorrichtung mit Mitteln zum Induzieren eines Stroms der Probe durch das Strömungssystem, wie einer Pumpe, versehen. Bei geringem Strömungsdruck binden die Zellen an die Bindungsgruppen in dem Zell-Einfangbereich. Die Strömung wird dann fortgesetzt, um die Zellen mit beispielsweise einem Puffer zu waschen. Bei höheren Strömungsgechwindigkeiten und -drücken werden die gewaschenen Zellen von dem Trennbereich befreit und bewegen sich zur Analyse stromabwärts in beispielsweise einen Nachweisbereich im Mesoscale-Maßstab. Gemäß einer anderen Ausführungsform verbleiben die Zellen immobilisiert, während die extrazelluläre Flüssigkeit stromabwärts fließt und in beispielsweise in einem Nachweisbereich im Mesoscale-Maßstab analysiert wird. Die gebundenen Zellen können weiter von dem Zell-Einfangbereich dadurch entfernt werden, daß ein spezifisches Lösungsmittel durch das Strömungssystem fließt, das die Zellen von der Wand des Zell-Einfangbereichs desorbieren kann.
  • Die Bindungsgruppe, die die Zellen in dem Zell-Einfangbereich binden kann, beispielsweise über ein Zelloberflächenmolekül, kann auf der Oberfläche der Strömungskanäle im Mesoscale-Maßstab durch physikalische Absorption auf den Kanaloberflächen oder durch chemische Aktivierung der Oberfläche und nachfolgende Bindung von Biomolekülen an die aktivierte Oberfläche immobilisiert werden. Im Stand der Technik verfügbare Techniken können zur chemischen Aktivierung von Silizium-Kanaloberflächen und zur nachfolgenden Bindung einer Bindungsgruppe an die Oberflächen verwendet werden (siehe beispielsweise Haller in Solid Phase Biochemistry, W. H. Scouten, Hrsg. John Wiley, New York (1983), 535597 und Mandenius et al., Anal. Biochem. 137 (1984), 106-114 und Anal. Biochem. 170 (1988), 68-72). Die Bindungsgruppe kann in dem Zell-Einfangbereich des Strömungssystems im Mesoscale-Maßstab vorgesehen sein, wie in der USSN 07/877702, die am 1. Mai 1992 eingereicht wurde (entspricht PCT WO93/22053, die am 11. November 1993 veröffentlicht wurde), offenbart ist. Das Einfangen eines bestimmten Zelltyps kann durch Wahl einer geeigneten Bindungsgruppe erfolgen.
  • Wie in 5 erläutert, kann der Zellbehandlungsbereich 22 Vorsprünge 26 enthalten, die zur Trennung der Zellen nach der Größe ein zelluläres Sieb darstellen. Sobald die Zellprobe, gewöhnlich bei geringem Druck, durch die Strömungskanäle zirkuliert, gelangen nur Zellen in den Strömungskanal, die zwischen den Vorsprüngen 26 durchtreten können.
  • Die Vorrichtungen können mehrere unterschiedliche Zellbehandlungsbereiche in dem Strömungssystem im Mesoscale-Maßstab einer Vorrichtung umfassen. Gemäß einer Ausführungsform, die in den 1, 2 und 3 schematisch erläutert wird, kann die Vorrichtung 10 ein Siliziumsubstrat 14 enthalten, in das ein Strömungskanal 20 im Mesoscale-Maßstab, eine Zelllysierungskammer 22 und der Fraktalnachweisbereich 40 mikrogenau eingearbeitet wurde. Die Vorrichtung kann dazu verwendet werden, die Anwesenheit einer vorbestimmten intrazellulären Komponente einer Zellprobe nachzuweisen. Die Zelllysierungskammer 22 ist mit Zellmembrane zerstörenden Vorsprüngen 24 versehen. Durch die Einlaßöffnung 16A kann die Probenflüssigkeit in das Strömungssystem gegeben werden. Eine Pumpe in der Vorrichtung kann dann dazu verwendet werden, eine Zellenprobe durch den Strömungskanal 20A zu der Zelllysierungskammer 22 zu bringen. Die lysierte Zellenprobe wird dann mittels Filter 28 filtriert und strömt durch den Fraktalnachweisbereich 40 auf die Öffnung 16B zu. Das Substrat 14 ist mit einem Glas oder einem Plastikfenster 12 bedeckt. Die Anwesenheit eines intrazellulären Analyten wird durch den Nachweis, beispielsweise optisch, der Strömungsbeschränkung in dem Fraktalnachweisbereich, die durch den speziellen intrazellulären Analyten induziert wird, angezeigt. Der Fraktalbereich kann Bindungsgruppen enthalten, die zur Bindung des Analyten befähigt sind, um die Strömungsbeschränkung in dem Fraktalbereich 40 zu erhöhen.
  • Die analytischen Vorrichtungen, die das Strömungssystem im Mesoscale-Maßstab enthalten, können in Kombination mit einer Vorrichtung zur Lieferung und Aufnahme von Flüssigkeiten zu und von den Vorrichtungen, wie die Vorrichtung 50, die in 4 schematisch gezeigt ist, und die eine Aufnahmestelle 58 für die Vorrichtung 10 und für Anzeigeöffnungen, beispielsweise Öffnungen 16 in der Vorrichtung 10, mit einer Stromleitung 56 in der Vorrichtung verwendet werden. Die Vorrichtung kann Mittel, wie eine Pumpe, enthalten, um eine Zellen enthaltende Probe in ein Zelllysierungsmittel zu bringen, um bei Anwendung eines ausreichenden Strömungsdrucks eine Lyse der Zellen zu bewirken. Nachdem eine Zellen entthaltende, flüssige Probe, die einen bestimmten zellulären Analyten enthalten soll, in die Einlaßöffnung 51 der Vorrichtung eingebracht wurde, wird die Pumpe 52 aktiviert, um die Probe durch das Strömungssystem 20 der Vorrichtung 10 zu bringen. Alternativ, je nach der verwendeten analytischen Vorrichtung, kann die Probe in die Vorrichtung injiziert werden oder kann in das Strömungssystem einfach mittels Kapillarkräfte eintreten. In einer Ausführungsform können die Strömungssysteme der Vorrichtungen vollständig gefüllt sein und die Vorrichtung kann dazu verwendet werden, einen flüssigen Strom durch das Strömungssystem zu bringen.
  • Die Analysevorrichtungen können weiter zusammen mit einer Vorrichtung zum Beobachten des Inhalts der Kanäle im Mesoscale-Maßstab in den Vorrichtungen verwendet werden. Die Vorrichtung gemäß einer Ausführungsform kann ein Mikroskop enthalten, um den Inhalt der Kanäle im Mesoscale-Maßstab in den Vorrichtungen zu beobachten. Gemäß einer weiteren Ausführungsform kann eine Kamera in der Vorrichtung enthalten sein, wie in der Vorrichtung 60, die in den 11 und 12 schematisch gezeigt, erläutert ist. Die Vorrichtung 60 ist mit einem Gehäuse 62, einer Sichtscheibe 64 und einer Öffnung 66 zum Einbringen eines Chips in die Vorrichtung versehen. Wie in dem Querschnitt in 12 gezeigt, enthält die Vorrichtung 60 weiter eine Videokamera 68, ein optisches System 70 und einen Kippmechanismus 72 zur Aufnahme der Vorrichtung 10, damit die Anordnung und der Winkel der Vorrichtung 10 manuell eingestellt werden kann. Das optische System kann ein Linsensystem zur Vergrößerung des Inhalts der Kanäle sowie eine Lichtquelle enthalten. Die Videokamera 68 und die Scheibe 64 ermöglicht es, daß durch den Analyten induzierte Veränderungen in den Probenflüssigkeitseigenschaften, wie Strömungseigenschaften oder Farbe, visuell beobachtet und gegebenenfalls unter Verwendung der Vorrichtung aufgezeichnet werden können.
  • Die erfindungsgemäßen Vorrichtungen können dazu verwendet werden, eine Vielzahl automatisierter, sensitiver und schneller Analysen einer flüssigen Probe durchzuführen. Die Vorrichtung kann mit einer Reihe von Flüssigkeitsbehandlungsbereichen in einem Strömungssystem hergestellt werden, um die schnelle, wirksame Mehrschritt-Analyse einer flüssigen, Zellen enthaltenden Probe im Mikrovolumen-Maßstab zu ermöglichen. Die Vorrichtungen können weiter zwei oder mehrere, getrennte Strömungssysteme, beispielsweise mit einer gemeinsamen Einlaßöffnung, enthalten, wobei ein Strömungssystem als Kontrolle ausgelegt ist, so daß die während einer Analyse erhaltenen Daten mit den Daten des Kontrollströmungssystems verglichen werden können. Eine Vielzahl von Analysen können daher in einer Vorrichtung durchgeführt werden.
  • Gemäß einer Ausführungsform kann die erfindungsgemäße Vorrichtung drei oder mehrere Einlaßöffnungen und einen Verzweigungsströmungskanal, der mit den Öffnungen in flüssiger Kommunikation steht, aufweisen. Die Vorrichtung kann mit Ventilen versehen sein, beispielsweise in der Vorrichtung, um die Öffnungen zu öffnen und zu schließen, um den Flüssigkeitsstrom durch das Strömungssystem zu steuern. Wie in der Vorrichtung 10 erläutert, die in der 7 schematisch gezeigt ist, können die Öffnungen 16A, 16B, 16C und 16D mittels der Ventile unabhängig voneinander in beispielsweise einer zusammen mit der Vorrichtung verwendeten Vorrichtung geöffnet oder geschlossen werden, damit die Flüssigkeit in dem Strömungssystem, beispielsweise über die Öffnung 16 hinaus oder alternativ zu dem Fraktalnachweisbereich 40 und der Öffnung 16D geleitet werden kann.
  • Die Erfindung wird weiter aus den folgenden, nicht begrenzenden Beispielen verständlich.
  • Beispiel 1
  • Ein Kanal mit einer Barriere 26 mit 7 μm Lücken (im Querschnitt in 5 erläutert) wird mit HTF-BSA-Medium und einer Samenprobe, die am Eingangsloch eingebracht wird, gefüllt. Die Wanderung der Spermien durch die Barriere dient als Indikator der Spermien-Beweglichkeit und wird mit einer Kontrollprobe verglichen.
  • Beispiel 2
  • 7 zeigt schematisch eine Vorrichtung 10, die ein Substrat 14 enthält, das zur Trennung und zum Nachweis einer Nukleinsäure aus einer Sub-Population von Zellen in einem Gemisch in einer biologischen, flüssigen Probe verwendet wird. Auf der Vorrichtung 10 ist ein Strömungsweg 20 mikrogenau eingearbeitet, der eine Zellentrennungskammer 22A, eine Zelllysierungskammer 22B, einen Filterbereich 28, eine Polymerasekettenreaktions- (PCR)-Kammer, die die Bereiche 22C und 22D umfaßt, und einen Fraktalnachweisbereich 40 enthält. Das Strömungssystem im Mesoscale-Maßstab 20 ist darüber hinaus mit Eintritts/Austritts-Öffnungen für Flüssigkeiten 16A, 16B, 16C und 16D versehen. Die Vorrichtung wird zusammen mit einer Vorrichtung, wie einer Vorrichtung 50, die in 4 gezeigt ist, verwendet. Die Vorrichtung ist mit Flüssigkeitskanälen versehen, die mit den Öffnungen 16 in der Vorrichtung übereinstimmen, und mit Ventilen, die ein mechanisches Öffnen und Schließen der Öffnungen 16 erlauben. Die Vorrichtung enthält weiter eine Pumpe 52 zur Regulierung des Stroms der flüssigen Probe durch die Vorrichtung. Die Vorrichtung enthält darüber hinaus Mittel zum Erhitzen der PCR-Reaktionskammerbereiche 22C und 22D in der Vorrichtung.
  • Am Anfang werden die Ventile in der Vorrichtung dazu verwendet, die Öffnungen 16C und 16D zu schließen, während die Öffnungen 16A und 16B offen sind. Eine Probe, die ein Zellengemisch enthält, wird zu der Probeneinlaßöffnung 16A mittels der Pumpe 52 in der Vorrichtung gebracht, und strömt durch den Strömungsweg 20 im MesoscaleMaßstab zu der Trennkammer 22A.
  • Die Kammer 22A enthält Bindungsgruppen, die an der Wand der Kammer immobilisiert sind und die ein Oberflächenmolekül eines gewünschten Zelltyps in der Probe binden. Die verbleibenden zellulären Komponenten treten über die Öffnung 16B aus dem Substrat aus. Nach Binden der gewünschten Zellpopulation in der Kammer 22A wird ein Pufferstrom fortgesetzt, um zu waschen und eine Isolierung der Zellpopulation sicherzustellen. Anschließend wird die Öffnung 16B geschlossen und 16C wird geöffnet. Der Strom wird dann in ausreichendem Maß erhöht, um die immobilisierten Zellen freizusetzen. Die Strömung wird fortgesetzt, wobei die Zellen durch die Membran-Zerstörungsvorsprünge 24 in der Kammer 22B gezwungen werden, wobei die Zellen aufgerissen werden und intrazelluläres Material freigesetzt wird.
  • Der Probenstrom passiert den Filter 28, wobei große zelluläre Membrankomponenten und andere Debris abfiltriert werden, weiter in den PCR-Kammerbereich 22C im Mesoscale-Maßstab, der mit dem PCR-Kammerbereich 22D über den Strömungskanal 20B verbunden ist. Anschließend wird Taq-Polymerase, Primer und andere für den PCR-Assay erforderliche Reagentien zu dem Bereich 22D durch die Öffnung 16C aus einer übereinstimmenden Öffnung und einem übereinstimmenden Kanal in der Vorrichtung zugegeben, wobei ein Mischen der intrazellulären, löslichen Komponenten der abgetrennten Sub-Population der Zellen und der PCR-Reagentien ermöglicht wird. Während die Öffnung 16A geschlossen ist, wird eine Pumpe in der Vorrichtung, die über die Öffnung 16B verbunden ist, dazu verwendet, die PCR-Probe und die Reagentien durch den Strömungskanal 20B zwischen den Bereichen 22C und 22D, die auf 94 °C bzw. 65 °C eingestellt sind, zu zirkulieren, um viele Polynukleotidschmelz- und -polymerisationszyklen durchzuführen, was eine Amplifizierung des Polynukleotidprodukts ermöglicht. Die PCR-Analyse im Mesoscale-Maßstab wird gemäß den in der USSN 07/877662, die am 1. Mai 1992 eingereicht wurde (entspricht PCT WO93/22058, die am 11. November 1993 veröffentlicht wurde), offenbarten Verfahren durchgeführt.
  • Die Ventile in der Vorrichtung werden anschließend dazu verwendet, die Öffnung 16C zu schließen und die Öffnung 16D zu öffnen. Die Pumpe in der mit der Öffnung 16B verbundenen Vorrichtung wird dann dazu verwendet, das amplifizierte Polynukleotid, das von der Zellpopulation isoliert wurde, in den Fraktalnachweisbereich 40 zu bringen. Die Strömungsbeschränkung in dem Fraktalbereich 40 dient als positiver Indikator der Anwesenheit eines amplifizierten Polynukleotidprodukts, das optisch durch einen Glasdeckel, der über den Nachweisbereich angeordnet ist, nachgewiesen wird.

Claims (20)

  1. Vorrichtung zum Analysieren einer flüssigen, zellenhältigen Probe, wobei die Vorrichtung Folgendes umfasst: ein festes Substrat, das mikrobearbeitet ist, um Folgendes zu definieren: eine Probeneinlassöffnung; und ein mesoskaliges Durchflusssystem, das durch Kammern und Durchflussdurchgänge mit Querschnittsabmessungen von etwa 0,1 bis 500 μm definiert ist, worin Kammern im Substrat auch größere Abmessungen von einigen Millimetern haben können, wobei das mesoskalige Durchflusssystem Folgendes umfasst: einen Probendurchflusskanal, der sich von der Einlassöffnung weg erstreckt; und einen Zellenbehandlungsbereich zur Behandlung von Zellen, der in Fluidkommunikation mit dem Durchflusskanal angeordnet ist, wobei der Zellenbehandlungsbereich eine Zelllysestruktur umfasst; ein Mittel zum Induzieren eines Zellenflusses in einer Probe durch den mesoskaligen Durchflusskanal und den Zellenbehandlungsbereich, um Zellen in der Probe in Kontakt mit der Zelllysestruktur zu drängen und dadurch Zellen in der Probe zu lysieren; und ein stromabwärts von der Zelllysestruktur angeordnetes Mittel zur Detektion einer intrazellulären, molekularen Komponente einer Zelle in der lysierten Zellprobe.
  2. Vorrichtung nach Anspruch 1, worin die Zelllysestruktur Folgendes umfasst: (a) einen Abschnitt des Durchflusskanals mit Zellmembranen durchstoßenden Vorsprüngen, die sich von seiner Wand weg erstrecken; oder (b) scharfkantige Teilchen, die innerhalb des Zellbehandlungsbereichs eingeschlossen sind; oder (c) einen Bereich mit eingeschränktem Querschnitt, der ausreicht, um das Hindurchtreten intrazellulärer Moleküle zu ermöglichen, während das Hindurchtreten von Zellen verhindert wird.
  3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, die weiters stromabwärts von der Zelllysestruktur angeordnete Mittel zum Sammeln unlöslicher Zellbruchstücke umfasst.
  4. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, die weiters ein stromabwärts von der Zelllysestruktur angeordnetes Filtermittel umfasst.
  5. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, worin der Zellenbehandlungsbereich weiters einen Zelleinfangbereich umfasst, der immobilisierte Bindungsstellen umfasst, die ein vorgewähltes Zelloberflächenmolekül einer Zellpopulation in einer zellenhältigen, flüssigen Probe reversibel binden; und worin das Flussinduktionsmittel Mittel umfasst, um den Fluss der zellenhältigen Probe mit einer ersten Flussrate, die ausreichend langsam ist, um das Einfangen von Zellen in der Zellpopulation durch die Bindungsstellen zu ermöglichen, wodurch die Zellpopulation von der Probe abgetrennt wird; und mit einer zweiten Flussrate, die höher ist als die erste Flussrate und ausreicht, um die abgetrennten Zellen aus dem Einfangbereich freizusetzen und die abgetrennten Zellen an die Zelllysestruktur weiterzuleiten; herbeizuführen.
  6. Vorrichtung nach Anspruch 5, worin das Detektionsmittel stromabwärts vom Zelleinfangbereich befindliche Mittel zum Nachweis der Gegenwart einer extrazellulären Komponente der Probe umfasst.
  7. Vorrichtung nach Anspruch 5, worin das Detektionsmittel Mittel zum Nachweis der Gegenwart einer intrazellulären Komponente in den eingefangenen Zellen umfasst.
  8. Vorrichtung nach Anspruch 7, die weiters zwischen dem Zelllysemittel und dem Detektionsmittel angeordnete Filtermittel zum Abfiltrieren von Zellbruchstücken aus der Probe umfasst.
  9. Vorrichtung nach Anspruch 8, die weiters einen angrenzend an den Filter angeordneten Sumpf zum Sammeln unlöslicher Bruchstücke umfasst.
  10. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, worin die Zellbehandlungsstruktur weiters ein Zellensieb umfasst, das Mittel umfasst, die eine Vielzahl an Durchflussdurchgängen mit eingeschränkter Größe definieren, welche nur Zellen mit einem ausreichend kleinen Durchmesser hindurchlassen.
  11. Vorrichtung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, worin das Substrat mikrobearbeitetes Silicium umfasst.
  12. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 11, die weiters eine Gerätschaft zur Verwendung in Kombination mit dem Substrat umfasst, wobei die Gerätschaft Folgendes umfasst: ein Mittel zum Halten des Substrats; und ein Flüssigkeitszufuhrmittel, das an eine Einlassöffnung des Substrats angepasst ist; und worin das Flussinduktionsmittel in der Gerätschaft angeordnete Pumpmittel zum Hindurchschicken von Flüssigkeit durch das Durchflusssystem des Substrats umfasst, wenn dieses im Haltemittel gehalten wird.
  13. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 11, worin das Detektionsmittel eine Gerätschaft zur Verwendung in Kombination mit dem Substrat umfasst, wobei die Gerätschaft Folgendes umfasst: ein Mittel zum Halten des Substrats; und ein optisches Mittel zum Betrachten des Inhalts des mesoskaligen Durchflusssystems im Substrat.
  14. Vorrichtung nach Anspruch 13, worin das optische Mittel eine Vergrößerungsoptik und eine Videokamera umfasst und worin die Gerätschaft weiters umfasst: einen Kippmechanismus zum manuellen Einstellen des Winkels und der Position der Vorrichtung; und einen Videobildschirm zum Betrachten des Inhalts des Durchflusssystems.
  15. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 11, worin das mesoskalige Durchflusssystem weiters Folgendes umfasst: eine in Fluidkommunikation mit dem Durchflusskanal stehende Kanalverzweigung; und zumindest zwei zusätzliche Öffnungen, die mit dem Durchflusskanal bzw. der Kanalverzweigung und dem Außenraum des Durchflusssystems kommunizieren; und worin die Vorrichtung weiters Ventilmittel umfasst, um den Fluss durch das Durchflusssystem hindurch zu einer gewählten zusätzlichen Öffnung hin zu führen.
  16. Vorrichtung nach Anspruch 15, die weiters eine Gerätschaft zur Verwendung in Kombination mit dem Substrat umfasst, wobei die Gerätschaft Folgendes umfasst: ein Mittel zum Halten des Substrats; Fluidflusskanäle, die an zumindest zwei der Öffnungen angepasst sind, wenn das Substrat im Haltemittel gehalten wird; und worin das Flussinduktionsmittel ein Pumpmittel umfasst, das innerhalb der Gerätschaft in Fluidkommunikation mit den Einlassöffnungen angeordnet ist, um innerhalb des Durchflusssystems eine Strömung zu induzieren.
  17. Vorrichtung nach Anspruch 16, worin das Ventilmittel innerhalb der Gerätschaft angeordnet ist.
  18. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1, 2 oder 11, worin das Detektionsmittel Folgendes umfasst: zumindest zwei Analyten-Detektionsbereiche im Durchflusssystem in Fluidkommunikation mit der Zellenbehandlungsstruktur, wobei einer der Detektionsbereiche dazu ausgebildet ist, eine Probe zu analysieren, und der andere als Vergleich vorgesehen ist; und worin das Flussinduktionsmittel Mittel zum Induzieren des Flusses einer Probe durch die Zellenbehandlungsstruktur hindurch und dann zu den beiden Detektionsbereichen hin umfasst, wodurch ein Vergleich der Daten aus den Detektionsbereichen möglich wird.
  19. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1, 2, 11 oder 15, worin das Detektionsmittel einen Detektionsbereich innerhalb des mesoskaligen Durchflusssystems zur optischen oder elektrischen Datenerfassung umfasst, die Aufschluss über die Gegenwart oder die Konzentration eines Analyten in einer innerhalb des Durchflusssystems enthaltenen Probe geben.
  20. Vorrichtung zum Analysieren einer flüssigen, zellenhältigen Probe, wobei die Vorrichtung Folgendes umfasst: ein festes Substrat, das mikrobearbeitet ist, um Folgendes zu definieren: eine Probeneinlassöffnung; und ein mesoskaliges Durchflusssystem, das durch Kammern und Durchflussdurchgänge mit Querschnittsabmessungen von etwa 0,1 bis 500 μm definiert ist, worin Kammern im Substrat auch größere Abmessungen von einigen Millimetern haben können, wobei das mesoskalige Durchflusssystem Folgendes umfasst: einen Probendurchflusskanal, der sich von der Einlassöffnung weg erstreckt; und einen Zellenbehandlungsbereich zur Behandlung von Zellen, der in Fluidkommunikation mit dem Durchflusskanal angeordnet ist, wobei der Zellenbehandlungsbereich ein Zelllysierungsmittel umfasst; ein Mittel zum Induzieren des Flusses von Zellen in einer Probe durch den mesoskaligen Durchflusskanal und den Zellenbehandlungsbereich, um Zellen in der Probe in Kontakt mit dem Zelllysierungsmittel zu drängen und dadurch Zellen in der Probe zu lysieren; und ein stromabwärts vom Zellenbehandlungsbereich angeordnetes Mittel zur Detektion einer intrazellulären, molekularen Komponente einer Zelle in der lysierten Zellprobe.
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Families Citing this family (393)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5547839A (en) 1989-06-07 1996-08-20 Affymax Technologies N.V. Sequencing of surface immobilized polymers utilizing microflourescence detection
US5935401A (en) * 1996-09-18 1999-08-10 Aclara Biosciences Surface modified electrophoretic chambers
US5770029A (en) * 1996-07-30 1998-06-23 Soane Biosciences Integrated electrophoretic microdevices
US7297313B1 (en) 1991-08-31 2007-11-20 The Regents Of The University Of California Microfabricated reactor, process for manufacturing the reactor, and method of amplification
US5744366A (en) * 1992-05-01 1998-04-28 Trustees Of The University Of Pennsylvania Mesoscale devices and methods for analysis of motile cells
EP0637998B2 (de) * 1992-05-01 2006-04-12 Trustees Of The University Of Pennsylvania Fluessigkeitsbehandlung in mikrofabrizierten analytischen vorrichtungen
US6156270A (en) * 1992-05-21 2000-12-05 Biosite Diagnostics, Inc. Diagnostic devices and apparatus for the controlled movement of reagents without membranes
US6767510B1 (en) 1992-05-21 2004-07-27 Biosite, Inc. Diagnostic devices and apparatus for the controlled movement of reagents without membranes
US6905882B2 (en) 1992-05-21 2005-06-14 Biosite, Inc. Diagnostic devices and apparatus for the controlled movement of reagents without membranes
US5639423A (en) * 1992-08-31 1997-06-17 The Regents Of The University Of Calfornia Microfabricated reactor
FR2709250B1 (fr) * 1993-08-23 1995-10-13 Ccd Laboratoire Dispositif pour sélectionner des spermatozoïdes.
DE4405004A1 (de) * 1994-02-17 1995-08-24 Rossendorf Forschzent Chemischer Mikro-Analysator
CA2143365A1 (en) * 1994-03-14 1995-09-15 Hugh V. Cottingham Nucleic acid amplification method and apparatus
US5725831A (en) * 1994-03-14 1998-03-10 Becton Dickinson And Company Nucleic acid amplification apparatus
US6287850B1 (en) 1995-06-07 2001-09-11 Affymetrix, Inc. Bioarray chip reaction apparatus and its manufacture
DE4420732A1 (de) * 1994-06-15 1995-12-21 Boehringer Mannheim Gmbh Vorrichtung zur Behandlung von Nukleinsäuren aus einer Probe
DE4435107C1 (de) * 1994-09-30 1996-04-04 Biometra Biomedizinische Analy Miniaturisierter Fluß-Thermocycler
US5707799A (en) * 1994-09-30 1998-01-13 Abbott Laboratories Devices and methods utilizing arrays of structures for analyte capture
USRE43097E1 (en) 1994-10-13 2012-01-10 Illumina, Inc. Massively parallel signature sequencing by ligation of encoded adaptors
US5641400A (en) * 1994-10-19 1997-06-24 Hewlett-Packard Company Use of temperature control devices in miniaturized planar column devices and miniaturized total analysis systems
ATE235292T1 (de) * 1994-10-22 2003-04-15 Central Research Lab Ltd Verfahren und vorichtung fur diffusionsaustausch zwischen nicht mischbare flüssigkeiten
CA2203283A1 (en) * 1994-10-22 1996-05-02 British Nuclear Fuels Plc Method and apparatus for diffusive transfer between immiscible fluids
DE4438785C2 (de) * 1994-10-24 1996-11-07 Wita Gmbh Wittmann Inst Of Tec Mikrochemische Reaktions- und Analyseeinheit
US5603351A (en) 1995-06-07 1997-02-18 David Sarnoff Research Center, Inc. Method and system for inhibiting cross-contamination in fluids of combinatorial chemistry device
US5585069A (en) * 1994-11-10 1996-12-17 David Sarnoff Research Center, Inc. Partitioned microelectronic and fluidic device array for clinical diagnostics and chemical synthesis
CA2204912C (en) * 1994-11-10 2005-01-04 David Sarnoff Research Center, Inc. Liquid distribution system
WO1996015269A2 (en) * 1994-11-14 1996-05-23 Trustees Of The University Of Pennsylvania Mesoscale polynucleotide amplification devices
CN1110369C (zh) * 1994-11-14 2003-06-04 宾夕法尼亚州大学信托人 用于测定和加工分析物的中尺度样品制备设备和系统
DE19507638C2 (de) * 1995-03-04 1997-09-25 Danfoss As Analysenvorrichtung
DE19519015C1 (de) * 1995-05-24 1996-09-05 Inst Physikalische Hochtech Ev Miniaturisierter Mehrkammer-Thermocycler
US5776674A (en) * 1995-06-05 1998-07-07 Seq, Ltd Chemical biochemical and biological processing in thin films
US5716852A (en) * 1996-03-29 1998-02-10 University Of Washington Microfabricated diffusion-based chemical sensor
EP0871539B1 (de) * 1995-06-16 2002-02-20 University of Washington Flacher mikrogefertigter querstromfilter für flüssigkeiten
TW293783B (de) * 1995-06-16 1996-12-21 Ciba Geigy Ag
US6454945B1 (en) 1995-06-16 2002-09-24 University Of Washington Microfabricated devices and methods
DE69628016T2 (de) * 1995-06-16 2004-04-01 University Of Washington, Seattle Miniaturisierte differentielle extraktionsvorrichtung und verfahren
US6524532B1 (en) * 1995-06-20 2003-02-25 The Regents Of The University Of California Microfabricated sleeve devices for chemical reactions
US5589136A (en) * 1995-06-20 1996-12-31 Regents Of The University Of California Silicon-based sleeve devices for chemical reactions
US5856174A (en) * 1995-06-29 1999-01-05 Affymetrix, Inc. Integrated nucleic acid diagnostic device
US5872010A (en) * 1995-07-21 1999-02-16 Northeastern University Microscale fluid handling system
US6132580A (en) 1995-09-28 2000-10-17 The Regents Of The University Of California Miniature reaction chamber and devices incorporating same
EP1577010A3 (de) * 1995-12-05 2005-11-16 Tecan Trading AG Mikrosystemplattform und Verwendung davon
WO1997021090A1 (en) * 1995-12-05 1997-06-12 Gamera Bioscience Devices and methods for using centripetal acceleration to drive fluid movement in a microfluidics system with on-board informatics
US6709869B2 (en) 1995-12-18 2004-03-23 Tecan Trading Ag Devices and methods for using centripetal acceleration to drive fluid movement in a microfluidics system
AU1360897A (en) * 1996-01-17 1997-08-11 Flinders Technologies Pty Ltd Solid phase enrichment of intact cells using intracellular constituents
EP0880405B1 (de) * 1996-01-23 1999-07-28 Novartis AG Vorrichtung und verfahren zum synthetisieren von makromolekülen
US5948684A (en) 1997-03-31 1999-09-07 University Of Washington Simultaneous analyte determination and reference balancing in reference T-sensor devices
US6541213B1 (en) 1996-03-29 2003-04-01 University Of Washington Microscale diffusion immunoassay
WO1997036681A1 (en) * 1996-04-03 1997-10-09 The Perkin-Elmer Corporation Device and method for multiple analyte detection
US7244622B2 (en) 1996-04-03 2007-07-17 Applera Corporation Device and method for multiple analyte detection
US6825047B1 (en) 1996-04-03 2004-11-30 Applera Corporation Device and method for multiple analyte detection
US7235406B1 (en) 1996-04-03 2007-06-26 Applera Corporation Nucleic acid analysis device
US5942443A (en) 1996-06-28 1999-08-24 Caliper Technologies Corporation High throughput screening assay systems in microscale fluidic devices
US5964239A (en) * 1996-05-23 1999-10-12 Hewlett-Packard Company Housing assembly for micromachined fluid handling structure
US6150094A (en) * 1996-05-23 2000-11-21 Qiagen Gmbh Use of an osmolyte for reducing or abolishing no-covalent interactions of biological molecules to inert surfaces
EP0808906B1 (de) * 1996-05-23 2000-09-20 QIAGEN GmbH Verwendung eines Osmolyten zur Verringerung oder Aufhebung von nichtkovalenten Bindungen biologischer Moleküle an inerten Oberflächen
DE69728269T2 (de) 1996-06-14 2005-03-10 University Of Washington, Seattle Absorbtionsverbessertes differentielles extraktionsverfahren
US5985651A (en) * 1996-06-17 1999-11-16 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Thermocycling apparatus and method
CA2258489C (en) 1996-06-28 2004-01-27 Caliper Technologies Corporation High-throughput screening assay systems in microscale fluidic devices
US6074827A (en) 1996-07-30 2000-06-13 Aclara Biosciences, Inc. Microfluidic method for nucleic acid purification and processing
US6143248A (en) * 1996-08-12 2000-11-07 Gamera Bioscience Corp. Capillary microvalve
CA2264961A1 (en) * 1996-08-27 1998-03-05 Visible Genetics Inc. Apparatus and method for performing sequencing of nucleic acid polymers
EP0925494B1 (de) 1996-09-04 2001-12-19 Scandinavian Micro Biodevices A/S Mikrofliesssystem für die teilchenanalyse und trennung
GB9618595D0 (en) * 1996-09-06 1996-10-16 Central Research Lab Ltd Reaction cell
WO1998022803A1 (de) * 1996-11-18 1998-05-28 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Mikromechanische transmissionsmesszelle
DE19648441A1 (de) * 1996-11-22 1998-05-28 Abb Patent Gmbh Analysegerät
DE19648695C2 (de) * 1996-11-25 1999-07-22 Abb Patent Gmbh Vorrichtung zur automatischen und kontinuierlichen Analyse von Flüssigkeitsproben
WO1998028623A1 (en) * 1996-12-20 1998-07-02 Gamera Bioscience Corporation An affinity binding-based system for detecting particulates in a fluid
SE9700205D0 (sv) * 1997-01-24 1997-01-24 Peter Lindberg Integrated microfluidic element
FR2758884B1 (fr) * 1997-01-30 1999-04-02 Bio Merieux Procede pour isoler, notamment detecter ou quantifier un analyte dans un milieu
SI20346A (sl) * 1997-02-28 2001-02-28 Burstein Laboratories, Inc. Laboratorij na disku
AU746892B2 (en) * 1997-04-04 2002-05-02 Caliper Life Sciences, Inc. Closed-loop biochemical analyzers
US6143496A (en) 1997-04-17 2000-11-07 Cytonix Corporation Method of sampling, amplifying and quantifying segment of nucleic acid, polymerase chain reaction assembly having nanoliter-sized sample chambers, and method of filling assembly
AU734957B2 (en) * 1997-05-16 2001-06-28 Alberta Research Council Inc. Microfluidic system and methods of use
US5998224A (en) * 1997-05-16 1999-12-07 Abbott Laboratories Magnetically assisted binding assays utilizing a magnetically responsive reagent
US6632619B1 (en) 1997-05-16 2003-10-14 The Governors Of The University Of Alberta Microfluidic system and methods of use
EP0985142A4 (de) * 1997-05-23 2006-09-13 Lynx Therapeutics Inc System und gerät zur sequentiellen behandlung von analyten
WO1998053311A2 (en) 1997-05-23 1998-11-26 Gamera Bioscience Corporation Devices and methods for using centripetal acceleration to drive fluid movement in a microfluidics system
US6632399B1 (en) 1998-05-22 2003-10-14 Tecan Trading Ag Devices and methods for using centripetal acceleration to drive fluid movement in a microfluidics system for performing biological fluid assays
US6156273A (en) 1997-05-27 2000-12-05 Purdue Research Corporation Separation columns and methods for manufacturing the improved separation columns
DE69820877T2 (de) 1997-08-15 2005-03-03 Bioprocessors Corp., Woburn Vorrichtung zur durchführung von nachweisen an reaktionsstellen
US6102068A (en) * 1997-09-23 2000-08-15 Hewlett-Packard Company Selector valve assembly
EP1018012A4 (de) * 1997-09-26 2002-10-09 Univ Washington Simultan ablaufende partikeltrennung und chemische reaktion
US7115884B1 (en) * 1997-10-06 2006-10-03 Trustees Of Tufts College Self-encoding fiber optic sensor
WO1999024828A1 (en) * 1997-11-12 1999-05-20 The Perkin-Elmer Corporation Serpentine electrophoresis channel with self-correcting bends
EP1032840A1 (de) * 1997-11-19 2000-09-06 ABION Beteiligungs- und Verwaltungsgesellschaft mbH Mehrkanalsystem zur durchführung chemischer, biologischer und/oder biochemischer analyseverfahren
US6251343B1 (en) * 1998-02-24 2001-06-26 Caliper Technologies Corp. Microfluidic devices and systems incorporating cover layers
CA2230653A1 (en) 1998-02-27 1999-08-27 The Governors Of The University Of Alberta Microchip based enzymatic analysis
EP1066531A1 (de) * 1998-03-25 2001-01-10 OSTERGAARD, Steen Mikrosystem und verfahren zur manipulation von partikeln mittels feldern
GB9808836D0 (en) * 1998-04-27 1998-06-24 Amersham Pharm Biotech Uk Ltd Microfabricated apparatus for cell based assays
US7087148B1 (en) 1998-06-23 2006-08-08 Clinical Micro Sensors, Inc. Binding acceleration techniques for the detection of analytes
US6761816B1 (en) 1998-06-23 2004-07-13 Clinical Micro Systems, Inc. Printed circuit boards with monolayers and capture ligands
US6132685A (en) * 1998-08-10 2000-10-17 Caliper Technologies Corporation High throughput microfluidic systems and methods
DE19846958C2 (de) * 1998-08-19 2001-06-13 Fraunhofer Ges Forschung Verfahren zur Herstellung einer Einrichtung zum Transport von kleinsten Flüssigkeitsmengen
JP4274399B2 (ja) 1998-09-17 2009-06-03 アドヴィオン バイオシステムズ インコーポレイテッド 一体化モノリシックマイクロ加工したエレクトロスプレーと液体クロマトグラフィーのシステムおよび方法
US6245227B1 (en) 1998-09-17 2001-06-12 Kionix, Inc. Integrated monolithic microfabricated electrospray and liquid chromatography system and method
JP2002526103A (ja) 1998-10-08 2002-08-20 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 微細組み立てセル注入器
DE19846466A1 (de) * 1998-10-08 2000-04-27 Ghs Gesundheits Service Ag Analyseverfahren zur simultanen Bestimmung von Parametern aus unterschiedlichen Medien
US7612020B2 (en) 1998-12-28 2009-11-03 Illumina, Inc. Composite arrays utilizing microspheres with a hybridization chamber
US6633031B1 (en) 1999-03-02 2003-10-14 Advion Biosciences, Inc. Integrated monolithic microfabricated dispensing nozzle and liquid chromatography-electrospray system and method
DE19910392B4 (de) * 1999-03-05 2005-03-17 Clondiag Chip Technologies Gmbh Mikrosäulenreaktor
US6193647B1 (en) 1999-04-08 2001-02-27 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Microfluidic embryo and/or oocyte handling device and method
US6605475B1 (en) 1999-04-16 2003-08-12 Perspective Biosystems, Inc. Apparatus and method for sample delivery
US6375817B1 (en) 1999-04-16 2002-04-23 Perseptive Biosystems, Inc. Apparatus and methods for sample analysis
US6942771B1 (en) 1999-04-21 2005-09-13 Clinical Micro Sensors, Inc. Microfluidic systems in the electrochemical detection of target analytes
US7312087B2 (en) 2000-01-11 2007-12-25 Clinical Micro Sensors, Inc. Devices and methods for biochip multiplexing
US7332326B1 (en) 1999-05-14 2008-02-19 Tecan Trading Ag Centripetally-motivated microfluidics system for performing in vitro hybridization and amplification of nucleic acids
US8080380B2 (en) 1999-05-21 2011-12-20 Illumina, Inc. Use of microfluidic systems in the detection of target analytes using microsphere arrays
US8481268B2 (en) 1999-05-21 2013-07-09 Illumina, Inc. Use of microfluidic systems in the detection of target analytes using microsphere arrays
US6818185B1 (en) 1999-05-28 2004-11-16 Cepheid Cartridge for conducting a chemical reaction
WO2000072970A1 (en) * 1999-05-28 2000-12-07 Cepheid Cartridge for conducting a chemical reaction
JP2004529312A (ja) 1999-06-18 2004-09-24 ガメラ バイオサイエンス コーポレイション 小型化均一アッセイ用のデバイスおよび方法
JP2001004628A (ja) * 1999-06-18 2001-01-12 Kanagawa Acad Of Sci & Technol 免疫分析装置と免疫分析方法
US6706519B1 (en) 1999-06-22 2004-03-16 Tecan Trading Ag Devices and methods for the performance of miniaturized in vitro amplification assays
DE19928410C2 (de) * 1999-06-22 2002-11-28 Agilent Technologies Inc Gerätegehäuse mit einer Einrichtung zum Betrieb eines Labor-Mikrochips
DE19933458B4 (de) * 1999-07-15 2015-08-20 Eppendorf Ag Einrichtungen und Systeme zum Handhaben von Flüssigkeitsproben
AU782726B2 (en) 1999-07-28 2005-08-25 Commissariat A L'energie Atomique Integration of biochemical protocols in a continuous flow microfluidic device
DE19935433A1 (de) * 1999-08-01 2001-03-01 Febit Ferrarius Biotech Gmbh Mikrofluidischer Reaktionsträger
US6319719B1 (en) * 1999-10-28 2001-11-20 Roche Diagnostics Corporation Capillary hematocrit separation structure and method
US6361958B1 (en) 1999-11-12 2002-03-26 Motorola, Inc. Biochannel assay for hybridization with biomaterial
US6875619B2 (en) * 1999-11-12 2005-04-05 Motorola, Inc. Microfluidic devices comprising biochannels
JP2001145486A (ja) * 1999-11-19 2001-05-29 Natl Inst Of Advanced Industrial Science & Technology Meti 多試料用の微小容量化学反応装置
US6432290B1 (en) 1999-11-26 2002-08-13 The Governors Of The University Of Alberta Apparatus and method for trapping bead based reagents within microfluidic analysis systems
US6613561B1 (en) 1999-11-26 2003-09-02 Olympus Optical Co., Ltd. High-density capillary array for reaction and detection of fluid
CA2290731A1 (en) 1999-11-26 2001-05-26 D. Jed Harrison Apparatus and method for trapping bead based reagents within microfluidic analysis system
CA2395694C (en) 1999-12-30 2006-11-21 Advion Biosciences, Inc. Multiple electrospray device, systems and methods
DE10001116C2 (de) * 2000-01-13 2002-11-28 Meinhard Knoll Vorrichtung und Verfahren zur optischen oder elektrochemischen quantitativen Bestimmung chemischer oder biochemischer Substanzen in flüssigen Proben
EP1248949B1 (de) 2000-01-18 2013-05-22 Advion, Inc. Elektrosprayvorrichtung mit array von trennsäulen sowie verfahren zur trennung von fluidproben
US7241423B2 (en) * 2000-02-03 2007-07-10 Cellular Process Chemistry, Inc. Enhancing fluid flow in a stacked plate microreactor
DE10006214A1 (de) 2000-02-11 2001-08-16 Roche Diagnostics Gmbh System zur einfachen Nukleinsäureanalytik
DE10010587A1 (de) * 2000-03-03 2001-09-06 Roche Diagnostics Gmbh System zur Bestimmung von Analytkonzentrationen in Körperflüssigkeiten
RU2002130577A (ru) * 2000-05-12 2004-03-27 Попечительский Совет Университета Штата Иллинойс (Us) Способ оперирования, анализа и биологической оценки эмбрионов и/или овоцитов в микрофлюидальном канале и устройство для его осуществления
DE10035911A1 (de) * 2000-07-21 2002-02-07 Abb Research Ltd Verfahren und Sensor zum Überwachen von Flüssigkeiten
GB2366793B (en) * 2000-09-13 2005-03-09 Imperial College Chemical processing system and method
EP1381440B1 (de) * 2000-10-03 2013-01-30 Minerva Biotechnologies Corporation Miniaturisierter druckabfall-filter und verfahren unter verwendung desselben
ATE336298T1 (de) * 2000-10-25 2006-09-15 Boehringer Ingelheim Micropart Mikrostrukturierte plattform für die untersuchung einer flüssigkeit
AU2002241602A1 (en) * 2000-11-16 2002-06-11 Burstein Technologies, Inc. Methods and apparatus for detecting and quantifying lymphocytes with optical biodiscs
AU2002239289A1 (en) * 2000-11-22 2002-06-03 Burstein Technologies, Inc. Apparatus and methods for separating agglutinants and disperse particles
JP4002720B2 (ja) * 2000-11-22 2007-11-07 独立行政法人科学技術振興機構 一細胞長期培養顕微観察装置
US7054258B2 (en) 2000-12-08 2006-05-30 Nagaoka & Co., Ltd. Optical disc assemblies for performing assays
WO2002046721A2 (en) 2000-12-08 2002-06-13 Burstein Technologies, Inc. Optical discs for measuring analytes
US7091034B2 (en) 2000-12-15 2006-08-15 Burstein Technologies, Inc. Detection system for disk-based laboratory and improved optical bio-disc including same
JP4733838B2 (ja) * 2001-02-07 2011-07-27 株式会社ティー・ワイ・エー 体液成分の検査方法及びこれに用いる検査器具
JP4797196B2 (ja) * 2001-02-14 2011-10-19 株式会社 フューエンス マイクロチップ
US6913697B2 (en) 2001-02-14 2005-07-05 Science & Technology Corporation @ Unm Nanostructured separation and analysis devices for biological membranes
DE10111458B4 (de) * 2001-03-09 2008-09-11 Siemens Ag Analyseeinrichtung
JP4323806B2 (ja) 2001-03-19 2009-09-02 ユィロス・パテント・アクチボラグ 反応可変要素の特徴付け
ES2287351T3 (es) 2001-04-25 2007-12-16 Cornell Research Foundation, Inc. Dispositivos y metodos para sistemas de cultivos de celulas basados en farmacocinetica.
JP4714366B2 (ja) * 2001-05-10 2011-06-29 パナソニックエコシステムズ株式会社 特定微生物計量装置
DE10125018A1 (de) * 2001-05-22 2002-12-05 Infineon Technologies Ag Verfahren und Sensor-Anordnung zum Erfassen von Molekülen in einer zu untersuchenden Flüssigkeit
US7141416B2 (en) 2001-07-12 2006-11-28 Burstein Technologies, Inc. Multi-purpose optical analysis optical bio-disc for conducting assays and various reporting agents for use therewith
US7338760B2 (en) * 2001-10-26 2008-03-04 Ntu Ventures Private Limited Sample preparation integrated chip
US20030138819A1 (en) * 2001-10-26 2003-07-24 Haiqing Gong Method for detecting disease
JP2005509865A (ja) * 2001-11-19 2005-04-14 バースタイン テクノロジーズ，インコーポレイティド 光バイオディスクを用いた血液タイピング（ｂｌｏｏｄｔｙｐｉｎｇ）の方法および装置
WO2003044481A2 (en) * 2001-11-20 2003-05-30 Burstein Technologies, Inc. Optical bio-discs and microfluidic devices for analysis of cells
IE20020619A1 (en) * 2001-12-31 2003-07-23 Provost Fellows And Scholors O An assay assembly
DE10203211A1 (de) * 2002-01-28 2003-08-14 Siemens Ag Mikrofluidikprobenmodul mit Mitteln zur Temperaturbeeinflussung
DE10204414A1 (de) * 2002-02-04 2003-09-04 Siemens Ag Mikrofluidik-System
JP2003225083A (ja) * 2002-02-05 2003-08-12 Sony Corp 円盤状培養媒体
JP2002357607A (ja) * 2002-03-20 2002-12-13 Olympus Optical Co Ltd 集積化反応装置
JP2003294743A (ja) * 2002-04-03 2003-10-15 Mitsubishi Heavy Ind Ltd 可撓性アレイ、該可撓性アレイの製造方法、該可撓性アレイのハイブリダイゼーション方法、及び該可撓性アレイの測定方法
FR2839660B1 (fr) * 2002-05-17 2005-01-21 Commissariat Energie Atomique Microreacteur,son procede de preparation,et procede pour realiser une reaction biochimique ou biologique
WO2003100086A1 (fr) * 2002-05-23 2003-12-04 Fuji Electric Holdings Co., Ltd. Procede et dispositif de comptage de cellules vivantes
EP1371419A1 (de) * 2002-06-12 2003-12-17 F. Hoffmann-La Roche AG Verfahren und Vorrichtung zur Detektion eines Analyten in einer Probe
JP4199609B2 (ja) * 2002-07-12 2008-12-17 三菱化学株式会社 分析用チップ、分析用チップユニット及び分析装置ならびに分析用チップの作製方法
EP1542010A4 (de) 2002-07-12 2007-11-21 Mitsubishi Chem Corp Analytischer chip, analytische chipeinheit, analysevorrichtung, verfahren zur analyse unter verwendung der vorrichtung und verfahren zur herstellung des analytischen chips
US7905134B2 (en) 2002-08-06 2011-03-15 The Regents Of The University Of California Biomarker normalization
US7810380B2 (en) 2003-03-25 2010-10-12 Tearlab Research, Inc. Systems and methods for collecting tear film and measuring tear film osmolarity
US8020433B2 (en) 2003-03-25 2011-09-20 Tearlab Research, Inc. Systems and methods for a sample fluid collection device
AU2003233449B2 (en) * 2002-08-06 2009-07-02 The Regents Of The University Of California Tear film osmometry
ATE531257T1 (de) 2002-09-27 2011-11-15 Gen Hospital Corp Mikrofluidische vorrichtung zur zelltrennung und verwendungen davon
DE10245845B4 (de) * 2002-09-30 2006-06-29 INSTITUT FüR MIKROTECHNIK MAINZ GMBH Meßchip für die Verwendung ein einer Vorrichtung zur quantitativen Bestimmung eines Analyten in einer Probe und Vorrichtung mit diesem Meßchip
GB2395006A (en) * 2002-10-29 2004-05-12 Micro Chemical Systems Ltd Apparatus and method for performing an assay
US6929945B2 (en) * 2002-12-09 2005-08-16 Advanced Fluidix Laboratories Llc Male fertility assay method and device
US20060073484A1 (en) * 2002-12-30 2006-04-06 Mathies Richard A Methods and apparatus for pathogen detection and analysis
GB0306098D0 (en) 2003-03-18 2003-04-23 Platform Diagnostics Group Ltd Sample testing device
JP2004301515A (ja) * 2003-03-28 2004-10-28 Dkk Toa Corp 活性物質の固定化方法
GB0307403D0 (en) 2003-03-31 2003-05-07 Medical Res Council Selection by compartmentalised screening
GB0307428D0 (en) 2003-03-31 2003-05-07 Medical Res Council Compartmentalised combinatorial chemistry
US20060078893A1 (en) 2004-10-12 2006-04-13 Medical Research Council Compartmentalised combinatorial chemistry by microfluidic control
JP2004317128A (ja) * 2003-04-10 2004-11-11 Kanagawa Acad Of Sci & Technol マイクロチャンネル構造体とマイクロチップデバイス
DE10320869A1 (de) * 2003-05-09 2004-12-16 Evotec Technologies Gmbh Verfahren und Vorrichtungen zur Flüssigkeitsbehandlung suspendierter Partikel
EP1655363A1 (de) * 2003-06-20 2006-05-10 Nitto Denko Corporation Zell-mikrochip
US20070148048A1 (en) * 2003-12-16 2007-06-28 Jousse Fabien Frederic R M Microfluidic device
FR2864625B1 (fr) * 2003-12-24 2006-08-25 Rhodia Chimie Sa Procede et installation de determination des caracteristiques representatives d'une transformation physique et/ou chimique intervenant dans un micro-reacteur
KR100580639B1 (ko) * 2003-12-30 2006-05-16 삼성전자주식회사 미세유체 검출을 위한 형광검출기
WO2005065827A1 (en) * 2004-01-06 2005-07-21 Gyros Patent Ab Contact heating arrangement
KR100552706B1 (ko) 2004-03-12 2006-02-20 삼성전자주식회사 핵산 증폭 방법 및 장치
US20050221339A1 (en) 2004-03-31 2005-10-06 Medical Research Council Harvard University Compartmentalised screening by microfluidic control
JP2007236202A (ja) * 2004-04-06 2007-09-20 Bussan Nanotech Research Institute Inc 細菌検出装置及び細菌検出方法
WO2005098022A1 (ja) * 2004-04-06 2005-10-20 Bussan Nanotech Research Institute, Inc. 細菌計数方法及び細菌計数装置
CA2566962A1 (en) 2004-05-21 2005-12-01 Atonomics A/S Surface acoustic wave sensor comprising a hydrogel
US20060030036A1 (en) 2004-05-28 2006-02-09 Victor Joseph Chips for multiplex analyses
US7799553B2 (en) 2004-06-01 2010-09-21 The Regents Of The University Of California Microfabricated integrated DNA analysis system
JP4756835B2 (ja) * 2004-07-14 2011-08-24 キヤノン株式会社 生化学反応カートリッジ
US20070248958A1 (en) 2004-09-15 2007-10-25 Microchip Biotechnologies, Inc. Microfluidic devices
JP2006087336A (ja) * 2004-09-22 2006-04-06 Shimadzu Corp 細胞分析装置
US7550267B2 (en) 2004-09-23 2009-06-23 University Of Washington Microscale diffusion immunoassay utilizing multivalent reactants
US7968287B2 (en) 2004-10-08 2011-06-28 Medical Research Council Harvard University In vitro evolution in microfluidic systems
JP4185904B2 (ja) 2004-10-27 2008-11-26 株式会社日立ハイテクノロジーズ 液体搬送基板、分析システム、分析方法
GB0423885D0 (en) 2004-10-28 2004-12-01 Platform Diagnostics Ltd Blood analysis
DE102004055662A1 (de) * 2004-11-18 2006-06-01 Evotec Technologies Gmbh Mikrofluidisches System mit einer Kanalaufweitung
US20110038758A1 (en) * 2004-11-22 2011-02-17 Nissui Pharmaceutical Co., Ltd. Microchip
TWI295730B (en) * 2004-11-25 2008-04-11 Ind Tech Res Inst Microfluidic chip for sample assay and method thereof
KR100601982B1 (ko) 2005-01-20 2006-07-18 삼성전자주식회사 흡열반응을 통한 가열-냉각 과정에 의한 세포 용해 방법
US20070196820A1 (en) 2005-04-05 2007-08-23 Ravi Kapur Devices and methods for enrichment and alteration of cells and other particles
JP5139264B2 (ja) * 2005-04-14 2013-02-06 ギロス・パテント・エービー フィンガ弁を備えるマイクロ流体装置
GB0508983D0 (en) 2005-05-03 2005-06-08 Oxford Gene Tech Ip Ltd Cell analyser
EP4483804A3 (de) 2005-05-09 2025-03-26 Labrador Diagnostics LLC Fluidische systeme am versorgungsort und verwendungen davon
JP3805352B1 (ja) * 2005-05-25 2006-08-02 株式会社エンプラス 流体取扱装置およびそれに用いる流体取扱ユニット
US20070175768A1 (en) 2005-06-30 2007-08-02 Applera Corporation Microfluidic systems including porous polymer electrodes
US8921102B2 (en) 2005-07-29 2014-12-30 Gpb Scientific, Llc Devices and methods for enrichment and alteration of circulating tumor cells and other particles
JP4721414B2 (ja) 2005-08-15 2011-07-13 キヤノン株式会社 反応カートリッジ、反応装置および反応カートリッジの溶液の移動方法
EP1764418B1 (de) 2005-09-14 2012-08-22 STMicroelectronics Srl Verfahren und Vorrichtung zur Behandlung biologischer Proben mittels Dielektrophorese
JP5344921B2 (ja) 2005-09-29 2013-11-20 シーメンス メディカル ソリューションズ ユーエスエー インコーポレイテッド 自動化集積マイクロ流体装置
US8043580B2 (en) 2005-10-13 2011-10-25 Nissui Pharmaceutical Co., Ltd. Testing device
JP4753367B2 (ja) * 2005-11-25 2011-08-24 日本電子株式会社 有機合成反応装置
WO2007081386A2 (en) 2006-01-11 2007-07-19 Raindance Technologies, Inc. Microfluidic devices and methods of use
CN101415813B (zh) 2006-02-03 2013-04-10 微芯片生物工艺学股份有限公司 微流体装置
US7766033B2 (en) 2006-03-22 2010-08-03 The Regents Of The University Of California Multiplexed latching valves for microfluidic devices and processors
US11287421B2 (en) 2006-03-24 2022-03-29 Labrador Diagnostics Llc Systems and methods of sample processing and fluid control in a fluidic system
US8900828B2 (en) 2006-05-01 2014-12-02 Cepheid Methods and apparatus for sequential amplification reactions
US8007999B2 (en) 2006-05-10 2011-08-30 Theranos, Inc. Real-time detection of influenza virus
US20080003142A1 (en) 2006-05-11 2008-01-03 Link Darren R Microfluidic devices
US9562837B2 (en) 2006-05-11 2017-02-07 Raindance Technologies, Inc. Systems for handling microfludic droplets
DE102006023223B3 (de) 2006-05-18 2007-11-15 Bruker Biospin Gmbh Apparatur zur Analyse einer flüssigen Probe mit einer Multi-Lumen-Kapillare
EP2589668A1 (de) 2006-06-14 2013-05-08 Verinata Health, Inc Analyse seltener Zellen mittels Probentrennung und DNA-Etiketten
US20080070792A1 (en) 2006-06-14 2008-03-20 Roland Stoughton Use of highly parallel snp genotyping for fetal diagnosis
US20080050739A1 (en) 2006-06-14 2008-02-28 Roland Stoughton Diagnosis of fetal abnormalities using polymorphisms including short tandem repeats
US8137912B2 (en) 2006-06-14 2012-03-20 The General Hospital Corporation Methods for the diagnosis of fetal abnormalities
EP1886727A1 (de) 2006-07-14 2008-02-13 Roche Diagnostics GmbH Vorrichtung zur Analyse
WO2008021123A1 (en) 2006-08-07 2008-02-21 President And Fellows Of Harvard College Fluorocarbon emulsion stabilizing surfactants
GB0617035D0 (en) 2006-08-30 2006-10-11 Inverness Medical Switzerland Fluidic indicator device
US8012744B2 (en) 2006-10-13 2011-09-06 Theranos, Inc. Reducing optical interference in a fluidic device
FR2907226B1 (fr) * 2006-10-13 2008-12-12 Rhodia Recherches & Tech Dispositif d'analyse fluidique,dispositif de determination de caracteristiques d'un fluide comprenant ce dispositif d'analyse,procedes de mise en oeuvre et procede de criblage correspondants
US8841116B2 (en) 2006-10-25 2014-09-23 The Regents Of The University Of California Inline-injection microdevice and microfabricated integrated DNA analysis system using same
CN109055495A (zh) 2006-11-06 2018-12-21 美艾利尔技术公司 使用结合元件用于分析的装置和方法
US20080113391A1 (en) 2006-11-14 2008-05-15 Ian Gibbons Detection and quantification of analytes in bodily fluids
US20080152543A1 (en) * 2006-11-22 2008-06-26 Hideyuki Karaki Temperature regulation method of microfluidic chip, sample analysis system and microfluidic chip
JP2008136415A (ja) * 2006-12-01 2008-06-19 Nikon Corp 観察装置
EP2109627A4 (de) 2007-01-22 2014-07-23 Wafergen Inc Vorrichtung für chemische reaktionen mit hohem durchsatz
WO2008091694A2 (en) 2007-01-23 2008-07-31 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Fully-automated microfluidic system for the synthesis of radiolabeled biomarkers for positron emission tomography
US20110039303A1 (en) 2007-02-05 2011-02-17 Stevan Bogdan Jovanovich Microfluidic and nanofluidic devices, systems, and applications
WO2008097559A2 (en) 2007-02-06 2008-08-14 Brandeis University Manipulation of fluids and reactions in microfluidic systems
CN102083525A (zh) 2007-04-12 2011-06-01 美国西门子医疗解决公司 用于正电子发射断层摄影术生物标记物的微流体放射合成系统
US8071035B2 (en) 2007-04-12 2011-12-06 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Microfluidic radiosynthesis system for positron emission tomography biomarkers
WO2008130623A1 (en) 2007-04-19 2008-10-30 Brandeis University Manipulation of fluids, fluid components and reactions in microfluidic systems
WO2008137008A2 (en) * 2007-05-04 2008-11-13 Claros Diagnostics, Inc. Fluidic connectors and microfluidic systems
DE102007022915A1 (de) * 2007-05-14 2008-11-20 Stiftung Caesar Center Of Advanced European Studies And Research Polymerisationssensor
EP2610007B1 (de) 2007-07-23 2018-12-05 CLONDIAG GmbH Testverfahren
WO2009015296A1 (en) 2007-07-24 2009-01-29 The Regents Of The University Of California Microfabricated dropley generator
US8158430B1 (en) 2007-08-06 2012-04-17 Theranos, Inc. Systems and methods of fluidic sample processing
EP3756767B1 (de) 2007-10-02 2024-05-01 Labrador Diagnostics LLC Modulare poc-vorrichtungen und ihre verwendung
DE102007054043B4 (de) * 2007-11-13 2010-02-25 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Modulare mikrofluidische Funktionsplattform und deren Verwendung
MX2010005579A (es) 2007-11-29 2010-06-01 Ibm Aparato y metodo para deteccion de un analito en una muestra.
WO2009108260A2 (en) 2008-01-22 2009-09-03 Microchip Biotechnologies, Inc. Universal sample preparation system and use in an integrated analysis system
EP2108451A1 (de) * 2008-04-11 2009-10-14 Eppendorf AG Vorrichtung zum Durchführen von Reaktionen in Proben
AU2009256064B2 (en) 2008-06-06 2015-04-30 Bionano Genomics, Inc. Integrated nanofluidic analysis devices, fabrication methods and analysis techniques
JP2010004770A (ja) * 2008-06-25 2010-01-14 Yuji Tsuji 精子検査器
WO2010009307A2 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Children's Medical Center Corporation Organ mimic device with microchannels and methods of use and manufacturing thereof
EP2315629B1 (de) 2008-07-18 2021-12-15 Bio-Rad Laboratories, Inc. Tröpfchenbibliotheken
US12038438B2 (en) 2008-07-18 2024-07-16 Bio-Rad Laboratories, Inc. Enzyme quantification
CA2638458A1 (en) 2008-07-31 2010-01-31 Spartan Bioscience Inc. Thermal recycling by positioning relative to fixed-temperature source
AU2009293354B2 (en) 2008-09-20 2015-01-29 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Noninvasive diagnosis of fetal aneuploidy by sequencing
WO2010040103A1 (en) 2008-10-03 2010-04-08 Micronics, Inc. Microfluidic apparatus and methods for performing blood typing and crossmatching
JP2012504956A (ja) * 2008-10-10 2012-03-01 セントレ ナショナル デ ラ レシェルシェ サイエンティフィーク−ディーエーイー 細胞ソート・デバイス
CN102341691A (zh) 2008-12-31 2012-02-01 尹特根埃克斯有限公司 具有微流体芯片的仪器
US9157550B2 (en) 2009-01-05 2015-10-13 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Microfluidic systems and methods
WO2010111231A1 (en) 2009-03-23 2010-09-30 Raindance Technologies, Inc. Manipulation of microfluidic droplets
DE102009016712A1 (de) * 2009-04-09 2010-10-14 Bayer Technology Services Gmbh Einweg-Mikrofluidik-Testkassette zur Bioassay von Analyten
CN102459565A (zh) 2009-06-02 2012-05-16 尹特根埃克斯有限公司 具有隔膜阀的流控设备
EP3586945A3 (de) 2009-06-05 2020-03-04 IntegenX Inc. Universelles probenvorbereitungssystem und verwendung in einem integrierten analysesystem
EP2486409A1 (de) 2009-10-09 2012-08-15 Universite De Strasbourg Markiertes nanomaterial auf siliziumbasis mit verbesserten eigenschaften und seine verwendung
SG10201502531SA (en) 2009-10-19 2015-05-28 Theranos Inc Integrated Health Data Capture And Analysis System
US8584703B2 (en) 2009-12-01 2013-11-19 Integenx Inc. Device with diaphragm valve
US10837883B2 (en) 2009-12-23 2020-11-17 Bio-Rad Laboratories, Inc. Microfluidic systems and methods for reducing the exchange of molecules between droplets
US9366632B2 (en) 2010-02-12 2016-06-14 Raindance Technologies, Inc. Digital analyte analysis
WO2011100604A2 (en) 2010-02-12 2011-08-18 Raindance Technologies, Inc. Digital analyte analysis
US10351905B2 (en) 2010-02-12 2019-07-16 Bio-Rad Laboratories, Inc. Digital analyte analysis
US9399797B2 (en) 2010-02-12 2016-07-26 Raindance Technologies, Inc. Digital analyte analysis
JP2011220768A (ja) * 2010-04-07 2011-11-04 Sharp Corp 分析装置および分析方法
US8512538B2 (en) 2010-05-28 2013-08-20 Integenx Inc. Capillary electrophoresis device
DE102011015184B4 (de) 2010-06-02 2013-11-21 Thinxxs Microtechnology Ag Vorrichtung für den Transport kleiner Volumina eines Fluids, insbesondere Mikropumpe oder Mikroventil
CN103140755B (zh) 2010-07-22 2016-03-16 哈希公司 用于碱度分析的芯片上实验室
EP2606242A4 (de) 2010-08-20 2016-07-20 Integenx Inc Mikrofluidikvorrichtungen mit mechanisch abgedichteten membranventilen
EP2606154B1 (de) 2010-08-20 2019-09-25 Integenx Inc. Integriertes analysesystem
EP2622103B2 (de) 2010-09-30 2022-11-16 Bio-Rad Laboratories, Inc. Sandwichassays in tröpfchen
ES2381721B1 (es) 2010-11-04 2013-05-06 Universitat Autónoma De Barcelona Método para determinar la producción de especies reactivas de oxígeno en una población celular.
CN103282121B (zh) * 2010-11-30 2015-11-25 康特姆斯集团有限公司 用于核酸提取和分级分离的微流体装置
CA3097861A1 (en) 2011-01-21 2012-07-26 Labrador Diagnostics Llc Systems and methods for sample use maximization
EP2673614B1 (de) 2011-02-11 2018-08-01 Raindance Technologies, Inc. Verfahren zur bildung gemischter tröpfchen
EP3736281A1 (de) 2011-02-18 2020-11-11 Bio-Rad Laboratories, Inc. Zusammensetzungen und verfahren für molekulare etikettierung
US8841071B2 (en) 2011-06-02 2014-09-23 Raindance Technologies, Inc. Sample multiplexing
EP3709018A1 (de) 2011-06-02 2020-09-16 Bio-Rad Laboratories, Inc. Mikrofluidische vorrichtung zum nachweis von komponenten einer chemischen reaktion
JP5768537B2 (ja) * 2011-06-29 2015-08-26 大日本印刷株式会社 塗工液の評価方法
US8658430B2 (en) 2011-07-20 2014-02-25 Raindance Technologies, Inc. Manipulating droplet size
US10865440B2 (en) 2011-10-21 2020-12-15 IntegenX, Inc. Sample preparation, processing and analysis systems
US20150136604A1 (en) 2011-10-21 2015-05-21 Integenx Inc. Sample preparation, processing and analysis systems
US9725687B2 (en) 2011-12-09 2017-08-08 President And Fellows Of Harvard College Integrated human organ-on-chip microphysiological systems
JP6335792B2 (ja) * 2012-01-16 2018-05-30 コーニンクレッカ フィリップス エヌ ヴェＫｏｎｉｎｋｌｉｊｋｅ Ｐｈｉｌｉｐｓ Ｎ．Ｖ． 細胞を含む体液における標的分子の存在の決定
KR101211862B1 (ko) * 2012-04-30 2012-12-12 한국기계연구원 자기장을 이용하는 자가 세포 추출장치 및 이를 이용하는 방법
CN103421683B (zh) * 2012-05-25 2015-06-17 曾勇 精子竞争受精皿及其使用方法
US9180449B2 (en) 2012-06-12 2015-11-10 Hach Company Mobile water analysis
US10323279B2 (en) 2012-08-14 2019-06-18 10X Genomics, Inc. Methods and systems for processing polynucleotides
CN113528634A (zh) 2012-08-14 2021-10-22 10X基因组学有限公司 微胶囊组合物及方法
US10273541B2 (en) 2012-08-14 2019-04-30 10X Genomics, Inc. Methods and systems for processing polynucleotides
US11591637B2 (en) 2012-08-14 2023-02-28 10X Genomics, Inc. Compositions and methods for sample processing
US10400280B2 (en) 2012-08-14 2019-09-03 10X Genomics, Inc. Methods and systems for processing polynucleotides
US10752949B2 (en) 2012-08-14 2020-08-25 10X Genomics, Inc. Methods and systems for processing polynucleotides
US10221442B2 (en) 2012-08-14 2019-03-05 10X Genomics, Inc. Compositions and methods for sample processing
US9951386B2 (en) 2014-06-26 2018-04-24 10X Genomics, Inc. Methods and systems for processing polynucleotides
US9701998B2 (en) 2012-12-14 2017-07-11 10X Genomics, Inc. Methods and systems for processing polynucleotides
USD768872S1 (en) 2012-12-12 2016-10-11 Hach Company Cuvette for a water analysis instrument
US10533221B2 (en) 2012-12-14 2020-01-14 10X Genomics, Inc. Methods and systems for processing polynucleotides
WO2014093676A1 (en) 2012-12-14 2014-06-19 10X Technologies, Inc. Methods and systems for processing polynucleotides
US10040018B2 (en) 2013-01-09 2018-08-07 Imagine Tf, Llc Fluid filters and methods of use
EP2954104B1 (de) 2013-02-08 2020-09-16 10X Genomics, Inc. Polynukleotid-strichcodegenerierung
BR112015023081A2 (pt) 2013-03-15 2017-07-18 Harry Turner Richard método microscópico para classificar partículas como objetos bidimensionais em um campo de visão, aparelho de medição microscópica, câmara de amostra, e, métodos para realizar imunoensaios e ensaios
EP2994750B1 (de) 2013-05-07 2020-08-12 PerkinElmer Health Sciences, Inc. Mikrofluidische vorrichtungen und verfahren zur durchführung von serumtrennung und blutkreuzproben
US10395758B2 (en) 2013-08-30 2019-08-27 10X Genomics, Inc. Sequencing methods
US11901041B2 (en) 2013-10-04 2024-02-13 Bio-Rad Laboratories, Inc. Digital analysis of nucleic acid modification
WO2015073999A1 (en) 2013-11-18 2015-05-21 Integenx Inc. Cartridges and instruments for sample analysis
WO2015077333A1 (en) 2013-11-20 2015-05-28 Brigham And Women's Hospital , Inc. System and method for sperm sorting
US9944977B2 (en) 2013-12-12 2018-04-17 Raindance Technologies, Inc. Distinguishing rare variations in a nucleic acid sequence from a sample
US9824068B2 (en) 2013-12-16 2017-11-21 10X Genomics, Inc. Methods and apparatus for sorting data
US11193176B2 (en) 2013-12-31 2021-12-07 Bio-Rad Laboratories, Inc. Method for detecting and quantifying latent retroviral RNA species
CN103937658B (zh) * 2014-03-28 2015-11-04 武汉介观生物科技有限责任公司 一种稀有细胞检测芯片及其应用
JP6726659B2 (ja) 2014-04-10 2020-07-22 １０エックス ジェノミクス， インコーポレイテッド 試薬をカプセル化およびパーティション化するための流体デバイス、システム、および方法、ならびにそれらの応用
US9861920B1 (en) 2015-05-01 2018-01-09 Imagine Tf, Llc Three dimensional nanometer filters and methods of use
US10208332B2 (en) 2014-05-21 2019-02-19 Integenx Inc. Fluidic cartridge with valve mechanism
KR102466599B1 (ko) 2014-06-18 2022-11-16 조에티스 덴마크 에이피에스 미세유체 검출 시스템 및 미세유체 카트리지
US10730047B2 (en) 2014-06-24 2020-08-04 Imagine Tf, Llc Micro-channel fluid filters and methods of use
CA2953374A1 (en) 2014-06-26 2015-12-30 10X Genomics, Inc. Methods of analyzing nucleic acids from individual cells or cell populations
JP2017526046A (ja) 2014-06-26 2017-09-07 １０エックス ゲノミクス，インコーポレイテッド 核酸配列アセンブルのプロセス及びシステム
US20150376700A1 (en) 2014-06-26 2015-12-31 10X Genomics, Inc. Analysis of nucleic acid sequences
JP6509330B2 (ja) * 2014-09-05 2019-05-08 イマジン ティーエフ，エルエルシー 微細構造分離フィルタ
US10124275B2 (en) 2014-09-05 2018-11-13 Imagine Tf, Llc Microstructure separation filters
ES2828278T3 (es) 2014-09-23 2021-05-25 Tearlab Res Inc Sistema de integración de recolección de lágrimas microfluídicas y análisis de flujo lateral de analitos de interés
US20170354972A1 (en) * 2014-09-30 2017-12-14 Leonard Klevan Systems and Methods for Determining Probative Samples and Isolation and Quantitation of Cells
EP3552690B1 (de) 2014-10-22 2024-09-25 IntegenX Inc. Systeme und verfahren zur automatisierten vorbereitung, verarbeitung und analyse von proben
MX2017005267A (es) 2014-10-29 2017-07-26 10X Genomics Inc Metodos y composiciones para la secuenciacion de acidos nucleicos seleccionados como diana.
US9975122B2 (en) 2014-11-05 2018-05-22 10X Genomics, Inc. Instrument systems for integrated sample processing
SG11201705615UA (en) 2015-01-12 2017-08-30 10X Genomics Inc Processes and systems for preparing nucleic acid sequencing libraries and libraries prepared using same
CA2968417A1 (en) 2015-01-13 2016-07-21 10X Genomics, Inc. Systems and methods for visualizing structural variation and phasing information
MX2017010142A (es) 2015-02-09 2017-12-11 10X Genomics Inc Sistemas y metodos para determinar variacion estructural y ajuste de fases con datos de recuperacion de variantes.
JP6466193B2 (ja) * 2015-02-16 2019-02-06 国立研究開発法人産業技術総合研究所 赤血球凝集検出装置および検出方法
US10758849B2 (en) 2015-02-18 2020-09-01 Imagine Tf, Llc Three dimensional filter devices and apparatuses
CN107407685B (zh) 2015-02-20 2021-08-03 宝生物工程（美国)有限公司 快速精确分配、可视化和分析单个细胞的方法
CN115651972A (zh) 2015-02-24 2023-01-31 10X 基因组学有限公司 用于靶向核酸序列覆盖的方法
WO2016137973A1 (en) 2015-02-24 2016-09-01 10X Genomics Inc Partition processing methods and systems
WO2016209734A1 (en) * 2015-06-22 2016-12-29 Fluxergy, Llc Device for analyzing a fluid sample and use of test card with same
WO2016209731A1 (en) 2015-06-22 2016-12-29 Fluxergy, Llc Test card for assay and method of manufacturing same
EP4227067A3 (de) * 2015-06-22 2024-01-10 FluxErgy, Inc. Vorrichtung zur analyse einer flüssigkeitsprobe und verwendung einer testkarte damit
WO2016209735A1 (en) 2015-06-22 2016-12-29 Fluxergy, Llc Camera imaging system for a fluid sample assay and method of using same
US10118842B2 (en) 2015-07-09 2018-11-06 Imagine Tf, Llc Deionizing fluid filter devices and methods of use
JP6962914B2 (ja) * 2015-07-20 2021-11-05 センティルス ホールディングカンパニー エルエルシーSentilus Holdco, Llc チップ、検出器、ならびにそれらの製造方法および使用方法
US10479046B2 (en) 2015-08-19 2019-11-19 Imagine Tf, Llc Absorbent microstructure arrays and methods of use
US10647981B1 (en) 2015-09-08 2020-05-12 Bio-Rad Laboratories, Inc. Nucleic acid library generation methods and compositions
CN105203523A (zh) * 2015-09-25 2015-12-30 中国计量学院 一种基于sers技术检测血清中特异性抗原的微流装置
SG10202108763UA (en) 2015-12-04 2021-09-29 10X Genomics Inc Methods and compositions for nucleic acid analysis
US10391498B2 (en) 2015-12-11 2019-08-27 Spartan Bioscience Inc. Systems and methods for nucleic acid amplification
AU2017210047B2 (en) * 2016-01-22 2021-05-13 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University A micro-fluidic device for selective sorting of highly motile and morphologically normal sperm from unprocessed semen
CN108779491B (zh) 2016-02-11 2021-03-09 10X基因组学有限公司 用于全基因组序列数据的从头组装的系统、方法和介质
US11135581B2 (en) 2016-04-29 2021-10-05 Creoptix Sa Methods and assemblies for molecule recovery
WO2017197338A1 (en) 2016-05-13 2017-11-16 10X Genomics, Inc. Microfluidic systems and methods of use
WO2018005870A1 (en) * 2016-06-30 2018-01-04 Click Diagnostics, Inc. Devices and methods for nucleic acid extraction
JP7075394B2 (ja) 2016-07-21 2022-05-25 タカラ バイオ ユーエスエー， インコーポレイテッド マルチウェルデバイスを用いたマルチｚ撮像及び分注
JP6584373B2 (ja) * 2016-08-01 2019-10-02 日本板硝子株式会社 反応処理装置および反応処理方法
WO2018084017A1 (ja) * 2016-11-01 2018-05-11 日本板硝子株式会社 反応処理容器および反応処理装置
IT201700004589A1 (it) * 2016-12-01 2018-06-01 Cellply S R L Kit e metodo per l’immissione di uno o più fluidi in un dispositivo microfluidico
DE102016224446A1 (de) * 2016-12-08 2018-06-14 Siemens Aktiengesellschaft Gehäusestruktur mit einer Kavität und einer mit dieser verbundenen Probenkammer und Verfahren zu deren Herstellung
US10011872B1 (en) 2016-12-22 2018-07-03 10X Genomics, Inc. Methods and systems for processing polynucleotides
US10815525B2 (en) 2016-12-22 2020-10-27 10X Genomics, Inc. Methods and systems for processing polynucleotides
US10550429B2 (en) 2016-12-22 2020-02-04 10X Genomics, Inc. Methods and systems for processing polynucleotides
US12264411B2 (en) 2017-01-30 2025-04-01 10X Genomics, Inc. Methods and systems for analysis
CN110214186B (zh) 2017-01-30 2023-11-24 10X基因组学有限公司 用于基于微滴的单细胞条形编码的方法和系统
CN110870018B (zh) 2017-05-19 2024-11-22 10X基因组学有限公司 用于分析数据集的系统和方法
EP3445876B1 (de) 2017-05-26 2023-07-05 10X Genomics, Inc. Einzelzellenanalyse von transposasezugänglichem chromatin
US20180340169A1 (en) 2017-05-26 2018-11-29 10X Genomics, Inc. Single cell analysis of transposase accessible chromatin
CN110785491A (zh) * 2017-06-23 2020-02-11 日本板硝子株式会社 反应处理装置
KR101899733B1 (ko) 2017-09-27 2018-09-17 재단법인 구미전자정보기술원 혈액 내의 타겟 물질 검출 방법 및 장치
CN107884573B (zh) * 2017-10-24 2020-03-24 天津大学 基于反向荧光增强的高灵敏可视化双模态急性心肌梗塞免疫层析试纸条制备和检测方法
CN111051523B (zh) 2017-11-15 2024-03-19 10X基因组学有限公司 功能化凝胶珠
US10829815B2 (en) 2017-11-17 2020-11-10 10X Genomics, Inc. Methods and systems for associating physical and genetic properties of biological particles
JP6864609B2 (ja) * 2017-11-27 2021-04-28 株式会社日立製作所 光学分析装置、物質の製造システム、物質の製造方法、及びプログラム
US20190292511A1 (en) * 2018-03-20 2019-09-26 Owl biomedical, Inc. Microfabricated particle manipulation device
CN112262218B (zh) 2018-04-06 2024-11-08 10X基因组学有限公司 用于单细胞处理中的质量控制的系统和方法
TWI672136B (zh) * 2019-02-01 2019-09-21 國立清華大學 精子分選器與精子分選方法
DE102019106194B4 (de) 2019-03-12 2020-12-03 Surflay Nanotec Gmbh Vorrichtung zur spektroskopischen Bestimmung der Bindungskinetik eines Analyten
JP6652677B2 (ja) * 2019-09-03 2020-02-26 日本板硝子株式会社 反応処理装置および反応処理方法
JP6876162B2 (ja) * 2020-01-23 2021-05-26 日本板硝子株式会社 反応処理装置および反応処理方法
US20230131184A1 (en) * 2020-03-30 2023-04-27 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Intermittent warming of a biologic sample including a nucleic acid
CN115097096B (zh) * 2022-08-22 2022-12-13 天津美腾科技股份有限公司 避障检测系统及方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4350768A (en) * 1980-09-19 1982-09-21 Bristol Myers Company Method for preparing single cell suspension
GB2131972A (en) * 1982-12-14 1984-06-27 Bums Ben Zion Hai Channelled surface and cover for determining sperm quality
US4676274A (en) * 1985-02-28 1987-06-30 Brown James F Capillary flow control
US4756884A (en) * 1985-08-05 1988-07-12 Biotrack, Inc. Capillary flow device
US4790640A (en) * 1985-10-11 1988-12-13 Nason Frederic L Laboratory slide
US4999283A (en) * 1986-01-10 1991-03-12 University Of Kentucky Research Foundation Method for x and y spermatozoa separation
US4911782A (en) * 1988-03-28 1990-03-27 Cyto-Fluidics, Inc. Method for forming a miniaturized biological assembly
GB2220003B (en) * 1988-10-20 1993-03-10 Wang Fu Nan A method and device for separating motile cells from less motile cells in a mixed cell sample.
GB8903046D0 (en) * 1989-02-10 1989-03-30 Vale David R Testing of liquids
CA2016981C (en) * 1989-06-12 1994-09-27 Mark Joseph Devaney, Jr. Temperature control device and reaction vessel
GB8917963D0 (en) * 1989-08-05 1989-09-20 Scras Apparatus for repeated automatic execution of a thermal cycle for treatment of biological samples
DE4028771A1 (de) * 1989-09-14 1991-02-21 Bert Sobolewski Verfahren zur trennung von parasiten, organellen o. dgl. von den sie umgebenden biologischen membranen
AU642444B2 (en) * 1989-11-30 1993-10-21 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Reaction vessel
IL92884A0 (en) * 1989-12-26 1990-09-17 United Med Syst Israel Ltd Method and apparatus for measuring the motility of sperm cells
GB9008044D0 (en) * 1990-04-09 1990-06-06 Hatfield Polytechnic Higher Ed Microfabricated device for biological cell sorting
SE470347B (sv) * 1990-05-10 1994-01-31 Pharmacia Lkb Biotech Mikrostruktur för vätskeflödessystem och förfarande för tillverkning av ett sådant system
DE69116989D1 (de) * 1990-06-28 1996-03-21 Edko Trading Representation Mehrphasige pharmazeutische Zusammensetzungen
EP0637998B2 (de) * 1992-05-01 2006-04-12 Trustees Of The University Of Pennsylvania Fluessigkeitsbehandlung in mikrofabrizierten analytischen vorrichtungen

Also Published As

Publication number Publication date
ES2106341T3 (es) 1997-11-01
EP0637997A1 (de) 1995-02-15
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JPH07506256A (ja) 1995-07-13
ATE140880T1 (de) 1996-08-15
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CA2134474C (en) 1999-07-06
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HK1001305A1 (en) 1998-06-12
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DE69303898D1 (de) 1996-09-05
DE69312483T2 (de) 1998-02-12
GR3025037T3 (en) 1998-01-30
EP0637998A1 (de) 1995-02-15
ES2127276T3 (es) 1999-04-16
AU677781B2 (en) 1997-05-08
AU677780B2 (en) 1997-05-08
EP0637999B1 (de) 1998-12-23

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