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DE69303573T2 - 2-Saccharinylmethyl-aryl-carboxylate-derivate als proteolytic Enzym-inhibitore und Zusammensetzungen davon und Behandlungsmethoden darauf - Google Patents

2-Saccharinylmethyl-aryl-carboxylate-derivate als proteolytic Enzym-inhibitore und Zusammensetzungen davon und Behandlungsmethoden darauf

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DE69303573T2
DE69303573T2 DE69303573T DE69303573T DE69303573T2 DE 69303573 T2 DE69303573 T2 DE 69303573T2 DE 69303573 T DE69303573 T DE 69303573T DE 69303573 T DE69303573 T DE 69303573T DE 69303573 T2 DE69303573 T2 DE 69303573T2
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Neil Warren Boaz
John Joseph Court
Ranjit Chimanlal Desai
Richard Paul Dunlap
Dennis John Hlasta
Virendra Kumar
Albert Joseph Mura
Manohar T Saindane
Chakrapani Subramanyam
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Description

  • Die Erfindung betrifft neue 2-Saccharinylmethylarylcarboxylate, welche die enzymatische Aktivität proteolytischer Enzyme inhibieren, Zusammensetzungen, welche diese enthalten, das Verfahren zu deren Verwendung bei der Behandlung degenerativer Krankheiten und Verfahren zu deren Herstellung.
  • Die Inhibierung proteolytischer Enzyme durch nichttoxische Reagenzien ist nützlich bei der Behandlung degenerativer Störungen, wie etwa Emphysem, rheumatische Arthritis und Pankreatitis, bei denen Proteolyse ein wesentliches Element darstellt.
  • Proteaseinhibitoren werden weit verbreitet in der biomedizinischen Forschung eingesetzt. Serinproteasen sind die am meisten verbreitete Klasse proteolytischer Enzyme. Einige Serinproteasen werden basierend auf ihrer Substratspezifität als Chymotrypsin-ähnlich oder Elastase-ähnlich charakterisiert.
  • Chymotrypsin und Chymotrypsin-ähnliche Enzyme spalten normalerweise Peptidbindungen in Proteinen an einer Stelle, bei welcher der Aminosäurerest auf der Carboxylseite typischerweise Trp, Tyr, Phe, Met, Leu oder ein anderer Aminosäurerest ist, welcher aromatische oder große Alkylseitenketten enthält.
  • Elastase und Elastase-ähnliche Enzyme spalten normalerweise Peptidbindungen an einer Stelle, bei welcher der Aminosäurerest auf der Carboxylseite der Bindung typischerweise Ala, Val, Ser, Leu oder andere ähnliche, kleinere Aminosäuren sind.
  • Sowohl Chymotrypsin-ähnliche als auch Elastase-ähnliche Enzyme werden in Leukozyten, Mastzellen und im Bauchspeicheldrüsensaft in höheren Organismen gefunden und werden durch viele Arten von Bakterien, Hefen und Parasiten produziert bzw. ausgeschieden.
  • Die japanische Patentveröffentlichung 7200419 beschreibt eine Anzahl von 2- Saccharinylmethylbenzoaten, einschließlich 2-Saccharinylmethylbenzoat per se und 2-Saccharinylmethyl-2,4-dichlorbenzoat sowie -4-nitrobenzoat. Die Verbindungen sollen eine starke Aktivität gegenüber Reis-Mehltau, Reishüllen-Trockenbrand, durch Helminthosporium bedingte Flecken des Reisblatts und bakteriell bedingte Reisblatt-Trockenfäule haben.
  • Sunkel et al., J. Med. Chem. 31, 1886-1890 (1988), beschreibt eine Reihe von 2-Saccharinyl-niederalkyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylaten mit die Blutplättchenaggregation inhibierender und antithrombotischer Aktivität.
  • Das US-Patent 4 263 393 von Chen beschreibt verschiedene 2-Aroylmethylsaccharine, die als photographische Elemente und Filmeinheiten nützlich sind.
  • Mulvey et al., US-Patent 4 195 023, beschreiben R&sub1;-2-R&sub2;Co-1,2-Benzisothiazol-3-one, worin R&sub1; in dem Benzenoidring Halogen, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkoxycarbonyl, Amino, Nitro oder Wasserstoff ist, und R&sub2; Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Halogenphenyl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl ist, und R&sub1;-2-A-CO-Saccharine, worin R&sub1; die gleichen Bedeutungen hat wie die Benzenoidring-Substituenten in den 1,2-Benzisothiazol-3-onen und A Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Fluorphenyl, Heteroaryl oder substituiertes Heteroaryl ist. Die Verbindungen sollen Elastase-inhibierende Aktivität aufweisen und bei der Behandlung von Emphysemen nützlich sein.
  • Zimmerman et al., J. Biol. Chem. 225(20), 9848-9851 (1980), beschreibt N- Acylsaccharine, worin die Acylgruppe Furoyl, Thenoyl, Benzoyl, Cyclopropanoyl, Ethylbutyryl und Acryloyl ist, mit Serinprotease-inhibierender Aktivität.
  • Die japanische Patentveröffentlichung 73/35457 beschreibt 4-Methylphenyl-2-saccharinyl-carboxylat, das bakterizide und fungizide Wirkung aufweisen soll.
  • Es sind verschiedene Verbindungsklassen bekannt, die Serinproteaseinhibitoren sind. Beispielsweise beschreibt Powers in US-Patent 4 659 855 Arylsulfonylfluorid-Derivate, die als Elastaseinhibitoren nützlich sind. Doherty et al. in den US- Patenten 4 547 371 und 4 623 645 beschreiben Cephalosporinsulfone und -sulfoxide, von denen angegeben ist, daß sie potente Elastaseinhibitoren sind, die bei der Behandlung von Entzündungszuständen, insbesondere Arthritis und Emphysem, nützlich sind.
  • Teshima et al., J. Biol. Chem. 257(9), 5085-5091 (1982), berichten über die Ergebnisse von Studien über Serinproteasen (Humanleukozytenelastase, Schweinepankreaselastase, Cathepsin G und Rinderchymotrypsin Aα) mit 4-Nitrophenylestern und Thioestern von N-Trifluoracetylanthranilaten, 2-substituierten 4H-3,1- Benzoxazin-4-onen, 2-substituierten 4-Chinazolinonen und 2-substituierten 4- Chlorchinazolinen.
  • Cha, Biochem. Pharmacol. 24, 2177-2185 (1975), diskutiert kinetische Annäherungen bei der Untersuchung der Bindung von Inhibitoren an Makromolekülen, wie etwa Enzymen, sowie Methoden zur Bestimmung solcher Parameter, wie der Inhibierungskonstanten, Reaktionsraten sowie Konzentrationen an gebundenen und ungebundenen Enzymen.
  • Jones et al., US-Patent 4 276 298, beschreiben 2-R-1,2-Benzisothiazolinon- 1,1-dioxide, worin R durch Fluor, Dinitro, Trifluormethyl, Cyano, Alkoxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Carboxyl, Carbamoyl, Alkylacylamino, Alkylsulfonyl, N,N-Dialkylsulfamoyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Trifluormethylsulfonyl und Trifluormethylsulfinyl substituiertes Phenyl oder Pyridyl ist, das in gleicher Weise wie R substituiert ist, wenn R Phenyl ist, mit der Ausnahme, daß Pyridyl ebenso Mononitro-substituiert sein kann. Die Verbindungen sollen Proteaseenzym-inhibierende Aktivität, insbesondere Elastase-inhibierende Aktivität, aufweisen und bei der Behandlung von Emphysem, rheumatischer Arthritis und anderer Entzündungskrankheiten nützlich sein.
  • Powers, Biochem. 24, 2048-2058 (1985), beschreibt Studien der Inhibierungen von vier Chymotrypsin-ähnlichen Enzymen, Cathepsin G, Rattenmastzellenproteasen I und II, Humanhautchymase und Chymotrypsin Aα, durch N-Furoylsaccharin und N-(2,4-Dicyanophenyl)-saccharin.
  • Svoboda et al., Coll. Czech. Chem. Commun., 51, 1133-1139 (1986), beschreiben die Herstellung von 4-Hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxylaten durch intramolekulare Dieckmann-Kondensation von 2H-1,2-Benzisothiazol-3-on-2-acetat-1,1-dioxidestern.
  • Reczek et al., US-Patente 4 350 752 und 4 363 865 und Vanmeter et al., US- Patent 4 410 618, betreffen photographische Reagenzien (Reczek 4 350 752 und Vanmeter et al.) und photographische Farbstoffe (Reczek 4 363 865) und beschreiben zahlreiche 2-substituierte Saccharine, welche für solche Anwendungen nützlich sind, beispielsweise photographische Reagenzien, die durch ein Heteroatom an eine Imidomethylblockierungsgruppe (Reczek 4 350 752) gebunden sind, trägerdiffundierbare photographische Farbstoffe, die an das Stickstoffatom eines Amins durch eine 1,1-Alkylengruppe gebunden sind (Reczek 4 363 865) und N-Acylmethylimide, die als blockierte photographische Reagenzien beschrieben sind und welche einen Rest eines organischen photographischen Reagens aufweisen, der ein Heteroatom enthält, über welches er an die Blockierungsgruppe gebunden ist (Vanmeter).
  • Freed, US-Patent 3 314 960, beschreibt 2-(1,1,3-Trioxo-1,2-benzisothiazol- 2-yl)-glutarimide, welche als Sedativa nützlich sein sollen.
  • 2-Chlormethylsaccharin wird im französischen Patent 1 451 417 als eine Zwischenverbindung zur Herstellung von N-Methylsaccharin-d,l-trans-chrysanthemat beschrieben, das als Insektizid nützlich ist, und Lo, US-Patent 3 002 884, beschreibt 2-Chlor-, 2-Brom- und 2-Iodmethylsaccharine, die als fungizide Mittel nützlich sind.
  • Ladislas et al., Europäische Patentanmeldung 446 047 A1, beschreiben Verbindungen der Formel:
  • worin R¹ ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;-C&sub5;-Alkyl- oder -Alkoxygrupe ist, und R² eine einwertige C&sub8;-C&sub2;&sub0;-Alkyl- oder C&sub9;-C&sub2;&sub0;-Alkenylgruppe ist, welche wahlweise durch eine OH- oder COOH-Gruppe substituiert ist, oder R² ist eine Gruppe der Formel:
  • in der R³ eine zweiwertige gerade oder verzweigte, gesättigte oder ethylenisch ungesättigte aliphatische C&sub2;-C&sub6;-Gruppe ist;
  • ein aromatischer Kern ist; R&sup4; OH, eine C&sub1;-C&sub4;-Alkyl- oder C&sub1;-C&sub4;-Alkoxygruppe ist, n Null oder eine ganze Zahl im Bereich von 1 - 5 ist, und wenn n> 1, können die R&sup4;-Gruppen unterschiedlich sein, oder R² ist eine Gruppe der Formel:
  • worin R¹ wie oben definiert ist und R&sup5; eine zweiwertige gerade oder verzweigte, gesättigte oder ethylenisch ungesättigte C&sub8;-C&sub2;&sub0;-Gruppe ist. Die Verbindungen sollen Elastase-inhibierende Aktivität zeigen.
  • Yoon et al., J. Korean Agricultural Chemical Society (1986), 29(2), 164-174, beschreiben N-Methyl-, N-Alkylester-, N-Benzyl-, N-Benzoyl-, N-Benzoyloxymethyl-, N-Benzyloxymethyl-, N-(p-Nitrobenzoyloxy)-methyl- und N-(p-Nitrophenyloxy)-methyl)-saccharin-Derivate. Die Verbindungen sollen als Fungizide nützlich sein.
  • Dunlap et al., PCT-Anmeldung WO 90/13549, beschreiben eine Reihe von 2- substituierten Saccharinderivaten, die als Inhibitoren proteolytischer Enzyme nützlich sind. Beispiel 1 ist als 2-Acetoxymethyl-4-methylsaccharin gekennzeichnet.
  • Sunkel et al., Europäische Patentanmeldung 253 092, beschreiben 2-Saccharinyl-niederalkyl-1,4-dihydropyridin-3-carboxylate mit die Blutplättchenaggregation inhibierender und antithrombotischer Aktivität. Diese Druckschrift entspricht im wesentlichen Sunkel et al., J. Med. Chem. 31, 1886-1890 (1988), welche oben erwähnt ist.
  • Groutas et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (1992), 2(2), 175- 180, beschreiben Verbindungen der Formel:
  • worin L Ibuprofen (Verbindung IIa), Cbz-L-leu (Verbindung IIb) oder -COOBzl (Verbindung IIC) ist. Die Verbindungen sollen als Humanleukozytenelastase-(HLE)-Inhibitoren nützlich sein.
  • EP 483 928 beschreibt als proteolytische Enzym-Inhibitoren nützliche 2-Saccharinylarylcarboxylate der Formel:
  • worin Ar Phenyl, Naphthyl oder Anthryl oder solche Gruppen bedeuten, die durch einen bis drei gleiche oder verschiedene Vertreter aus der Gruppe substituiert sind, die besteht aus Niederalkyl, Perfluor-niederalkyl, Perchlor-niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Nitro, Cyano, Carboxy, PO(Niederalkoxy)&sub2;, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkanoylamino, Niederalkoxycarbonyl, Hydroxy, Benzyloxy, Carboxy-niederalkoxy, -SO&sub2;-N=B, -CO-N=B, -(Alkylen)-N=B, -COO(Alkylen)-N=B, -NH(Alkylen)-N=B; -N(Niederalkyl)-(alkylen)-N=B, oder -O-(Alkylen)-N=B, worin N=B jeweils Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, 1-Azetidinyl, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 4-Morpholinyl, 1-Piperazinyl, 4-Niederalkyl- 1-piperazinyl, 4-Benzyl-1-piperazinyl, 1-Imidazolyl oder Carboxy-niederalkylamino oder NR-(Alkylen)-N-(alkyl)&sub2; ist, worin R Niederalkyl ist.
  • Es ist ersichtlich, daß unter den Beispielen, wenn Ar eine heterocyclische Gruppe enthält, es ein endocyclisches Stickstoffatom umfaßt, das an die 2-Saccharinyl enthaltende Gruppe über das Stickstoffatom gebunden ist.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft 4-R&sup4;-R&sup5;-2-Saccharinylmethylarylcarboxylate, welche Proteasenzym-inhibierende Aktivität aufweisen und welche bei der Behandlung degenerativer Krankheiten nützlich sind.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin Zusammensetzungen für die Behandlung degenerativer Krankheiten, welche einen pharmazeutischen Träger und eine wirksame proteolytisches Enzym inhibierende Menge eines 4-R&sup4;-R&sup5;-2-Saccharinylmethylarylcarboxylats umfassen.
  • Die Erfindung betrifft des weiteren die Verwendung von 2-Saccharinylmethylarylcarboxylaten bei der Behandlung degenerativer Krankheiten, welche die Verabreichung eines Arzneimittels, das eine wirksame proteolytisches Enzym inhibierende Menge eines 4-R&sup4;-R&sup5;-2-Saccharinylmethylarylcarboxylats enthält, an einen Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf, umfaßt.
  • Insbesondere betrifft die Erfindung 4-R&sup4;-R&sup5;-2-Saccharinylmethylarylcarboxylate der Formel:
  • worin
  • 1) Ar aus 2,6-Dichlor-3-[-O-(alkylen)-1-niederalkyl-4-piperidinyl]phenyl; 2,6- Dichlor-3-[-O-(alkylen)-1-niederalkyl-2-pyrrolidinyl]phenyl; und 2,6-Di-chlor-3- [-O-(alkylen)-1-niederalkyl-3-pyrrolidinyl]phenyl gewählt ist;
  • R&sup4; Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Perfluorniederalkyl, Perchlorniederalkyl, Polyfluorniederalkyl, Polychlorniederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Cyano, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkoxy, Benzyloxy, Niederalkoxycarbonyl, Phenyl oder Carboxamido ist; und
  • R&sup5; Wasserstoff oder ein bis zwei gleiche oder verschiedene Substituenten in irgendeiner der 5-, 6- oder 7-Positionen ist, gewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, N=B, 1-Niederalkyl-2-pyrrolyl, Niederalkylsulfonylamino, Polyfluorniederalkylsulfonylamino, Polychlorniederalkylsulfonylamino, Aminosulfonyl, Niederalkyl, Polyfluorniederalkyl, Polychlorniederalkyl, Cycloalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Carboxy, Carboxamido, Hydroxyniederalkyl, Methylendioxy, Cycloalkyloxy, Formyl, Aminomethyl, Niederalkylsulfonyl, Polyfluorniederalkylsulfonyl, Polychlorniederalkylsulfonyl, Niederalkylsulfonylaminosulfonyl, Niederalkoxypolyniederalkylenoxy, Benzyloxypolyniederalkylenoxy, Hydroxypolyniederalkylenoxy, Benzyloxyniederalkoxy, Hydroxyniederalkoxy, Polyhydroxyniederalkoxy oder Acetal oder Ketal hiervon oder die Hydroxygruppen von Polyhydroxyniederalkoxy sind durch Benzyl substituiert; Poly(niederalkoxy)niederalkoxy, -SR, -SOR, -SO&sub2;R, -OCOR, -O-(Alkylen)- COOR, O-(Alkylen)-COOH, -O-(Alkylen)-N=B, -O-C(R')&sub2;COOH, -O-C(R')&sub2;-COOR, -O-C(X')&sub2;COOH, -O-C(X')&sub2;COOR, O-(CH&sub2;)nOC(O)(CH&sub2;)n-N=B, O-(CH&sub2;)n-O(CH&sub2;)nOC(O)(CH&sub2;)n-N=B, O-(CH&sub2;O)m-A, -O-(CH&sub2;)n-(5-((CH&sub2;)n-N=B)-2-furanyl), -O-(CH&sub2;)n-(5-((CH&sub2;)n-N=B)-2-thienyl), -O-(CH&sub2;)n-(5-((CH&sub2;)n-N= B)-1-R-2-pyrrolyl), -O-(CH&sub2;)m-C(O)-N=B", -O-(CH&sub2;)n-=-(CH&sub2;)n-N=B"', -O-(CH&sub2;)n-=-(CH&sub2;)n- N=B"', Aminosulfonyloxy oder Diniederalkylaminosulfonyloxy, worin R Niederalkyl, Phenyl, Benzyl, 1,1-Diphenylmethyl oder Naphthyl, oder Phenyl oder Naphthyl, die durch einen bis zwei Substituenten, gewählt aus Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiert sind; worin N=B jeweils Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, 1-Azetidinyl, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 4-Morpholinyl, 1-Piperazinyl, 4- Niederalkyl-1-piperazinyl, 4-Benzyl-1-piperazinyl, 1-Imidazolyl, Carboxyniederalkylamino oder -N-Niederalkyl-(alkylen-N(alkyl)&sub2; ist; jede R'-Gruppe unabhängig Wasserstoff oder Niederalkyl ist; X' Chlor oder Fluor ist; n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; m eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; A ein Azetidinyl-, Pyrrolidinyl- oder Piperidinylring ist, der über irgendein verfügbares Kohlenstoffatom gebunden ist, oder wobei dieser Ring am Stickstoff durch einen R-Substituenten substituiert ist, worin R wie oben definiert ist; N=B" Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Dibenzylamino, 1-Azetidinyl, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 4-Morpholinyl, 1-Piperazinyl, 4-Niederalkyl-1-piperazinyl, 4-Benzyl-1-piperazinyl, 4-tert-Butoxycarbonyl- 1-piperazinyl, 1-Imidazolyl oder -NR"(Alkylen)-N(alkyl)&sub2; ist, worin R" Wasserstoff oder Niederalkyl ist; und N=B"' Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Dibenzylamino, 1-Azetidinyl, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 4-Morpholinyl, 1-Piperazinyl, 4-Niederalkyl-1-piperazinyl, 4-Benzyl-1-piperazinyl, 1-Imidazolyl oder -NR"(Alkylen)-N(alkyl)&sub2; ist, worin R" Wasserstoff oder Niederalkyl ist;
  • oder R&sup5; ist ein 5- oder 6-gliedriger gesättigter Ring, der an das Saccharin an den 5,6- oder 6,7-Positionen kondensiert ist, wobei dieser Ring zwei Heteroatome enthält, gewählt aus der Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel umfassenden Gruppe, oder ein methyliertes Derivat dieses Rings;
  • oder Säureadditionssalze von basischen Vertretern hiervon oder Basenadditionssalze von sauren Vertretern hiervon.
  • Bevorzugte Verbindungen der obigen Formel I in 1) sind diejenigen, worin Ar 2,6-Dichlor-3-[O-(alkylen)-1-niederalkyl-2-pyrrolidinyl]-phenyl oder 2,6-Dichlor- 3-[O-(alkylen)-1-niederalkyl-3-pyrrolidinyl]-phenyl ist, und insbesondere 2,6-Dichlor-3-[O-(alkylen)-1-niederalkyl-4-piperidinyl]-phenyl, insbesondere wenn R&sup4; Niederalkyl und R&sup5; Niederalkoxy bedeuten.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen der oben genannten sind solche, worin Ar 2,6-Dichlor-3-[O-(CH&sub2;CH&sub2;)-1-methyl-4-piperidinyl]-phenyl ist, R&sup4; Niederalkyl ist und R&sup5; Niederalkoxy ist, insbesondere 4-Isopyropyl-6-methoxy-2-saccharinylmethyl-2,6-dichlor-3-[2-(1-methyl-4-piperidinyl)-ethoxy]-benzoat.
  • Es ist zu erwähnen, daß die Verbindungen der allgemeinen Strukturformel I üblicherweise in der chemischen Literatur als 1,2-Benzisothiazol-3(2H)-on-1,1- dioxide bezeichnet werden. Der Kürze wegen werden jedoch solche Verbindungen häufig als Saccharinderivate bezeichnet, wobei diese Nomenklatur nachfolgend bei der Beschreibung der erfindungsgemäßen Verbindungen und deren biologischer Eigenschaften verwendet wird.
  • Die hierin verwendeten Ausdrücke Niederalkyl, Niederalkoxy und Niederalkan bedeuten einwertige aliphatische Reste, einschließlich verzweigtkettiger Reste, mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen. Der Niederalkyl- (oder Niederalkan)-Teil solcher Gruppen beinhaltet daher beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, 2-Methyl-3-butyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, Neopentyl, n-Hexyl, 1-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 2-Hexyl, 3-Hexyl, 1,1,3,3-Tetramethylpentyl, 1,1-Dimethyloctyl und dergleichen.
  • Der hierin verwendete Ausdruck Halogen (oder Halo) oder Halogenid bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Die hierin verwendeten Ausdrücke Niederalkenyl und Niederalkinyl bedeuten einwertige ungesättigte Reste, einschließlich verzweigtkettiger Reste, mit zwei bis zehn Kohlenstoffatomen und umfassen somit 1-Ethenyl, 1-(2-Propenyl), 1-(2-Butenyl), 1-(1-Methyl-2-propenyl), 1-(4-Methyl-2-pentenyl), 4,4,6-Trimethyl-2-heptenyl, 1-Ethinyl, 1-(2-Propinyl), 1-(2-Butinyl), 1-(1-Methyl-2-propinyl), 1-(4-Methyl- 2-pentinyl) und dergleichen.
  • Der hierin verwendete Ausdruck Alkylen umfaßt zweiwertige gesättigte Reste, einschließlich verzweigtkettiger Reste, mit zwei bis zehn Kohlenstoffatomen, welche ihre freien Valenzen an verschiedenen Kohlenstoffatomen aufweisen und somit 1,2- Ethylen, 1,3-Propylen, 1,4-Butylen, 1-Methyl-1,2-ethylen, 1,8-Octylen und dergleichen.
  • Cycloalkyl, wie hierin verwendet, bedeutet gesättigte monocyclische C&sub3;- bis C&sub7;-Kohlenwasserstoffreste und umfaßt somit Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
  • Die hierin verwendeten Ausdrücke Hydroxypoly-niederalkylenoxy und Benzyloxypoly-niederalkylenoxy bedeuten solche Reste, bei denen Poly 2 bis 4 bedeutet und Niederalkylen in Niederalkylenoxy zweiwertige gesättigte Reste bedeutet, einschließlich verzweigter Reste mit zwei bis etwa fünf Kohlenstoffatomen. Die Ausdrücke umfassen somit H(OCH&sub2;CH&sub2;)p-O-, H[OCH&sub2;CH(CH&sub3;)]p-O-, C&sub6;H&sub5;CH&sub2;(OCH&sub2;CH&sub2;)p-O- und C&sub6;H&sub5;CH&sub2;[OCH&sub2;CH(CH&sub3;)]p-O-, worin p = 2 - 4, und dergleichen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren die Aktivität von Serinproteasen, insbesondere Humanleukozytenelastase und die Chymotrypsin-ähnlichen Enzyme, und sind somit nützlich bei der Behandlung degenerativer Krankheitszustände, wie Emphysem, rheumatische Arthritis, Pankreatitis, zystische Fibrose, chronische Bronchitis, Atemnotsyndrom bei Erwachsenen, entzündliche Darmerkrankung, Psoriasis, bullöse Pemphigus und Alpha-1-Antitrypsin-Defizienz.
  • Die Verbindungen der Formel I werden hergestellt durch Umsetzung eines 2- Halogenmethylsaccharins mit einer geeigneten Arylcarbonsäure, Ar-COOH oder durch Umsetzung eines Saccharins mit einem Chlormethylester einer Arylcarbonsäure, wie im folgenden Reaktionsschema gezeigt, worin X ein Halogen ist.
  • Die Umsetzung kann entweder in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie eines Alkalimetallcarbonats, eines Triniederalkylamins oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, nachfolgend DBU, durchgeführt werden. Alternativ kann das Salz eines Alkalimetalls, insbesondere des Cäsiums, oder das Thallium(I)-salz der Arylcarbonsäure verwendet werden (hergestellt durch Umsetzung der Säure mit einem Alkalimetallcarbonat oder Thallium(I)-niederalkoxid); oder es kann das Salz eines Alkalimetalls, insbesondere das Natriumsalz, der Arylcarbonsäure in Verbindung mit einem geeigneten Triniederalkylamin als Säureakzeptor, vorzugsweise Diisopropylethylamin, verwendet werden. Dieses Alkalimetallsalz kann selbst hergestellt werden durch Umsetzung des entsprechenden Niederalkylesters der Arylcarbonsäure, vorzugsweise des Methylesters, mit einer wäßrigen Lösung eines Alkalimetallhydroxids, vorzugsweise Natriumhydroxid, in einem Niederalkanol-Lösungsmittel, wie etwa Methanol, bei einer Temperatur im Bereich von etwa Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
  • Die Umsetzung wird in einem organischen Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, durchgeführt, beispielsweise Aceton, Methylethylketon (MEK), Acetonitril, Tetrahydrofuran (THF), Diethylether, Dimethylformamid (DMF), N-Methylpyrrolidon, Methylendichlorid (MDC), Xylol, Toluol oder Niederalkanole, bei einer Temperatur im Bereich von Umgebungstemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
  • Die Verbindungen der Formel I, worin:
  • Ar und R&sup4; wie oben definiert sind; R&sup5; wie für Gruppe 2) der Verbindungen definiert ist und R, N=B, R', X', n, m, A, N=B", R" und N=B" wie oben definiert sind, kann ebenso hergestellt werden durch Umsetzung eines 4-R&sup4;-5-, -6- oder -7-OH-2-Saccharinylmethylarylcarboxylats mit
  • 1) einem Überschuß eines entsprechenden Alkohols des R&sup5;-Restes [wenn beispielsweise der R&sup5;-Rest -O-(CH&sub2;)n-(5-((CH&sub2;)n-N=B)-2-furanyl) ist, ist der entsprechende Alkohl des R&sup5;-Restes H-O-(CH&sub2;)n-(5-((CH&sub2;)n-N=B)-2-furanyl)] in Gegenwart eines Überschusses eines Triniederalkyl- oder Triarylphosphins, wie etwa Tri- n-butylphosphin oder Triphenylphosphin, und eines Überschusses eines Diniederalkylazodicarboxylats, vorzugsweise Diethylazodicarboxylat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie etwa THF, bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur oder darüber, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur; oder
  • 2) einem Überschuß eines entsprechenden Halogenids des R&sup5;-Restes [wenn beispielsweise der R&sup5;-Rest -O-C(R')&sub2;COOR ist, ist das entsprechende Halogenid des R&sup5;-Restes X-C(R')&sub2;COOR, worin X Halogen ist] in Gegenwart eines Überschusses eines Säureakzeptors, wie etwa Kaliumcarbonat, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie etwa DMF oder Aceton, bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur oder darüber, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur; oder
  • 3) mindestens einem Mol eines Acylierungsmittels der Formel XC(O)-N=B", worin X Halogen ist, vorzugsweise Chlor, und N=B" die oben angegebenen Bedeutungen hat, in Gegenwart mindestens eines Mols einer geeigneten Base, wie etwa DBU, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, beispielsweise THF, bei einer Temperatur von etwa 0ºC oder darüber, vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 0ºC bis etwa Raumtemperatur; oder
  • 4) einem Überschuß eines Sulfamoylhalogenids, wie etwa Sulfamoylchlorid oder Dimethylsulfamoylchlorid, in Gegenwart eines Überschusses einer Base, wie etwa DBU, in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise THF, bei einer Temperatur von etwa 0ºC oder darüber, vorzugsweise bei etwa 0ºC bis etwa Raumtemperatur.
  • Die für die Herstellung der Verbindungen der Formel I benötigten 4-R&sup4;-R&sup5;-2- Halogenmethylsaccharine werden hergestellt durch die Methoden, wie sie von D'Alelio et al. J. Macromol. Sci-Chem. A3(5), 941 (1969) und Saari et al., J. Het. Chem. 23 1252 (1986), beschrieben sind.
  • Bei der von Saari beschriebenen Methode wird ein Methylester einer geeigneten Anthranilinsäure in herkömmlicher Weise aus der substituierten Anthranilinsäure hergestellt und der Ester diazotiert. Das Diazoniumsalz wird dann mit Schwefeldioxid und Kupfer(II)-chlorid umgesetzt, um ein Sulfonylchlorid herzustellen, welches dann mit konzentriertem Ammoniumhydroxid umgesetzt wird, um die substituierten Saccharinderivate der Formel II herzustellen. Das letztere ergibt bei der Umsetzung mit Formaldehyd in einem Niederalkanol-Lösungsmittel die 4-R&sup4;-R&sup5;-2- Hydroxymethylsaccharine der Formel III, welche durch die Umsetzung mit einem Thionylhalogenid oder einem Phosphortrihalogenid die korrespondierenden 4-R&sup4;- R&sup5;-2-Halogenmethylsaccharin-Derivate der Formel IV ergeben.
  • Die 4-R&sup4;-R&sup5;-2-Halogenmethylsaccharide der Formel IV, worin X Chlor oder Brom ist, können ebenso hergestellt werden durch Umsetzung eines entsprechenden 4-R&sup4;-R&sup5;-2-Phenylthiomethylsaccharins mit einem Sulfurylhalogenid in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise MDC, Ethylendichlorid (EDC) oder Kohlenstofftetrachlorid, bei einer Temperatur von etwa 0ºC bis etwa 30ºC. Die 4-R&sup4;-R&sup5;-2-Phenylthiomethylsaccharine werden andererseits hergestellt durch Umsetzung eines 4-R&sup4;-R&sup5;-Saccharins der Formel II mit einem Halogenmethylphenylsulfid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie etwa Toluol, Xylol, DMD oder MDC, bei einer Temperatur im Bereich von Umgebungstemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Die Umsetzung kann entweder durchgeführt werden durch Umsetzung des Halogenmethylphenylsulfids mit entweder dem Thalliumsalz des Saccharinderivats der Formel II (hergestellt durch Umsetzung des Saccharinderivats mit einem Thalliumniederalkoxid in einem Niederalkanol); dem Cäsiumsalz des Saccharinderivats der Formel II (hergestellt durch Umsetzung des Saccharinderivats mit Cäsiumcarbonat in einem Niederalkanol-Lösungsmittel) oder mit einem Diniederalkylammoniumsalz des Saccharinderivats (hergestellt wie nachfolgend beschrieben) in Gegenwart eines Tetraniederalkylammoniumhalogenids, wie etwa Tetrabutylammoniumbromid (nachfolgend TBAB); oder mit dem Saccharinderivat der Formel II per se in Gegenwart eines Tetraniederalkylammoniumhalogenids, wahlweise in Gegenwart von ebenso einem Alkalimetallniederalkoxid, wie etwa Kalium-t-butoxid.
  • Die Saccharine der Formel II können ebenso in die Chlormethylsaccharine der Formel IV umgewandelt werden, worin X Cl ist, in einer Stufe durch Umsetzung init einem Überschuß an Formaldehyd oder einem Formaldehyd-Äquivalent, wie etwa Paraformaldehyd oder 1,3,5-Trioxan, und einem Chlorsilan, vorzugsweise Chlortrimethylsilan in Gegenwart einer Lewis-Säure, vorzugsweise einer katalytischen Menge an Zinn(IV)-chlorid in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise 1,2-Dichlorethan (Ethylenchlorid, EDC).
  • Die Verbindungen der Formel II können ebenso hergestellt werden durch Umsetzung eines 2-R&sup4;-R&sup5;-N,N-Diniederalkylbenzamids der Formel V mit einem Moläquivalent eines Niederalkylalkalimetalls, wie etwa Lithium, wahlweise in Gegenwart eines Tetraniederalkylethylendiamins, in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise THF, und Umsetzung des resultierenden Alkalimetallsalzes mit Schwefeldioxid bei einer Temperatur im Bereich von -50ºC bis -80ºC, gefolgt von entweder der Umsetzung des resultierenden Alkalimetallsulfinats mit Hydroxyamin-O-sulfonsäure in Gegenwart von Base oder mit einem Sulfurylhalogenid, gefolgt von Ammoniak. Bei Anwendung der Schwefeldioxid-Hydroxylamin-O-sulfonsäure-Route ist es besonders vorteilhaft, die Hydroxylamin-O-sulfonsäure mit einem Äquivalent an Natriumhydroxid vor der Zugabe des Alkalimetallsulfinats zu neutralisieren. Das resultierende 2-R&sup4;-R&sup5;-6-Aminosulfonyl-N,N-diniederalkylbenzamid wird nachfolgend in einem sauren Medium erwärmt, um Cyclisierung des letzteren zu bewirken, um so das Diniederalkylammoniumsalz des erwünschten 4- R&sup4;-R&sup5;-Saccharins der Formel II zu erzeugen, welches als solches in der nachfolgenden Reaktion verwendet oder, falls erwünscht, in verdünnter Säure hydrolysiert und das freie Saccharin isoliert werden kann. Es ist bevorzugt, die Cyclisierung unter Rückfluß in Eisessig durchzuführen. Die Methode wird wie folgt veranschaulicht, worin R&sup4;, R&sup5; und Alk die oben angegebenen Bedeutungen haben und das Alkalimetall Lithium ist. Alk-Li
  • Die Verbindungen der Formel II, worin R&sup4; entweder primäres oder sekundäres Niederalkyl ist und welche als Zwischenverbindungen für die Herstellung der Verbindungen der oben beschriebenen Formel I nützlich sind, werden durch eines von zwei Verfahren hergestellt. Die Verbindungen der Formel II, worin R&sup4; primäres Niederalkyl ist, werden hergestellt durch Umsetzung eines 4-Methyl-R&sup5;-saccharins (Formel II, R&sup4; ist CH&sub3;) mit zwei Moläquivalenten eines Niederalkyllithiums in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise THF, und Umsetzung des resultierenden Lithiumsalzes mit einem Moläquivalent eines Niederalkylhalogenids, wobei beide Umsetzungen bei einer Temperatur im Bereich von etwa -50ºC bis -80ºC durchgeführt werden.
  • Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II, worin R&sup4; entweder primäres oder sekundäres Niederalkyl ist, umfaßt die Umsetzung eines 2-primäres-Niederalkyl-R&sup5;-N,N-diniederalkylbenzamids (Formel V, R&sup4; ist primäres Niederalkyl) mit einem Moläquivalent eines Niederalkyllithiums oder eines Lithiumdiniederalkylamids, wahlweise in Gegenwart eines Tetraniederalkylethylendiamins, in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise THF, und Umsetzung des resultierenden Lithiumsalzes mit einem Moläquivalent eines Niederalkylhalogenids bei einer Temperatur im Bereich von etwa -50ºC bis -80ºC. Das resultierende 2-primäres oder sekundäres Niederalkyl-R&sup5;-N,N-diniederalkylbenzamid wird nachfolgend in Verbindungen der Formel II umgewandelt, worin R&sup4; primäres oder sekundäres Niederalkyl ist, durch die gleiche Reihenfolge von Umsetzungen, wie oben beschrieben. Wenn die 2-Niederalkylgruppe in dem 2-Niederalkyl-R&sup5;-N,N- diniederalkylbenzamid-Ausgangsmaterial Methyl ist, erzielt die Alkylierung Spezies, worin die 2-Niederalkylgruppe entweder gerade oder verzweigt ist, in Abhängigkeit davon, ob ein gerades oder verzweigtkettiges Niederalkylhalogenid für die Alkylierung verwendet wird. Wenn andererseits die 2-Niederalkylgruppe in dem Ausgangsmaterial mehr als ein Kohlenstoffatom enthält, findet die Alkylierung an dem zum Benzolring benachbarten Kohlenstoffatom statt und erzielt Produkte mit einer sec-Niederalkylgruppe an der 2-Position.
  • Ein besonders brauchbares Verfahren für die Herstellung der Verbindungen II, worin R&sup4; n-Niederalkyl ist und R&sup5; Wasserstoff ist, umfaßt den Schutz der benzylischen Protonen des Ausgangsmaterials V mit einer Trialkylsilylgruppe, wodurch eine Lithiierung an der 6-Position und die Bildung des Sulfonamids, wie oben beschrieben, ermöglicht wird.
  • Ein 2-n-Niederalkylbenzamid, worin R&sup8; Niederalkyl ist, wird silyliert durch Bilden des benzylischen Anions unter Verwendung eines Alkyllithiums oder vorzugsweise eines Lithiumdialkylamids in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise THF, und Behandeln mit einem geeigneten Chlortrialkylsilan, vorzugsweise Chlortrimethylsilan. Das Saccharin wird wie oben synthetisiert, und die Silylgruppe wird durch Behandlung mit einer Fluoridanionenquelle, vorzugsweise Cäsiumfluorid in DMF oder Tetra-n-butylammoniumfluorid in einem inerten Lösungsmittel entfernt.
  • Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin R&sup4; Niederalkoxy ist und R&sup5; Hydroxy ist, umfaßt Base
  • die Behandlung eines 1-Halogen-2-niederalkoxy-R&sup5;-hydroxybenzols, worin X' ein Halogen ist, vorzugsweise Brom, mit einem Überschuß eines Chlortrialkylsilans in Gegenwart eines Überschusses einer Base, vorzugsweise Imidazol, in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise DMF, bei einer Temperatur von Raumtemperatur oder darüber, vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur, um ein 1-Halogen-2- niederalkoxy-R&sup5;-triniederalkylsilyloxybenzol herzustellen. Die Behandlung der letzteren Verbindung mit einem Moläquivalent eines Diniederalkylcarbamoylhalogenids, vorzugsweise eines Diniederalkylcarbamoylchlorids, in Gegenwart eines Überschusses eines Niederalkylalkalimetalls (Alk-M, worin Alk eine Niederalkylgruppe ist und M ein Alkalimetall ist), beispielsweise n-BuLi, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie etwa Ether, bei einer Temperatur von etwa 0ºC oder darunter, vorzugsweise 0ºC bis -78ºC, um das entsprechende 2-Niederalkoxy-R&sup5;-triniederalkylsilyloxy-N,N-diniederalkylbenzamid (Formel V, R&sup4; ist Niederalkoxy und R&sup5; ist Triniederalkylsilyloxy) herzustellen. Die Behandlung der letzteren Verbindung mit einem Überschuß eines Niederalkylalkalimetalls (Alk-M), vorzugsweise sec-BuLi, in Gegenwart mindestens eines Moläquivalents eines Tetraniederalkylethylendiamins, beispielsweise N,N,N',N'-Tetramethylethylendiamin, in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise THF, bei einer Temperatur unterhalb etwa 0ºC, vorzugsweise bei -78ºC, gefolgt von der Umsetzung des resultierenden Alkalimetallsalzes mit Schwefeldioxid bei einer Temperatur unterhalb etwa 15ºC, vorzugsweise bei -78ºC, gefolgt von der Umsetzung des resultierenden Alkalimetallsulfinats in Wasser mit einem Überschuß an Hydroxylamin-O-sulfonsäure, welche mit einem Äquivalent an Natriumhydroxid vor deren Zugabe zu dem Alkalimetallsulfinat neutralisiert worden ist, bei einer Temperatur unterhalb etwa Raumtemperatur, vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0ºC bis etwa Raumtemperatur, erzielt ein 2-Aminosulfonyl-6-niederalkoxy-R&sup5;-triniederalkylsilyloxy-N,N-diniederalkylbenzamid. Die Silylgruppe wird dann durch Behandlung mit a) einer Fluoridanionenquelle, vorzugsweise einem Überschuß an Tetra-n-butylammoniumfluorid, in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise THF, bei einer Temperatur unterhalb etwa Raumtemperatur, vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0ºC bis zu etwa Raumtemperatur; oder
  • b) mit einem Überschuß an Kaliumfluorid in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise DMF, in Gegenwart einer katalytischen Menge einer Säure, vorzugsweise 48 %-ige HBr, bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur, entfernt, um ein 2-Aminosulfonyl-6-niederalkoxy-R&sup5;-hydroxy-N,N-diniederalkylbenzamid herzustellen. Das Rückflußsieden der letzteren Verbindung mit einer Säure, vorzugsweise Eisessig, erzeugt dann das entsprechende 4-Niederalkoxy-R&sup5;-hydroxysaccharin-Derivat der Formel II als Diniederalkylammoniumsalz.
  • Der Zugang zu bestimmten erforderlichen Zwischenverbindungen erfordert in manchen Fällen die Bildung der zwei Ringe, welche den Saccharinkern aufbauen. Um somit Saccharine herzustellen, worin R&sup4; Niederalkoxy ist und R&sup5; 7-Hydroxy ist, kann die folgende Synthese verwendet werden: Persäure
  • 3,3-Dithiobispropionsäure wird in das Bissäurechlorid umgewandelt durch Umsetzung der Säure mit Thionylchlorid, und das Säurechlorid wird dann mit 4 Moläquivalenten Benzylamin umgesetzt, um das Bis-N-benzylamid herzustellen. Das letztere erzielt bei der Umsetzung mit Sulfurylchlorid in einem organischen Lösungsmittel, wie etwa MDC, EDC oder Kohlenstofftetrachlorid, 5-Chlor-2-benzyl- 2H-isothiazol-3-on, welches mit einem Moläquivalent einer Persäure, wie etwa Perbenzoesäure oder 3-Chlorperbenzoesäure, zu 5-Chlor-2-benzyl-2H-isothiazol-3- on-1-oxid oxidiert wird. Das letztere erzielt bei der Erwärmung unter Druck mit einem 2-Niederalkoxyfuran in einem organischen Lösungsmittel, wie etwa Benzol, Toluol oder Xylol, ein 4-Niederalkoxy-7-hydroxy-2-benzyl-1,2-benzisothiazol-2H-- on-1-oxid. Die 7-Hydroxygruppe kann, falls erwünscht, dann mit einem Niederalkylhalogenid oder einem Niederalkoxypoly-niederalkoxy-niederalkylhalogenid umgesetzt werden, um das entsprechende 4,7-Diniederalkoxy- oder 4-Niederalkoxy-7- niederalkoxypoly-niederalkoxy-2-benzyl-1,2-benzisothiazol-2H-3-on-1-oxid zu ergeben. Die weitere Oxidation des Produkts mit einem Moläquivalent einer Persäure, wie oben beschrieben, gefolgt durch die katalytische Debenzylierung durch Übertragungshydrierung erzielt die korrespondierenden 4-Niederalkoxy-7-hydroxysaccharine.
  • Verbindungen der Formel II, worin R&sup4; Niederalkyl oder Phenyl ist und R&sup5; Wasserstoff ist, können durch eine alternative Route aus 2-Cyclohexenon hergestellt werden: Montmorillonit KSF
  • 2-Cyclohexenon wird mit dem geeigneten Cuprat umgesetzt, gefolgt durch Methylcyanoformiat gemäß der Methode von Winkler et al. [Tet. Lett. (1987), 1051 und J. Org. Chem. 54 (1989), 4491]. Der resultierende β-Ketoester wird mit Benzylmercaptan in Gegenwart des sauren Tons Montmorillonit KSF umgesetzt, um eine Mischung von Regioisomeren des Benzylthioenolethers herzustellen. Die Mischung wird aromatisiert durch Behandlung mit Dichlordicyanobenzochinon (DDQ) und mit Chlorgas in wäßriger Säure oxidiert, um den Sulfonylchloridester zu ergeben, welcher dann in das Intermediat II umgewandelt werden kann, wie früher gezeigt.
  • Die Arylcarbonsäuren, Ar-COOH, welche zur Herstellung der Endprodukte der Formel I verwendet werden, sind Vertreter einer bekannten Klasse und können durch bekannte herkömmliche Syntheseverfahren hergestellt werden.
  • Chlormethylester der Arylcarbonsäure können hergestellt werden durch Behandlung der Carbonsäure mit Formaldehyd oder einem Formaldehydäquivalent, vorzugsweise Paraformaldehyd, in Gegenwart von (1) einer Chlorsäure, vorzugsweise Zinkchlorid oder Hydrochlorsäure, oder (2) Trimethylsilylchlorid plus Zinn(IV)- chlorid.
  • Es können einfache chemische Transformationen, welche herkömmlich und dem Fachmann auf dem Gebiet der Chemie geläufig sind, angewandt werden, um Änderungen in den funktionellen Gruppen in den erfindungsgemäßen Verbindungen zu bewirken. Beispielsweise können, falls erwünscht, eine katalytische Reduzierung der Nitrogruppen zur Erzeugung der entsprechenden Amino-substituierten Verbindungen, Acylierung der Amino-substituierten Spezies zur Erzeugung der entsprechenden Amide, Oxidation von Sulfiden oder Sulfoxiden zur Erzeugung der korrespondierenden, jeweiligen Sulfoxide oder Sulfone, Verseifung von Estern zur Erzeugung der korrespondierenden Carbonsäuren, katalytische Debenzylierung von Phenolethern oder von Benzylaminen zur Erzeugung der entsprechenden Phenole oder debenzylierten Amine, Alkylierung von Phenolen oder Alkoholen mit Alkylierungsmitteln in Gegenwart einer Base zur Erzeugung von Ethern, Umsetzung der Phenole oder Alkohole mit anderen Alkoholen in Gegenwart von Dehydratisierungsreagenzien (beispielsweise Triphenylphosphin/Diethylazodicarboxylat oder Tri-n- butylphosphin/Diethylazodicarboxylat) zur Erzeugung der entsprechenden Ether, katalytische Entfernung von N-Carbobenzyloxy-Schutzgruppen in Gegenwart von Formaldehyd zur Erzeugung der entsprechenden N-Methylderivate, katalytische Debenzylierung von Benzylethern zur Erzeugung der entsprechenden Alkohole, katalytische Debenzylierung von Benzylethern zur Erzeugung der entsprechenden Carbonsäuren, Umsetzung von Alkoholen mit Säuren in Gegenwart von Dehydratisierungsreagenzien (beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid/Dimethylaminopyridin) zur Erzeugung der entsprechenden Ester, die Hydrolyse von t-Butylestern in Gegenwart von Trifluoressigsäure zur Erzeugung der entsprechenden Säuren, Umwandlung von Säuren in entsprechende Säurehalogenide oder Acylierung von Säurehalogeniden mit Aminen zur Erzielung der entsprechenden Amide, durchgeführt werden. Es ist ebenso zu erkennen, daß diese einfachen chemischen Transformationen in gleicher Weise anwendbar sind zur Bewirkung von Änderungen in den funktionellen Gruppen der Zwischenverbindungen, welche bei der Herstellung der Endprodukte gemäß der Erfindung brauchbar sind.
  • Bei biologischen Standardtestverfahren hat sich gezeigt, daß die Verbindungen der Formel I Humanleukozytenelastase- (HLE) und Chymotrypsin-inhibierende Wirkung besitzen und somit brauchbar sind bei der Behandlung degenerativer Krankheiten, wie etwa Emphysem, rheumatische Arthritis, Pankreatitis, zystische Fibrose, chronische Bronchitis, Atemnotsyndrom bei Erwachsenen, entzündliche Darmerkrankung, Psoriasis, bullöse Pemphigus und Alpha-1-Antitrypsin-Defizienz.
  • Die Verbindungen der Formel I mit basischen Funktionen können in die Säureadditionssalzform durch Wechselwirkung der Base mit einer Säure umgewandelt werden. In ähnlicher Weise kann die freie Base aus der Säureadditionssalzform auf herkömmliche Weise regeneriert werden, d. h. durch Behandlung der Salze mit kalten, wäßrigen schwachen Basen, beispielsweise Alkalimetallcarbonaten und Alkalimetallbicarbonaten. Die so regenerierten Basen können mit der gleichen oder einer verschiedenen Säure in Wechselwirkung treten, um erneut das gleiche oder ein verschiedenes Säureadditionssalz zu erhalten. Die Basen und deren sämtliche Säureadditionssalze sind somit leicht ineinander umwandelbar.
  • In ähnlicher Weise können bestimmte Verbindungen der Formel I mit Säure-, d. h. Carbonsäure-Funktionen, in Salzformen hiervon umgewandelt werden durch Umsetzung der Säure mit einer Base, wie Alkalimetall- oder Ammoniumhydroxid oder mit organischen Basen, wie Alkyl-, Dialkyl- oder Trialkylaminen, und die Säuren können aus den Salzen durch Behandlung der Salze mit wäßrigen Säuren regeneriert werden.
  • Es ist zu erkennen, daß die Formel I nicht nur die Strukturkonfiguration der Basen und Säuren repräsentiert, sondern ebenso die Strukturgebilde darstellt, welche sämtlichen der Verbindungen der Formel I gemeinsam sind, ob sie in Form der freien Base, der freien Säuren oder in Form der Salze der Basen und Säuren vorliegen. Es hat sich gezeigt, daß aufgrund dieser gemeinsamen Strukturgebilde die Verbindungen der Formel I und deren Salze eine inhärente pharmakologische Aktivität eines Typs, welcher im einzelnen nachfolgend beschrieben wird, aufweisen. Diese Inhärente pharmakologische Aktivität kann in brauchbarer Form für pharmazeutische Zwecke durch Anwenden der freien Basen oder freien Säuren dieser oder der aus pharmazeutisch annehmbaren Säuren und Basen gebildeten Salze gewonnen werden; d. h. Säuren oder Basen, deren Anionen oder Kationen gegenüber dem tierischen Organismus in wirksamen Dosen der Salze unschädlich sind, so daß vorteilhafte Eigenschaften, welche dem durch die freien Basen und freien Säuren wiedergegebenen gemeinsamen Strukturgebilde inhärent sind, nicht durch Nebeneffekte, welche den Anionen oder Kationen zuzuschreiben sind, herabgesetzt werden.
  • Bei der Ausnutzung dieser pharmakologischen Aktivität des Salzes ist es natürlich bevorzugt, pharmazeutisch annehmbare Salze zu verwenden. Obwohl Wasserunlöslichkeit, hohe Toxizität oder der Mangel an kristallinem Charakter einige besondere Salzspezies ungeeignet oder weniger wünschenswert für die Verwendung als solche in einer gegebenen pharmazeutischen Anwendung machen kann, können die wasserunlöslichen oder toxischen Salze in die korrespondierenden pharmazeutisch annehmbaren Basen durch Zersetzung der Salze mit wäßriger Base oder wäßriger Säure, wie oben erläutert, umgewandelt werden oder sie können alternativ in irgendein gewünschtes pharmazeutisch annehmbares Salz umgewandelt werden durch Doppelzersetzungsreaktionen, welche das Anion oder Kation einschließen, beispielsweise durch Ionenaustauschverfahren.
  • Abgesehen von deren Brauchbarkeit bei pharmazeutischen Anwendungen sind die Salze darüber hinaus brauchbar als identifizierende Derivate der freien Basen oder freien Säuren oder bei Isolierungs- oder Reinigungsverfahren. Wie sämtliche Salze können solche Charakterisierungs- oder Reinigungs-Salzderivate, falls erwünscht, verwendet werden zur Regenerierung der pharmazeutisch annehmbaren freien Basen oder freien Säuren durch Umsetzung der Salze mit wäßriger Base oder wäßriger Säure, oder sie können alternativ in ein pharmazeutisch annehmbares Salz umgewandelt werden, beispielsweise durch Ionenaustauschverfahren.
  • Das neue Merkmal der Verbindungen liegt dann in dem Konzept der 2-Saccharinylmethylarylcarboxylate der Formel I und nicht in irgendeinem besonderen Säure- oder Basenteil oder Säureanion oder Basenkation, welche mit den Salzformen der Verbindungen assoziiert sind.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können für die pharmazeutische Anwendung zubereitet werden, indem diese in Einheitsdosisform als Tabletten oder Kapseln für die orale Verabreichung entweder allein oder in Kombination mit geeigneten Adjuvanzien, wie Calciumcarbonat, Stärke, Lactose, Talk, Magnesiumstearat, Akaziengummi und dergleichen eingebracht werden. Weiterhin können die Verbindungen für die orale, parenterale oder Aerosolinhalations-Verabreichung entweder in wäßrigen Lösungen von wasserlöslichen Salzen der Verbindungen oder in wäßrigen Alkohol-, Glykol- oder Öllösungen oder Öl-Wasser-Emulsionen in gleicher Weise, wie herkömmliche Arzneimittelsubstanzen zubereitet werden, formuliert werden.
  • Die Prozentanteile an Wirkstoffkomponente in solchen Zusammensetzungen kann variiert werden, so daß eine geeignete Dosis erzielt wird. Die einem bestimmten Patienten verabreichte Dosis ist variierbar in Abhängigkeit der klinischen Beurteilung unter Anwendung der Kriterien: Verabreichungsweg, Dauer der Behandlung, Größe und physischer Zustand des Patienten, Potenzität des Wirkstoffs und die Reaktion des Patienten hierauf. Eine wirksame Dosismenge des Wirkstoffs kann daher nur durch den Arzt nach Berücksichtigung sämtlicher Kriterien und unter Anwendung seiner bestmöglichen Einschätzung des Patientenverhaltens bestimmt werden.
  • Die Molekülstrukturen der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden auf Basis der Untersuchung deren Infrarot- und NMR-Spektren zugeordnet. Die Strukturen wurden bestätigt durch die Korrespondenz zwischen berechneten und gefundenen Werten für die Elementaranalyse für die Elemente oder durch Analyse der Hochauflösungs-Massenspektren.
  • Unter den folgenden Beispielen werden nur die Beispiele 12 und 45 vom Umfang des Anspruchs 1 umfaßt.
    • Herstellung von Ausgangsmaterialien 1. Herstellung von 2-Chlormethyl-4-methylsaccharin [IV; R&sup4; = Me; R&sup5; = H; X = Cl]
  • Pulverförmiges Kaliumhydroxid (7,4 g, 0,132 Mol) wurde mit Dimethylsulfoxid (DMSO) (100 ml) vermischt und die Mischung 5 Minuten gerührt. 6-Methylanthranilsäure (10,0 g, 0,066 Mol) wurde dann zu der Mischung gegeben und Iodmethan (4,52 ml, 0,073 Mol) tropfenweise zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 250 ml Ether verdünnt, mit Wasser (3x 100 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das rohe Produkt wurde durch eine Schicht von Flashgrade (32-63) Silicagel filtriert und mit 1:9 Ether:Hexan eluiert, wobei 4,23 g (39 %) Methyl-6-methylanthranilat als ein Öl erhalten wurden.
  • Das so hergestellte Methyl-6-methylanthranilat (4,23 g, 0,026 Mol) wurde in 25 ml Essigsäure gelöst und die Lösung auf 0ºC gekühlt. Konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (45 ml) wurde zugegeben, um eine gelbbraune Aufschlämmung zu erzeugen. Eine Lösung von 1,89 g (0,027 Mol) Natriumnitrit in 8 ml Wasser wurde tropfenweise unter Rühren zugegeben, die resultierende orange Lösung bei 0ºC während 1 Stunde gerührt und dann in 6 Portionen zu einer Mischung aus 2,18 g (0,013 Mol) Kupfer(II)-chlorid-dihydrat und Schwefeldioxid (6,3 g) in 33 ml Essigsäure und 6 ml Wasser bei 0ºC gegeben. Die dunkelgrüne Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, in 300 ml Eiswasser gegossen und der abgetrennte Feststoff gesammelt und durch Saugen getrocknet, wodurch 1,11 g Methyl-2-chlorsulfonyl-6-methylbenzoat erhalten wurden, das sofort zu 100 ml eiskaltem Ammoniumhydroxid gegeben und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt wurde. Die Lösung wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 angesäuert, und das resultierende Präzipitat gesammelt und luftgetrocknet, wobei 729 mg (12 %) 4-Methylsaccharin [II], Fp 224-226ºC, erhalten wurden.
  • Eine Mischung aus 1,0 g (0,005 Mol) 4-Methylsaccharin, 0,33 g (0,001 Mol) TBAB und 1,2 g (0,0075 Mol) Chlormethylphenylsulfid in 25 ml Toluol wurde unter Rückfluß während etwa 16 Stunden erhitzt und dann gekühlt, mit Ethylacetat verdünnt und die Lösung mit wäßrigem Bicarbonat und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und zur Trockne gebracht, wobei 0,74 g 2-Phenylthiomethyl-4-methylsaccharin erhalten wurden.
  • Das letztere (0,74 g, 0,002 Mol) wurde in 25 ml MDC gelöst und die Lösung tropfenweise während eines Zeitraums von etwa zwei Stunden unter Rühren mit einer Lösung von 0,47 g (0,003 Mol) Sulfurylchlorid in MDC behandelt und die Reaktionsmischung zur Trockne gebracht. Der gelbe restliche Feststoff wurde mit Hexan zerrieben und filtriert sowie getrocknet, wobei 0,46 g des erwünschten Produkts als schwach gelber Feststoff erhalten wurden.
    • 2. Herstellung von 2-Chlormethyl-4-chlorsaccharin [IV; R&sup4; = Cl; R&sup5; = H; X = Cl]
  • Unter Anwendung der oben bei der Herstellung 1 beschriebenen Verfahrensweise wurden 5,0 g (0,029 Mol) 6-Chloranthranilsäure und 2,75 ml (0,044 Mol) Iodmethan in Gegenwart von 4,08 g (0,073 Mol) pulverförmigem Kaliumhydroxid umgesetzt, wobei 4,22 g (78 %) Methyl-6-chloranthranilat als ein Öl erhalten wurden.
  • 4-Chlorsaccharin wurde durch das gleiche Verfahren, wie zur Herstellung von 4-Methylsaccharin angewandt, hergestellt unter Verwendung von 4,22 g (0,023 Mol) Methyl-6-chloranthranilat in 22 ml Essigsäure und 40 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure sowie 1,68 g (0,024 Mol) Natriumnitrit in 7 ml Wasser, zur Herstellung des Diazoniumsalzes, welches zu 1,93 g (0,011 Mol) Kupfer(II)-chlorid-dihydrat und 6,5 g Schwefeldioxid in 30 ml Essigsäure und 5 ml Wasser gegeben wurde. Das resultierende Methyl-2-chlorsulfonyl-6-chlorbenzoat wurde mit 150 ml Ammoniumhydroxid wie oben beschrieben behandelt, wobei 3,07 g (62 %) 4-Chlorsaccharin [II] als schwach gelber Feststoff, Fp 245 - 246ºC, erhalten wurden.
  • 2-Hydroxymethyl-4-chlorsaccharin [III] wurde hergestellt durch Erwärmen einer Lösung von 1,00 g (0,0046 Mol) 4-Chlorsaccharin und 3,22 ml wäßriges 37 %- iges Formalin in Ethanol. Sämtliche Versuche, das viskose ölige Produkt zu kristallisieren, resultierten in einer Zersetzung zum Ausgangsmaterial, so daß das Produkt daher beim nächsten Schritt ohne Charakterisierung verwendet wurde.
  • Das so hergestellte rohe 2-Hydroxymethyl-4-chlorsaccharin (609 mg, 0,0025 Mol) wurde mit 5 ml Diethylether vermischt und 3 ml Thionylchlorid wurden zugegeben. Die resultierende Mischung wurde erwärmt, um eine vollständige Lösung zu bewirken, bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, mit 20 ml Ether verdünnt und durch eine Schicht aus Celite, welche mit Sand abgedeckt war, filtriert und mit Ether eluiert. Die Entfernung des Lösungsmittels erzielte 430 mg rohes Chlormethylderivat. Ein Teil (225 mg) wurde für weitere Umsetzungen entfernt. Der Rest (205 mg) wurde auf Silicagel flash-chromatographiert und mit 40 % Ether/Pentan eluiert, wobei 137 mg des erwünschten Produkts, Fp 135 - 136ºC, erzielt wurden.
    • 3A. Herstellung von 2-Chlormethyl-4-phenylsaccharin [R&sup4; = Ph; R&sup5; = H; X = Cl]
  • Zu einer Suspension von 6,0 g (0,03 Mol) Kupfer(I)-iodid in 100 ml THF wurden 25 ml Dimethylsulfid gegeben und die resultierende gelbe Lösung auf -78ºC gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung aus 23 ml (0,06 Mol) einer 3,0 M Lösung von Phenylmagnesiumbromid in Diethylether behandelt. Die resultierende schwach gelb-orange Lösung wurde bei -78ºC unter Stickstoff während einer Stunde gerührt und dann mit 3,02 g (0,03 Mol) 2-Cyclohexenon in 10 ml THF behandelt. Man ließ die resultierende Mischung während eines Zeitraums von zwei Stunden sich auf 0ºC erwärmen, kühlte dann erneut auf -78ºC, behandelte mit 15 ml Hexamethylphosphoramid, rührte während 30 Minuten, behandelte mit 8,0 g (0,09 Mol) Methylcyanoformiat und ließ über Nacht auf Umgebungstemperatur erwärmen. Die Reaktionsmischung wurde in 100 ml 2N Chlorwasserstoffsäure gegossen und die organische Phase wurde abgetrennt, und die wäßrige Phase mit MDC zurückextrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden im Vakuum zur Trockne gebracht und der Rückstand mit gesättigtem Ammoniumchlorid, dann mit Wasser, dann mit Salzlösung zerrieben und erneut zur Trockne gebracht, wobei 3,2 g Methyl-2-phenylcyclohexan-6-on-carboxylat als ein Öl erhalten wurden.
  • Das letztere (3,0 g, 0,013 Mol), 4,8 g (0,039 Mol) Benzylmercaptan und 1,0 g Amberlyst -15-Harz (Rohm und Haas) in Chloroform wurden unter Rückfluß während 20 Stunden erhitzt, die Mischung mit weiteren 1,5 g des Harzes behandelt und während einer weiteren Stunde erhitzt. Die Mischung wurde dann auf Umgebungstemperatur gekühlt, filtriert, das Filtrat im Vakuum zur Trockne gebracht, der Rückstand mit Hexan verrieben und der Feststoff durch Filtration gesammelt, wobei 0,85 g (19 %) einer Mischung aus Methyl-2-benzylthio-6-phenylcyclohex-2-en- carboxylat und Methyl-2-benzylthio-6-phenyl-cyclohex-1-en-carboxylat erhalten wurden, wobei 0,6 g (0,0018 Mol) dieser mit 2,0 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon in 25 ml Toluol unter Rühren und unter Stickstoff während 24 Stunden erhitzt wurden. Die Mischung wurde durch eine Schicht aus Silicagel filtriert, mit 2:1 MDC:Hexan eluiert und das Eluat zur Trockne gebracht, wobei 0,3 g (67 %) Methyl- 2-benzylthio-6-phenylbenzoat erhalten wurden.
  • Das letztere (0,52 g, 0,0016 Mol), gelöst in 10 ml MDC, wurde mit 20 ml Essigsäure und 5 ml Wasser vermischt, die Mischung auf -10ºC gekühlt und Chlorgas durch die Mischung geblasen, bis die exotherme Reaktion nachließ. Die Mischung wurde dann während 10 Minuten gerührt und im Vakuum zur Trockne gebracht, wobei 0,41 g (85 %) Methyl-2-chlorsulfonyl-6-phenylbenzoat erhalten wurden, welches in 10 ml THF gelöst und zu 25 ml einer Lösung von konzentriertem Ammoniumhydroxid unter Kühlen in einem Eis/Aceton-Bad gegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde mit MDC extrahiert, die organische Phase verworfen und die wäßrige Schicht mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 angesäuert und mit MDC extrahiert. Die organischen Extrakte erzielten beim Waschen mit Salzlösung, Trocknen und Eindampfen zur Trockne 0,33 g (97 %) 4-Phenylsaccharin [II].
  • Unter Befolgung einer Verfahrensweise ähnlich zu der bei der Herstellung 1 beschriebenen, wurde das letztere (0,33 g, 0,0012 Mol) mit 0,3 g (0,0019 Mol) Chlormethylphenylsulfid in 15 ml Toluol in Gegenwart von 0,08 g (0,0025 Mol) TBAB umgesetzt und das Produkt, 2-Phenylthiomethyl-4-phenylsaccharin (0,48 g, 100 %) mit Sulfurylchlorid in MDC behandelt, wobei 0,36 g (95 %) des erwünschten Produkts erhalten wurden.
    • 3B. Herstellung von 2-Chlormethyl-4-(1,1-dimethylethyl)-saccharin [IV; R&sup4; = 1,1-diMeEt; R&sup5; = H; X = Cl]
  • Zu einer Suspension von wasserfreiem CuCN (2,16 g, 0,025 Mol) in wasserfreiem Ether (100 ml) bei -78ºC wurde t-Butyllithium (29,0 ml, 1,7 M Lösung in Pentan, 0,05 Mol) gegeben. Nach dem Rühren bei -78ºC während 1 Stunde und bei -45ºC während 30 Minuten wurde die Reaktionsmischung auf -78ºC gekühlt. Eine Lösung von Cyclohexenon (2,4 g, 0,025 Mol) in Ether (25 ml) wurde zugegeben und das Rühren während 15 Minuten bei -78ºC und bei -45ºC während 30 Minuten fortgesetzt. Die resultierende Mischung wurde erneut auf -78ºC gekühlt und HMPA (10 ml) in Ether (25 ml) zugegeben. Nach 5 Minuten wurde Methylcyanoformiat (2,55 g, 0,03 Mol) in Ether (25 ml) zugegeben und die Reaktion auf 0ºC während eines Zeitraums von 2 Stunden erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde mit 2N HCl (100 ml) abgeschreckt, die Schichten getrennt und die organische Phase mit gesättigter NH&sub4;Cl-Lösung (3 x 50 ml), Wasser (2 x 50 ml), Salzlösung (1 x 50 ml) gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Die Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum und die Reinigung durch Kugelrohr-Destillation (Badtemperatur 100 - 115ºC bei 0,6 mm) erzielte 4,7 g (88 %) Methyl-2-(1,1-dimethylethyl)-cyclohexan-6-on-carboxylat.
  • Das Cyclohexanon (4,6 g, 0,022 Mol) wurde mit Benzylmercaptan (2,95 g, 0,024 Mol) und dem sauren Ton Montmorillonit, KSF (7,5 g) in wasserfreiem Toluol (7,5 ml) vermischt. Die Mischung wurde unter Stickstoff unter Rückfluß gehalten mit azeotroper Entfernung von Wasser während 6 Stunden, auf Raumtemperatur gekühlt und über Nacht stehen gelassen. Die Feststoffe wurden abfiltriert und mit Ether gewaschen. Das vereinigte Filtrat wurde mit 10 % Na&sub2;CO&sub3;, Wasser, Salzlösung gewaschen und getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum und Reinigung des Rückstands durch Flash-Chromatographie auf Silicagel (10 % Ether in Hexanen) ergab 4,4 g (66 %) einer Mischung aus Methyl-2-benzylthio-6- (1,1-dimethylethyl)-cyclohex-2-en-carboxylat und Methyl-2-benzylthio-6-(1,1-dimethylethyl)-cyclohex-1-en-carboxylat, welche mit DDQ (17,5 g, 0,077 Mol) in Toluol (50 ml) während 16 Stunden gerührt wurde. Die rote Reaktionsmischung wurde durch eine 15 cm Schicht aus Silicagel filtriert und mit 6:3:1 Hexane:MDC:Ether (1000 ml) eluiert. Die Eluate wurden mit 10 %-iger NaOH-Lösung, Wasser, Salzlösung gewaschen und getrocknet. Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum und Reinigung durch Chromatographie auf Silicagel (5 % Ether in Hexanen) ergab 1,6 g (40 %) Methyl-2-benzylthio-6-(1,1-dimethyl)-benzoat.
  • Das Benzylthiobenzoat (1,3 g, 0,004 Mol), gelöst in MDC (5 ml), wurde mit Essigsäure (25 ml) und Wasser (2 ml) verdünnt, die Mischung auf -10ºC gekühlt und Chlorgas eingeblasen, bis die exotherme Reaktion nachließ. Die Mischung wurde dann während 10 Minuten gerührt und unter Vakuum zur Trockne gebracht. Die Reinigung des Rückstands durch Flash-Chromatographie auf Silicagel (1:1 Hexane:MDC) ergab 0,8 g (67 %) Methyl-2-chlorsulfonyl-6-(1,1-dimethylethyl)-benzoat, welches in THF (5 ml) gelöst und zu einer Lösung aus konzentriertem Ammoniumhydroxid (25 ml) unter Rühren in einem Eis/Aceton-Bad gegeben wurde. Nach Rühren bei Raumtemperatur während 16 Stunden wurde die Reaktionsmischung unter Vakuum konzentriert und mit 2N HCl auf pH 1 angesäuert. Die abgetrennten Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt und aus Ether kristallisiert, wobei 0,64 g (95 %) 4-(1,1-Dimethylethyl)-saccharin [II], Fp 185 - 187ºC, erhalten wurden.
  • Das 4-(1,1-Dimethylethyl)-saccharin (0,025 g, 1,0 mMol) wurde mit Chlormethylphenylsulfid (0,25 g, 1,5 mMol) und TBAB (0,2 g, 0,6 mMol) in Toluol (25 ml) vermischt und unter Stickstoff während 16 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die resultierende Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, zur Trockne eingedampft und durch Chromatographie auf Silicagel (80 % MDC in Hexanen) gereinigt, wobei 0,35 g (98 %) 2-Phenylthiomethyl-4-(1,1-dimethylethyl)-saccharin erhalten wurden, welches mit Sulfurylchlorid (0,25 g, 1,8 mMol) in MDC behandelt wurde, wobei 0,21 g (75 %) des erwünschten Produkts erhalten wurden.
    • 4. Herstellung von 2-Chlormethyl-4-bromsaccharin [IV; R&sup4; = Br; R&sup5; =H; X = Cl]
  • Eine Mischung aus 3,22 g (0,012 Mol) 4-Bromsaccharin [Japanische Patentveröffentlichung 58/79 034; C.A. 100, 7773w (1984)], 1,63 g (0,015 Mol) Kalium-t-butoxid, 0,39 g (0,0012 Mol) TBAB und 3,0 ml (0,022 Mol) Chlormethylphenylsulfid in 100 ml Toluol wurde unter einer Stickstoffatmosphäre während 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann bei Raumtemperatur während etwa 16 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit Ethylacetat verdünnt und die organische Schicht mit verdünntem Kaliumcarbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne gebracht. Der restliche Feststoff wurde aus Toluol-Hexan umkristallisiert, wobei 3,86 g (84 %) 4-Brom-2- phenylthiomethylsaccharin, Fp 174,5 - 178ºC, erhalten wurden.
  • Zu einer Lösung des letzteren (3,27 g, 0,0085 Mol) in 85 ml MDC wurden tropfenweise unter Rühren 1,02 ml (0,0127 Mol) Sulfurylchlorid gegeben. Die Mischung wurde bei Umgebungstemperatur während 1,5 Stunden gerührt, unter Vakuum konzentriert und der Rückstand mit Hexan zerrieben und filtriert, wobei 2,61 g rohes Produkt erhalten wurden, welches aus Toluol-Hexan umkristallisiert wurde, wobei 2,24 g (85 %) des erwünschten Produkts, Fp 157 - 159ºC, erhalten wurden.
    • 5. Herstellung von 2-Chlormethyl-4-methoxysaccharin [IV; R&sup4; = MeO; R&sup5; = H; X = Cl]
  • Zu einer Lösung von 8,0 ml (0,053 Mol) Tetramethylethylendiamin (TMEDA) in 350 ml THF bei -70ºC wurden 42 ml (0,055 Mol) einer 1,3 M Lösung von 2-Butyllithium in Cyclohexan gegeben und die Mischung während 15 Minuten gerührt. Zu der Lösung wurde tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 10,36 g (0,050 Mol) 2-Methoxy-N,N-diethylbenzamid [V] in 150 ml THF gegeben, während die Temperatur bei -60ºC oder darunter gehalten wurde. Nach dem Rühren während 20 Minuten wurde Schwefeldioxid in die Reaktionsmischung eingeblasen, wobei die Reaktionstemperatur unterhalb -50ºC gehalten wurde, bis die Reaktionsmischung gegenüber feuchtem Lackmuspapier sauer war. Die Mischung wurde zwei Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, mit 450 ml Hexan verdünnt und das Feststoffmaterial, welches sich abgetrennt hatte, gesammelt, in 200 ml Wasser gelöst und die Mischung mit 65 g Natriumacetat und 21,5 g (0,19 Mol) Hydroxylamin-O-sulfonsäure portionsweise unter Rühren behandelt. Der weiße Feststoff, welcher sich abtrennte, wurde gesammelt und getrocknet, wobei 7,04 g (49 %) 2-Aminosulfonyl-6-methoxy-N,N-diethylbenzamid, Fp 190 - 194,5ºC, erhalten wurden.
  • Eine Mischung des Produkts (4,3 g, 0,015 Mol) in 75 ml Dioxan und 25 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wurde auf einem Dampfbad während 70 Stunden erhitzt, dann gekühlt, unter Vakuum konzentriert, mit Wasser und Eis verdünnt und mit konzentriertem Natriumhydroxid stark basisch gemacht. Die Mischung wurde mit MDC gewaschen und die wäßrige Schicht mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit MDC extrahiert. Die Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne gebracht, wobei 1,29 g (40 %) 4-Methoxysaccharin [II] erhalten wurden. Bei einer alternativen und bevorzugten Arbeitsweise wurde die Cyclisierung von 2-Aminosulfonyl-6-methoxy-N,N-diethylbenzamid zu 4-Methoxysaccharin in 65 %-iger Ausbeute in Eisessig unter Rückfluß während 6,5 Stunden durchgeführt.
  • Unter Befolgung einer Arbeitsweise ähnlich der oben bei der Herstellung 4 beschriebenen wurden 1,14 g (0,0053 Mol) des letzteren mit 1,31 ml (0,0097 Mol) Chlormethylphenylsulfid in Toluol in Gegenwart von 0,72 g (0,0064 Mol) Kalium-t-butoxid und 174 mg (0,00054 Mol) TBAB umgesetzt, wobei 1,23 g (69 %) 4-Methoxy-2-phenylthiomethylsaccharin, Fp 152,5 - 154,5ºC (aus Ethylacetat-Hexan) erhalten wurden, wobei 1,02 g (0,003 Mol) hiervon mit 0,36 ml (0,0045 Mol) Sulfurylchlorid in MDC behandelt wurden, wobei 282 mg (36 %) des erwünschten Produkts, Fp 169 - 174ºC, erhalten wurden.
    • 6A. Herstellung von 2-Chlormethyl-4-sec-butylsaccharin [IV; R&sup4; = sec.-Bu; R&sup5; = H; X = Cl]
  • Zu einer Lösung von 4,74 ml (0,031 Mol) TMEDA in 300 ml THF (vor der Verwendung durch Aluminiumoxid geführt) wurden 5,8 g (0,03 Mol) 2-Ethyl-N,N-diethylbenzamid [V] gegeben. Die Lösung wurde auf -78ºC gekühlt und mit 34,9 ml (0,031 Mol) einer 0,9 M Lösung von s-Butyllithium in Cyclohexan behandelt. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde die Mischung während 20 Minuten gerührt und dann mit einer Lösung von 3,2 ml (0,04 Mol) Ethyliodid behandelt, während die Temperatur bei -78ºC gehalten wurde. Man ließ die Temperatur dann auf Umgebungstemperatur ansteigen und die Mischung wurde während etwa 16 Stunden gerührt und dann in Wasser gegossen. Das resultierende Öl wurde abgetrennt und auf Silicagel chromatographiert, mit 10 % Ethylacetat/Hexan eluiert, wobei 2,86 g (43 %) 2-sec.-Butyl-N,N- diethylbenzamid als gelbes Öl erhalten wurden.
  • Unter Befolgung einer Arbeitsweise ähnlich der oben bei der Herstellung 5 beschriebenen, wurde das letztere (10,45 g, 0,045 Mol), gelöst in 70 ml THF, zu einer Lösung von 39,2 ml (0,047 Mol) einer 1,2 M Lösung von s-Butyllithium in Cyclohexan und 7,1 ml (0,047 Mol) TMEDA in 250 ml THF gegeben, während die Temperatur bei -78ºC gehalten wurde. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde die Mischung während einer weiteren halben Stunde bei -78ºC gerührt und dann mit Schwefeldioxid bei -70ºC behandelt und dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Mischung wurde unter Vakuum zur Trockne gebracht und der Rückstand in Wasser gelöst und unter Rühren zu einer kalten Lösung von 15,2 g (0,134 Mol) Hydroxyl-amin- O-sulfonsäure und 15,4 ml (0,134 Mol) 35 %-igem Natriumhydroxid gegeben, wobei 10,1 g (72 %) 2-Aminosulfonyl-6-sec.-butyl-N,N-diethylbenzamid erhalten wurden.
  • Das letztere (6,83 g, 0,22 Mol) wurde in 100 ml Eisessig gelöst und die Lösung unter Rückfluß 13 Stunden erhitzt und dann zur Trockne gebracht. Der Rückstand wurde mit Diethylether zerrieben und durch Filtration gesammelt, wobei 5,7 g (83 %) des Diethylammoniumsalzes von 4-sec.-Butylsaccharin erhalten wurden.
  • Das letztere (3,0 g, 0,0096 Mol) erzielte bei der Umsetzung mit 1,13 ml (0,012 Mol) Chlormethylphenylsulfid in Toluol 3,47 g (100 %) 2-Phenylthiomethyl-4-sec.- butylsaccharin.
  • Die Umsetzung des letzteren (3,2 g, 0,0097 Mol) mit 2,3 ml (0,029 Mol) Sulfurylchlorid in 20 ml MDC erzielte 2,4 g (87 %) des erwünschten Produkts.
    • 6B. Herstellung von 2-Chlormethyl-5,6-dimethoxy-4-propylsaccharin [IV; R&sup4; = Pr; R&sup5; = 5-MeO, 6-MeO; X = Cl]
  • Durch ein Verfahren analog dem bei der Herstellung 6A beschriebenen wurden 9,2 g (32,9 mMol) 3,4-Dimethoxy-2-propyl-N,N-diethylbenzamid [V] mit Schwefeldioxid und 5,6 g (49,4 mMol) Hydroxylamin-O-sulfonsäure umgesetzt, wobei 7,4 g (63 %) 2-Aminosulfonyl-4,5-dimethoxy-6-propyl-N,N-dimethylbenzamid erhalten wurden, welches in quantitativer Ausbeute in Essigsäure cyclisiert und mit 1,42 ml (15 mMol) Chlormethylphenylsulfid phemylthiomethyliert wurde, wobei 4,07 g 5,6-Dimethoxy-2-phenylthiomethyl-4-propylsaccharin erhalten wurden. Die Umsetzung von 3,59 g (8,8 mMol) des Phenylthioethers mit 2,12 ml (26,4 mMol) Sulfurylchlorid ergab 2,84 g (97 %) des erwünschten Produkts.
  • Das 3,4-Dimethoxy-2-propyl-N,N-diethylbenzamid wurde durch folgendes Verfahren erhalten:
  • Zu einer Lösung von 0,216 Mol n-Butyllithium in 250 ml Ether wurde bei Umgebungstemperatur tropfenweise 138,2 g (0,216 Mol) Veratrol in 100 ml Ether und 32,6 ml (0,216 Mol) TMEDA gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Umgebungstemperatur 14 Stunden gerührt und es wurden 21,9 ml (0,225 Mol) n-Propyliodid unter Kühlen zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und mit wäßrigen 1N HCl nachbearbeitet, wobei 14 g (36 %) 2,3-Dimethoxybenzolpropan erhalten wurden, welches mit 14,52 g (81,6 mMol) N-Bromsuccinimid auf 36 g Kieselgel in 400 ml CCl&sub4; gemäß der Methode von Hisatoshi et al. [Bull. Chem. Soc. Jap. 32 (1989), 591-593] bromiert wurde, wobei 19,6 g (98 %) 6-Brom-2,3-dimethoxybenzolpropan erhalten wurden.
  • Das Brombenzol (14,2 g, 54,8 mMol) wurde in 200 ml Ether gelöst, auf -78ºC gekühlt, und es wurden 25,2 ml (63 mMol) 2,5N n-Butyllithium in Hexan zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf 0ºC erwärmt, 1 Stunde gehalten und auf -70ºC gekühlt, dann wurden 9 ml (71,2 mMol) Diethylcarbamylchlorid zugegeben. Man ließ die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur kommen und schreckte sie dann mit gesättigtem Ammoniumchlorid ab. Nach der Extraktion und dem Trocknen wurde das Produkt aus Hexan kristallisiert, wobei 9,5 g (62 %) 3,4-Dimethoxy-2-propyl-N,N-diethylbenzamid, Fp 65 - 67ºC, erhalten wurden.
    • 6C. Herstellung von 2-Chlormethyl-5,6-dimethoxy-4-isopropylsaccharin [IV; R&sup4; = iPr; R&sup5; = 5-MeO, 6-MeO; X = Cl]
  • Durch ein Verfahren analog dem bei der Herstellung 6B wurden 10,75 g (30 mMol) 6-Aminosulfonyl-3,4-dimethoxy-2-isopropyl-N,N-diethylbenzamid [V] cyclisiert, wobei 6,43 g 5,6-Dimethoxy-4-isopropylsaccharin (Fp 186 - 188 aus Ether/Hexan) erhalten wurden, wobei 5 g (17,5 mMol) hiervon mit 2,48 ml (26,3 mMol) Phenylthiomethylchlorid gemäß der Arbeitsweise bei der Herstellung 5 phenylthiomethyliert und mit 3 Äquivalenten Sulfurylchlorid chloriert wurden, wobei eine 85 %-ige Ausbeute des erwünschten Produkts, Fp 117 - 119º, aus Ethylacetat-Hexan, erhalten wurden.
  • Das erforderliche Benzamid wurde aus 2,3-Dimethoxy-α-methylbenzolethan durch Bromierung, gefolgt von Carbamylierung wie bei der Herstellung 6B erhalten, um das Intermediat 3,4-Dimethoxy-2-isopropyl-N,N-diethylbenzamid vorzusehen. Eine Lösung von 66 ml 0,96 M sec-Butyllithium wurde zu 16,1 g (57,6 mMol) des Benzamids in 400 ml THF bei -78º unter Stickstoff gegeben. Nach dem Rühren während 2 Stunden wurde das orange Anion in überschüssiges Schwefeldioxid bei -60º kanüliert. Man ließ die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur kommen und rührte während 18 Stunden, um SO&sub2; zu entfernen. 10 ml Sulfurylchlorid wurden bei 0º zugegeben und die Reaktion gestrippt. Das Sulfonylchlorid wurde in EtOAc-Ether extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und gestrippt. Der Rückstand wurde in 80 ml THF gelöst, und es wurden 17 ml konz. NH&sub4;OH bei 0º zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde kurz bei Raumtemperatur gerührt, gestrippt und in 2:1 Ether-Hexan zerrieben, wobei 12,89 g (62 %) 6-Aminosulfonyl-3,4-dimethoxy-2-isopropyl- N,N-diethylbenzamid, Fp 138 - 140º, erhalten wurden.
    • 7. Herstellung von 2-Chlormethyl-4-(3-pentyl)-saccharin [IV; R&sup4; = 3-Pentyl; R&sup5; = H; X = Cl]
  • Zu einer Lösung von 9,3 ml (0,058 Mol) TMEDA in 340 ml THF bei -78ºC wurden 52 ml 1,1 M Lösung (0,057 Mol) s-Butyllithium in Cyclohexan gegeben. Die Lösung wurde dann mit einer Lösung von 11,37 g (0,052 Mol) 2-Propyl-N,N-diethylbenzamid [V] in 75 ml THF bei -78ºC behandelt und die Lösung während 15 Minuten gerührt und dann mit einer Lösung von 8,3 ml (0,104 Mol) Ethyliodid in THF behandelt. Die Lösung wurde 1,5 Stunden bei -78ºC gerührt und dann durch Zugabe von gesättigtem Ammoniumchlorid, das tropfenweise bei -78ºC zugesetzt wurde, abgeschreckt. Man ließ dann die Mischung auf Umgebungstemperatur erwärmen, verdünnte mit Diethylether, wusch zuerst mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, dann mit Wasser, dann mit gesättigtem Natriumbicarbonat, dann mit Salzlösung, trocknete und brachte sie zur Trockne, wobei 12,91 g rohes Produkt erhalten wurden, welches auf Silicagel chromatographiert, mit 10 % Ethylacetat/Hexan eluiert wurde, wobei 3,23 g (25 %) 2-(3-Pentyl)-N,N-diethylbenzamid [V] als gelbes Öl erhalten wurden.
  • Unter Befolgen der Arbeitsweise ähnlich der oben bei der Herstellung 5 beschriebenen wurde das letztere (3,05 g, 0,0115 Mol) in THF mit 10,5 ml (0,126 Mol) 1,2 M Lösung von s-Butyllithium in Cyclohexan in Gegenwart von 2,1 ml (0,014 Mol TMEDA umgesetzt. Das resultierende Lithiumsalz wurde dann zuerst mit Schwefeldioxid und dann mit Natriumhydroxylamin-O-sulfonat umgesetzt, wobei 1,97 g (52 %) 2-Aminosulfonyl-6-(3-pentyl)-N,N-diethylbenzamid als blaßgelbe Kristalle, FP 118 - 120ºC (weich bei 102º), erhalten wurden, wobei 1,84 g (0,0056 Mol) hiervon in 22 ml Eisessig unter Rückfluß cyclisiert wurden, wobei 1,28 g (70 %) des Diethylammoniumsalzes von 4-(3-Pentyl)-saccharin [II], FP 107,5 - 109,5ºC, erhalten wurden.
  • Das letztere (0,0037 Mol) erzielte bei der Umsetzung mit 0,74 ml (0,0055 Mol) Chlormethylphenylsulfid in Gegenwart von 116 mg (0,0004 Mol) TBAB in 45 ml Toluol 1,93 g 2-Phenylthiomethyl-4-(3-pentyl)-saccharin als blaßgelbes Öl, wobei 1,93 g (0,0037 Mol) hiervon bei der Umsetzung mit 0,59 ml (0,0073 Mol) Sulfurylchlorid in 37 ml MDC 1,2 g des erwünschten Produkts als blaßgelbes Öl erzielten.
    • 8. Herstellung von 2-Chlormethyl-4,6-dimethoxysaccharin [IV; R&sup4; = MeO; R&sup5; = 6-MeO; X = Cl]
  • Eine Lösung von 50,0 g (0,27 Mol) 2,4-Dimethoxybenzoesäure in 60 ml (98,0 g, 0,82 Mol) Thionylchlorid wurde unter Rückfluß während 3 Stunden erhitzt, dann gekühlt und das überschüssige Thionylchlorid abdestilliert. Das resultierende 2,4-Dimethoxybenzoylchlorid wurde in 150 ml MDC gelöst und die Lösung mit einer Lösung von 68 ml (48 g, 0,66 Mol) Diethylamin in 500 ml MDC, gekühlt auf 0ºC, behandelt. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde die Mischung während 15 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, dann mit gesättigtem Natriumbicarbonat, Wasser und Salzlösung gewaschen und zur Trockne gebracht und der Rückstand unter Vakuum destilliert, wobei 44,78 g (69 %) 2,4-Dimethoxy-N,N-diethylbenzamid [V], Sdp. 155 - 163ºC/0,4 mm, erhalten wurden.
  • Unter Befolgen einer Arbeitsweise ähnlich der oben in der Herstellung 5 wurden 10,0 g (0,042 Mol) des Produkts in 250 ml THF mit 40,57 ml 1,1 M Lösung (0,044 Mol) s-Butyllithium in Cyclohexan und 6,35 ml (0,042 Mol) TMEDA in THF umgesetzt. Das resultierende Lithiumsalz wurde dann zuerst mit etwa 40 ml Schwefeldioxid und dann mit einer wäßrigen Lösung (0,13 Mol) von Natriumhydroxylamin-O-sulfonat umgesetzt, wobei 8,26 g 2-Aminosulfonyl-4,6-dimethoxy-N,N-diethylbenzamid erhalten wurden, wobei 7,0 g hiervon (0,022 Mol) in 80 ml Eisessig unter Rückfluß cyclisiert wurden, wobei 6,6 g (94 %) des Diethylammoniumsalzes von 4,6-Dimethoxysaccharin [II] erhalten wurden, welches als solches beim nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Das letztere (6,0 g, 0,019 Mol) erzielte bei der Umsetzung mit 3,82 ml (0,028 Mol) Chlormethylphenylsulfid in Gegenwart von 0,611 g (0,0019 Mol) TBAB in 200 ml Toluol 6,2 g (89 %) 2-Phenylthiomethyl-4,6-dimethoxysaccharin, wobei 5,82 g hiervon (0,016 Mol) bei der Umsetzung mit 3,23 g (0,0019 Mol) Sulfurylchlorid in 100 ml MDC 4,63 g (100 %) des erwünschten Produkts, FP 185 - 187ºC, erzielten.
    • 9A-9G Herstellung von 2-Halogenmethyl-4-R&sup4;-R&sup5;-saccharinen
  • Unter Befolgung einer Arbeitsweise ähnlich der oben bei der Herstellung 5 beschriebenen, wobei das hierbei verwendete 2-Methoxy-N,N-diethylbenzamid [V] durch ein geeignetes 2-R&sup4;-R&sup5;-substituiertes N,N-Diethylbenzamid ersetzt wurde, wurden die folgenden, in TABELLE A aufgeführten 2-Halogenmethyl-4-R&sup4;-R5-saccharine über die korrespondierenden 2-Phenylthiomethylsaccharine hergestellt. Soweit verfügbar, wurden der Schmelzpunkt, das Umkristallisationslösungsmittel und die Ausbeute für jedes der 2-unsubstituierten Saccharine, der 2-Phenylthiomethylsaccharine und der 2-Chlormethylsaccharine in den Spalten mit der Überschrift "Fp/Lösungsmittel" und "Ausbeute" angegeben. In sämtlichen Fällen wurden die 2-Phenylthiomethylsaccharin-Zwischenverbindungen direkt beim darauffolgenden Schritt ohne weitere Charakterisierung oder Reinigung verwendet. TABELLE A
  • (a) Isoliert und beim nächsten Schritt als Diethylammoniumsalz verwendet.
  • (b) Das 2-unsubstituierte Saccharin wurde hergestellt durch Cyclisierung von Dimethyl-3-aminosulfonylphthalat in Methanol in Gegenwart eines Moläquivalents an Natriummethoxid. Der Phthalatester wurde hergestellt durch Diazotierung von Dimethyl-3-aminophthalat, Zersetzung des Diazoniumsalzes mit Schwefeldioxid in Gegenwart von Kupfer(II)-chlorid und Umsetzung des resultierenden Dimethyl-2-chlorsulfonylphthalats mit Ammoniak (84 % Gesamtausbeute).
    • 10. Herstellung von 2-Brommethylsaccharin [IV; R&sup4; = H; R&sup5; = H; X = Br]
  • Unter Befolgung einer Arbeitsweise ähnlich der bei der Herstellung 2 beschriebenen erzielte die Umsetzung von 18,3 g (0,1 Mol) Saccharin mit 70 ml 37 %-igem Formalin in Ethanol 3,58 g (70 %) 2-Hydroxymethylsaccharin [III]. Das letztere (25 g, 0,117 Mol) wurde mit 63,3 g (0,234 Mol) Phosphortribromid in Diethylether umgesetzt, wobei 29,8 g (92 %) des erwünschten Produkts, Fp 155 - 157ºC, erhalten wurden.
    • 11. Herstellung von 2-Chlormethyl-5-nitrosaccharin [IV; R&sup4; = H; R&sup5; = 6-NO&sub2;; X = Cl]
  • Zu einer Lösung von 4 g (0,0175 Mol) 6-Nitrosaccharin [II] in 240 ml Ethanol wurden 4,4 g (0,0175 Mol) Thalliumethoxid gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde stehen gelassen, während etwa 16 Stunden gekühlt und der ausgefallene Feststoff gesammelt und getrocknet, wobei 7,6 g (100 %) des Thalliumsalzes von 6-Nitrosaccharin erhalten wurden. Das Produkt wurde in 50 ml DMF suspendiert und die Mischung mit 3,07 g (0,0194 Mol) Chlormethylphenylsulfid behandelt, die Mischung auf etwa 63ºC während fünf Stunden erwärmt, bei Raumtemperatur etwa 16 Stunden stehen gelassen und dann in Eiswasser gegossen. Das durch Filtration erhaltene, rohe Produkt wurde in MDC gerührt und filtriert, um Thalliumsalze zu entfernen. Das Filtrat wurde an Lösungsmittel befreit und der resultierende schwach gelbe Feststoff mit warmem Ethanol beschallt und noch einmal gesammelt und getrocknet, wobei 4,6 g (75 %) 6-Nitro-2-phenylthiomethylsaccharin, Fp 161 - 163ºC erhalten wurden. Das letzter erzielte bei der Umsetzung mit Sulfurylchlorid in MDC unter Anwendung der bei der Herstellung 4 beschriebenen Arbeitsweise 3,7 g des erwünschten Produkts.
    • 12. Herstellung von 2-Chlormethyl-5-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-saccharin [IV; R&sup4; = H; R&sup5; = 5-(1,1,3,3-Tetra-MeBu; X = Cl]
  • Eine Lösung von 49,8 g (0,199 Mol) 2-Hydroxy-5-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)- benzoesäure in 200 ml Methanol wurde auf 50ºC erwärmt und dann tropfenweise mit etwa 80 g Schwefelsäure so behandelt, um die Reaktion unter Rückfluß zu halten. Die Reaktionsmischung wurde weitere 11 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann gekühlt und zwischen Wasser und Ethylacetat verteilt. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat, dann mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne gebracht, wobei 48,6 g (92 %) Methyl-2-hydroxy-5- (1,1,3,3-tetramethylbutyl)-benzoat erhalten wurden.
  • Das letztere, gelöst in 250 ml DMF, wurde zuerst mit 40,4 g (0,36 Mol) 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan und anschließend mit 33,4 g (0,27 Mol) N,N-Dimethylchlorthiocarbamat und 100 ml DMF behandelt. Die Reaktionsmischung wurde auf 45ºC während etwa 8 Stunden erwärmt, gekühlt, in Eis/Wasser und konzentrierte Chlorwasserstoffsäure gegossen und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organichen Extrakte wurden mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure, dann mit Natriumbicarbonat und dann mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne gebracht, wobei 48,2 g (76 %) Methyl-2-(N,N-dimethylthiocarbamyloxy)-5-(1,1,3,3-tretramethylbutyl)-benzoat erhalten wurden, das bei 220ºC während 15 Stunden erhitzt, dann gekühlt, in Toluol gelöst und auf Silica chromatographiert und mit 1:9 Ethylacetat:Toluol eluiert wurde, wobei 3,6 g (14 %) Methyl-2-(N,N-dimethylcarbamylthio)-5-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-benzoat erhalten wurden.
  • Eine Lösung des letzteren (0,025 Mol) in 40 ml MDC wurde unter Rühren mit 80 ml Eisessig, anschließend mit 16 ml Wasser behandelt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0ºC gekühlt und Chlor durch die Reaktionsmischung während etwa 5 Minuten geblasen, während die Temperatur zwischen 5 und 24ºC gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde weitere 30 Minuten gerührt, unter Vakuum konzentriert und die verbleibende Lösung in Eiswasser gegossen. Die Extraktion der Mischung mit Ethylacetat und Isolierung des Produkts aus den vereinigten organischen Extrakten erzielte 6,8 g (78 %) Methyl-2-chlorsulfonyl-5-(1,1,3,3-tetramethylbutyl)-benzoat.
  • Das Produkt (9,0 g, 0,026 Mol) wurde in THF gelöst und zu 100 ml konzentriertem Ammoniumhydroxid unter Kühlen in einem Eisbad gegeben. Die resultierende Lösung wurde während etwa 16 Stunden gerührt, dann unter Vakuum konzentriert und die konzentrierte Lösung mit konzentrieter Chlorwasserstoffsäure auf pH 3 angesäuert. Die Mischung wurde während einiger Stunden gerührt und der abgetrennte Feststoff gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 9,0 g 5-(1,1,3,3- Tetramethylbutyl)-saccharin [II], Fp 213 - 215ºC, erhalten wurden.
  • Unter Befolgung einer Arbeitsweise ähnlich der bei der Herstellung 11 beschriebenen wurden 9,0 g (0,30 Mol) des Produkts mit Thalliumethoxid in Ethanol umgesetzt und das resultierende Thalliumsalz mit 3,33 g (0,021 Mol) Chlormethylphenylsulfid in DMD umgesetzt, wobei 5,76 g (66 %) 2-Phenylthiomethyl-5-(1,1,3,3- tetramethylbutyl)-saccharin erhalten wurden, wobei 3,3 g (0,007 Mol) hiervon mit 0,944 g Sulfurylchlorid in MDC behandelt wurden, so daß 1 g (41 %) des erwünschten Produkts erhalten wurde.
    • 13. Herstellung von 2-Chlormethyl-4-methylsaccharin [IV; R&sup4; = Me; R&sup5; = H; X = Cl]
  • Unter Befolgung einer Arbeitsweise ähnlich der oben bei der Herstellung 12 beschriebenen wurden 15,5 g (0,0086 Mol) Ethyl-2-hydroxy-6-methylbenzoat mit 15,9 g (0,129 Mol) N,N-Dimethylchlorthiocarbamat in Gegenwart von 19,3 g (0,172 Mol) 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan in DMF umgesetzt, wobei 22,1 g (96 %) Ethyl-2-(N,N-dimethylthiocarbamyloxy)-6-methylbenzoat erhalten wurden, das bei 220ºC während 10 Stunden erhitzt wurde. Das Produkt wurde durch Chromatographie auf Silicagel in MDC gereinigt, wobei Ethyl-2-(N,N-dimethylcarbamylthio)-6-methylbenzoat als rot-braunes Öl erhalten wurde.
  • Eine Lösung des letzteren (22,6 g, 0,0844 Mol) in 170 ml MDC wurde mit 340 ml Eisessig und 68 ml Wasser unter Kühlen in einem Eis/Aceton-Bad behandelt, und es wurde Chlor durch die Reaktionsmischung während 10 - 15 Minuten geblasen. Das Reaktionsgefäß wurde evakuiert, um überschüssiges Chlor und MDC zu entfernen, und die Mischung in Wasser gegossen und zwischen MDC und Wasser verteilt. Die organische Schicht erzielte nach dem Trocknen und Eindampfen zur Trockne 19 g Ethyl-2-chlorsulfonyl-6-methylbenzoat, wobei 5 g (0,019 Mol) hiervon mit konzentriertem Ammoniumhydroxid in THF umgesetzt wurden, so daß 6,1 g (67 %) 4-Methylsaccharin [II] erhalten wurden.
  • Unter Befolgung einer Arbeitsweise ähnlich der oben bei der Herstellung II beschriebenen wurde das Produkt (10,1 g, 0,0512 Mol) durch Umsetzung mit 12,8 g (0,0512 Mol) Thalliumethoxid in Ethanol in das Thalliumsalz umgewandelt und das Thalliumsalz mit 6,7 g (0,0427 Mol) Chlormethylphenylsulfid in DMF umgesetzt, so daß 6,85 g (50 %) 2-Phenylthiomethyl-4-methylsaccharin erhalten wurden.
  • Die Umsetzung des letzteren (6,7 g, 0,021 Mol) mit Sulfurylchlorid in MDC erzielte 4,9 g (95 %) des erwünschten Produkts.
    • 14A. Herstellung von 2-Chlormethyl-4,7-dimethoxysaccharin [IV; R&sup4; = MeO; R&sup5; = 7- MeO; X = Cl]
  • Eine Mischung von 75 g (0,36 Mol) 3,3-Dithiobispropionsäure, 102 ml Thionylchlorid und eine katalytische Menge Pyridin wurden etwa 24 Stunden gerührt und dann zur Trockne unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit MDC behandelt und erneut zur Trockne eingedampft, um restliches Thionylchlorid und Pyridin zu entfernen, so daß 87 g (98 %) des korrespondierenden Bissäurechlorids erhalten wurden, wobei 44,8 g (0,18 Mol) hiervon in THF gelöst und tropfenweise zu einer Lösung von 77,16 g (0,72 Mol) Benzylamin in THF gegeben wurden. Die Mischung wurde zwei Stunden bei 40 - 45ºC gerührt, gekühlt und ausgefallene Feststoffe gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, so daß 59 g (84 %) 3,3-Dithiobispropionsäure- N,N'-dibenzylcarboxamid, Fp 162 - 165ºC, erhalten wurden.
  • Die Umsetzung von 7,0 g (0,018 Mol) des letzteren mit 10,25 g (0,076 Mol) Sulfurylchlorid in MDC ergab eine Mischung von 2-Benzyl-2H-isothiazol-3-on und 5- Chlor-2-benzyl-2H-isothiazol-3-on, welche größtenteils durch Beschallung in MDC (welches das meiste des ersteren löslich machte) voneinander getrennt wurden. Das unlösliche Material wurde durch Filtration gesammelt und auf Silicagel mit MDC chromatographiert. Auf diese Weise wurde 5-Chlor-2-benzyl-2H-isothiazol-3-on, Fp 58 - 68ºC, erhalten.
  • Eine Lösung von 10 g (0,044 Mol) des letzteren in MDC wurde auf 0ºC gekühlt und die Lösung mit 7,6 g (0,044 Mol) 3-Chlorperbenzoesäure behandelt, die Mischung 10 Minuten gerührt und dann mit einer zweiten Portion von 7,6 g Perbenzoesäure behandelt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, das Filter mit MDC gewaschen und das Filtrat mit gesättigtem Natriumbicarbonat, dann mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne gebracht und der Rückstand in MDC auf Silicagel chromatographiert, wobei das Produkt mit 50:50 Hexan: MDC eluiert wurde, so daß 7,15 g (46 %) 5-Chlor-2-benzyl-2H-isothiazol-3-on-1-oxid erhalten wurden.
  • Eine Lösung von 1,1 g (0,0045 Mol) des letzteren in 8 ml Benzol wurde mit 0,55 g (0,0051 Mol) 2-Methoxyfuran behandelt und die Lösung in einer Druckflasche bei 70ºC während 1,5 Stunden erhitzt und dann gekühlt und der Feststoff gesammelt, mit Benzol gewaschen und getrocknet, wobei 2-Benzyl-7-hydroxy-4-methoxybenzisothiazol-3-on-1-oxid, Fp 235 - 237ºC, erhalten wurde.
  • Eine Mischung aus dem Produkt (1,85 g, 0,006 Mol), 2,48 g (0,018 Mol) Kalkumcarbonat und 1,70 g (0,012 Mol) Methyliodid in Aceton wurde unter Rückfluß während 1,5 Stunden erhitzt und dann gekühlt und in Wasser gegossen. Der abgeschiedene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, sodaß 1,70 g (89 %) 2-Benzyl-4,7-dimethoxybenzisothiazol-3-on-1-oxid erhalten wurden, wobei 1,13 g (0,0035 Mol) hiervon mit 1,20 g (0,007 Mol) 3-Chlorperbenzoesäure in MDC unter Anwendung der oben beschriebenen Arbeitsweise oxidiert wurden, so daß 1,03 g (88 %) 2-Benzyl-4,7-dimethoxysaccharin erhalten wurden.
  • Eine Mischung aus 2,07 g (0,0062 Mol) des Produkts, 1,37 g (0,02 Mol) Ammoniumformiat und 1,5 g eines 10 % Palladium-auf-Holzkohle-Katalysators in 80 ml Methanol wurde unter Rückfluß eine Stunde erhitzt, dann gekühlt und filtriert und das Filtrat zur Trockne gebracht, so daß 0,92 g (57 %) des Ammoniumsalzes von 4,7- Dimethoxysaccharin [II] erhalten wurden.
  • Eine Lösung von 1,11 g (0,0042 Mol) des Ammoniumsalzes wurde in DMF gelöst, dann wurden 0,67 g (0,0042 Mol) Chlormethylphenylsulfid zugegeben und die Lösung unter Rückfluß während 8 Stunden erhitzt und dann gekühlt und in Eiswasser gegossen. Der abgetrennte Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, so daß 0,50 g (33 %) 2-Phenylthiomethyl-4,7-dimethoxysaccharin erhalten wurden.
  • Die Umsetzung des letzteren (0,5 g, 0,0013 Mol) mit Sulfurylchlorid in MDC unter Verwendung der oben bei der Herstellung 4 beschriebenen Arbeitsweise erzielte 0,22 g (58 %) des erwünschten Produkts.
    • 14B und 14C. Herstellung von 2-Chlormethylsaccharinen
  • Unter Befolgung einer Arbeitsweise ähnlich der bei Herstellung 14A beschriebenen wurden weitere 2-Chlormethylsaccharinderivate wie folgt hergestellt:
    • 14B. Herstellung von 2-Chlormethyl-4-ethoxy-7-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]- saccharin [IV; R&sup4; = EtO; R&sup5; = 7-[2-(2-MeOEtO)C&sub2;H&sub4;O; X = Cl]
  • Die Umsetzung von 5,8 g (0,024 Mol) 5-Chlor-2-benzyl-2H-isothiazol-3-on-1- oxid mit 3,76 g (0,0335 Mol) 2-Ethoxyfuran erzielte 3,05 g (40 %) 2-Benzyl-4-ethoxy- 7-hydroxybenzisothiazol-3-on-1-oxid, wobei 5,7 g hiervon mit 3,6 g (0,0197 Mol) 2- [2-Methoxyethoxy]-ethylbromid in Gegenwart von 4,95 g (0,0358 Mol) Kaliumcarbonat in 125 ml Methylethylketon und 25 ml DMF umgesetzt wurden, so daß 7,0 g (93 %) 2-Benzyl-4-ethoxy-7-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-benzisothiazol-3-on-1-oxid erhalten wurden, welches wie vorangehend mit 3-Chlorperbenzoesäure in MDC oxidiert wurde, so daß 2-Benzyl-4-ethoxy-7-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-saccharin erhalten wurde.
  • Die Debenzylierung von 6,6 g (0,015 Mol) des letzteren mit 3,34 g (0,053 Mol) Ammoniumformiat in Gegenwart von 6,4 g 10 % Palladium-auf-Holzkohle-Katalysator in Methanol erzielte das Ammoniumsalz von 4-Ethoxy-7-[2-(2-methoxyethoxy)- ethoxy]-saccharin [II], das mit 2,38 g (0,015 Mol) Chlormethylphenylsulfid in 100 ml MDF umgesetzt wurde, so daß 1,46 g (21 %) 2-Phenylthiomethyl-4-ethoxy-7-[2-(2- methoxyethoxy)-ethoxy]-saccharin, FP 73 - 75ºC (aus Isopropanol), erhalten wurden. Die Behandlung von 1,4 g (0,0029 Mol) des Produkts mit 0,4 g (0,0029 Mol) Sulfurylchlorid in MDC erzielte 1,16 g (100 %) des erwünschten Produkts.
    • 14C. Herstellung von 2-Chlormethyl-4-methoxy-7-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]- saccharin [IV; R&sup4; = MeO; R&sup5; = 7-[2-(2-MeOEtO)CCH&sub2;O; X = Cl]
  • Die Umsetzung von 3,03 g (0,01 Mol) 2-Benzyl-7-hydroxy-4-methoxybenzisothiazol-3-on-1-oxid (Herstellung 14A) mit 2,01 g (0,011 Mol) 2-(2-Methoxyethoxy)- ethylbromid in Methylethylketon in Gegenwart von 2 g (0,015 Mol) Kaliumcarbonat erzielte 2,58 g (64 %) 2-Benzyl-4-methoxy-7-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-benzisothiaziol-3-on-1-oxid, das durch Oxidation mit 1,1 g (0,0063 Mol) 3-Chlorperbenzoesäure in MDC 2-Benzyl-4-methoxy-7-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-saccharin ergab. Die Debenzylierung von 0,25 g (0,0006 Mol) des Produkts mit 0,13 g (0,0021 Mol) Ammoniumformiat in Methanol in Gegenwart von 0,25 g 10 % Palladium-auf-Holzkohle ergab 0,21 g (100 %) des Ammoniumsalzes von 4-Methoxy-7-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-saccharin [II]. Die Umsetzung von 1,4 g (0,004 Mol) des Ammoniumsalzes mit 0,63 g (0,004 Mol) Chlormethylphenylsulfid in DMF erzielte 2-Phenylthiomethyl-4-methoxy-7-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-saccharin, das durch die Umsetzung mit Sulfurylchlorid in MDC 0,53 g (35 %) des erwünschten Produkts erzielte.
    • 15. Herstellung von 2-Fluormethylsaccharin [IV; R&sup4; = H; R&sup5; = H; X = F]
  • Eine Lösung von 1,89 g (0,011 Mol) Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) in 20 ml MDC wurde zu einer Suspension von 2,13 g (0,01 Mol) 2-Hydroxymethylsaccharin [III] in 25 ml MDC gegeben, während die Reaktionsmischung bei -78ºC gehalten wurde.
  • Die Reaktionsmischung wurde bei -78ºC während einer Stunde gerührt, die Temperatur langsam auf Umgebungstemperatur ansteigen gelassen, die Mischung 16 Stunden gerührt und dann in Eiswasser gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne gebracht, so daß 2,2 g Produkt erhalten wurden, das aus Ethylacetat umkristallisiert wurde, so daß 1,6 g (74 %) des erwünschten Produkts, FP 96 - 98ºC, erhalten wurden.
    • 16A. Herstellung von 2-Chlormethyl-4-ethylsaccharin [IV; R&sup4; = Et; R&sup5; = H; X = Cl]
  • Zu einer Lösung von 0,5 g (0,0025 Mol) 4-Methylsaccharin [II] in THF, gekühlt auf -78ºC durch ein Trockeneis/Aceton-Bad, wurde tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 5,2 ml 1,3 M Lösung von s-Butyllithium in Cyclohexan gegeben. Die Mischung wurde eine weitere Stunde bei -78ºC gerührt und dann mit 0,16 ml (0,025 Mol) Methyliodid über einen Zeitraum von 1 1/2 Stunden behandelt. Die Mischung wurde 1 Stunde und 45 Minuten gerührt, mit 25 ml 1N Chlorwasserstoffsäure abgeschreckt, die Reaktionsmischung basisch gemacht, die wäßrige Mischung mit Chloroform extrahiert und dann angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 10 %-igem Natriumthiosulfat, dann mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne gebracht, wobei ein Produkt erhalten wurde, dessen PMR-Spektrum auf eine Mischung hinwies, die aus 74 % 4-Ethylsaccharin und 21 % 4,7-Dimethylsaccharin bestand.
  • Unter Befolgung einer Arbeitsweise ähnlich der oben bei der Herstellung 4 beschriebenen wurde das Rohmaterial (0,47 g, 0,0022 Mol) mit 0,24 ml (0,0028 Mol) Chlormethylphenylsulfid in Toluol in Gegenwart von TBAB umgesetzt und das Produkt auf Silicagel chromatographiert, wobei unter Elution mit MDC 5 ml-Fraktlonen gesammelt wurden. Die ersten 420 ml Eluat wurden verworfen. Die nächsten 20 Fraktionen erzielten nach der Eindampfung 0,07 g Material, vorwiegend 2-Phenylthiomethyl-4,7-dimethylsaccharin, welches beiseite gestellt wurde. Die nächsten 25 Fraktionen erzielten 0,37 g 2-Phenylthiomethyl-4-ethylsaccharin, welches mit Sulfurylchlorid in MDC umgesetzt wurde, so daß 0,19 g (66 %) des erwünschten Produkts erhalten wurden.
    • 16B. Herstellung von 2-Chlormethyl-4-propylsaccharin [IV; R&sup4; = Pr; R&sup5; =H; X = Cl]
  • Unter Befolgung einer Arbeitsweise ähnlich der bei der Herstellung 16A beschriebenen wurden 10 g (0,051 Mol) 4-Methylsaccharin in THF mit 86 ml (0,10 Mol) einer 1,18 M Lösung von s-Butyllithium in Cyclohexan umgesetzt und die resultierende Lösung mit 4,5 ml (0,050 Mol) Ethyliodid behandelt, so daß 10,15 g (89 %) 4- Propylsaccharin [II] erhalten wurden, das durch Umsetzung mit 5,32 ml (0,056 Mol) Chlormethylphenylsulfid in Toluol in Gegenwart von TBAB eine rohe Mischung erzielte, von der durch Flash-Chromatographie auf Silicagel 2-Phenylthiomethyl-4-propylsaccharin als ein Öl isoliert wurde, wobei 1,8 g (0,0052 Mol) hiervon durch Umsetzung mit 1,25 ml (0,016 Mol) Sulfurylchlorid in MDC 0,94 g (66 %) des erwünschten Produkts erzielten.
    • 16C. Herstellung von 4-Ethylsaccharin [II; R&sup4; = Et; R&sup5; = H; X = H]
  • Eine bevorzugte Alternative zur Herstellung 16A ist wie folgt:
  • Zu einer Lösung von 5,13 g (25 mMol) N,N-2-Triethylbenzamid in THF (50 ml) bei -78º wurde eine Lösung von LDA (Aldrich 2,0M, 15,63 ml, 31,25 mMol) gegeben. Die Lösung wurde auf -10ºC mit Eiswasser über eine Stunde erwärmt, dann mit Trockeneis/Aceton auf -78ºC gekühlt. TMSCl (6,34 ml, 50 mMol) wurde pur bei -78ºC zugegeben und die Reaktionsmischung dann nach 1 Stunde auf Raumtemperatur gebracht. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigtem NH&sub4;Cl abgeschreckt und mit Ether (2 x 100 ml) extrahiert, über MgSO&sub4; getrocknet, gestrippt und der Rückstand in einem Kugelrohr (130 - 140ºC, 0,65 mm) destilliert, wobei 6,51 g (94 %) N.N-Diethyl- 2-[1-(trimethylsilyl)-ethyl]-benzamid erzielt wurden.
  • Zu einer Lösung von sec-BuLi (0,97 M, 5,10 ml, 4,96 mMol) und TMEDA (0,75 ml, 4,96 mMol) in THF bei -78ºC wurde das Amid (1,25 g, 4,50 mMo]) in THF zugegeben. Überschüssiges SO&sub2; in THF wurde schnell bei -78ºC zugegeben, dann auf Raumtemperatur erwärmt. Das THF wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand bei 0ºC mit zwei Äquivalenten einer 1:1 Lösung von Natriumhydroxid (0,36 g, 9,0 mMol) und Hydroxylamin-O-sulfonsäure (1,0 g, 9,0 mMol) in H&sub2;O behandelt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden gerührt, mit EtOAc extrahiert, über MgSO&sub4; getrocknet, konzentriert und auf Silicagel mit 20 % Ethylacetat/Hexan flashchromatographiert, so daß 0,62 g (41 %) 2-Aminosulfonyl-N,N-diethyl-6-[1-(trimethylsilyl)-ethyl]-benzamid erhalten wurden. Das Benzamid (0,95 g, 2,66 Mol) wurde in Eisessig (20 ml) während 18 Stunden unter Rückfluß gehalten, zur Trockne gestrippt, mit heißem Cyclohexan (30 ml) und einer Spur EtOAc (3 ml) zerrieben, unter Kratzen gekühlt und filtriert. Es wurden 0,81 g (85 %) 4-[1-(Trimethylsilyl)-ethyl]- saccharin, Fp 123 - 125ºC, erhalten.
  • Zu dem Trimethylsilylethylsaccharin (0,25 g, 0,70 mMol) in DMF (9 ml) bei Raumtemperatur wurde H&sub2;O (1 ml) und Cäseiumfluorid (0,75 g, 4,94 mMol, 7 Äquivalente) gegeben. Nach 7 Stunden wurde die Reaktionsmischung in 5 % NaOH gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit 12N HCl angesäuert und mit Et&sub2;O-EtOAc (1:1) extrahiert, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und gestrippt, wobei ein farbloser Feststoff in quantitativer Ausbeute erhalten wurde. Dieser wurde aus 5 % Et&sub2;O-Hexanen umkristallisiert, wobei 0,091 g (64 %) des erwünschten Produkts, Fp 183 - 185ºC, erhalten wurden.
    • 17. Herstellung von 2-Chlormethyl-4,7-dimethylsaccharin [IV; R&sup4; = Me; R&sup5; = 7-Me; X = Cl]
  • Die 0,07 g Probe des bei den frühen Fraktionen des bei der oben beschriebenen chromatographischen Trennung bei Herstellung 16A erhaltenen Materials, bestehend vorwiegend aus 2-Phenylthiomethyl-4,7-dimethylsaccharin, wurde mit 0,05 ml Sulfurylchlorid in MDC umgesetzt und das Produkt aus Cyclohexan-Ethylacetat umkristallisiert, wobei 20 mg (51 %) des erwünschten Produkts, Fp 107 - 108ºC, erhalten wurden.
    • 18A. Herstellung von 2-Chlormethyl-4-isopropyl-6-methoxysaccharin [IV; R&sup4; = iPr; R&sup5; = 6-MeO; X = Cl]
  • Zu einer Lösung von 40,0 g (0,174 Mol) 2-Isopropyl-4-methoxybrombenzol in 600 ml Diethylether bei 0ºC wurden 103,68 ml (0,175 Mol) 1,69 M Lösung von Butyllithium in Diethylether gegeben. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde die Lösung auf 0ºC während einer Stunde gekühlt und weitere fünf Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, dann auf -78ºC gekühlt und mit einer Lösung von 23,68 g (0,175 Mol) N,N-Diethylcarbamylchlorid in 80 ml Diethylether behandelt. Die resultierende Lösung wurde etwa 12 Stunden gerührt, während man die Reaktionstemperatur ansteigen ließ, und dann mit gesättigter Ammoniumchloridlösung abgeschreckt. Die wäßrigen und organischen Schichten wurden getrennt, die wäßrige Schicht mit Ethylacetat rückextrahiert und die vereinigten organischen Extrakte einmal mit Salzlösung gewaschen, dann getrocknet und die Lösung zur Trockne gebracht, um ein Rohprodukt zu erhalten, welches auf Silicagel unter Elution mit 30 % Ethylacetat/Hexan flash-chromatographiert wurde, wobei 34,4 g (79 %) 2-Isopropyl- 4-methoxy-N,N-diethylbenzamid [V] als ein Öl erhalten wurden, das als solches beim nächsten Schritt ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde. Falls erwünscht, kann das Öl destilliert werden und siedet bei 123 - 129/0,2 - 0,3 mm.
  • Unter Befolgung einer Arbeitsweise ähnlich der bei der obigen Herstellung 5 beschriebenen wurde das letztere (15,0 g, 0,060 Mol) in 100 ml Diethylether mit 77,8 ml (0,784 Mol) 1,2M Lösung von s-Butyllithium in Cyclohexan in Gegenwart von 6,98 g (0,06 Mol) TMEDA umgesetzt. Das resultierende Lithiumsalz wurde dann zuerst mit 50 ml Schwefeldioxid und dann mit 0,181 Mol Natriumhydroxylamin-O-sulfonat umgesetzt, wobei 11,6 g (59 %) 2-Aminosulfonyl-6-isopropyl-4-methoxy-N,N-diethylbenzamid, Fp 103 - 105ºC (aus Ethylacetat/Hexan), erhalten wurden. 11,0 g (0,034 Mol) des Benzamids wurden in 200 ml Eisessig unter Rückfluß cyclisiert, wobei 10,3 g des Diethylammoniumsalzes von 4-Isopropyl-6-methoxysaccharin, [II], Fp 132 - 135ºC, erhalten wurden.
  • Das letztere (0,030 Mol) erzielte durch Umsetzung mit 6,14 ml (7,25 g, 0,046 Mol) Chlormethylphenylsulfid in Gegenwart von 0,98 g (0,003 Mol) TBAB in 250 ml Toluol 10,1 g (88 %) 2-Phenylthiomethyl-4-isopropyl-6-methoxysaccharin als ein Öl, wobei 9,7 g (0,026 Mol) hiervon durch Umsetzung mit 3,1 ml (5,21 g, 0,039 Mol) Sulfurylchlorid in MDC 6,9 g (88 %) des erwünschten Produkts, Fp 151 - 152ºC, erzielten.
    • 18B. Herstellung von 2-Chlormethyl-4-isopropyl-6-methoxysaccharin [IV; R&sup4; = iPr; R&sup5; = 6-MeO; X = Cl]
  • Ein alternatives Verfahren war ebenfalls wie folgt:
  • Zu einer Lösung von 300 ml TMEDA (1,99 Mol) in 4 l wasserfreiem Ether wurden 1550 ml sec-BuLi (1,3 M) gegeben und das System auf -70ºC unter einer Stickstoffatmosphäre gekühlt. Eine Lösung von 454,2 g 2-Isopropyl-4-methoxy-N,N-diethylbenzamid [V] (1,82 Mol) in 300 ml wasserfreiem Ether wurde tropfenweise während 30 Minuten zugegeben (die Temperatur wurde bei oder unterhalb -60ºC während der Zugabe gehalten). Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde die Reaktionsmischung bei -70ºC während 1 Stunde gerührt und auf -50ºC erwärmen gelassen. Nach dem Halten der Temperatur bei -50ºC über 30 Minuten wurde die Mischung erneut auf -70ºC gekühlt. Zu dieser gerührten Lösung wurde über ein Kanülenrohr eine Lösung von 200 g SO&sub2; in 200 ml trockenem Ether, welcher auf -40ºC vorgekühlt worden ist, unter positivem Stickstoffdruck während eines Zeitraums von 20 Minuten zugegeben. Die Temperatur der Reaktionsmischung während der Zugabe wurde unterhalb -40ºC gehalten. (Ein weißer pulverförmiger Niederschlag aus Aryllithiumsulfinat schied sich nahezu sofort aus). Nach der Zugabe wurde das Eisbad entfernt und die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Sie wurde auf -5ºC gekühlt und zu dieser gerührten Lösung wurden 190 ml Sulfurylchlorid (2,36 Mol) tropfenweise während eines Zeitraums von 15 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur unterhalb 10ºC während der Zugabe gehalten wurde. Nach weiterem Rühren über 30 Minuten bei 0 - 5ºC wurde ein weißer unlöslicher Niederschlag abfiltriert und mit 2 l wasserfreiem Ether gewaschen. Die Entfernung des Lösungsmittels bei atmosphärischem Druck erzielte das Sulfonylchlorid als rohes dunkles Öl. Diese rohe Sulfonylchlorid wurde in 1,4 l THF gelöst, auf -10ºC gekühlt und mit 540 ml konzentriertem NH&sub4;OH (28 %) in Portionen während 15 Minuten versetzt (die Temperatur wurde während der Zugabe bei 15ºC oder darunter gehalten). Nach dem Rühren bei Umgebungstemperatur über 15 Minuten wurden das THF und überschüssiges Ammoniak unter Vakuum entfernt, wobei ein dunkles Öl erzielt wurde, welches mit 6,0 Wasser verdünnt und mit 3N HCl auf pH 1 angesäuert wurde. Der hellgelbe Feststoff wurde durch Filtration gesammelt und mit 800 ml Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde bei 60ºC unter Vakuum während 18 Stunden getrocknet und aus einer Mischung aus 800 ml Ethylacetat und 3 l Hexan umkristallisiert, wobei 429 g (72 %) 2-Aminosulfonyl-6-isopropyl-4-methoxy-N,N-diethylbenzamid, Fp 122 - 125ºC, erhalten wurden.
  • Eine Lösung von 429,6 g des Diethylbenzamids (1,31 Mol) in 1,5 l Essigsäure wurde 20 Stunden unter Rückfluß gehalten. Sie wurde auf Raumtemperatur gekühlt und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der ölige Rückstand wurde in 6 l Wasser gelöst und mit 6N HCl auf pH 1 eingestellt. Das rohe Produkt wurde durch Filtration gesammelt und mit 2 l Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde unter Vakuum bei 60ºC während 18 Stunden getrocknet und aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, wobei 303 g (91 %) 4-Isopropyl-6-methoxysaccharin [II], Fp 188ºC, erhalten wurden.
  • Zu einer Suspension von 24 g Paraformaldehyd (0,8 Mol) und 86,4 g Chlortrimethylsilan (1,6 Mol) in 200 ml 1,2-Dichlorethan wurden 0,8 ml wasserfreies Zinn(IV)-chlorid gegeben und die resultierende Lösung auf einem Dampfbad während 1 Stunde gerührt. Am Ende dieses Zeitraums wurden 51 g 4-Isopropyl-6-methoxysaccharin (0,2 Mol) zu der klaren Lösung gegeben und die Reaktionsmischung weitere 18 Stunden unter Rückfluß gehalten. Sie wurde auf Raumtemperatur gekühlt, in Wasser gegossen, die organische Schicht abgetrennt und mit 50 ml 2N Natriumhydroxidlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert, wobei ein rohes Produkt erzielt wurde. Dieses wurde durch Kristallisation aus Ethylacetat/Hexan gereinigt, wobei 57 g (87 %) des erwünschten Produkts, Fp 151ºC, erhalten wurden.
    • 19. Herstellung von 2-Chlormethyl-4-isopropyl-6-hydroxysaccharin [IV; R&sup4; = iPr; R&sup5; = 6-OH; X = Cl]
  • Zu einer Lösung von 1,0 g (0,0039 Mol) 4-Isopropyl-6-methoxysaccharin in 15 ml MDC wurden bei Umgebungstemperatur 1,28 g (5,12 ml) einer 1 M Lösung von Brotribromid in MDC zugegeben. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde die Reaktionsmischung unter Rückfluß während etwa fünf Stunden erhitzt, gekühlt, im Vakuum zur Trockne gebracht und der Rückstand mit Eis und gesättigtem Natriumbicarbonat behandelt. Die wäßrige Lösung wurde einmal mit Ethylacetat extrahiert und dann mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 1 angesäuert. Die Extraktion der Mischung mit Ethylacetat/Diethylether (8:2), Trocknung der organischen Extrakte und Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum erzielte 0,9 g (96 %) 6- Hydroxy-4-isopropylsaccharin als weißer kristalliner Feststoff, welcher als solcher beim nächsten Schritt verwendet wurde.
  • Eine alternative Arbeitsweise wurde ebenso angewandt. Zu einer gerührten Suspension von 62,74 g (0,47 Mol) AlCl&sub3; in 500 ml Chloroform bei 0º wurden 43,9 g (0,7 Mol) Ethanthiol zugegeben. Innerhalb Minuten bildete sich eine klare Lösung. Zu dieser wurde eine Lösung von 20,0 g (0,078 Mol) 4-Isopropyl-6-methoxysaccharin in 550 ml Chloroform über einen Zeitraum von 30 Minuten zugegeben. Man ließ die Lösung sich auf Raumtemperatur erwärmen und rührte bei 60º während 3 - 4 Stunden. Nach dem Kühlen wurde die Mischung in Eiswasser gegossen und mit verdünnter HCl angesäuert. Der abgetrennte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 18,4 g (97 %) 6-Hydroxy-4-isopropylsaccharin [II] erhalten wurden.
  • Unter Befolgung einer Arbeitsweise ähnlich der oben bei der Herstellung 4 beschriebenen wurde das letztere (0,004 Mol) mit 0,61 ml (0,0046 Mol) Chlormethylphenylsulfid in Toluol in Gegenwart von 0,133 g (0,004 Mol) TBAB umgesetzt, wobei 0,32 g (21 %) 4-Isopropyl-6-hydroxy-2-phenylthiomethylsaccharin, Fp 127 - 129,5, erhalten wurden, wobei 1,78 g hiervon mit 0,43 ml (0,73 g) Sulfurylchlorid in MDC behandelt wurden, so daß 1,2 g (84 %) des erwünschten Produkts, Fp 149 - 150ºC, erzielt wurden.
    • 22. Herstellung von 2-Chlormethyl-4-isopropyl-6-hydroxysaccharin [IV; R&sup4; = iPr; R&sup5; = 6-OH; X = Cl]
  • 5 g (0,0207 Mol) 6-Hydroxy-4-isopropylsaccharin wurden in 150 ml Methanol gelöst und mit 3,4 g (0,0104 Mol) Cs&sub2;CO&sub3; versetzt. Die Mischung wurde 3 - 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das überschüssige Methanol wurde unter verringertem Druck entfernt und der Rückstand 2 Stunden unter Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde dann in 110 ml DMF gelöst und mit 0,32 g (0,0209 Mol) Chlormethylphenylsulfid versetzt. Die gerührte Mischung wurde bei 70 - 75º während 12 Stunden erhitzt, gekühlt, mit Eiswasser behandelt und mit 600 ml 4:1 Ethylacetat :-Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigtem NaCl gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit 20 % Ether in MDC durch Flash-Chromatographie gereinigt. Es wurden 4,5 g (60 %) 4-Isopropyl-6-hdroxy-2-phenylthiomethylsaccharin, Fp 150 - 151,5ºC, erhalten, welches durch Umsetzung mit Sulfurylchlorid, wie bei Herstellung 19 beschrieben, das erwünschte Produkt wie vorangehend erzielte.
    • 23. Herstellung von 2-Chlormethyl-4-isopropyl-6-dimethylamino-7-chlorsaccharin [IV; R&sup4; = iPr; R&sup5; = 6-diNMe&sub2;, 7-Cl; X = Cl]
  • Zu einer Lösung von 5-Chlor-2-benzyl-4-isothiazolin-3-on (J. Het. Chem. 8 (1971), 571) (9,4 g, 0,04 Mol) in MDC (100 ml) wurde in einer Portion 80 - 85 %-ige 3- Chlorperbenzoesäure (10,8 g, 0,06 Mol) gegeben und die resultierende Mischung bei Raumtemperatur über Nacht unter Stickstoff gerührt. Die ausgefallenen Feststoffe wurden abfiltriert und mit MDC (50 ml) gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden auf nahezu Trockne eingedampft und der Rückstand zwischen Ethylacetat (300 ml) und gesättigtem NaHCO&sub3; (100 ml) verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Phase mit gesättigtem NaHCO&sub3; (2 x 100 ml), Salzlösung (1 x 100 ml) gewaschen und getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum erzielte 10,0 g (99 %) 5-Chlor-2-benzyl-4-isothiazolin-3(2H)-on-1-oxid als blaßgelbes Öl.
  • Das 1-Oxid (10,0 g, 0,04 Mol) in Eisessig (200 ml) wurde mit 30 %-igem H&sub2;O&sub2; (100 ml, 0,88 Mol) behandelt und während 2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt, wobei während dieser Zeit weitere 30 ml (0,26 Mol) 30 %-iges H&sub2;O&sub2; zugegeben wurden. Nach dem Erhitzen auf einem Dampfbad während einer weiteren Stunde wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur gekühlt und in eiskaltes Wasser (1 l) gegossen und gerührt. Die ausgefallenen Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser (2 x 100 ml), Hexanen gewaschen und luftgetrocknet, wobei 4,8 g (45 %) 5-Chlor-2-benzyl-4-isothiazolin-3(2H)-on-1,1-dioxid als farbloser Feststoff erhalten wurden.
  • Das Dioxid (1,2 g, 4,7 mMol) wurde mit 2,02 (11 mMol) 2-Trimethylsiloxy-5-methylhexa-1,3-dien (hergestellt aus 5-Methylhex-3-en nach der Methode von E.J. Corey et al., Tet. Lett. 495, 1984) in Toluol (50 ml) vermischt und während eines Zeitraums von 20 Stunden unter Stickstoff unter Rückfluß gehalten. Die resultierende Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in THF (25 ml) gelöst und mit 2N HCl (10 ml) behandelt. Nach dem Rühren unter Stickstoff bei Raumtemperatur über 10 Minuten wurde Ether (100 ml) zugegeben und die Schichten getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser, Salzlösung gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei ein blaßgelber Schaum erhalten wurde. Der Schaum wurde in Toluol (30 ml) gelöst und dann wurde DBN (1,5 ml) zugegeben und bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt. MDC (100 ml) und 2N HCl (50 ml) wurden zugegeben und das Rühren während 5 Minuten weitergeführt. Die Schichten wurden getrennt und die organische Phase mit Wasser, Salzlösung gewaschen und getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum und die Reinigung des Rückstands durch Flash-Chromatographie auf Silicagel (5:4:1, Hexane:MDC:Ether) ergab 0,6 g (39 %) 2-Benzyl-4-isopropyl-6-oxotetrahydrosaccharin als blaßgelben Schaum.
  • Das Tetrahydrosaccharin (0,59 g, 1,7 mMol) wurde in Toluol (50 ml) gelöst und es wurden Dimethylaminhydrochlorid (1,5 g, 18,0 mMol) und 4A Siebe (2,0 g) zugegeben. Die resultierende Mischung wurde unter azeotroper Entfernung von Wasser während 96 Stunden unter Rückfluß gehalten. Es war notwendig, zusätzliches Dimethylhydrochlorid (0,8 g, 10,0 mMol) und 4 A Sieben alle 12 Stunden während dieses Zeitraums von 96 Stunden zuzugeben, wobei am Ende dieser Zeit die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert wurde. Der Filterkuchen wurde mit Diethylether (100 ml) gewaschen und die vereinigten Filtrate unter Vakuum konzentriert, wobei 0,63 g (99 %) 2-Benzyl-4-isopropyl-6-dimethylamino-(4,5)-dihydrosaccharin als blaßgelber Feststoff erhalten wurden.
  • Zu einer Lösung des Dihydrosaccharins (0,63 g, 1,7 mMol) in unter Rückfluß befindlichem Chloroform (50 ml) wurde aktiviertes Mangandioxid (4,3 g, 49,5 mMol) in Portionen während eines Zeitraums von 4 Stunden zugegeben. Nach der Zugabe der letzten Portion an Mangandioxid wurde die Resktionsmischung eine weitere Stunde unter Rückfluß gehalten, auf Raumtemperatur gekühlt und über eine Schicht aus Super Cel unter Elution mit Ethylacetat filtriert. Die vereinigten Eluate wurden unter Vakuum konzentriert und der Rückstand durch Flash-Chromatographie auf Silicagel (5:4:1, Hexane:MDC:Ether) gereinigt, wobei 0,32 g (50 %) 2-Benzyl-4-isopropyl-6-dimethylaminosaccharin als farbloser Feststoff erhalten wurden.
  • Das 2-Benzylsaccharin (0,32 g, 0,9 mMol) in Methanol (20 ml) wurde mit Ammoniumformiat (0,24 g, 3,8 mMol) und 10 % Pd-auf-Kohlenstoff (0,25 g) behandelt und 1 Stunde unter Rückfluß gehalten, auf Raumtemperatur gekühlt und durch eine Schicht aus Super Cel unter Elution mit Methanol (100 ml) filtriert. Die vereinigten Eluate wurden unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in MDC (10 ml) gelöst, dann wurde Eisessig (0,25 ml) zugegeben, 5 Minuten gerührt und zur Trockne unter Vakuum eingedampft, wobei 0,25 g (100%) 4-Isopropyl-6-dimethylaminosaccharin als farbloser Schaum erhalten wurden.
  • Unter Befolgung einer Arbeitsweise ähnlich der bei der Herstellung 1 beschriebenen wurde eine Mischung aus 4-Isopropyl-6-dimethylaminosaccharin [I] (0,27 g, 1,0 mMol), Chlormethylphenylsulfid (0,32 g, 2,0 mMol) und TBAB (0,1 g, 0,2 mMol) in Toluol zu 0,22 g (56 %) 2-Phenylthiomethyl-4-isopropyl-6-dimethylaminosaccharin umgewandelt, welches dann mit Sulfurylchlorid (1,86 ml, 0,31 M Lösung, 0,6 mMol) behandelt wurde, so daß 0,15 g eines gelben Gummis erhalten wurden, welcher 25 % (durch NMR) des erwünschten Produkts enthielt.
    • 28A. Herstellung von 2-Chlormethyl-6,7-dimethoxy-4-isopropylsaccharin [IV; R&sup4; = iPr; R&sup5; = 6-MeO, 7-MeO; X = Cl]
  • 31 g 4-Isopropyl-1,2-dimethoxybenzol wurden mit N-Bromsuccinimid und daran anschließend mit Butyllithium und Diethylcarbamylchlorid wie bei der Herstellung 6B behandelt, wobei 15,2 g 2-Isopropyl-4,5-dimethoxy-N,N-diethylbenzamid [V] als viskoses Öl erzielt wurden. Das Benzamid wurde gemäß der Herstellung 18B mit Butyllithium und Schwefeldioxid, darauffolgend mit Sulfurylchlorid und dann mit Ammoniak behandelt, so daß 4,5 g des Sulfonamids, Fp 181 - 182º aus Ether, erhalten wurden. Dieses wurde in Essigsäure wie bei der Herstellung 18B cyclisiert, wobei 2,86 g 4-Isopropyl-6,7-dimethoxysaccharin, Fp 210 - 212º aus Ethylacetat-Hexan, erhalten wurden.
  • Zu einer Lösung von 0,5 g 4-Isopropyl-6,7-dimethoxysaccharin in 3 ml DMF wurden 0,5 ml Diisopropylethylamin bei Raumtemperatur gegeben. Nach 15 Minuten wurden 0,35 g Chlormethylphenylsulfid zugesetzt und die Mischung bei 80ºC während 16 Stunden erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde in EtOAc gegossen und mit wäßriger Na&sub2;CO&sub3;-Lösung, wäßriger 2N HCl-Lösung, gesättigter wäßriger NaCl-Lösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und die Lösungsmittel entfernt. Die Chromatographle mit MDC ergab 0,35 g des erwünschten Produkts, welches sofort verwendet wurde. Die Behandlung der 0,35 g-Probe von Phenylthiomethylsaccharin in 3 ml MDC mit 0,1 ml Sulfurylchlorid während 30 Minuten bei 20º, anschließende Entfernung der Lösungsmittel und Zerreibung mit Hexan ergab 0,3 g des erwünschten Produkts.
    • 28B. Herstellung von 2-Chlormethyl-4-isopropyl-6,7-methylendioxysaccharin [IV; R&sup4; = iPr; R&sup5; = 6,7-OCH&sub2;O; X = Cl]
  • Zu einer Lösung von 5,7 g Methylpiperonylat in 20 ml trockenem Ether wurden 30 ml (3,0) Methylmagnesiumbromid in Ether bei 0ºC während 20 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde 20 Stunden gerührt, dann mit 200 ml Ether verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und die Lösungsmittel entfernt, wobei 5,6 g rohes 3,4-Dimethoxy-(1'-hydroxy-1'-methylethyl)-benzol erzielt wurden. Dieses Material wurde sofort in 50 ml Essigsäure mit 1 g 10 % Pd/C unter 50 psi (2393 Pa) Wasserstoff während 20 Stunden behandelt. Die Filtration zur Entfernung des Katalysators und die Entfernung des Lösungsmittels erzielten 4,5 g 5-Isopropyl-1,3-benzodioxol. Das Isopropyldioxol wurde bromiert, amidiert, sulfoniert und cyclisiert, wie in 28A, wobei 700 mg 4-Isopropyl-6,7-methylendioxysaccharin [II], Fp 226 - 228º aus Ethylacetat/Hexan, erzielt wurden. 500 mg des Saccharins wurden wie in 28A chlormethyliert, so daß 300 mg des erwünschten Produkts, Fp 174 - 176º, erhalten wurden.
  • Weitere 4-R&sup4;-R&sup5;-Saccharine der Formel II, welche als Zwischenverbindungen für die Herstellung der Verbindungen der Formel I nützlich sind, können wie folgt hergestellt werden.
  • Die Umsetzung von 2-Trifluormethylbenzoesäure mit Thionylchlorid erzielt 2- Trifluormethylbenzoylchlorid, das durch Umsetzung mit Diethylamin 2-Trifluormethyl-N,N-diethylbenzamid ergibt. Unter Befolgung einer Arbeitsweise ähnlich der bei Herstellung 5 beschriebenen erzielt die Umsetzung des letzteren mit s-Butyllithium und Umsetzung des resultierenden Lithiumsalzes mit Schwefeldioxid und daran anschließend mit Natriumhydroxylamin-O-sulfonat 2-Trifluormethyl-6-aminosulfonyl-N,N-diethylbenzamid, das beim Erhitzen in Eisessig 4-Trifluormethylsaccharin ergibt.
  • In ähnlicherweise erzielt die Umsetzung von 2-Trichlormethylbenzoesäure mit Thionylchlorid 2-Trichlormethylbenzoylchlorid, das durch Umsetzung mit Diethylamin 2-Trichlormethyl-N,N-diethylbenzamid ergibt. Unter Befolgung einer Arbeitsweise ähnlich der bei Herstellung 5 beschriebenen, ergibt die Umsetzung des letzteren mit s-Butyllithium und Umsetzung des resultierenden Lithiumsalzes mit Schwefeldioxid und daran anschließend mit Natriumhydroxylamin-O-sulfonat 2-Trichlormethyl-6-aminosulfonyl-N,N-diethylbenzamid, das durch Erhitzen in Eisessig 4-Trichlormethylsaccharin ergibt.
  • Die Umsetzung von 4-Cyclohexylbenzoesäure mit Thionylchlorid erzielt 4-Cyclohexylbenzoylchlorid, das durch Reaktion mit Diethylamin 4-Cyclohexyl-N,N-diethylbenzamid ergibt. Unter Befolgung einer Arbeitsweise ähnlich der bei Herstellung beschriebenen ergibt die Umsetzung des letzteren mit s-Butyllithium und Umsetzung des resultierenden Lithiumsalzes mit Schwefeldioxid, daran anschließend mit Natriumhydroxylamin-O-sulfonat 4-Cyclohexyl-2-aminosulfonyl-N,N-diethylbenzamid, das durch Erhitzen in Eisessig 6-Cyclohexylsaccharin ergibt.
  • Die Umsetzung eines 2-Benzyl-6-aminosaccharins mit Methanolsulfonylchlorid, Trifluormethylsulfonylchlorid oder Trichlormethylsulfonylchlorid in MDC in Gegenwart von Pyridin, gefolgt von der Transferhydrogenolyse der 2-Benzyl-Schutzgruppe ergibt jeweils 6-Methylsulfonylaminosaccharin, 6-Trifluormethylsulfonylaminosaccharin bzw. 6-Trichlormethylsulfonylaminosaccharin.
  • Die Diazotierung von 6-Aminosaccharin mit salpetriger Säure in einem sauren Medium und Zersetzung des resultierenden Diazoniumsalzes in Gegenwart von Kupfer(II)-cyanid oder Kupfer(II)-chlorid und Schwefeldioxid, oder Kupfer(II)-chlorid und einem Alkalimetallsalz von Methylmercaptan oder Trifluormethylmercaptan erzielt jeweils 6-Cyanosaccharin, 6-Chlorsulfonylsaccharin, 6-Methylthiosaccharin bzw. 6- Trifluormethylthiosaccharin. Die Umsetzung des 6-Chlorsulfonylsaccharins in situ mit Ammoniak oder Methansulfonylamid erzielt 6-Aminosulfonylsaccharin bzw. 6- Methansulfonylaminosulfonylsaccharin. Die Oxidation von 6-Methylthiosaccharin und 6-Trifluormethylthiosaccharin mit zwei Moläquivalenten 3-Chlorperbenzoesäure erzielt 6-Methylsulfonylsaccharin bzw. 6-Trifluormethylsulfonylsaccharin.
  • Die Hydrolyse von 6-Cyanosaccharin durch Erhitzen mit wäßrigem Natriumhydroxid erzielt Saccharin-6-carbonsäure. Die Umsetzung von 6-Cyanosaccharin durch Erhitzen mit einer katalytischen Menge an Schwefelsäure in Ethanollösung erzielt Ethylsaccharin-6-carboxylat, das durch Umsetzung mit Lithiumborhydrid 6- Hydroxymethylsaccharin erzielt. Alternativ und vorzugsweise kann die letztere Verbindung wie folgt hergestellt werden: N-Benzylierung von 6-Cyanosaccharin erzielt 2-Benzyl-6-cyanosaccharin. Das letztere erzielt durch alkalische Hydrolyse 2-Benzylsaccharin-6-carbonsäure, die durch Umwandlung zu 2-Benzylsaccharin-6-carbonsäurechlorid durch Umsetzung mit Thionylchlorid, gefolgt von der erschöpfenden Hydrierung über Palladium-auf-Kohlenstoff 6-Hydroxymethylsaccharin erzielt. Die Oxidation des letzteren mit Pyridin:Chromtrioxid (2:1)-Komplex (Collins-Reagens) in MDC erzielt 6-Formylsaccharin, das durch reduktive Aminierung mit Ammoniak und Natriumcyanoborhydrid 6-Aminomethylsaccharin erzielt.
  • Die Umsetzung von 4-Trifluormethylbenzoesäure mit Thionylchlorid erzielt 4- Trifluormethylbenzoylchlorid, das durch Umsetzung mit Diethylamin 4-Trifluormethyl-N,N-diethylbenzamid ergibt. Unter Befolgung einer Arbeitsweise ähnlich der bei Herstellung 5 beschriebenen ergibt die Umsetzung des letzteren mit s-Butyllithium und die Umsetzung des resultierenden Lithiumsalzes mit Schwefeldioxid, gefolgt von Natriumhydroxylamin-O-sulfonat 4-Trifluormethyl-2-aminosulfonyl-N,N-diethylbenzamid, das beim Erhitzen in Eisessig 6-Trifluormethylsaccharin ergibt.
  • Die Umsetzung von 4-Trichlormethylbenzoesäure mit Thionylchlorid erzielt 4- Trichlormethylbenzoylchlorid, das durch Umsetzung mit Diethylamin 4-Trichlormethyl-N,N-diethylbenzamid ergibt. Unter Befolgung einer Arbeitsweise ähnlich der bei Herstellung 5 beschriebenen ergibt die Umsetzung des letzteren mit s-Butyllithium und Umsetzung des resultierenden Lithiumsalzes mit Schwefeldioxid, gefolgt von Natriumhydroxylamin-O-sulfonat 4-Trichlormethyl-2-aminosulfonyl-N,N-diethylbenzamid, das beim Erhitzen in Eisessig 6-Trichlormethylsaccharin ergibt.
  • Die Umsetzung von 2-Ethenylbenzoesäure mit Thionylchlorid erzielt 2-Ethenylbenzoylchlorid, das durch Umsetzung mit Diethylamin 2-Ethenyl-N,N-diethylbenzamid ergibt. Die Umsetzung des letzteren mit s-Butyllithium und Umsetzung des resultierenden Lithiumsalzes mit Schwefeldioxid und danach mit Natriumhydroxylamin-O-sulfonat ergibt 2-Ethenyl-6-aminosulfonyl-N,N-diethylbenzamid, das beim Erhitzen in Eisessig 4-Ethenylsaccharin ergibt.
  • Die Umsetzung von 2-Ethenyl-6-aminosulfonyl-N,N-diethylbenzamid mit Brom ergibt 2-(1,2-Dibromethyl)-6-aminosulfonyl-N,N-diethylbenzamid, das durch Umsetzung mit Natriumamid in Ammoniak 2-Ethinyl-6-aminosulfonyl-N,N-diethylbenzamid ergibt, welches beim Erhitzen in Eisessig 4-Ethinylsaccharin erzielt.
  • Die Umsetzung von Ethyl-2-aminobenzoat mit zwei Moläquivalenten Benzylchlorid in Aceton in Gegenwart von Kaliumcarbonat ergibt Ethyl-2-(N,N-dibenzylamino)-benzoat, das durch Verseifung in wäßrigem ethanolischem Kaliumhydroxid und Isolierung des Produkts aus einem neutralen Medium 2-(N,N-Dibenzylamino)-benzoesäure ergibt.
  • Die Umsetzung des letzteren mit Thionylchlorid erzielt 2-(N,N-Dibenzylamino)- benzoylchlorid, welches durch Umsetzung mit Diethylamin 2-(N,N-Dibenzylamino)- N,N-diethylbenzamid ergibt. Die Umsetzung des letzteren mit s-Butyllithium und Umsetzung des resultierenden Lithiumsalzes mit Schwefeldioxid und danach mit Natriumhydroxylamin-O-sulfonat erzielt 2-(N,N-Dibenzyl)-6-aminosulfonyl-N,N-diethylbenzamid, das durch Erhitzen in Eisessig 4-(N,N-Dibenzylamino)-saccharin ergibt, welches durch katalytische Debenzylierung mit Wasserstoff über Palladium-auf- Holzkohle 4-Aminosaccharin erzielt. Die reduktive Alkylierung des letzteren mit einem Moläquivalent Formaldehyd in Ameisensäure ergibt 4-Methylaminosaccharin.
  • Die Diazotierung von 4-Aminosaccharin mit salpetriger Säure in einem wäßrigen Medium und Zersetzung des resultierenden Diazoniumsalzes in Gegenwart von Kupfer(II)-cyanid ergibt 4-Cyanosaccharin.
  • Die Umsetzung von 4-Isopropyl-6-hydroxysaccharin (Herstellung 19) mit N,N- Diethylthiocarbamylchlorid in DMF unter Anwendung der oben bei Herstellung 12 beschriebenen Arbeitsweise erzielt 4-Isopropyl-6-(N,N-diethylthiocarbamyloxy)-saccharin, das sich beim Erhitzen in 4-Isopropyl-6-(N,N-diethylcarbamylthio)-saccharin umlagert. Das letztere erzielt durch Hydrolyse mit Alkali 4-Isopropyl-6-mercaptosaccharin, das nach Benzylierung, Umsetzung mit Methyliodid und Transferhydrogenolyse 4-Isopropyl-6-methylthiosaccharin ergibt. Alternativ und vorzugsweise kann das letztere wie folgt hergestellt werden. Die selektive N-Benzylierung des Cäsiumsalzes von 4-Isopropyl-6-hydroxysaccharin (Herstellung 19) mit Benzylbromid und Umsetzung des 2-Benzyl-4-isopropyl-6-hydroxysaccharins mit N,N-Diethylthiocarbamylchlorid in DMF unter Anwendung der oben bei Herstellung 12 beschriebenen Arbeitsweise erzielt 2-Benzyl-4-isopropyl-6-(N,N-diethylthiocarbamyloxy)-saccharin, das sich beim Erhitzen zu 2-Benzyl-4-isopropyl-6-(N,N-diethylcarbamylthio)-saccharin umlagert. Das letztere erzielt durch Hydrolyse mit Alkali 2-benzyl-4-isopropyl-6-mercaptosaccharin, das durch Umsetzung mit Methyliodid und Transferhydrogenolyse 4-Isopropyl-6-methylthiosaccharin ergibt. Die Oxidation des letzteren mit einem oder zwei Moläquivlaneten 3-Chlorperbenzoesäure erzielt 4-Isopropyl-6-methylsulfinylsaccharin und 4-Isopropyl-6-methylsulfonylsaccharin.
  • Die Umsetzung von 2-Isopropyl-4-fluorbenzoesäure mit Thionylchlorid erzielt 2-Isopropyl-4-fluorbenzoylchlorid, das durch Umsetzung mit Diethylamin 2-Isopropyl-4-fluor-N,N-diethylbenzamid ergibt. Die Umsetzung des letzteren mit s-Butyllithium und Umsetzung des resultierenden Lithiumsalzes mit Schwefeldioxid und daran anschließend mit Natriumhydroxylamin-O-sulfonat erzielt 2-Isopropyl-4-fluor-6- aminosulfonyl-N,N-diethylbenzamid, das durch Erhitzen in Eisessig 4-Isopropyl-6- fluorsaccharin ergibt.
  • Die Umsetzung des letzteren mit Thiophenol, 4-Methylphenylthiophenol, 4- Methoxyphenylthiophenol, 4-Chlorphenylthiophenol, 1-Mercapto-4-methylnaphthalin oder 1-Mercaptonaphthalin durch Erhitzen der Reaktanten in DMF erzielt jeweils 4-Isopropyl-6-phenylthiosaccharin, 4-Isopropyl-6-(4-methylphenylthio)-saccharin, 4-Isopropyl-6-(4-methoxyphenylthio)-saccharin, 4-Isopropyl-6-(4-chlorphenylthio)-saccharin, 4-Isopropyl-6-(4-methyl-1-naphthylthio)-saccharin bzw. 4-Isopropyl-6-(1-naphthylthio)-saccharin. Die Oxidation des letzteren mit einem oder zwei Moläquivalenten 3-Chlorperbenzoesäure ergibt 4-Isopropyl-6-phenylsulfinylsaccharin, 4-Isopropyl-6-phenylsulfonylsaccharin, 4-Isopropyl-6-(4-methylphenylsulfinyl)-saccharin, 4-Isopropyl-6-(4-methylphenylsulfonyl)-saccharin, 4-Isopropyl-6- (4-methoxyphenylsulfinyl)-saccharin, 4-Isopropyl-6-(4-methoxyphenylsulfonyl)- saccharin, 4-Isopropyl-6-(4-chlorphenylsulfinyl)-saccharin, 4-Isopropyl-6-(4-chlorphenylsulfonyl)-saccharin, 4-Isopropyl-6-(4-methyl-1-naphthylsulfinyl)-saccharin, 4-Isopropyl-6-(4-methyl-1-naphthylsulfonyl)-saccharin, 4-Isopropyl-6-(1-naphthylsulfinyl)-saccharin bzw. 4-Isopropyl-6-(1-naphthylsulfonyl)-saccharin.
  • Die Umsetzung von 4-Isopropyl-6-hydroxysaccharin (Herstellung 19) mit einem Moläquivalent Essigsäureanhydrid, Benzoylchlorid oder 1-Naphthylcarbonsäurechlorid erzielt jeweils 4-Isopropyl-6-acetoxysaccharin, 4-Isopropyl-6-benzoyloxysaccharin bzw. 4-Isopropyl-6-(1-naphthylcarbonyloxy)-saccharin. Alternativ und vorzugsweise können diese drei Verbindungen hergestellt werden durch Umsetzung von 2-Benzyl-4-isopropyl-6-hydroxysaccharin mit einem Moläquivalent an Essigsäureanhydrid, Benzoylchlorid oder 1-Naphthylcarbonsäurechlorid mit jeweils anschließender Transferhydrogenolyse.
  • Die Erhitzung von 4-Isopropyl-6-fluorsaccharin in DMF mit Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, 1-Benzylpiperazin, 1-Methylpiperazin, Imidazol, t-Butyl- α-aminoacetat oder Ammoniak erzielt jeweils 4-Isopropyl-6-(1-azetidinyl)-saccharin, 4-Isopropyl-6-(1-pyrrolidinyl)-saccharin, 4-Isopropyl-6-(1-piperidinyl)-saccharin, 4-Isopropyl-6-(4-morpholinyl)-saccharin, 4-Isopropyl-6-(4-benzyl-1-piperazinyl)-saccharin, 4-Isopropyl-6-(4-methyl-1-piperazinyl)-saccharin, 4-Isopropyl-6-(1- 1H-imidazolyl)-saccharin, 4-Isopropyl-6-(carbo-t-butoxymethylamino)-saccharin bzw. 4-Isopropyl-6-aminosaccharin.
  • Die katalytische Debenzylierung von 4-Isopropyl-6-(4-benzyl-1-piperazinyl)- saccharin mit Wasserstoff über Palladium-auf-Holzkohle erzielt 4-Isopropyl-6-(1-piperazinyl)-saccharin.
  • Die Hydrolyse von 4-Isopropyl-6-(carbo-t-butoxycarbonylmethylamino)-saccharin mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Isolierung des Produkts aus einenn neutralen Medium erzielt 4-Isopropyl-6-carboxymethylaminosaccharin.
  • Die Umsetzung von 4-Isopropyl-6-aminosaccharin mit einem Moläquivalent Acetylchlorid ergibt 4-Isopropyl-6-acetylaminosaccharin.
  • Die Verseifung von 4-Carbomethoxysaccharin (Herstellung 9D) zu der korrespondierenden Saccharin-4-carbonsäure durch alkalische Hydrolyse, Umwandlung der Säure in das korrespondierende Säurechlorid durch Umsetzung der Säure mit Thionylchlorid und Umsetzung des Säurechlorids mit Ammoniak erzielt Saccharin-4- carboxamid.
  • Die Umwandlung von Saccharin-5-carbonsäure in das korrespondierende Säurechlorid durch Umsetzung der Säure mit Thionylchlorid und Umsetzung des Säurechlorids mit Ammoniak erzielt Saccharin-6-carboxamid.
  • Die Umsetzung jeder der so hergestellt 4-R&sup4;-R&sup5;-Saccharine mit Paraformaldehyd und Chlortrimethylsilan in Gegenwart von Zinn(IV)-chlorid in Ethylendichlorid ergibt die 4-R&sup4;-R&sup5;-2-Chlormethylsaccharine der Formel IV, wie in TABELLE B aufgeführt, wobei X jeweils Cl bedeutet. TABELLE B TABELLE B (Fortsetzung)
    • 19BI. Herstellung von 2-Chlormethyl-4-spirocyclopropyl-4,5,6,7-tetrahydrosaccharin
  • Die Umsetzung von Isothiazol-5-carboxaldehyd mit Lithium-3-(triphenylphosphoranyliden)-propanoat unter Wittig-Standardbedingungen ergibt 4-(5-Isothiazolyl)-3-butensäure, welche reduziert und mit Aluminiumchlorid cyclisiert wird, um 4- Oxo-4,5,6,7-tetrahydrobenzisothiazol vorzusehen. Die 4-Oxo-Verbindung wird mit Methylentriphenylphosphoran unter Wittig-Standardbedingungen umgesetzt und ein Methylen wird in die resultierende 4-Methylenverbindung über eine Simmons Smith-Reaktion eingefügt, um 6,7-Dihydrospiro[benzisothiazol-4(5H),1'-cyclopropan] vorzusehen, das mit Wasserstoffperoxid in Essigsäure oxidiert wird, so daß 6,7- Dihydrospiro[3-oxo-benzisothiazol-4(5H),1'-cyclopropan]1,1-dioxid-(4-spirocyclopropyl-tetrahydrosaccharin) erhalten wird. Dieses wird gemäß der Arbeitsweise der Herstellung 1A chlormethyliert, um das erwünschte Produkt zu erhalten.
    • 19BJ. Herstellung von 2-Chlormethyl-4-isopropyl-6-methoxy-4,5,6,7-tetrahydrosaccharin
  • 2-Benzyl-4-isopropyl-6-oxotetrahydrosaccharin aus Herstellung 23 wird mit Natriumborhydrid reduziert und mit Methyliodid in Gegenwart von Natriumhydrid methyliert, um 2-Benzyl-4-isopropyl-6-methoxytetrahydrosaccharin vorzusehen. Dieses wird debenzyliert und wie bei der Herstellung 23 chlormethyliert, um das erwünschte Produkt vorzusehen.
    • 20A. Herstellung von 2,6-Difluor-3-(4-methyl-1-piperazinyl)-sulfonylbenzoesäure
  • Eine Mischung aus 10,0 g (0,063 Mol) 2,6-Difluorbenzoesäure und66,0 g (0,57 Mol) Chlorsulfonsäure wurde bei 155 - 160ºC erhitzt und dann vorsichtig in 100 ml Eiswasser gegossen. Die abgetrennten Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt, luftgetrocknet und aus Chloroform umkristallisiert, wobei 7,0 g 3-Chlorsulfonyl-2,6- difluorbenzoesäure erhalten wurden, wobei 0,64 g (0,0025 Mol) hiervon in MDC gelöst und bei -10ºC mit einer Lösung von 0,25 g (0,0025 Mol) 1-Methylpiperazin und 0,33 g (0,0026 Mol) Diisopropylethylamin behandelt wurden. Das abgetrennte Produkt wurde durch Filtration gesammelt, mit MDC gewaschen und getrocknet, wobei 0,4 g (50 %) des erwünschten Produkts erhalten wurden.
    • 20B - 20G. Herstellung von 3-Aminosulfonyl-2,6-dichlorbenzoesäuren
  • Unter Befolgung einer Arbeitsweise ähnlich der oben bei Herstellung 20A beschriebenen wurde 3-Chlorsulfonyl-2,6-dichlorbenzoesäure, Fp 172 - 175ºC (aus Chloroform), in 56 %-iger Ausbeute hergestellt durch Erhitzen einer Mischung aus 2,6-Dichlorbenzoesäure mit Chlorsulfonsäure bei 150 - 160ºC.
  • Die Umsetzung der letzteren mit einem geeigneten Amin (N = B) erzielte die in nachstehender TABELLE C aufgeführten 3-Aminosulfonyl-2,6-dichlorbenzoesäuren. In jedem Fall wurden die Produkte nicht weiter gereinigt, sondern als solche beim nächsten Schritt eingesetzt. TABELLE C
    • 21A. Herstellung von 2,6-Dichlor-3-[2-(4-morpholinyl)-ethoxy]-benzoesäure
  • Zu einer Mischung aus 1,0 g (0,003 Mol) Benzyl-2,6-dichlor-3-hydroxybenzoat und 0,18 g einer 60 %-igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl in 30 ml DMF wurde eine Lösung von 0,008 Mol 4-(2-Chlorethyl)-morpholin in 20 ml t-Butylmethylether gegeben und die Mischung bei 70ºC während drei Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann zur Trockne gebracht und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und die organische Lösung mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann getrocknet und unter Vakuum zur Trockne konzentriert, wobei 1,25 g (83 %) Benzyl-2,6-dichlor-3-[2-(4-morpholinyl)-ethoxy]-benzoat erhalten wurden, das in 1:1 Ethylacetat:Methanol (50 ml) gelöst und mit Wasserstoff über 0,25 g 10 % Palladium-auf-Holzkohle reduziert wurde. Nachdem die Reduktion vollständig war, wurde der Katalysator durch Filtration entfernt, mit DMF gewaschen und die vereinigten Filtrate unter Vakuum zur Trockne gebracht, wobei 0,75 g (75 %) des erwünschten Produkts erhalten wurden.
    • 21B. Herstellung von 2,6-Dichlor-3-[2-(dimethylamino)-ethoxy]-benzoesäure
  • Unter Befolgung einer Arbeitsweise ähnlich der bei Herstellung 21A beschriebenen wurden 1,0 g (0,003 Mol) Benzyl-2,6-dichlor-3-hydroxybenzoat mit 0,092 Mol N-(2-Chlorethyl)-N,N-dimethylamin in 30 ml DMF und 20 ml t-Butylmethylether in Gegenwart von 0,18 g einer 60 %-igen Mineralöldispersion von Natriumhydrid umgesetzt, wobei eine quantiative Ausbeute an Benzyl-2,6-dichlor-3-[2-(dimethylamino)- ethoxy]-benzoat erhalten wurde, das katalytisch in einer 5:2 Lösung von Ethylacetat :-Methanol über 0,2 g 10 % Palladium-auf-Holzkohle reduziert wurde. Hierbei wurden 0,2 g (22 %) des erwünschten Produkts erhalten.
    • 21C. Herstellung von 2,6-Dichlor-4-[2-(4-morpholinyl)-ethoxy]-benzoesäure
  • Zu einer Lösung von Methyl-2,6-dichlor-4-methoxybenzoat (J. Org. Chem. 50, 408, 1985) (5,5 g, 0,023 Mol) in Methanol (50 ml) wurde 5N Natriumhydroxid (20 ml) gegeben. Die resultierende Mischung wurde 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt, unter Vakuum konzentriert und mit 2N HCl auf pH 1 angesäuert. Die abgetrennten Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt, wobei 5,2 g (100 %) 2,6-Dichlor-4-methoxybenzoesäure erhalten wurden, welche mit 60 ml 1M Lösung von Bortribromid (0,06 Mol) in Dichlorethan (100 ml) 2 Stunden unter Rückfluß behandelt wurde. Die resultierende Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und in Wasser/Methanol (50 ml einer 9:1-Mischung) gegossen. Nach dem Rühren über 10 Minuten wurde die Mischung mit Ether (400 ml) extrahiert und die organische Phase mit Wasser und dann mit Salzlösung gewaschen und getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum ergab 4,0 g (80 %) 2,6-Dichlor-4-hydroxybenzoesäure.
  • Die letztere (1,05 g, 0,005 Mol) wurde in 95 %-igem Ethanol (25 ml) gelöst und mit Benzylchlorid (0,71 g, 0,006 Mol) und 1N NaOH (5 ml) behandelt. Nach dem Halten unter Rückfluß und unter Stickstoff über 2 Stunden wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur gekühlt und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit 2N HCl angesäuert und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigtem NaHCO&sub3;, dann mit Wasser und 10 %-igem NaOH gewaschen. Nach Verwerfen der organischen Phase wurden die NaOH-Waschungen mit 2N HCl angesäuert und mit Ether (2 x 50 ml) erneut extrahiert. Der Etherextrakt wurde dann getrocknet und unter Vakuum konzentriert, wobei 0,63 g (42 %) Benzyl-2,6-dichlor-4-hydroxybenzoat erhalten wurden.
  • Unter Befolgung einer Arbeitsweise ähnlich der bei Herstellung 21A beschriebenen wurden 630 mg Benzyl-2,6-dichlor-4-hydroxybenzoat zu 350 mg des erwünschten Produkts umgewandelt.
    • 24A. Herstellung von 2,6-Dichlor-3-[2-(dimethylamino)-ethoxy]-benzoesäure
  • Eine Lösung von 1,9 g (0,01 Mol) 2,6-Dichlor-3-hydroxybenzaldehyd in 10 ml trockenem DMF wurde mit Stickstoff gespült, dann wurden 0,3 g 97 %-iges Natriumhydrid unter Magnetrühren zugegeben. Es entwickelte sich Wasserstoff unter Erzielung einer klaren rot-braunen Lösung. Hierzu wurde eine Lösung von 2-Dimethylaminoethylchlorid (aus 2,0 g des Hydrochlorids) in 6 ml 6-Butylmethylether gegeben. Die Lösung wurde über 1/2 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Natriumchlorid fällte aus. Der Kühler wurde entfernt und das Erhitzen über 1/2 Stunde weitergeführt. Die Reaktionsmischung wurde zur Trockne konzentriert, in verdünnter HCl aufgenommen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit 10 %-iger Na&sub2;CO&sub3;-Lösung basisch gestellt, 3-mal mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert und die Extrakte bis zur Erzielung eines braunen Öls eingedampft, welches in einem Kugelrohr, Sdp. 155 - 160º/0,12 mm, destilliert wurde. Das gelbe Destillat kristallisierte und wurde mit etherischer HCl in das Hydrochlorid umgewandelt. Die Umkristallisation aus CH&sub3;CN ergab 661 mg 2,6-Dichlor-3-[2-(dimethylamino)-ethoxy]-benzaldehydhydrochlorid, Fp 177 - 178ºC.
  • Frisch hergestelltes Silberoxid (aus 1,7 g AgNO&sub3;) wurde in 1,0 ml 10 %-iger Natriumhydroxidlösung suspendiert, welche dann auf 55º erwärmt wurde. Der Aldehyd (2,62 g, 0,01 mMol) wurde unter Magnetrühren zugesetzt. Die exotherme Reaktion erhöhte die Temperatur auf 65ºC und Silber präzipitierte. Das Erwärmen wurde bei 60ºC über 1/4 Stunde fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat 2-mal mit CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert. Die Verdampfung des CH&sub2;Cl&sub2; ergab 0,804 g des Ausgangsaldehyds. Die wäßrige Phase wurde mit 3N HCl angesäuert und unter Vakuum zur Erzielung eines weißen Feststoffs eingedampft, welcher aus 10 ml Wasser umkristallisiert wurde. Es wurden 1,065 g (34 %) des erwünschten Produkts erhalten. Fp 234 - 236ºC.
    • 24B - 24D. Herstellung von Aldehyden und Säuren
  • Unter Befolgen einer Arbeitsweise ähnlich der oben bei der Herstellung 24A beschriebenen wurden die in Tabelle D gezeigten Aldehyde und Säuren hergestellt: TABELLE D
    • 25. Herstellung von 2,6-Dichlor-3-benzyloxybenzoesäure
  • Zu einer Lösung von Chlor (15,7 g, 0,22 Mol) in Eisessig (250 ml) bei 0ºC wurde Methyl-3-hydroxybenzoat (15,2 g, 0,1 Mol) gegeben. Die resultierende Lösung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 1 Stunde gerührt und unter Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei 21,4 g eines gelben Öls erhalten wurden, von dem sich durch NMR herausstellte, daß es 75 % Methyl-2,6-dihclor-3-hydroxybenzoat enthielt. Das Öl (21,4 g) wurde in Aceton (600 ml) gelöst, dann wurden Benzylbromid (19,9 g, 0,12 Mol) und Kaliumcarbonat (22,7 g, 0,16 Mol) zugegeben und unter Stickstoff 16 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt und die Feststoffe abfiltriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert und der Rückstand in 10 %-igem Ethylacetat in Hexanen (100 ml) aufgenommen und in einem Eisbad gekühlt. Die ausgeschiedenen Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt und luftgetrocknet, wobei 14,3 g (47 %) Methyl-2,6-dichlor-3-benzyloxybenzoat erhalten wurden.
  • Eine Lösung von Methyl-2,6-dichlor-3-benzyloxybenzoat (2,1 g, 6,7 mMol) und 10 %-iger wäßriger NaOH (25 ml) in Methanol (25 ml) wurde unter Stickstoff 24 Stunden unter Rückfluß gehalten und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Die resultierende Mischung wurde unter Vakuum auf eine Hälfte des Volumens konzentriert und mit 2N HCl auf pH 1 angesäuert. Die ausgefallenen Feststoffe wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser und dann Hexanen gewaschen und luftgetrocknet, wobei 2,0 g (100 %) des erwünschten Produkts als weißer Feststoff anfielen.
    • 26. Herstellung von 3-Acetylamino-2,6-dimethoxybenzoesäure
  • Eine Lösung von 5 g 2,6-Dimethoxy-3-nitrobenzoesäure in THF wurde in Gegenwart von 10 % Pd-auf-C hydriert und das resultierende Amin in situ mit Essigsäureanhydrid und Pyridin acetyliert, um 0,9 g des erwünschten Produkts vorzusehen.
    • 27. Herstellung von Chlormethyl-2,6-dichlorbenzoat
  • Zu einer Suspension von 3,6 g (0,12 Mol) Paraformaldehyd in 50 ml 1,2-Dichlorethan und 30 ml (26 g, 0,24 Mol) Trimethylsilylchlorid unter Stickstoff wurden 0,2 ml Zinn(IV)-chlorid gegeben und die resultierende Lösung auf einem Dampfbad gerührt. Nach 30 Minuten wurden 9,55 g (0,05 Mol) 2,6-Dichlorbenzoesäure zugegeben und die Reaktionsmischung weitere 20 Stunden erhitzt. Flüchtige Bestandteile wurden entfernt, der Rückstand in MDC gelöst und mit NaHCO&sub3; gewaschen, getrocknet und gestrippt zur Erzielung eines Öls, welches in Hexan verrieben und dann filtriert wurde, wobei 8,5 g des erwünschten Produkts erhalten wurden.
    • 29. Herstellung von 4-(2-Hydroxymethyl)-1-carbobenzyloxypiperidin
  • Eine Mischung von 4-Piperidinethanol (2,9 g, 100 Mol), THF (350 ml) und 4N NaOH (200 ml) wurde auf 0ºC gekühlt und mit einer Lösung von Carbobenzyloxychlorid (26,0 ml, 180 mMol) in THF (50 ml) mit einer solchen Rate versetzt, daß die Innenreaktionstemperatur unterhalb 5ºC gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde bei 0ºC 2 Stunden gerührt und dann zwischen Wasser (250 ml) und Ether (250 ml) verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Schicht mit Ether (2 x 100 ml) extrahiert. Die Etherextrakte wurden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, durch Florisil filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Hochdruckflüssigchromatographie (HPLC) unter Elution mit Ethylacetat gereinigt, wobei 24,8 g (94,3 %) des erwünschten Produkts erzielt wurden.
    • 30. Herstellung von N,N-Dibenzyl-2-bromacetamid
  • Zu einer Mischung von Dibenzylamin (2,0 g, 101,4 mMol) und N,N-Dimethylanilin (1,23 g, 10,14 mMol) bei 0ºC unter N&sub2; wurde tropfenweise Bromacetylbromid (2,05 g, 10,14 mMol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde zwei Stunden gerührt und die Mischung unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat/5 % Citronensäure aufgenommen und mit weiterer Citronensäure, danach mit 50 %- iger gesättigter NaHCO&sub3; (2x) und schließlich mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, wobei ein braunes Öl erzielt wurde. Das Öl wurde mit Ethylacetat extrahiert, mit 1N HCl gewaschen und das organische Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, wobei 2,344 g (72,6 %) des erwünschten Produkts erzielt wurden.
    • 31. Herstellung von 5-Dimethylaminomethyl-2-hydroxymethylfuran
  • Zu einer Lösung von Furfurylalkohol (19,6 g, 0,199 Mol) in Essigsäure (125 ml) bei 0 - 10ºC wurde tropfenweise eine Lösung von Bis-dimethylaminomethan (30,62 g, 0,299 Mol) in Essigsäure (60 ml) während etwa 1 Stunde zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 18 - 19 Stunden gerührt. Die überschüssige Essigsäure wurde unter Vakuum entfernt und der so erhaltene Rückstand mit 30 %-iger NaOH behandelt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (3x) extrahiert und die organischen Schichten vereinigt, getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde bei 130 - 135ºC und 3 - 3,5 mmHg destilliert, wobei 26,3 g (85 %) des erwünschten Produkts erzielt wurden.
    • 32. Herstellung von 2-Chlormethyl-4-ethoxy-6-hydroxysaccharin [IV; R&sup4; = EtO; R&sup5; = 6-OH; X = Cl]
  • (a) Zu einer Suspension von 4-Bromresorcinol (40,0 g, 211,6 mMol) und K&sub2;CO&sub3; (188,01 g, 1360,32 mMol) in Aceton wurde Tosylchlorid (40,34 g, 211,6 mMol) gegeben. Die Mischung wurde unter N&sub2; 20 Stunden unter Rückfluß gerührt und dann wurde Ethyliodid (95,21 g, 566,8 mMol) in einer Portion zu dem warmen Kolben gegeben und die Mischung 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann gekühlt, mit Ether verdünnt und filtriert und das Filtrat unter Vakuum konzentriert, wobei 77,91 g (99 %) 1-Brom-2-ethoxy-4-p-toluolsulfonyloxybenzol as gelber Feststoff erzielt wurden.
  • (b) Zu einer Mischung aus 2-Brom-2-ethoxy-4-p-toluolsulfonyloxybenzol (77,01 g, 209,86 mMol) in Ethanol (500 ml) und Wasser (500 ml) wurde KOH (60 g) gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden unter Rückfluß gehalten und dann gekühlt und mit Essigsäure neutralisiert. Die Mischung wurde mit Ether (3x) extrahiert, die Etherextrakte vereinigt und mit 3 % KOH extrahiert. Die basische wäßrige Phase wurde mit 6N HCl auf pH 1 angesäuert und die saure Lösung mit Ether (3x) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über MgSO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, wobei 41,42 g (90,9 %) 1-Brom-2-ethoxy-4-hydroxybenzol als bernsteinfarbenes Öl erzielt wurden.
  • Alternativ wurde die letztere Verbindung wie nachfolgend beschrieben hergestellt. Eine Mischung von 4-Bromresorcinol (47,230 g, 249,88 mMol), Ethyliodid (33,58 g, 199,90 Mol) und Kaliumcarbonat (103,61 g, 749,64 mMol) in Aceton wurde bei Raumtemperatur unter N&sub2; über 24 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ether (600 ml) verdünnt, filtriert und das Filtrat unter Vakuum zur Erzielung eines braunen Öls konzentriert. Das Öl wurde in Ether aufgenommen, mit Wasser (250 ml, 2x) gewaschen und die Etherschicht mit 5 %-iger NaOH extrahiert. Der basische Extrakt wurde mit 6N HCl auf pH 1 angesäuert und die Mischung mit Ether (4 x) extrahiert. Die Etherextrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter Vakuum konzentriert zur Erzielung eines gelb-orangen Öls. Das Öl wurde erneut in Ether aufgenommen und mit 10 %-igem K&sub2;CO&sub3; (100 ml, 7 x) gewaschen. Die Etherschicht wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter Vakuum konzentriert, wobei 20,75 g (47,8 %) 1-Brom-2-ethoxy-4-hydroxybenzol als gelbes Öl erzielt wurden.
  • (c) Eine Mischung von 1-Brom-2-ethoxy-4-hydroxybenzol (36,83 g, 169,68 mMol), tert-Butyldimethylsilylchlorid (56,26 g, 373,26 mMol) und Imidazol (50,82 g, 746,53 mMol) in DMF (350 ml) wurde bei Raumtemperatur unter N&sub2; während 2 1/2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ether verdünnt und mit Wasser (5x) und dann mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, wobei 53,01 g (94,3 %) 1- Brom-2-ethoxy-4-tert-butyldimethylsilyloxybenzol erzielt wurden.
  • (d) Eine Mischung von 1-Brom-2-ethoxy-4-tert-butyldimethylsilyloxybenzol (52,29 g, 157,82 mMol) und Ether wurde auf 0ºC unter N&sub2; gekühlt und n-BuLi (74,14 ml, 2,15 M Hexan, 159,49 mMol) tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde während weniger Stunden bei 0ºC gerührt, die Mischung dann auf -78ºC gekühlt und danach Diethylcarbamylchlorid (21,40 g, 157,82 mMol) zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden gerührt, mit gesättigtem NH&sub4;Cl abgeschreckt und die organische Schicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte mit Salzlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Silica unter Elution mit 20 % Ethylacetat/Hexan gereinigt, wobei 39,25 g (70,7 %) 2-Ethoxy-4-t-butyldimethylsilyloxy-N,N-diethylbenzamid als gelbes Öl erzielt wurden, das sich beim Stehenlassen verfestigte.
  • (e) Eine Lösung von 2-Ethoxy-4-t-butyldimethylsilyloxy-N,N-diethylbenzamid (15,0 g, 42,67 mMol) in THF (100 ml) wurde zu einer Mischung von sec-BuLi (37,0 ml, 1,21 M Lösung, 44,80 mMol) und TMEDA (4,95 g, 42,67 mMol) in THF (500 ml) bei -78ºC unter N&sub2; gegeben. Die Mischung wurde dann 2 Stunden gerührt und kondensiertes flüssiges Schwefeldioxid (50 ml) bei -78ºC in einer Portion zugegeben. Das Rühren wurde 17 Stunden weitergeführt, wobei während dieser Zeit die Reaktionstemperatur auf 15ºC anstieg. Das Reaktionslösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, wobei ein gelber Feststoff erzielt wurde, welcher in Wasser (800 ml) aufgenommen und auf 0ºC gekühlt wurde. Eine Mischung aus NaOH (5,29 g, 132,28 mMol) in Wasser bei 0ºC wurde dann zu einer gekühlten Lösung von Hydroxylamin-O-sulfonsäure (14,96 g, 132,28 mMol) in Wasser (100 ml) gegeben. Diese Mischung wurde dann in einer Portion zu der obigen Reaktionsmischung bei 0ºC gegeben. Die Mischung wurde 5 Stunden gerührt, mit CH&sub2;Cl&sub2; (3x) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Die Entfernung des Lölsungsmittels unter Vakuum erzielte rohes 2-Aminosulfonyl-6-ethoxy-4-t-butyldimethylsilyloxy- N,N-diethylbenzamid, welches dann direkt beim nächsten Schritt ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.
  • (f) 2-Aminosulfonyl-6-ethoxy-4-t-butyldimethylsilyloxy-N,N-diethylbenzamid (17,38 g, 40,35 mMol) wurde in THF gelöst, die Lösung auf 0ºC gekühlt und mit Tetrabutylammoniumfluorid (48,42 ml, 48,42 mMol), 1 M Lösung in THF) in einer Portion versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1/2 Stunde gerührt und wurde dann in Wasser (40 ml) gegossen. Die Lösung wurde mit Ethylacetat (3x) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und dann das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das erhaltene rohe Öl wurde mit dem rohen Produkt, das aus einem ähnlichen experimentellen Ansatz, ausgehend von 1,0 g 2-Aminosulfonyl-6- ethoxy-4-t-butyldimethylsilyloxy-N,N-diethylbenzamid, erhalten wurde, vereinigt und die Mischung durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit 60 % Ethylacetat/Hexan gereinigt, wobei 7,87 g 2-Aminosulfonyl-4-hydroxy-6-ethoxy- N,N-diethylbenzamid erzielt wurden.
  • Alternativ wurde die letztere Verbindung ebenso hergestellt durch Behandeln von 2-Aminosulfonyl-6-ethoxy-4-tert-butyldimethylsilyloxy-N,N-diethylbenzamid mit zwei Äquivalenten Kaliumfluorid in DMF in Gegenwart einer katalytischen Menge von 48 %-iger HBr bei Raumtemperatur während 20 Minuten; anschließend Gießen der Reaktionsmischung in eiskalte 1N HCl, Extrahieren der Mischung mit Ethylacetat (5x), Waschen der vereinigten organischen Schichten mit Salzlösung, Trocknen der organischen Schichten über Na&sub2;SO&sub4; und Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum.
  • (g) 2-Aminosulfonyl-4-hydroxy-6-ethoxy-N,N-diethylbenzamid (7,87 g, 24,88 mMol) wurde in Eisessig (60 ml) gelöst und die Mischung danach unter Rückfluß gehalten. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, wobei sich während dieser Zeit ein Niederschlag bildete. Der Niederschlag wurde durch Filtraton entfernt und mit Toluol und danach mit CH&sub2;Cl&sub2; gewaschen. Der so erhaltene weiße Feststoff wurde bei 60ºC unter Hochvakuum während 17 Stunden getrocknet, wobei 2,40 g (39,7 %) 4-Ethoxy-6-hydroxysaccharin, Fp 317ºC (zersetzt) erzielt wurden.
  • (h) Zu 4-Ethoxy-6-hydroxysaccharin (3,302 g, 9,46 mMol) in Methanol unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Cäsiumcarbonat (1,387 g, 4,257 mMol) gegeben. Die Mischung wurde 11/2 Stunden gerührt, das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und der Rückstand unter Hochvakuum über Nacht getrocknet. Der Rückstand wurde in DMF aufgenommen und mit Chlormethylphenylsulfid (1,65 g, 10,41 mMol) versetzt. Die Mischung wurde bei 75ºC unter N&sub2; während 17 Stunden gerührt, dann wurde zusätzliches Chlormethylphenylsulfid (0,450 g) zugegeben. Die Mischung wurde 2,5 Stunden gerührt, das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen. Die organische Schicht wurde mit Wasser, dann mit Salzlösung gewaschen und danach über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum erzielte ein gelbes Öl, das durch Säulenchromatographie auf Silica unter Elution mit 30 % Ethylactat/Hexan gereinigt wurde, wobei 1,98 g (60,6 %) 2-Phenylthiomethyl-4-ethoxy-6-hydroxysaccharin als weißer Feststoff, Fp 204 - 105ºC, erzielt wurden.
  • (i) Zu einer Mischung aus 2-Phenylthiomethyl-4-ethoxy-6-hydroxysaccharin (1,88 g, 5,14 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (250 ml) wurde Sulfurylchlorid (0,833 g, 6,17 mMol) in einer Portion gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur unter N&sub2; während 5 Stunden gerührt und dann das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Hexan zerrieben und der gebildete weiße Feststoff durch Filtration gesammelt und im Hochvakuum getrocknet, wobei 1,492 g (99,5 %) 2-Chlormethyl-4-ethoxy-6-hydroxysaccharin erzielt wurden.
    • 33. Herstellung von 2-Chlormethyl-4-ethoxy-6-[2-(benzyloxy)-ethoxy]-saccharin [IV; R&sup4; = EtO; R&sup5; = 2-(C&sub6;H&sub5;CH&sub2;O)C&sub2;H&sub4;O; X = Cl]
  • (a) Zu einer Lösung von 2-Phenylthiomethyl-4-ethoxy-6-hydroxysaccharin (1,00 g, 2,74 mMol) in THF bei 25ºC unter N&sub2; wurde Triphenylphosphin (0,755 g, 2,88 mMol), daran anschließend 2-Benzyloxyethanol (0,438 g, 2,88 mMol) und danach Diethylazodicarboxylat (0,524 g, 3,01 mMol) gegeben. Die Mischung wurde 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel dann unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silica unter Elution mit 30 % Ethylacetat/Hexan gereinigt, wobei 1,138 g (85,6 %) 2-Phenylthiomethyl-4- ethoxy-6-[2-(benzyloxy)-ethoxy]-saccharin als farbloses Öl, das beim Stehenlassen kristallisierte, erzielt wurden.
  • (b) Zu einer Lösung von 2-Phenylthiomethyl-4-ethoxy-6-[2-(benzyloxy)-ethoxy]- saccharin (1,017 g, 2,14 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; unter N&sub2; wurde Sulfurylchlorid (0,357 g, 2,62 mMol) gegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden gerührt und dann das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Hexan zerrieben und der gebildete Feststoff gesammelt, wobei 907 mg (99,6 %) des erwünschten Produkts als gummiartiger gelber Feststoff erzielt wurden.
    • 34. Herstellung von 2-Chlormethyl-4-propoxy-6-methoxysaccharin [IV; R&sup4; = PrO; R&sup5; = 6-MeO; X = Cl]
  • (a) Zu einer Mischung von Methyl-2-hydroxy-4-methoxybenzoat (50,00 g, 274,45 mMol) und K&sub2;CO&sub3; (45,52 g, 329,34 mMol) in DMF (250 ml) bei Raumtemperatur unter N&sub2; wurde Propyliodid (74,64 g, 439,12 mMol) gegeben. Die Mischung wurde während 91 Stunden auf 85 - 90ºC erhitzt und dann das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt.
  • Der Rückstand wurde in CH&sub2;Cl&sub2; aufgenommen, die Lösung filtriert und das Filtrat mit gesättigtem Natriumbicarbonat, Wasser und danach mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel dann unter Vakuum entfernt, wobei 61 g (99,1 %) Methyl-2-propoxy-4-methoxybenzoat als hellgelbes Öl erzielt wurden.
  • (b) Eine Lösung von Methyl-2-propoxy-4-methoxybenzoat (59,84 g, 266,8 mMol) in 10 %-iger NaOH (250 ml) wurde 1 Stunde unter Rückfluß gehalten. Die Lösung wurde gekühlt, mit Wasser (150 ml) und dann mit konzentrierter HCl versetzt, bis ein pH von 3 erzielt wurde. Die wäßrige Lösung wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (3x) extrahiert und die vereinigten Extrakte über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und dann unter Vakuum konzentriert. Der feste Rückstand wurde aus CH&sub2;Cl&sub2;/Hexan umkristallisiert, wobei 47,44 g (84,6 %) 2- Propoxy-4-methoxybenzoesäure erzielt wurden.
  • Unter Befolgung von Arbeitsweisen im wesentlichen ähnlich denjenigen, welche bei der Herstellung 8 beschrieben worden sind, wurden die folgenden Verbindungen, die bei den Herstellungen 34c - 34g veranschaulicht sind, erhalten.
  • (c) 40,22 g (95 %) 2-Propoxy-4-methoxy-N,N-diethylbenzamid aus 2-Propoxy-4- methoxybenzoesäure (33,56 g, 159,63 mMol), Thionylchlorid (104,46 g, 878,0 mMol), Dichlorethan (100 ml) anstelle von Toluol und einer katalytischen Menge an DMF für Schritt Eins; und Diethylamin (28,02 g, 383,11 mMol) und Dichlorethan (150 ml) anstelle von MDC für Schritt Zwei. Das Produkt wurde durch eine Kugelrohr-Destillation bei 145ºC und 1,5 mm Hg gereinigt.
  • (d) 10,23 g (78,8 %) 2-Aminosulfonyl-4-methoxy-6-propoxy-N,N-diethylbenzamid, aus 2-Propoxy-4-methoxy-N,N-diethylbenzamid (10,00 g, 37,69 mMol), sec- Butyllithium (32,7 ml, 39,57 mMol), TMEDA (4,37 g, 37,69 mMol), THF (500 ml), Schwefeldioxid (35 ml), Hydroxylamin-O-sulfonsäure (13,21 g, 116,84 mMol) und NaOH (4,67 g, 116,84 mMol).
  • (e) 9,14 g (91,4 %) des Diethylammoniumsalzes von 4-Propoxy-6-methoxysaccharin, Fp 146 - 148ºC, aus 2-Aminosulfonyl-4-methoxy-6-propoxy-N,N-diethylbenzamid (10,00 g, 29,03 mMol) und Eisessig (100 ml), nach Umkristallisation des Produkts aus CH&sub2;Cl&sub2;/Hexan.
  • (f) 8,08 g (88,4 %) 2-Phenylthiomethyl-4-propoxy-6-methoxysaccharin als weißer kristalliner Feststoff, Fp 117 - 118ºC, aus dem Diethylammoniumsalz von 4-Propoxy- 6-methoxysaccharin (8,00 g, 23,23 mMol), Chlormethylphenylsulfid (5,53 g, 34,84 mMol), TBAB (0,748 g, 2,32 mMol) und DMF (100 ml) anstelle von Toluol. Die Reaktionsmischung wurde bei 70 - 85ºC während 23 Stunden erhitzt und das so erhaltene Produkt durch Säulenchromatographie auf Silica unter Elution mit 20 % Ethylacetat/Hexan gereinigt.
  • (g) 5,88 g (95,9 %) 2-Chlormethyl-4-propoxy-6-methoxysaccharin als hellgelber Feststoff, Fp 140 - 141ºC, aus 2-Phenylthiomethyl-4-propoxy-6-methoxysaccharin (7,54 g, 19,16 mMol), Sulfurylchlorid (3,10 g, 22,99 mMol) und CH&sub2;Cl&sub2; (200 ml).
    • 35. Herstellung von 2-Chlormethyl-4,6-diethoxysaccharin [IV; R&sup4; = EtO; R&sup5; = 6- EtO; X = Cl]
  • (a) Zu einer Mischung von Aluminiumchlorid (68,0 g, 511,3 mMol) in Dichlorethan (250 ml) unter N&sub2; wurde Diethylcarbamoylchlorid (65,5 g, 481,9 mMol) während 40 Minuten zugegeben, während die Reaktionstemperatur bei 10ºC oder darunter gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur während 30 Minuten erwärmt, dann wurde 1,3-Diethoxybenzol (50,0 g, 301,2 mMol) zugegeben. Die Mischung wurde auf 45ºC erwärmt und 3 Stunden bei dieser Temperatur und danach 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung aus Wasser (500 ml) und Eis gegossen und die organische Schicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit CH&sub2;Cl&sub2; (300 ml, 2x) extrahiert; und die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser (150 ml) gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand durch eine Kugelrohr-Destillation bei 140ºC gereinigt, wobei 61,56 g rohes Produkt als Öl, das beim Stehenlassen kristallisierte, erhalten wurden. Das feste Produkt wurde aus 20 % Ethylacetat/Hexan umkristallisiert (2x), wobei 22,6 g 2,4-Diethoxy-N,N-diethylbenzamid [V] als weißer Feststoff, Fp 45 - 56ºC, erhalten wurden.
  • Unter Befolgung der Arbeitsweisen im wesentlichen ähnlich zu denen bei der Herstellung 8, Absätze 2 und 3, beschriebenen, wurden die folgenden, unter den Herstellungen 35b - 35e veranschaulichten Verbindungen erhalten.
  • (b) 10,38 g (80 %) 2-Aminosulfonyl-4,6-diethoxy-N,N-diethylbenzamid, Fp 141 - 143ºC, aus 2,4-Diethoxy-N,N-diethylbenzamid (10,0 g), sec-BuLi (45,96 ml, 0,9 M Lösung) TMEDA (5,67 ml), THF (400 ml), Schwefeldioxid (50 ml), Hydroxylamin-O-sulfonsäure (12,76 g) in Wasser (100 ml) und NaOH (4,5 g) in Wasser (25 ml).
  • (c) 8,89 g (95 %) des Diethylammoniumsalzes von 4,6-Diethoxysaccharin, aus 2- Aminosulfonyl-4,6-diethoxy-N,N-diethylbenzamid (9,38 g) und Eisessig (100 ml).
  • (d) 6,77 g (85 %) 2-Phenylthiomethyl-4,6-diethoxysaccharin, Fp 122,5 - 123,5ºC, aus dem Diethylammoniumsalz von 4,6-Diethoxysaccharin (7,0 g, 20,35 mMol), Chlormethylphenylsulfid (4,52 g, 28,49 mMol), TBAB (0,65 g, 2,03 mMol) und Toluol (200 ml). Die Reaktionsmischung wurde 15 Stunden unter Rückfluß gehalten und das so erhaltene Produkt durch Säulenchromatographie auf Silica unter Elution mit 30 % Ethylacetat/Hexan gereinigt.
  • (e) 5,12 g (94 %) 2-Chlormethyl-4,6-diethoxysaccharn, Fp 159 - 161ºC, aus 2-Phenylthiomethyl-4,6-diethoxysaccharin (6,67 g, 16,97 mMol), Sulfurylchlorid (3,2 g, 23,70 mMol) und CH&sub2;Cl&sub2; (200 ml).
    • 36. Herstellung von Benzyl-4-hydroxybutyrat
  • Zu einer Suspension des Natriumsalzes von 4-Hydroxybuttersäure (12,6 g, 0,1 Mol) in DMF (400 ml) wurde Benzylbromid (11,9 ml, 0,1 Mol) gegeben und die Mischung 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann in Eiswasser gegossen und mit Ether (3 x 300 ml) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silica unter Elution mit 20 - 50 % Ethylacetat/Hexan gereinigt, wobei 14,0 g des erwünschten Produkts als ein Öl erhalten wurden.
  • Es ist zu erwarten, daß weitere 4-R&sup4;-R&sup5;-2-Halogenmethylsaccharine der Formel IV, die als Zwischenverbindungen für die Herstellung der Verbindungen der Formel I nützlich sind, wie nachfolgend in den Herstellungen 37 - 39 beschrieben, hergestellt werden können.
    • 37. Herstellung von 2-Chlormethyl-4-[1-(trifluormethyl)-ethyl]-saccharin [IV; R&sup4; = CF&sub3;CH&sub2;; R&sup5; = H; X = Cl]
  • Die Umsetzung von N,N-Diethylbenzamid mit sec-Butyllithium und TMEDA, anschließende Behandlung des resultierenden Lithiumsalzes mit 2-Iod-1,1,1-trifluorethan ergibt 2-(1,1,1-Trifluorethan)-N,N-diethylbenzamid. Die Umsetzung des letzteren mit Lithiumdiisopropylamid, nachfolgender Behandlung des resultierenden Lithiumsalzes mit Methyliodid ergibt 2-[1-(Trifluormethyl)-ethyl]-N,N-diethylbenzamid. Unter Befolgung einer Arbeitsweise ähnlich der bei Herstellung 5 beschriebenen ergibt die Umsetzung des letzteren mit sec-Butyllithium und Umsetzung des resultierenden Lithiumsalzes mit Schwefeldioxid und danach mit Natriumhydroxylamin-O-sulfonat 2-[1-(Trifluormethyl)-ethyl]-6-aminosulfonyl-N,N-diethylbenzamid, das beim Erhitzen in Eisessig 4-[1-(Trifiuormethyl)-ethyl]-saccharin ergibt. Die Umsetzung des letzteren mit Paraformaldehyd und Chlortrimethylsilan in Gegenwart von Zinn(IV)-chlorid in Ethylendichlorid ergibt dann das erwünschte Produkt.
    • 38. Herstellung von 2-Chlormethyl-4-[1-(trichlormethyl)-ethyl]-saccharin [IV; R&sup4; = CCl&sub3;CH&sub2;; R&sup5; = H; X = Cl]
  • Unter Befolgung einer Arbeitsweise im wesentlichen ähnlich der bei der Herstellung 37 beschriebenen, jedoch unter Austausch von 2-Iod-1,1,1-trichlorethan für 2-Iod-1,1,1-trifluorethan, kann das erwünschte Produkt hergestellt werden.
    • 39. Herstellung von 2-Chlormethyl-4-(1,1-di-trifluormethylmethyl)-saccharin [IV; R&sup4; = (CF&sub3;)&sub2;CH; R&sup5; = H; X = Cl]
  • Die Umsetzung von Benzoesäure mit Hexafluoraceton in Gegenwart von sec- Butyllithium ergibt 2-(1,1-Ditrifluormethyl-1-hydroxymethyl)-benzoesäure, welche desoxygeniert werden kann, um 2-(1,1-Di-trifluormethylmethyl)-benzoesäure zu erhalten. Die Behandlung der letzteren mit Thionylchlorid ergibt 2-(1,1-Di-trifluormethylmethyl)-benzoylchlorid, das nach Umsetzung mit Diethylamin 2-(1,1-Di-trifluormethylmethyl)-N,N-diethylbenzamid ergibt. Unter Befolgung einer Arbeitsweise ähnlich der bei der Herstellung 5 beschriebenen ergibt die Umsetzung des letzteren mit sec-Butyllithium und Umsetzung des resultierenden Lithiumsalzes mit Schwefeldioxid und danach mit Natriumhydroxylamin-O-sulfonat 2-(1,1-Di-trifluormethylmethyl)-6-aminosulfonyl-N,N-diethylbenzamid, das beim Erhitzen in Eisessig 4-(1,1- Di-trifluormethylmethyl)-saccharin [II] ergibt. Die Umsetzung des letzteren mit Paraformaldehyd und Chlortrimethylsilan in Gegenwart von Zinn(IV)-chlorid in Ethylenchlorid ergibt das erwünschte Produkt.
    • 40. Herstellung von Benzylbromdifluoracetat
  • Es ist zu erwarten, daß die Behandlung von Ethylbromidfluoracetat mit Natriumhydroxid, danach Behandlung des Natriumsalzes der resultierenden Säure mit Benzylbromid das erwünschte Produkt ergibt.
    • 41. Herstellung von Benzyltrichloracetat
  • Es ist zu erwarten, daß die Behandlung von Ethyltrichloracetat mit Natriumhydroxid, danach Behandlung des Natriumsalzes der resultierenden Säure mit Benzylbromid das erwünschte Produkt ergibt.
    • 42. Herstellung von 2-Isopropyl-4-methoxylbenzoesäure
  • Zu einer Mischung von 1-Brom-2-isopropyl-4-methoxybenzol (6,5 g, 30 mMol) in THF (50 ml) bei -78ºC wurde t-Butyllithium (20 ml, 1,7 M Lösung, 36 mMol) während 30 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde gerührt, dann wurde Kohlendioxid in die Mischung während 15 Minuten eingeblasen. Die Mischung wurde dann bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und wurde dann zu Ether gegeben und mit 1M NaOH (50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO&sub4; getrocknet, die Lösung filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, um ein nicht umgesetztes Ausgangsmaterial zu erzielen. Die basische wäßrige Schicht wurde mit 3N HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum konzentriert, wobei 2,392 g des erwünschten Produkts erhalten wurden.
    • 43. Herstellung von 2-Isopropyl-4,5-dimethoxybenzoesäure
  • Unter Befolgung einer Arbeitsweise im wesentlichen ähnlich der bei der Herstellung 42 beschriebenen wurden 2,52 g des erwünschten Produkts aus 1-Brom-2- isopropyl-4,5-dimethoxybenzol (20 mMol), THF (40 ml), t-Butyllithium (25 ml, 1,7 M Lösung) und Kohlendioxid erhalten.
    • 44. Herstellung von 2,6-Dimethyl-4-[2-(4-morpholinyl)-ethoxy]-benzoesäure
  • (a) Eine Mischung von Methyl-2,6-dimethyl-4-hydroxybenzoat (6 mMol), 4-(2- Chlorethyl)-morpholin (7,2 mMol), K&sub2;CO&sub3; (20 mMol) und DMF (15 ml) wurde bei 50ºC während 48 Stunden erwärmt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen, mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht mit Wasser (3x) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert, wobei 2,0 g des erwünschten Produkts erzielt wurden.
  • (b) Eine Mischung von Methyl-2,6-dimethyl-4-[2-(4-morpholinyl)-ethoxy]-benzoat (2,0 g), 3M NaOH (5 ml) und Methanol (10 ml) wurde 48 Stunden unter Rückfluß gehalten. Die Lösung wurde mit Essigsäure neutralisiert und die Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Es wurde Ethanol zugegeben und das Lösungsmittel erneut unter Vakuum (2x) entfernt, wobei ein roher weißer Feststoff erzielt wurde. Der Feststoff wurde in CH&sub3;CN aufgenommen und mit Ether ausgefällt, wobei 2,8 g des erwünschten Produkts erzielt wurden.
    • 45. Herstellung von 2,6-Dimethyl-3-[2-(4-morpholinyl)-ethoxy]-benzoesäure
  • (a) Zu einer Suspension von 80 % NaH (2,38 g, 0,0992 Mol) in THF (50 ml) wurde tropfenweise Methyl-2,6-dimethyl-3-hydroxybenzoat (7,122 g, 0,0396 Mol) in THF (30 ml) bei 20ºC zugegeben. Die Mischung wurde 20 Minuten gerührt, dann wurde 4- (2-Chlorethyl)-morpholinhydrochlorid (8,835 g, 0,0475 Mol) während 15 - 20 Minuten zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde gerührt und dann über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, in kaltes Wasser gegossen und mit Ethylacetat (3x) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (2x) gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und unter Vakuum konzentriert, wobei ein Öl erzielt wurde. Hexan (100 ml) wurde dem Öl zugegeben, die Mischung durch Celite filtriert und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, wobei 8,83 g (76 %) Methyl-2,6-dimethyl-3-[2-(4-morpholinyl)-ethoxy]-benzoat als ein oranges Öl erzielt wurden.
  • (b) Zu einer Lösung von Methyl-2,6-dimethyl-3-[2-(4-morpholinyl)-ethoxy]-benzoat (8,83 g, 0,030 Mol) in Methanol (100 ml) wurde NaOH (2,6 g, 0,063 Mol) in Wasser (20 ml) gegeben. Die Mischung wurde 96 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann weiteres Methanol (100 ml) zugegeben. Die organische Schicht wurde von der Ölschicht getrennt und die organischen Bestandteile mit Holzkohle behandelt und über Celite filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der ölige Rückstand mit Ether (3x) gewaschen. Der ölige Rückstand wurde dann unter Vakuum getrocknet, wobei ein Halbfeststoff erzielt wurde, der mit Chloroform ausgeschlämmt wurde. Das erwünschte Produkt wurde dann durch Filtration gesammelt, wobei 5,5 g des Natriumsalzes des erwünschten Produkts als cremefarbener Feststoff anfielen.
    • 46. Herstellung von 2,6-Dimethyl-3-[2-(1-pyrrolidinyl)-ethoxy]-benzoesäure
  • (a) Unter Befolgung einer Arbeitsweise im wesentlichen ähnlich der bei der Herstellung 45(a) beschriebenen wurde das erwünschte Produkt aus Methyl-2,6-dimethyl-3-hydroxybenzoat, THF, NaH und 1-(2-Chlorethyl)-pyrrolidin erhalten.
  • (b) Unter Befolgung einer Arbeitsweise im wesentlichen ähnlich der bei der Herstellung 45(b) beschriebenen wurde das Natriumsalz des erwünschten Produkts aus Methyl-2,6-dimethyl-3-[2-(1-pyrrolidinyl)-ethoxy]-benzoat, Methanol und NaOH in Wasser erhalten.
    • 47. Herstellung von 2-Chlormethyl-4-ethoxy-6-methoxysaccharin [IV; R&sup4; = EtO; R&sup5; = 6-MeO; X = Cl]
  • (a) Unter Befolgung einer Arbeitsweise im wesentlichen ähnlich der bei der Herstellung 33(a) beschriebenen wurden 1,22 g rohes 2-Phenylthiomethyl-4-ethoxy-6- methoxysaccharin aus 2-Phenylthiomethyl-4-ethoxy-6-hydroxysaccharin (1,00 g, 2,74 mMol), Triphenylphosphin (0,755 g, 2,88 mMol), Methanol (0,092 g, 2,88 mMol) und Diethylazodicarboxylat (0,524 g, 3,01 mMol) nach Reinigung durch Säulenchromatographie auf Silica unter Elution mit 30 % Ethylacetat/Hexan erhalten.
  • (b) Unter Befolgung einer Arbeitsweise im wesentlichen ähnlich der bei Herstellung 33(b) beschriebenen wurden 806 mg (96,2 %) des erwünschten Produkts aus 2- Phenylthiomethyl-4-ethoxy-6-methoxysaccharin (1,04 g, 2,74 mMol), Sulfurylchlorld (0,309 ml, 3,84 mMol) und CH&sub2;Cl&sub2; erhalten.
    • 48. Herstellung von Alkoholen
  • Es ist zu erwarten, daß verschiedene Alkohole der Formeln HO-(CH&sub2;)n-(5- ((CH&sub2;)n-N=B)-2-furanyl), HO-(CH&sub2;)n-(5-((CH&sub2;)n-N=B)-2-thienyl oder HO-(CH&sub2;)n- (5-((CH&sub2;)n-N=B)-1-R-2-pyrrolyl) durch Behandlung eines geeigneten Aldehyds der Formeln HO-(CH&sub2;)n-(5-((CH&sub2;)nCHO)-2-furanyl, HO-(CH&sub2;)n-5-((CH&sub2;)nCHO)-2-thienyl oder HO-(CH&sub2;)n-(5-((CH&sub2;)n-CHO)-1-R-2-pyrrolyl, mit einer geeigneten Verbindung der Formel HN=B, und nachfolgende Reduktion des so gebildeten Imins mit Natriumborhydrid hergestellt werden können.
    • 49. Herstellung weiterer Alkohole
  • Es ist zu erwarten, daß verschiedene Alkohole der Formel HO-(CH&sub2;)n- - (CH&sub2;)n-N=B"' hergestellt werden können durch die Behandlung eines Alkohols der Formel HO-(CH&sub2;)n- -H mit einem Überschuß an Natriumamid, nachfolgende Behandlung des so gebildeten Anions mit einer Verbindung der Formel X(CH&sub2;)n-N=B"'.
    • 50. Herstellung weiterer Alkohole
  • Es ist zu erwarten, daß verschiedene Alkohole der Formel HO-(CH&sub2;)n- - (CH&sub2;)n-N=B" hergestellt werden können durch teilweise Reduktion eines Alkohols der Formel HO-(CH&sub2;)n- -(CH&sub2;)n-N=B"' mit Palladium-auf-Bariumsulfat, das durch Zugabe von Chinolin vergiftet worden ist.
    • 51. Herstellung von Benzyl-2,2-dimethyl-3-hydroxypropionat
  • 2,2-Dimethyl-3-hydroxypropionsäure (5,0 g, 42,37 mMol) wurde in Methanol gelöst und mit Cs&sub2;CO&sub3; (6,9 g, 21,17 mMol) behandelt, um das Cäsiumsalz von 2,2-Dimethyl-3-hydroxypropionsäure zu erhalten, welches dann unter Hochvakuum während 3 - 4 Stunden getrocknet wurde. Das Cäsiumsalz wurde dann in DMF (100 ml) suspendiert und mit Benzylbromid (8,11 g, 47,41 mMol) behandelt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 15 - 16 Stunden gerührt und dann in Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat (4x) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Wasser und dann mit Salzlösung gewaschen und danach getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Silica unter Elution mit 35 % Ethylacetat/Hexan gereinigt, wobei 7,9 g (90 %) des erwünschten Produkts als Öl anfielen.
    • 52. Herstellung von N-(N,N-Dimethylaminoethyl)-1-hydroxyacetamid
  • (a) Eine Mischung von Benzyloxyessigsäure (2,09 g, 12,58 mMol), Thionylchlorid, N,N-Dimethylethylendiamin (2,33 g, 26,42 mMol) und DMF (2 Tropfen) wurde unter N&sub2; 17 Stunden unter Rückfluß gehalten und danach bei Raumtempertur über Nacht gerührt. Die Mischung wurde unter Vakuum konzentriert und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser und danach mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und unter Vakuum konzentriert, wobei 2,39 g (80,5 %) N-(N,N-Dimethylaminoethyl)-1-benzyloxyacetamid erzielt wurden.
  • (b) Zu einer Lösung von N-(N,N-Dimethylaminoethyl)-1-benzyloxyacetamid (1,96 g, 8,29 mMol) in Methanol wurde methanolische HCl (5 ml) und anschließend 10 % Palladium-auf-Kohlenstoff (0,800 g) bei 0ºC unter N&sub2; gegeben. Die Mischung wurde dann auf einen Parr-Hydrogenator während 2 Stunden gegeben. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat unter Vakuum konzentriert, wobei ein weißer kristalliner Feststoff erzielt wurde, der aus Methanol/Ether umkristallisiert wurde, wobei 1,28 g (92,8 %) N-(N,N-Dimethylaminoethyl)-1-hydroxyacetamidhydrochlorid erzielt wurden. Das Salz wurde dann in 90 % Aceton/Methanol, enthaltend K&sub2;CO&sub3; (600 mg) während 5 Stunden gerührt. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat unter Vakuum konzentriert, wobei ein Öl erzielt wurde. Das Öl wurde in CH&sub2;Cl&sub2; aufgenommen, über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert, wobei das erwünschte Produkt als ein Öl erhalten wurde.
    • 53. Herstellung von 2-Chormethyl-4-trifluormethyl-6-methoxysaccharin [IV; R&sup4; = CF&sub3;; R&sup5; = 6-MeO; X = Cl]
  • Durch ein Verfahren im wesentlichen ähnlich dem bei Herstellung 6C beschriebenen wurden 2,3 g (6,492 mMol) 6-Aminosulfonyl-2-trifluormethyl-4-methoxy-N,N- diethylbenzamid in Essigsäure (25 ml)/Toluol (25 ml) unter Rückfluß cyclisiert, wobei 2,38 g des Diethylammoniumsalzes von 4-Trifluormethyl-6-methoxysaccharin erzielt wurden. Das letztere (2,08) wurde dann mit Phenylthiomethylchlorid (0,64 ml, 6,77 mMol) in Toluol (20 ml) in Gegenwart einer katalytischen Menge von TBAB phenylthiomethyliert, wobei 1,622 g (95 %) 4-Trifluormethyl-6-methoxy-2-phenylthiomethylsaccharin erhalten wurden. Das letztere (0,8 g) wurde mit Sulfurylchlorid (0,2 ml, 2,489 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (10 ml) chloriert, wobei 0,65 g des erwünschten Produkts anfielen.
  • Das erforderliche Benzamid wurde ebenso durch Verfahren im wesentlichen ähnlich denjenigen, wie sie bei der Herstellung 6C beschrieben wurden, erhalten. Die Behandlung von 1-Trifluormethyl-3-methoxybenzol (22,4 g, 123,4 mMol) mit Brom (12,8 ml) in Essigsäure bei 60ºC ergibt 2-Trifluormethyl-4-methoxy-1-brombenzol. Das letztere (1,9 g) ergibt bei der Behandlung mit Diethylcarbamylchlorid (11,6 ml, 92 mMol) in Ether (500 ml) in Gegenwart von n-BuLi (39 ml, 74,10 mMol) dann 11,0 g (56 %) 2-Trifluormethyl-4-methoxy-N,N-diethylbenzamid, Sdp. 127 - 130 bei 1 mm Hg (133,3 Pa). 8,1 g des letzteren wurden in 2,1 g des erwünschten 6-Aminosulfonyl-2- trifluormethyl-4-methoxy-N,N-diethylbenzamid überführt durch Behandlung mit TMEDA (11,1 ml, 73,57 mMol), s-Buli (74 ml, 73,57 mMol), THF (225 ml), Schwefeldioxid (50 ml), Sulfurylchlorid (18 ml, 220,8 mMol) und Ammoniumhydroxid, und Reinigung des Produkts durch Mitteldruckchromatographie unter Elution mit 25 % bis 35 % Ethylacetat/Hexan.
    • Herstellung der Endprodukte Beispiel 1A 4,6-Dimethoxy-2-saccharinylmethyl-2,6-dichlorbenzoat [I; R&sup4; = MeO; R&sup5; = 6-MeO; Ar = 2,6-Cl&sub2;C&sub6;H&sub3;]
  • Eine Mischung von 0,5 g (0,0017 Mol) 2-Chlormethyl-4,6-dimethoxysaccharin, 0,33 g (0,0017 Mol) 2,6-Dichlorbenzoesäure und 17 g (0,25 ml, 0,0017 Mol) Triethylamin in 15 ml Toluol wurde unter Rückfluß etwa 6 Stunden erhitzt, dann gekühlt und unter Vakuum zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silicagel unter Elution mit 40 % Ethylacetat/Hexan chromatographiert, wobei 0,44 g (53 %) des erwünschten Produkts, Fp 200 - 201ºC, erhalten wurden.
  • Unter Befolgung einer Arbeitsweise ähnlich der oben im Beispiel 1A beschriebenen wurden die in nachstehender TABELLE 1 aufgeführten Verbindungen der Formel I in ähnlicher Weise hergestellt. Die Umsetzungen wurden entweder in Gegenwart von Cäsiumcarbonat oder Kaliumcarbonat als basischer Katalysator in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie in der Spalte mit der Bezeichnung "Lösungsmittel/Katalysator" angegeben, durchgeführt. Der Schmelzpunkt des Produkts (in ºC) und das Umkristallisations-Lösungsmittel sind in der Spalte mit der Bezeichnung "Fp/Lösungsmittel" und die Ausbeute, in %, des Produkts ist in der Spalte mit der Bezeichnung "Ausbeute" angegeben. Bei den Beispielen wurde das geeignete 4- R&sup4;-R&sup5;-2-Chlormethylsaccharin als Ausgangsmaterial eingesetzt. Hier und an den verschiedenen Stellen in der Beschreibung werden verschiedene heterocyclische oder andere Gruppen wie folgt abgekürzt:
  • Ac Acetyl
  • Mor Morpholinyl
  • pip Piperazinyl
  • Bzl Benzyl
  • azet Azetidinyl
  • imidazol Imidazolyl
  • pyr Prrolidinyl
  • pid Piperidinyl TABELLE 1
  • (h) Die Umsetzung wurde bei 80ºC durchgeführt
  • (i) Die Umsetzung wurde bei Raumtemperatur durchgeführt
    • Beispiel 1AW 6-Hydroxy-4-isopropyl-2-saccharinylmethyl-2,6-dichlorbenzoat [I; R&sup4; = iPr; R&sup5; = 6-OH; Ar = 2,6-Cl&sub2;C&sub6;H&sub3;]
  • Das Cäsiumsalz von 2,6-Dichlorbenzoesäure wurde hergestellt aus 4,48 g (0,0235 Mol) 2,6-Dichlorbenzoesäure und 3,82 g (0,0117 Mol) Cs&sub2;CO&sub3; in Methanol. Das Salz wurde isoliert durch Entfernen des Lösungsmittels unter verringertem Druck und Trocknen unter Hochvakuum während 1/2 Stunden. Das getrocknete Salz wurde durch Rühren in 10 - 15 ml DMF suspendiert und es wurden 3,4 g (0,0117 Mol) 2-Chlormethyl-6-hydroxy-4-isopropylsaccharin zugegeben. Die Mischung wurde bei 80ºC 2 - 3 Stunden erhitzt, gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit 200 ml 7:3 Ether:Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigtem NaCl gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie mit Ethylacetat/Hexan auf Silicagel gereinigt, wobei 4,53 (87 %) des erwünschten Produkts (kein Schmelzpunkt) erzielt wurden.
    • Beispiel 2A 4-Isopropyl-2-saccharinylmethyl-2,6-dichlor-3-hydroxybenzoat [I; R&sup4; = iPr; R&sup5; = H; Ar = 2,6-Cl&sub2;, 3-OHC&sub6;H&sub2;]
  • Eine Lösung von 1,4 g (0,0026 Mol) 4-Isopropyl-2-saccharinylmethyl-2,6-dichlor-3-benzyloxybenzoat in 50 ml Ethylacetat wurde mit 0,3 g 10 % Palladium-auf- Holzkohle und 0,5 ml Essigsäure behandelt und die Mischung unter 1 atm (1,013 10&sup5; Pa) Wasserstoff während 16 Stunden gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat unter Vakuum zur Trockne gebracht, wobei 1,16 g (100 %) des erwünschten Produkts, Fp 78 - 80ºC, erzielt wurden.
    • Beispiel 2C 4-Isopropyl-6-methoxy-2-saccharinylmethyl-2,6-dichlor-3-hydroxybenzoat [I; R&sup4; = iPr; R&sup5; = 6-MeO; Ar = 2,6-Cl&sub2;, 3-OHC&sub6;H&sub2;]
  • Eine Mischung von 4-Isopropyl-6-methoxy-2-saccharinylmethyl-2,6-dichlor- 3-benzyloxybenzoat aus Beispiel 1BU (2,5 g, 4,4 mMol), 10 % Pd-auf-Kohle (0,7 g) und Eisessig (1 ml) in Ethylacetat (100 ml) wurde unter 50 psi (2393 Pa) Wasserstoff in einem Parr-Hydrogenator während 1,5 Stunden gerührt. Die resultierende Mischung wurde über eine Schicht von Super Cel unter Elution mit Ethylacetat (100 ml) filtriert. Das vereinigte Filtrat wurde mit gesättigter NaHCO&sub3;, Wasser und Salzlösung gewaschen und dann getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum und Kristallisation aus 1:1 Ether/Hexanen ergaben 2,1 g (100 %) des erwünschten Produkts, Fp 152 - 154ºC.
    • Beispiel 4
  • Durch Umsetzung eines geeigneten 4-R&sup4;-R&sup5;-2-Halogenmethylsaccharins der Formel IV mit einer geeigneten Arylcarbonsäure unter Verwendung der oben in Beispiel 1A beschriebenen Arbeitsweise oder durch Umsetzung des geeigneten Saccharins der Formel II mit einem geeigneten Chlormethylbenzoat unter Anwendung der im nachstehenden Beispiel 11 beschriebenen Arbeitsweise können die in der nachfolgenden TABELLE 2 aufgeführten Verbindungen der Formel I hergestellt werden. TABELLE 2
    • Beispiel 5A 6-Ethoxy-4-isopropyl-2-saccharinylmethyl-2,6-dichlorbenzoat [I; R&sup4; = iPr; R&sup5; = 6-EtO; Ar = 2,6-Cl&sub2;C&sub6;H&sub3;]
  • Zu einer Lösung von 500 mg (1,1 mMol) 6-Hydroxy-4-isopropyl-2-saccharinylmethyl-2,6-dichlorbenzoat in 10 - 15 ml THF wurden 298 mg (1,14 mMol) Triphenylphosphin, 52 mg (1,13 mMol) Ethanol und 198 mg (1,14 mMol) Diethylazodicarboxylat bei Raumtemperatur gegeben. Die Mischung wurde 1 1/2 Stunden gerührt und dann auf Silicagel mit 10 % Ethylacetat in Hexan chromatographiert, wobei 370 mg (70 %) des erwünschten Produkts als weißes Pulver, Fp 140 - 141ºC, erhalten wurden.
    • Beispiel 7A 6-(2-t-Butoxy-2-oxoethoxy)-4-isopropyl-2-saccharinylmethyl-2,6- dichlorbenzoat [I; R&sup4; = iPr; R&sup5; = 6-OCH&sub2;(CO)Ot-Bu; Ar = 2,6-Cl&sub2;C&sub6;H&sub3;]
  • Zu einer Lösung von 1,0 g (2,3 mMol) 6-Hydroxy-4-isopropyl-2-saccharinylmethyl-2,6-dichlorbenzoat in 40 ml Aceton bei Raumtemperatur wurden 0,62 g (4,5 mMol) wasserfreies K&sub2;CO&sub3; und 0,66 g (3,4 mMol) t-Butylbromacetat gegeben. Die Mischung wurde 4 - 5 Stunden gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand durch Flash-Chromatographie gereinigt, wobei 1,13 g (90 %) des erwünschten Produkts als ein Glas erhalten wurden.
    • Beispiel 7B 6-(2-Benzyloxy-2-oxoethyl)-4-isopropyl-2-saccharinylmethyl-2,6- dichlorbenzoat [I; R&sup4; = iPr; R&sup5; = 6-OCH&sub2;(CO)OBzl; Ar = 2,6-Cl&sub2;C&sub6;H&sub3;]
  • In ähnlicher Weise wurde das erwünschte Produkt als ein Glas in 61 %-iger Ausbeute aus der 6-Hydroxyverbindung und Benzylbromacetat erhalten.
    • Beispiel 11 4-Dimethylamino-2-saccharinylmethyl-2,6-dichlorbenzoat [I; R&sup4; = NMe&sub2;; R&sup5; = H; Ar = 2,6-Cl&sub2;C&sub6;H&sub3;]
  • Unter Befolgen der Arbeitsweise aus Herstellung 18A wurden 5 g 2-Brom-N,N- dimethylanilin in 3,5 g N,N-Diethyl-2-dimethylaminobenzamid umgewandelt. Das Amid wurde gemäß der Methode aus Herstellung 18B umgesetzt, um 65 mg 4-Dimethylaminosaccharin, Fp 228 - 229ºC aus Ether-Hexan, vorzusehen. Eine Mischung aus 11,1 g 2,6-Dichlorbenzoylchlorid, 1,9 g Paraformaldehyd und 0,1 g geschmolzenem Zinkchlorid wurde bei 100º während 2 Stunden erhitzt und dann unter Vakuum destilliert, wobei 3,5 g Chlormethyl-2,6-dichlorbenzoat, das oberhalb 145º bei Wasserstrahlpumpendruck gesammelt wurde, das sich beim Kühlen verfestigte, Fp 70 - 72º, erzielt wurden. Zu einer Lösung von 4-Dimethylaminosaccharin und 0,1 ml Diisopropylethylamin in 1 ml trockenem Acetonitril wurden 100 mg Chlormethyl-2,6- dichlorbenzoat gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 48 Stunden und dann bei 50º während 24 Stunden gerührt, wobei die TLC (MDC) vollständige Umsetzung zeigte. Die Mischung wurde in EtOAc gegossen und mit gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet und das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Die Chromatographie in MDC ergab 15 mg des erwünschten Produkts.
    • Beispiel 12 4-Isopropyl-6-methoxy-2-saccharinylmethyl-2,6-dichlor-3-[2-(1- methyl-4-pideridinyl)-ethoxy]-benzoathydrochlorid 1/2 Hydrat [I; R&sup4; = iPr; R&sup5; = 6-MeO; Ar = 2,6-Cl&sub2;, 3-OC&sub2;H&sub4;(1Me-4-pid)C&sub6;H&sub2;]
  • (a) Zu einer Mischung von 4-Isopropyl-6-methoxy-2-saccharinylmethyl-2,6-dichlor-3-hydroxybenzoat (3,73 g, 7,8 mMol), 4-(2-Hydroxyethyl)-1-carbobenzyloxypiperidin (1,92 g, 7,3 mMol), Triphenylphosphin (2,27 g, 8,6 mMol) und THF bei 0ºC wurde tropfenweise eine Lösung von Diethylazodicarboxylat (1,5 g, 8,6 mMol) in THF zugegeben. Die Mischung wurde bei 0ºC unter Stickstoffatmosphäre während 1 Stunde gerührt und dann mit Ether verdünnt. Die Mischung wurde mit 5 % NaOH, Wasser und dann Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde unter Vakuum konzentriert und der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Silica unter Elution mit Hexan/Dichlormethan/Ether (5/3/2) gereinigt, wobei 4,5 g (80 %) 4-Isopropyl-6- methoxy-2-saccharinylmethyl-2,6-dichlor-3-[2-(1-carbobenzyloxy-4-piperidinyl)- ethoxy]-benzoat erzielt wurden.
  • (b) Zu einer Lösung von 4-Isopropyl-6-methoxy-2-saccharinylmethyl-2,6-dichlor- 3-[2-(1-carbobenzyloxy-4-piperidinyl)-ethoxy]-benzoat (4,5 g, 6,2 mMol) in Methanol/Ethylacetat (5/1) wurde 37 %-iger wäßriger Formaldehyd (5 ml) und nachfolgend 10 % Palladium-auf-Kohle (1,0 g) gegeben. Die Mischung wurde in einen Parr-Hydrogenator bei 50 psi (2393 Pa) während 6 Stunden gegeben, dann wurden weitere 10 % Palladium-auf-Kohle (0,3 g) und 37 %-iger Formaldehyd (2 ml) zugegeben und die Mischung während weiterer 4 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid/gesättigtem NaHCO&sub3; (2/1, 250 ml) verteilt, die Schichten getrennt und die organische Phase mit Wasser und dann mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, wobei 1,3 g (35 %) 4-Isopropyl-6-methoxy-2-saccharinylmethyl-2,6-dichlor-3-[2-(1-methyl-4-piperidinyl)-ethoxy]-benzoat erzielt wurden. Das Produkt (1,3 g) wurde in Dichlormethan/Ether (1/1) gelöst und mit etherischer HCl behandelt. Die Lösung wude mit Ether (100 ml) gelöst, abgeschreckt, beschallt und dann 10 Minuten stehen gelassen. Die Lösung wurde dekantiert und der Rückstand mit Ether behandelt, abgeschreckt, beschallt und wie oben beschrieben stehen gelassen (2x). Die zurückbleibenden Feststoffe wurden mit Ether aufgeschlämmt, durch Filtration gesammelt und bei 45ºC unter Vakuum getrocknet, wobei 0,6 g des erwünschten Produkts als weißes Pulver, Fp 133 - 135ºC, erhalten wurden.
    • Beispiel 13 4-Isopropyl-6-methoxy-2-saccharinylmethyl-2,6-dichlor-3-[2-(4- methyl-1-piperazinyl)-ethoxy]-benzoatdihydrochlorid 3/4 Hydrat 1/4 Isopropanol [I; R&sup4; = iPr; R&sup5; = 6-MeO; Ar = 2,6-Cl&sub2;, 3-CO&sub2;H&sub4;(4Me-1-pip)C&sub6;H&sub2;]
  • Zu einer Lösung von 4-Isopropyl-6-methoxy-2-saccharinylmethyl-2,6-dichlor- 3-hydroxybenzoat (1,42 g, 3,0 mMol), 1-(2-Hydroxymethyl)-4-methylpiperazin (0,47 g, 3,25 mMol) (Cymerman-Craig et al. Australian Journal Chemistry 1956, 89-94), Triphenylphosphin (0,87 g, 3,3 mMol) In THF/Dichlorethan (5/1) (30 ml) bei 0ºC wurde Diethylazodicarboxylat (0,57 g, 3,27 mMol) in Dichlorethan (5 ml) gegeben. Nachdem die Zugabe vollständig war, wurde eine katalytische Menge Dimethylaminopyridin zugegeben und die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht unter Argon gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat unter Vakuunn konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silica unter Elution mit 5 % Methanol/Dichlormethan bis 10 % Methanol/Dichlormethan gereinigt, wobei 0,63 g (34,8 %) 4-Isopropyl-6-methoxy-2-saccharinylmethyl-2,6-dichlor- 3-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-ethoxy]-benzoat erzielt wurden. Das Produkt wurde in Dichlormethan (3 ml) gelöst und mit etherischer HCl behandelt. Die Mischung wurde mit Ether verdünnt, beschallt und dekantiert. Zusätzlicher Ether wurde zu dem Rückstand gegeben und die gebildete Ausfällung durch Filtration gesammelt und aus Isopropanol umkristallisiert, wobei 0,53 g des erwünschten Produkts als gebrochen weißes Pulver, Fp 151ºC (Zersetzung) erzielt wurden.
    • Beispiel 14 4-Isopropyl-6-(1-(N,N-dibenzylaminocarbonyl)-methoxy)-2-saccharinylmethyl-2,6-dichlorbenzoat [I; R&sup4; = iPr; R&sup5; = 6-OCH&sub2;(CO-1,1-N,N-diNBzl&sub2;; Ar = 2,6-Cl&sub2;C&sub6;H&sub3;]
  • Eine Mischung von 4-Isopropyl-6-hydroxy-2-saccharinylmethyl-2,6-dichlorbenzoat (1,0 g, 225 mMol), N,N-Dibenzyl-2-bromacetamid (1,15 g, 3,6 mMol) und Kalkumcarbonat (0,454 g, 2,7 mMol) in DMF wurde bei Raumtemperatur unter N&sub2; während 17 Stunden gerührt. Das DMF wurde dann unter Vakuum entfernt und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser (3x) und dann mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, wobei ein gelbes Öl erzielt wurde. Das Öl wurde durch Säulenchromatographie auf Silica unter Elution mit 15% Ethylacetat/Hexan, danach mit 30 % Ethylacetat/Hexan, gereinigt, wobei 603 mg (39,3 %) des erwünschten Produkts als weißer Feststoff, Fp 110 - 111,5ºC, erzielt wurden.
    • Beispiel 15 4-Ethoxy-6-hydroxy-2-saccharinylmethyl-2,6-dichlorbenzoat [I; R&sup4; = EtO; R&sup5; = 6-OH; Ar = 2,6-Cl&sub2;C&sub6;H&sub3;]
  • Eine Mischung von 2,6-Dichlorbenzoesäure (1,702 g, 8,912 Mol), Cäsiumcarbonat (1,423 g, 4,367 mMol) und Methanol wurde bei Raumtemperatur unter N&sub2; während 3 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann unter Vakuum entfernt und das Cäsiumsalz von 2,6-Dichlorbenzoesäure unter Hochvakuum während 2,5 Stunden getrocknet. Das Salz wurde in trockenem DMF aufgenommen und dann 2-Chlormethyl-4-ethoxy-6-hydroxysaccharin (1,3 g, 4,456 mMol) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur unter N&sub2; während 40 Stunden gerührt, das Lösungsmittel dann unter Vakuum entfernt und der so erhaltene Rückstand in Ethylacetat aufgenommen. Die organische Schicht wurde mit Wasser (3x), dann mit gesättigtem NaHCO&sub3; gewaschen und wurde dann über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Silica unter Elution mit 50 % Ethylacetat/Hexan gereinigt, wobei 1,481 g (74,4 %) des erwünschten Produkts als weißer Feststoff, Fp 216 - 217ºC, erzielt wurden.
    • Beispiel 16 4-Ethoxy-6-[1-[5-dimethylaminomethyl-2-furanyl)-methoxy]-2- saccharinylmethyl-2,6-dichlorbenzoat [I; R&sup4; = EtO; R&sup5; = 6-OCH&sub2;(2-Furanyl-5CH&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;; Ar = 2,6-Cl&sub2;C&sub6;H&sub3;]
  • Zu einer Lösung von 4-Ethoxy-6-hydroxy-2-saccharinylmethyl-2,6-dichlorbenzoat (0,625 g, 1,40 mMol) in THF unter N&sub2; wurde Triphenylphosphin (0,386 g, 1,47 mMol) und danach 5-Dimethylaminomethyl-2-hydroxymethylfuran (0,230 g, 1,48 mMol) zugegeben. Dann wurde Diethylazodicarboxylat (0,268 g, 1,54 mMol) zu der Reaktionsmischung gegeben und die Lösung bei Raumtemperatur während 17 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und das so erhaltene Öl durch Säulenchromatographie auf Silica unter Elution mit 100 % Ethylacetat gereinigt, wobei das erwünschte Produkt als weißer Feststoff, Fp 157 - 158ºC bei Umkristallisation aus Ethylacetat/Hexan, erzielt wurden.
    • Beispiel 17 4-Ethoxy-6-(1-(4-tert-butoxycarbonyl-1-piperazinylcarbonyl)-methoxyl-2-saccharinylmethyl-2,6-dichlorbenzoat [I; R&sup4; = EtO; R&sup5; = 6-OCH&sub2;(4-t-BuOCO-1-pipCO); Ar = 2,6-Cl&sub2;C&sub6;H&sub3;]
  • Eine Mischung von 4-Ethoxy-6-hydroxy-2-saccharinylmethyl-2,6-dichlorbenzoat (0,500 g, 1,12 mMol), K&sub2;CO&sub3; (0,376 g, 2,24 mMol), DMF und 1-(Bromacetyl)-4- (tert-butoxycarbonyl)-piperazin (0,688 g, 2,24 mMol) (Arimoto et al. J. Antibiotics 1986 39(9), 1243-1256) wurde bei Raumtemperatur 17 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der so erhaltene Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser (3x) und dann mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, wobei ein hellbraunes Öl erzielt wurde. Das Öl wurde durch Säulenchromatographie auf Silca unter Elution mit 60 % Ethylacetat/Hexan gereinigt und der so erhaltene Rückstand aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei 219 mg (29,1 %) des erwünschten Produkts als weißer kristalliner Feststoff, Fp 193 - 195ºC, erzielt wurden.
    • Beispiel 18 4-Ethoxy-6-[2-(benzyloxy)-ethoxy]-2-saccharinylmethyl-2,6-dichlorbenzoat [I; R&sup4; = EtO; R&sup5; = 6-OC&sub2;H&sub4;(2-OBzl); Ar = 2,6-Cl&sub2;C&sub6;H&sub3;]
  • Eine Mischung von 2-Chlormethyl-4-ethoxy-6-[2-(benzyloxy)-ethoxy]-saccharin (0,900 g, 2,11 mMol), 2,6-Dichlorbenzoesäure (0,604 g, 3,16 mMol), Kaliumcarbonat (0,467 g, 3,38 mMol) und DMF wurde bei Raumtemperatur unter N&sub2; während 17 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der so erhaltene Rückstand mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser (3x), gesättigtem Natriumbicarbonat und schließlich mit Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silica unter Elution mit 30 % Ethylacetat/Hexan gereinigt, wobei ein Öl erzielt wurde, das aus Ethylacetat/Hexan kristallisierte, wobei 0,766 g (62,5 %) des erwünschten Produkts als weißer Feststoff, Fp 121 - 122ºC, erzielt wurden.
    • Beispiel 19 4-Ethoxy-6-[2-(hydroxy)-ethoxy]-2-saccharinylmethyl-2,6-dichlorbenzoat [I; R&sup4; = EtO; R&sup5; = 6-OC&sub2;H&sub4;(2-OH); Ar = 2,6-Cl&sub2;C&sub6;H&sub3;]
  • Zu einer Lösung von 4-Ethoxy-6-[2-(benzyloxy)-ethoxy]-2-saccharinylmethyl- 2,6-dichlorbenzoat (0,667 g, 1,15 mMol) in Ethylacetat wurde 10 % Palladium-auf- Kohle (150 mg) gegeben und die Mischung in einen Parr-Hydrogenator bei 50 psi (2393 Pa) während 3 Stunden eingebracht. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel unter Vakuum abgezogen, wobei ein farbloses Öl erzielt wurde. Das Öl wurde aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert, wobei 417 mg (73,9 %) des erwünschten Produkts als weißer Feststoff, Fp 166ºC, erzielt wurden.
    • Beispiel 20 4-Isopropyl-6-[1-(1,1-diphenylmethyl)-3-azetidinyloxyl-2-saccharinylmethyl-2,6-dichlorbenzoat [I; R&sup4; = iPr; R&sup5; = 6-(1,1-Ph&sub2;CH)-3-azeto; Ar = 2,6-Cl&sub2;C&sub6;H&sub3;]
  • Unter Befolgen der Arbeitsweise im wesentlichen ähnlich zu der in Beispiel 5A beschriebenen wurden 633 mg (84,2 %) des erwünschten Produkts als weißer Feststoff, Fp 205 - 207ºC, aus 4-Isopropyl-6-hydroxy-2-saccharinylmethyl-2,6-dichlorbenzoat (0,500 g, 1,13 mMol), THF (35 ml), Triphenylphosphin (0,310 g, 1,18 mMol), 1-Benzhydrylazetidin-3-ol (0,297 g, 1,24 mMol) (Anderson und Lok, J. Org. Chem. 1973 37(24), 3953-3955) und Diethylazodicarboxylat (0,216 g, 1,24 mMol), nach Reinigung des Endprodukts durch Säulenchromatographie auf Silica unter Elution mit 30 % Ethylacetat/Hexan erhalten.
    • Beispiel 23 4-Ethoxy-6-[1-(benzyloxycarbonyl)-methoxy]-2-saccharinylmethyl-2,6-dichlorbenzoat [I; R&sup4; = EtO; R&sup5; = 6-OCH&sub2;C(O)OBzl; Ar = 2,6-Cl&sub2;C&sub6;H&sub3;]
  • Eine Mischung von 4-Ethoxy-6-hydroxy-2-saccharinylmethyl-2,6-dichlorbenzoat (0,612 g, 1,37 mMol), K&sub2;CO&sub3; (0,379 g, 2,74 mMol) und Benzylbromacetat (0,426 g, 1,86 mMol) in Aceton (40 ml) wurde bei Raumtemperatur unter N&sub2; während 17 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Ether verdünnt, filtriert und das Filtrat unter Vakuum konzentriert, wobei ein weißer Gummi erzielt wurde. Der Gummi wurde durch Säulenchromatographie auf Silica unter Elution mit 30 % Ethylacetat/Hexan gereinigt und der Rückstand aus Ethylacetat/Hexan kristallisiert, wobei 638 mg (78,4 %) des erwünschten Produkts als weißer Feststoff, Fp 157 - 158,5ºC, erzielt wurden.
    • Beispiel 24 4-Ethoxy-6-[1-(carboxy)-methoxy]-2-saccharinylmethyl-2,6-dichlorbenzoat [I; R&sup4; = EtO; R&sup5; = 6-OCH&sub2;(1-COOH); Ar = 2,6-Cl&sub2;C&sub6;H&sub3;]
  • Zu einer eisgekühlten Lösung von 4-Ethoxy-2-[1-(benzyloxycarbonyl)-methoxyl-2-saccharinylmethyl-2,6-dichlorbenzoat (0,560 g, 0,942 mMol) in Ethylacetat unter N&sub2; wurde 10 % Palladium-auf-Kohle (100 mg) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann unter einem mit Wasserstoff gefüllten Ballon während 2,5 Stunden gerührt, zusätzlicher Katalysator (150 mg) zugegeben und das Rühren unter Wasserstoffatmosphäre während 17 Stunden weiter geführt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel unter Vakuum abgezogen, wobei farbloses Öl, das unter Hochvakuum kristallisierte, erzielt wurde. Der Feststoff wurde aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, wobei 417 mg (87,8 %) des erwünschten Produkts als weißer Feststoff, Fp 179 - 180ºC, erziel wurden.
    • Beispiel 25 4-Isopropyl-6-(3-azetidinyloxy)-2-saccharinylmethyl-2,6-dichlorbenzoatmethansulfonat [I; R&sup4; = iPr; R&sup5; = 6-azetO; Ar = 2,6-Cl&sub2;C&sub6;H&sub3;]
  • Zu einer Lösung von 4-Isopropyl-6-[1-(1,1-diphenylmethyl)-3-azetidinyloxy]- 2-saccharinylmethyl-2,6-dichlorbenzoat (0,584 g, 0,877 mMol) in Methanol (45 ml) und Ethylacetat (15 ml) wurde 10 % Palladium-auf-Kohle (100 mg) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde in einen Parr-Hydrogenator bei 50 psi (2393 Pa) Wasserstoffdruck während 5 Stunden gegeben, zusätzlicher Katalysator (400 mg) zugesetzt und die Mischung erneut in den Parr-Hydrogenator während 2 Stunden eingebracht. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat unter Vakuum konzentriert, wobei ein farbloses Öl erzielt wurde. Das Öl wurde mit einem Äquivalent Methansulfonsäure in Ethylacetat behandelt, das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt und der so erhaltene Gummi mit Ether zerrieben. Es bildete sich ein weißer Feststoff, der durch Filtration gesammelt und 10 Stunden im Hochvakuum getrocknet wurde, wobei das erwünschte Produkt als gebrochen weißer Feststoff anfiel.
  • Unter Befolgen einer Arbeitsweise im wesentlichen ähnlich der in Beispiel 5A beschriebenen, jedoch unter Austauschen eines geeigneten Alkohols für Ethanol, wurden die folgenden in Tabelle 3A aufgeführten Verbindungen der Formel I erhalten. Wo zutreffend, wurden der Schmelzpunkt (Fp), das Umkristallisations-Lösungsmittel, die Ausbeute und das für die Säulenchromatographie auf Silicagel verwendete Lösungsmittel für jede der Verbindungen in den Spalten mit den Überschriften "Fp/Lösungsmittel" bzw. "Ausbeute/Chrom. Lösungsmittel" angegeben. TABELLE 3A
  • (a) Tributylphosphin wurde für Triphenylphosphin eingesetzt, und Ether wurde für THF eingesetzt
    • Beispiel 34 4-Isopropyl-6-[(3-carboxy)-propoxy]-2-saccharinylmethyl-2,6-dichlorbenzoat [I; R&sup4; = iPr; R&sup5; = 6-OC&sub3;H&sub6;(3-COOH); Ar = 2,6-Cl&sub2;C&sub6;H&sub3;]
  • Eine Mischung von 4-Isopropyl-6-[3-(benzyloxycarbonyl)-propoxy]-2-saccharinylmethyl-2,6-dichlorbenzoat (1,2 g), Ethylacetat (60 ml) und 10 % Palladium-auf- Kohle (0,5 g) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre (1,013 10&sup5; Pa) in einen Parr- Hydrogenator während 14 Stunden gegeben. Der Katalysator wurde durch Filtratlon über Celite entfernt und das Filtrat unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Diethylamin behandelt, um das Diethylaminsalz des Produkts zu bilden, welches dann durch eine Silicasäule unter Elution mit 10 -20 % Ethylacetat/CH&sub2;Cl&sub2; bis 10 - 30 % Methanol/CH&sub2;Cl&sub2; geführt wurde, wobei 0,68 g des erwünschten Produkts als schaumförmter weißer Feststoff erzielt wurden.
    • Beispiel 36 4-Isopropyl-6-[2-(hydroxy)-ethoxy]-2-saccharinylmethyl-2,6-dichlorbenzoat [I; R&sup4; = iPr; R&sup5; = 6-OC&sub2;H&sub4;(2-OH); Ar = 2,6-Cl&sub2;C&sub6;H&sub3;]
  • Eine Mischung von 4-Isopropyl-6-[2-(benzyloxy)-ethoxy]-2-saccharinylmethyl-2,6-dichlorbenzoat (2,65 g), 10 % Palladium-auf-Kohle (0,8 g) und Ethylacetat/Methanol (8/2, 300 ml) wurde in einem Parr-Hydrogenator bei 50 psi (2393 Pa) Wasserstoff während 3 Stunden gegeben. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silica unter Elution mit 10 % Ethylacetat/CH&sub2;Cl&sub2; gereinigt, wobei 1,93 g (86 %) des erwünschten Produkts als schaumartiger weißer Feststoff erzielt wurden.
    • Beispiel 37 4-Isopropyl-6-[2-(N,N-dimethylaminomethylcarbonyloxy)-ethoxy]- 2-saccharinylmethyl-2,6-dichlorbenzoat [I; R&sup4; = iPr; R&sup5; = 6-OC&sub2;H&sub4;(2-OC(O)CH&sub2;NMe&sub2;); Ar = 2,6-Cl&sub2;C&sub6;H&sub3;]
  • Zu einer Mischung von 4-Isopropyl-6-[2-(hydroxy)-ethoxy]-2-saccharinylmethyl-2,6-dichlorbenzoat (1,31 g, 26,84 mMol) und N,N-Dimethylglycin (0,29 g, 28,12 mMol) in CH&sub2;Cl&sub2; (35 ml) wurde 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (1,65 g, 79,97 mMol), und danach 4-Dimethylaminopyridin (0,29 g, 23,73 mMol) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden gerührt und die Lösung filtriert und das Filtrat unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silica unter Elution mit 20 % Methanol/CH&sub2;Cl&sub2; und dann einer zweiten Säule unter Elution mit 100 % Ethylacetat gereinigt, wobei 0,72 g des erwünschten Produkts (als Beispiel 37a markiert) erzielt wurden. Das letztere wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (25 ml) gelöst und mit Methansulfonsäure (0,12 g, 0,082 ml) bei 0ºC bis Raumtemperatur behandelt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei 0,81 g (96 %) des erwünschten Produkts als schaumartiger weißer Feststoff (als Beispiel 37b markiert) erzielt wurden.
    • Beispiel 38 4-Isopropyl-6-(dimethylaminocarbonyloxy)-2-saccharinylmethyl- 2,6-dichlorbenzoat [I; R&sup4; = iPr; R&sup5; = 6-(OC(O)NMe&sub2;); Ar = 2,6-Cl&sub2;C&sub6;H&sub3;]
  • Zu einer Mischung von 4-Isopropyl-6-hydroxy-2-saccharinylmethyl-2,6-dichlorbenzoat (0,5 g, 1,12 mMol) und DBU (0,17 g, 1,11 mMol) in THF bei 0ºC wurde Dimethylcarbamoylchlorid (0,12 g, 1,11 mMol) gegeben. Die Mischung wurde 1/2 Stunde bei 0ºC und dann 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in Wasser gegossen, mit Ethylacetat extrahiert und die organische Schicht mit Wasser gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Silica unter Elution mit CH&sub2;Cl&sub2; gereinigt, wobei 0,22 g (38 %) des erwünschten Produkts als schaumartiger weißer Feststoff erzielt wurden.
    • Beispiel 39 4-Isopropyl-6-[1-(carboxy)-methoxy]-2-saccharinylmethyl-2,6-dichlorbenzoat [I; R&sup4; = iPr; R&sup5; = 6-OCH&sub2;(COOH); Ar = 2,6-Cl&sub2;C&sub6;H&sub3;]
  • 6-(2-t-Butoxy-2-oxoethoxy)-4-isopropyl-2-saccharinylmethyl-2,6-dichlorbenzoat (0,94 g) wurde in einer Lösung von CH&sub2;Cl&sub2; (30 ml) und Trifluoressigsäure (20 ml) gelöst und die Mischung bei Raumtemperatur 6 - 7 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und sämtliche restliche Trifluoressigsäure durch Codestillation mit CH&sub2;Cl&sub2;, Ether und Methanol entfernt. Der so erhaltene Rückstand wurde in Ether gelöst und mit einem Überschuß an Triethylamin behandelt. Nach dem Stehen während 1 - 2 Stunden fiel das Triethylaminsalz aus der Lösung aus und wurde durch Filtration gesammelt und aus CH&sub2;Cl&sub2;/Hexan umkristallisiert, wobei 0,64 g (63 %) des Triethylaminsalzes des erwünschten Produkts als weißes Pulver, Fp 136 - 137ºC, erzielt wurden.
    • Beispiel 40 4-Isopropyl-6-[1-(carboxy)-methoxy]-2-saccharinylmethyl-2,6-dichlorbenzoat [I; R&sup4; = iPr; R&sup5; = 6-OCH&sub2;(COOH); Ar = 2,6-Cl&sub2;C&sub6;H&sub3;]
  • Unter Befolgen einer Arbeitsweise im wesentlichen ähnlich der in Beispiel 39 beschriebenen, jedoch unter Austausch von Triethylamin durch Diethylamin, wurden 2,61 g des Diethylaminsalzes des erwünschten Produkts, Fp 155,5 - 157ºC, aus 6-(2-t-Butoxy-2-oxoethoxy)-4-isopropyl-2-saccharinylmethyl-2,6-dichlorbenzoat (4,3 g) und CH&sub2;Cl&sub2;/Trifluoressigsäure (140 ml, 1/1) erhalten.
    • Beispiel 41 4-Isopropyl-6-[(1-carboxy)-difluormethoxy]-2-saccharinylmethyl- 2,6-dichlorbenzoat [I; R&sup4; = iPr; R&sup5; = 6-OCF&sub2;(COOH); Ar = 2,6-Cl&sub2;C&sub6;H&sub3;]
  • Es wird erwartet, daß die Behandlung von Benzylbromdifluoracetat mit 4-Isopropyl-6-hydroxy-2-saccharinylmethyl-2,6-dichlorbenzoat in DMF in Gegenwart von Kaliumcarbonat 4-Isopropyl-6-[1-(benzyloxycarbonyl)-difluormethoxy]-2-saccharinylmethyl-2,6-dichlorbenzoat erzielt, das durch Behandlung mit 10 % Palladium- auf-Kohle in Gegenwart von H&sub2;-Gas auf einem Parr-Hydrogenator das erwünschte Produkt erzielt.
    • Beispiel 42 4-Isopropyl-6-[(1-carboxy)-dichlormethoxy]-2-saccharinylmethyl- 2,6-dichlorbenzoat [I; R&sup4; = iPr; R&sup5; = 6-OCCl&sub2;(COOH); Ar = 2,6-Cl&sub2;C&sub6;H&sub3;]
  • Es wird erwartet, daß die Behandlung von Benzyltrichloracetat mit 4-Isopropyl-6-hydroxy-2-saccharinylmethyl-2,6-dichlorbenzoat in DMF in Gegenwart von Kaliumcarbonat 4-Isopropyl-6-[1-(benzyloxycarbonyl)-dichlormethoxy]-2-saccharinylmethyl-2,6-dichlorbenzoat erzielt, das durch Behandlung mit 10 % Palladium- auf-Kohle in Gegenwart von H&sub2;-Gas auf einem Parr-Hydrogenator das erwünschte Produkt erzielt.
    • Beispiel 43 4-Isopropyl-6-[1-(dimethylaminoethyl-N-methylaminocarbonyl)- methoxy]-2-saccharinylmethyl-2,6-dichlorbenzoat [I; R&sup4; = iPr; R&sup5; = 6-OCH&sub2;(CONH(CH&sub2;)&sub2;N(CH&sub3;)&sub2;; Ar = 2,6-Cl&sub2;C&sub6;H&sub3;]
  • (a) Eine Mischung von 6-(2-Benzyloxy-2-oxoethoxy)-4-isopropyl-2-saccharinylmethyl-2,6-dichlorbenzoat (1,037 g, 1,750 mMol), Ethylacetat und 10 % Palladium- auf-Kohle (500 mg) wurde unter einem mit Wasserstoffgas gefüllten Ballon 3 Stunden gerührt. Der Katalysator wurde dann durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel unter Vakuum abgezogen, wobei 0,843 g (95,9 %) 4-Isopropyl-6-[1-(carboxy)-methoxy]-2-saccharinylmethyl-2,6-dichlorbenzoat, Fp 138 - 139,5ºC, erzielt wurden.
  • (b) Eine Mischung von 4-Isopropyl-6-[1-(carboxy)-methoxy]-2-saccharinylmethyl-2,6-dichlorbenzoat (1,5 g, 2,99 mMol), Thionylchlorid und DMF (2 Tropfen) wurde 2 Stunden unter N&sub2; unter Rückfluß gehalten. Das Lösungsmittel wurde dann unter Vakuum entfernt und der Rückstand in CH&sub2;Cl&sub2; aufgenommen. Zu dieser Lösung wurde TMEDA (0,642 g, 6,28 mMol) gegeben und die Mischung 17 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Wasser (25 ml) und Ethylacetat (200 ml) verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 1 % NaOH (3x) und dann mit Salzlösung gewaschen und danach über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum und die Reinigung des Rückstands durch Säulenchromatographie auf Silica unter Elution mit 10 % Methano/CH&sub2;Cl&sub2; erzielte 1,001 g (57,1 %) des erwünschten Produkts als weißen Schaum.
    • Beispiel 44 4-Isopropyl-6-[1-(4-methyl-1-piperazinylcarbonyl)-methoxy]-2- saccharinylmethyl-2,6-dichlorbenzoat [I; R&sup4; = iPr; R&sup5; = 6-OCH&sub2;(4-Me-1-pipCO); Ar = 2,6-Cl&sub2;C&sub6;H&sub3;]
  • Unter Befolgen einer Verfahrensweise im wesentlichen ähnlich der in Beispiel 43(b) beschriebenen wurden 853 mg (73,3 %) des erwünschten Produkts als weißer Schaum aus 4-Isopropyl-6-[1-(carboxy)-methoxy]-2-saccharinylmethyl-2,6-dichlorbenzoat (1,00 g, 1,99 mMol), Thionylchlorid, DMF (2 Tropfen) und dann CH&sub2;Cl&sub2; und N-Methylpiperazin (0,419 g, 4,18 mMol); nach Reinigung des Produkts durch Säulenchromatographie auf Silica unter Elution mit 5 % Methanol/CH&sub2;Cl&sub2; erhalten.
    • Beispiel 45 1) 4-Isopropyl-6-methoxy-2-saccharinylmethyl-2,6-dichlor-3-[2- (1-methyl-3-pyrrolidinyl)-ethoxy]-benzoat und 2) 4-Isopropyl-6-methoxy-2-saccharinylmethyl-2,6-dichlor-3-[2-(1-methyl-2- pyrrolidinyl)-ethoxy]-benzoat 1) [I; R&sup4; = iPr; R&sup5; = 6-MeO; Ar = 2,6-Cl&sub2;, 3-OC&sub2;H&sub4;(1-Me-3-pyr)C&sub6;H&sub2;] 2) [I; R&sup4; = iPr; R&sup5; = 6-MeO; Ar = 2,6-Cl&sub2;, 3-OC&sub2;H&sub4;(1-Me-2-pyr)C&sub6;H&sub2;]
  • Unter Befolgen der Arbeitsweise im wesentlichen ähnlich der in Beispiel 13 beschriebenen, jedoch durch Austauschen von 1-(2-Hydroxyethyl)-4-methylpiperazin durch 3-(2-Hydroxyethyl)-1-methylpyrrolidin oder 2-(2-Hydroxyethyl)-1-methylpyrrolidin wird erwartet, daß die oben erwünschten Produkte hergestellt werden können.
    • Beispiel 46 4-Isopropyl-6-(dimethylaminosulfonyloxy)-2-saccharinylmethyl- 2,6-dichlorbenzoat [I; R&sup4; = iPr; R&sup5; = 6-NMe&sub2;SO&sub2;O; Ar = 2,6-Cl&sub2;C&sub6;H&sub3;]
  • Zu einer Lösung von 4-Isopropyl-6-hydroxy-2-saccharinylmethyl-2,6-dichlorbenzoat (1,0 g, 2,25 mMol) in THF, welche in einem Eiswasserbad gekühlt worden ist, wurde DBU (0,47 ml, 3,37 mMol) und danach Dimethylsulfamoylchlorid (0,36 ml, 3,34 mMol) gegeben. Die Mischung wurde unter Kühlen während 1/2 Stunde gerührt, das Kühlbad dann entfernt und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit der Reaktionsmischung aus einem ähnlichen experimentellen Ansatz, bei dem jedoch von 0,5 g des 2,6-Dichlorbenzoats ausgegangen wurde, vereinigt und die vereinigten Reaktionsmischungen über Eiswasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser (15 ml, 3x) und dann mit Salzlösung gewaschen und dann getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silica unter Elution mit 50% CH&sub2;Cl&sub2;/Hexan gereinigt, wobei 0,35 g (19 %) des erwünschten Produkts als Gummi erzielt wurden.
    • Beispiel 47
  • Unter Befolgen einer Arbeitsweise im wesentlichen ähnlich der in Beispiel 5A beschriebenen, jedoch durch Austauschen eines geeigneten Alkohols, beispielsweise Benzyloxypoly-niederalkylenhydroxy HO(CH&sub2;O)m-A, HO-(CH&sub2;)n-(5-((CH&sub2;)n-N=B)- 2-furanyl), HO-(CH&sub2;)n-(5-((CH&sub2;)n-N=B)-2-thienyl), HO-(CH&sub2;)n-(5-((CH&sub2;)n-N=B)-1- R-2-pyrrolyl), HO-(CH&sub2;)n- -(CH&sub2;)n-N=B"' oder HO-(CH&sub2;)n-=-(CH&sub2;)n-N=B"' anstelle von Ethanol und falls erwünscht, eines in geeigneter Weise substituierten 4-R&sup4;-R&sup5;- OH-2-Saccharinylmethylarylcarboxylats anstelle von 6-Hydroxy-4-isopropyl-2-saccharinylmethyl-2,6-dichlorbenzoat, wird erwartet, daß verschiedene andere Verbindungen der Formel I hergestellt werden können, worin R&sup5; Benzyoxypoly-niederalkylenoxy, O-(CH&sub2;O)mA, -O-(CH&sub2;)n-(5-((CH&sub2;)n-N=B)-2-furanyl), -O-(CH&sub2;)n-(5- ((CH&sub2;)n-N=B)-2-thienyl), -O-(CH&sub2;)n-(5-((CH&sub2;)n-N=B)-1-R-2-pyrrolyl), -O-(CH&sub2;-n- - (CH&sub2;)n-N=B"' oder -O-(CH&sub2;)n-=-(CH&sub2;)n-N=B"' ist.
    • Beispiel 48
  • Unter Befolgen der Arbeitsweise ähnlich der in Beispiel 23 beschriebenen, jedoch durch Austauschen einer geeigneten Verbindung der Formel XC(R')&sub2;COOR anstelle von Benzylbromacetat und, falls erwünscht, eines in geeigneter Weise substituierten 4-R&sup4;-R&sup5;-OH-2-Saccharinylmethylarylcarboxylats anstelle von 4-Ethoxy-6- hydroxy-2-saccharinylmethyl-2,6-dichlorbenzoat wird erwartet, daß verschiedene andere Verbindungen der Formel I hergestellt werden können, worin R&sup5; die Bedeutung -O-C(R')&sub2;COOR hat.
    • Beispiel 49
  • Unter Befolgen einer Arbeitsweise im wesentlichen ähnlich der in Beispiel 24 beschriebenen, jedoch durch Austauschen einer geeigneten Verbindung der Formel 4-R&sup4;-R&sup5;-(O-C(R')&sub2;COOCH&sub2;C&sub6;H&sub5;)-2-Saccharinylmethylarylcarboxylat anstelle von 4-Ethoxy-6-[1-(benzyloxycarbonyl)-methoxy]-2-saccharinylmethyl-2,6-dichlorbenzoat wird erwartet, daß verschiedene andere Verbindungen der Formel I hergestellt werden können, worin R&sup5; die Bedeutung -O-C(R')&sub2;COOH hat.
    • Beispiel 50
  • Unter Befolgen einer Arbeitsweise im wesentlichen ähnlich der in Beispiel 37 beschriebenen, jedoch durch Austauschen, falls erwünscht, eines in geeigneter Weise substituierten 4-R&sup4;-R&sup5;-(Hydroxy-niederalkoxy)-2-saccharinylmethylarylcarboxylats anstelle von 4-Isopropyl-6-[2-(hydroxy)-ethoxy]-2-saccharinylmethyl-2,6- dichlorbenzoat und einer geeigneten Säure der Formel HOOC(CH&sub2;)n-N=B anstelle von N,N-Dimethylglycin wird erwartet, daß verschiedene andere Verbindungen der Formel I hergestellt werden können, worin R&sup5; die Bedeutung -O-(CH&sub2;)nOC(O)- (CH&sub2;)n-N=B hat.
    • Beispiel 51
  • Unter Befolgen einer Arbeitsweise im wesentlichen ähnlich der in Beispiel 37 beschriebenen, jedoch durch Austauschen eines in geeigneter Weise substituierten 4-R&sup4;-R&sup5;-(Hydroxypoly-niederalkylenoxy)-2-saccharinylmethylarylcarboxylats anstelle von 4-Isopropyl-6-[2-(hydroxy)-ethoxy]-2-saccharinylmethyl-2,6-dichlorbenzoat und einer geeigneten Säure der Formel HOOC(CH&sub2;)n-N=B anstelle von N,N-Dimethylglycin wird erwartet, daß verschiedene andere Verbindungen der Formel I hergestellt werden können, worin R&sup5; die Bedeutung -O-(CH&sub2;)n-O-(CH&sub2;)n-O-C(O)- (CH&sub2;)n-N=B hat.
    • Beispiel 52
  • Unter Befolgen von Vorschriften im wesentlichen ähnlich denjenigen in a) Beispiel 17 beschriebenen, jedoch durch Austauschen, falls erwünscht, des geeigneterweise substituierten 4-R&sup4;-R&sup5;-OH-2-Saccharinylmethylarylcarboxylats anstelle von 4-Ethoxy-6-hydroxy-2-saccharinylmethyl-2,6-dichlorbenzoat und eines geeigneten Halogenids der Formel X-(CH&sub2;)mC(O)N=B", worin m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, anstelle von 1-(Bromacetyl)-4-(tert-butoxycarbonyl)-piperazin; oder b) Beispiel 38, jedoch durch Austauschen, falls erwünscht, eines geeigneterweise substituierten 4- R&sup4;-R&sup5;-OH-2-Saccharinylmethylarylcarboxylats anstelle von 4-Isopropyl-6-hydroxy- 2-saccharinylmethyl-2,6-dichlorbenzoat und einer geeigneten Verbindung der Formel X-(CH&sub2;)mC(O)N=B", worin m Null ist, anstelle von Dimethylcarbamoylchlorid; oder c) Beispiel 43(b), jedoch durch Austausch, falls erwünscht, eines geeigneterweise substituierten 4-R&sup4;-R&sup5;-(Carboxy-niederalkoxy)-2-saccharinylmethylarylcarboxylats anstelle von 4-Isopropyl-6-[1-(carboxy)-methoxy]-2-saccharinylmethyl-2,6- dichlorbenzoat und einer geeigneten Verbindung der Formel HN=B" anstelle von TMEDA, wird erwartet, daß verschiedene andere Verbindungen der Formel I hergestellt werden können, worin R&sup5; die Bedeutung -O-(CH&sub2;)m-C(O)-N=B" hat.
    • Beispiel 53
  • Unter Befolgen einer Arbeitsweise im wesentlichen ähnlich der in Beispiel 46 beschriebene, jedoch durch Austauschen von Sulfamoylchlorid anstelle von Dimethylsulfamoychlorid und, falls erwünscht, eines geeigneterweise substituierten 4- R&sup4;-R&sup5;-OH-2-Saccharinylmethylarylcarboxylats anstelle von 4-Isopropyl-6-hydroxy- 2-saccharinylmethyl-2,6-dichlorbenzoat, wird erwartet, daß verschiedene andere Verbindungen der Formel I hergestellt werden können, worin R&sup5; Aminosulfonyloxy ist.
    • Beispiel 54 4-Isopropyl-6-[2-(carboxy)-2,2-dimethylethoxy]-2-saccharinylmethyl-2,6-dichlorbenzoat [I; R&sup4; = iPr; R&sup5; = 6-OCH&sub2;CH(CH&sub3;)&sub2;(2-COOH); Ar = 2,6-Cl&sub2;C&sub6;H&sub3;]
  • Eine Mischung von 4-Isopropyl-6-[2-(benzyloxycarbonyl)-2,2-dimethylethoxy]-2-saccharinylmethyl-2,6-dichlorbenzoat (0,73 g) aus Beispiel 32A, Ethylacetat (40 ml) und 10 % Palladium-auf-Kohle (0,2 g) wurde unter einem mit Wasserstoff gefüllten Ballon 2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde durch Celite filtriert und getrocknet, wobei 0,58 g (92 %) des erwünschten Produkts als ein Schaum erhalten wurden.
    • Beispiel 55 4-Ethoxy-6-[2-(N,N-dimethylaminomethylcarbonyloxy)-ethoxy]-2- saccharinylmethyl-2,6-dichlorbenzoat [I; R&sup4; = EtO; R&sup5; = 6-OC&sub2;H&sub4;OC(O)CH&sub2;NMe&sub2;; Ar = 2,6-Cl&sub2;C&sub6;H&sub3;]
  • Unter Befolgen einer Arbeitsweise im wesentlichen ähnlich der in Beispiel 37 beschriebenen, jedoch durch Austauschen der Verbindung aus Beispiel 19 anstelle von 4-Isopropyl-6-[2-(hydroxy)-ethoxy]-2-saccharinylmethyl-2,6-dichlorbenzoat, wurde das erwünschte Produkt (markiert als Beispiel 55A), Fp 112 - 114ºC, nach Reinigung des Produkts durch Säulenchromatographie auf Silica unter Elution mit Ethylacetat (100 %) und nachfolgende Kristallisation des erhaltenen Öls aus CH&sub2;Cl&sub2;/Hexan erhalten. Die freie Base wurde dann in das Methansulfonsäuresalz wie in Beispiel 37 beschrieben überführt, wobei das Methansulfonat (als Beispiel 55B markiert), Fp 160 - 161ºC nach Kristallisation aus CH&sub2;Cl&sub2;/Hexan, erzielt wurde.
    • BIOLOGISCHE PRÜFERGEBNISSE
  • Die Messung der Inhibierungskonstante, Ki, eines HLE-Inhibitorkomplexes wurde für tatsächlich reversible Inhibierungskonstanten betreffend normalerweise konkurrierende Inhibitoren beschrieben [Cha, Biochem. Pharmacol. 24, 2177-2185 (1975)]. Die erfindungsgemäßen Verbindungen bilden jedoch keine tatsächlich reversiblen Inhibitorkomplexe, sondern werden durch das Enzym bis zu einem gewissen Ausmaß verbraucht. Anstelle der Messung eines Ki wird daher ein Ki* berechnet, das definiert ist als das Verhältnis des koff/kon, der Reaktivierungsrate des Enzyms zu der Inaktivierungsrate des Enzyms. Die Werte von koff und kon werden gemessen und Ki* wird dann berechnet.
  • Die Inaktivierungsrate, kon, der enzymatischen Aktivität wurde für die geprüften Verbindungen bestimmt durch Messen der Enzymaktivität eines Aliquots des entsprechenden Enzyms als eine Funktion der Zeit nach Zugabe der Testverbindung. Durch Auftragen des log der Enzymaktivität gegenüber der Zeit wird eine beobachtete Inaktivierungsrate, kobs, erhalten, welche wiedergegeben werden kann als kobs = ln2/t1/2, worin t1/2 die Zeit ist, welche erforderlich ist, bis die Enzymaktivität auf 50 % abfällt. Die Inaktivierungsrate ist dann gleich
  • kon = kobs/[I]
  • worin [I] die Konzentration der inhibierenden Verbindung ist.
  • Die Reaktivierungskonstante, koff, wird in ähnlicher Weise bestimmt und die Inhibierungskonstante, Ki*, wird dann berechnet als
  • Ki* = koff/kon
  • Die für kon und Ki* für spezifische substituierte Saccharinderivate erhaltenen Werte sind in TABELLE 4 gezeigt, wobei die Verbindungen durch die obigen Beispiel- Nummern identifiziert sind, wo deren Herstellungen beschrieben sind. TABELLE 4
  • ** Die Zahl bedeutet K*i (nM)-Werte für zwei getrennte Versuchsdurchläufe.

Claims (6)

1. Verbindung der Formel:
worin:
Ar aus 2,6-Dichlor-3-[-O-(alkylen)-1-niederalkyl-4-piperidinyl]phenyl; 2,6- Dichlor-3-[-O-(alkylen)-1-niederalkyl-2-pyrrolidinyl]phenyl; und 2,6-Di-chlor-3- [-O-(alkylen)-1-niederalkyl-3-pyrrolidinyl]phenyl gewählt ist;
R&sup4; Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl, Perfluorniederalkyl, Perchlorniederalkyl, Polyfluorniederalkyl, Polychlorniederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Cyano, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkoxy, Benzyloxy, Niederalkoxycarbonyl, Phenyl oder Carboxamido ist; und
R&sup5; Wasserstoff oder ein bis zwei gleiche oder verschiedene Substituenten in irgendeiner der 5-, 6- oder 7-Positionen ist, gewählt aus Halogen, Cyano, Nitro, N=B, 1-Niederalkyl-2-pyrrolyl, Niederalkylsulfonylamino, Polyfluorniederalkylsulfonylamino, Polychlorniederalkylsulfonylamino, Aminosulfonyl, Niederalkyl, Polyfluorniederalkyl, Polychlorniederalkyl, Cycloalkyl, Niederalkoxy, Hydroxy, Carboxy, Carboxamido, Hydroxyniederalkyl, Methylendioxy, Cycloalkyloxy, Formyl, Aminomethyl, Niederalkylsulfonyl, Polyfluorniederalkylsulfonyl, Polychlorniederalkylsulfonyl, Niederalkylsulfonylaminosulfonyl, Niederalkoxypolyniederalkylenoxy, Benzyloxypolyniederalkylenoxy, Hydroxypolyniederalkylenoxy, Benzyloxyniederalkoxy, Hydroxyniederalkoxy, Polyhydroxyniederalkoxy oder Acetal oder Ketal hiervon oder die Hydroxygruppen von Polyhydroxyniederalkoxy sind durch Benzyl substituiert; Poly(niederalkoxy)niederalkoxy, -SR, -SOR, -SO&sub2;R, -OCOR, -O-(Alkylen)- COOR, -O-(Alkylen)-COOH, -O-(Alkylen)-N=B, -O-C(R')&sub2;COOH, -O-C(R')&sub2;-COOR, -O-C(X')&sub2;COOH, -O-C(X')&sub2;COOR, -O-(CH&sub2;)nOC(O)(CH&sub2;)n-N=B, -O-(CH&sub2;)n-O- (CH&sub2;)nOC(O)(CH&sub2;)n-N=B, -O-(CH&sub2;O)m-A, -O-(CH&sub2;)n-(5-((CH&sub2;)n-N=B)-2-furanyl), -O-(CH&sub2;)n-(5-((CH&sub2;)n-N=B)-2-thienyl, -O-(CH&sub2;)n-(5-((CH&sub2;)n-N= B)-1-R-2-pyrrolyl), -O-(CH&sub2;)m-C(O)-N=B", -O-(CH&sub2;)n-=-(CH&sub2;)n-N=B"', -O-(CH&sub2;)n-=-(CH&sub2;)n- N=B"', Aminosulfonyloxy oder Diniederalkylaminosulfonyloxy, worin R Niederalkyl, Phenyl, Benzyl, 1,1-Diphenylmethyl oder Naphthyl, oder Phenyl oder Naphthyl, die durch einen bis zwei Substituenten, gewählt aus Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiert sind; worin N=B jeweils Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, 1-Azetidinyl, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 4-Morpholinyl, 1-Piperazinyl, 4- Niederalkyl-1-piperazinyl, 4-Benzyl-1-piperazinyl, 1-Imidazolyl, Carboxyniederalkylamino oder -N-Niederalkyl-(alkylen-N(alkyl)&sub2; ist; jede R'-Gruppe unabhängig Wasserstoff oder Niederalkyl ist; X' Chlor oder Fluor ist; n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; m eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; A ein Azetidinyl-, Pyrrolidinyl- oder Piperidinylring ist, der über irgendein verfügbares Kohlenstoffatom gebunden ist, oder wobei dieser Ring am Stickstoff durch einen R-Substituenten substituiert ist, worin R wie oben definiert ist; N=B" Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Dibenzylamino, 1-Azetidinyl, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 4-Morpholinyl, 1-Piperazinyl, 4- Niederalkyl-1-piperazinyl, 4-Benzyl-1-piperazinyl, 4-tert-Butoxycarbonyl-1-piperazinyl, 1-Imidazolyl oder -NR"(Alkylen)-N(alkyl)&sub2; ist, worin R" Wasserstoff oder Niederalkyl ist; und N=B"' Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Dibenzylamino, 1-Azetidinyl, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 4-Morpholinyl, 1-Piperazinyl, 4- Niederalkyl-1-piperazinyl, 4-Benzyl-1-piperazinyl, 1-Imidazolyl oder -NR"(Alkylen)-N(alkyl)&sub2; ist, worin R" Wasserstoff oder Niederalkyl ist;
oder R&sup5; ist ein 5- oder 6-gliedriger gesättigter Ring, der an das Saccharin an den 5,6- oder 6,7-Positionen kondensiert ist, wobei dieser Ring zwei Heteroatome enthält, gewählt aus der Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel umfassenden Gruppe, oder ein methyliertes Derivat dieses Rings;
oder Säureadditionssalze von basischen Vertretern hiervon oder Basenadditionssalze von sauren Vertretern hiervon; wobei Niederalkyl, Niederalkoxy und Niederalkan einwertige aliphatische Reste einschließlich verzweigtkettigen Resten mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bezeichnen,
Niederalkenyl und Niederalkinyl einwertige ungesättigte Reste einschließlich verzweigtkettigen Resten mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen bezeichnen,
Alkylen zweiwertige gesättigte Reste einschließlich verzweigtkettigen Resten mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen bezeichnet, welche ihre freien Valenzen an verschiedenen Kohlenstoffatomen aufweisen, und Cycloalkyl gesättigte monocyclische C&sub3;- bis C&sub7;- Kohlenwasserstoffreste bezeichnet.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Ar 2,6-Dichlor-3-[O-(alkylen)-1-niederalkyl-4-piperidinyl]-phenyl ist; R&sup4; Niederalkyl ist; und R&sup5; Niederalkoxy ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin Ar 2,6-Dichlor-3-[O-(CH&sub2;CH&sub2;)-1-methyl-4-piperidinyl]-phenyl ist.
4. 4-Isopropyl-6-methoxy-2-saccharinylmethyl-2,6-dichlor-3-[2-(1-methyl-4- piperidinyl)-ethoxy]-benzoat oder ein Säureadditionssalz hiervon.
5. Zusammensetzung zur Behandlung degenerativer Krankheiten, umfassend einen pharmazeutischen Träger und eine wirksame proteolytisches Enzym-inhibierende Menge einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5.
6. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung degenerativer Krankheiten bei einem Patienten, welcher einer solchen Behandlung bedarf.
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