DE69300826T2

DE69300826T2 - Hydrierung.

Info

Publication number: DE69300826T2
Application number: DE69300826T
Authority: DE
Inventors: Stephen Dr. C/O Pfizer Central Res Sandwich Kent Ct13 9Nj Challenger
Original assignee: Pfizer Research and Development Co NV SA
Current assignee: Pfizer Research and Development Co NV SA
Priority date: 1993-09-22
Filing date: 1993-09-22
Publication date: 1996-04-18
Anticipated expiration: 2013-09-23
Also published as: DK0644176T3; HUT74101A; HU9600716D0; BR9407598A; WO1995008526A1; NO961149D0; NZ273932A; ATE130292T1; AU679787B2; GR3018567T3; EP0644176A1; US5618970A; KR0169219B1; EP0644176B1; KR960704833A; AU7781294A; CZ84996A3; JP2771038B2; FI961308A0; TW279854B

Description

Diese Erfindung betrifft die Herstellung von Verbindungen, die als Zwischenverbindungen bei der Herstellung spiro-substituierter Glutaramid-Derivate verwendbar sind, insbesondere der Verbindung mit dem zugelassenen Freinamen Candoxatril und dem systematischen Namen (S)-cis-4-(1-[2-(5-Indanyloxycarbonyl)-3- (2-methoxyethoxy)-propyl]-cyclopentancarboxamido)-1-cyclohexancarbonsäure. Diese Verbindung zählt zu den in der US-A-5 192 800 als Inhibitoren des neutralen Endopeptidase E.C.3,4.24.11-Enzyms angegebenen, die in der Therapie als Diuretika zur Behandlung von Hypertension, Herzversagen, Niereninsuffizienz und anderen Störungen verwendbar sind. Eine Synthese dieser Verbindung, welche die Trennung einer Zwischenverbindung erfordert, ist in der EP-A-342 850 geoffenbart.
Candoxatril kann hergestellt werden durch Kopplung des (S)-Enantiomers einer Verbindung der Formel (I):
worin R 5-Indanyl oder eine Carbonsäure-Schutzgruppe bedeutet, mit cis-4-Aminocyclohexancarbonsäurebenzylester, gefolgt von einer Hydrierung zur Entfernung der Benzyl-Gruppe. Wenn R eine 5-Indanyl-Gruppe darstellt, ergibt dieses Verfahren Candoxatril; wenn R eine andere Gruppe ist, kann sie gemäß herkömmlichen Verfahren entfernt und durch eine 5-Indanyl-Gruppe ersetzt werden.
Die Verbindung der Formel (I) ist das (S)-Enantiomer des gezeigten chiralen Glutarsäure-Derivats, und das im wesentlichen optisch reine Enantiomer ist zur Herstellung von Candoxatril erforderlich, das selbst ein Enantiomer einer chiralen Verbindung ist. Wie in der US-A-5 192 800 (Beispiel 431 et seg.) beschrieben, können die (S)-Enantiomere der Formel (I) durch die Trennung ihres Racemats mit (1s,2S)-(+)-Pseudoephedrin hergestellt werden. Dieses Trennverfahren ist ineffizient.
Die vorliegende Erfindung soll ein Verfahren zur Herstellung der (S)-Enantiomere von Verbindungen der Formel (I) durch asymmetrische Hydrierung des entsprechenden (E)-Allylethers vorsehen.
Gemäß der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des (S)-Enantiomers einer Verbindung der Formel (I):
oder eines Aminsalzes hievon, worin R 5-Indanyl oder eine Carbonsäure-Schutzgruppe bedeutet, vorgesehen, welches das Hydrieren eines (E)-Allylethers der Formel (II):
oder eines Aminsalzes hievon, worin R wie für Formel (I) definiert ist, in Anwesenheit eines stereoselektiven chiralen Rhodium- oder Rutheniumbiphosphin-Katalysators, der die genannte Hydrierung katalysieren kann, und eines protischen Lösungsmittels umfaßt.
R kann eine gerade oder verzweigte C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-Gruppe, wie eine tert.Butyl-Gruppe, sein.
Einige chirale Biphosphin-Katalysatoren, die Rhodium oder Ruthenium enthalten, sind bekannt und entweder im Handel erhältlich oder können durch bekannte Verfahren hergestellt werden. Sie enthalten Rhodium- oder Ruthenium-Arten, die mit chiralen Biphosphin-Liganden komplexiert sind, wie 2,2'-Bis-(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (allgemein als BINAP bekannt), tert.Butyl-4-(diphenylphosphino)-2-(diphenylphosphino)-2-(diphenylphosphinornethyl)-1-pyrrolidincarboxylat (als BPPM bekannt) und 1,2-Bis-(diphenylphosphino)-propan (bekannt als PROPHOS). Da sie chiral sind, liegen diese Liganden in (R)- und (S)-Form vor, und ihre Komplexe mit Metallen, wie Rhodium und Ruthenium, sind selbst chiral. Es wurde gefunden, daß einige, jedoch nicht alle dieser Katalysatoren eine stereoselektive Reduktion der Allylether der Formel (II) ergeben können.
Diese Katalysatoren sind im Handel erhältlich oder können durch bekannte Verfahren hergestellt werden. Alternativ dazu können sie auf bekannte Weise in situ hergestellt werden.
Die Hydrierung kann auf bekannte Weise durchgeführt werden, indem eine Lösung des Allylethers Wasserstoffgas, typischerweise bei einem Druck von etwa 414 kpa (60 psi), in Anwesenheit des Katalysators ausgesetzt wird. Eine Reaktionstemperatur von bis zu 50ºC ist allgemein geeignet, bei höheren Temperaturen kann eine Decarboxylierung der Säure der Formel (II) auftreten. Das verwendete Lösungsmittel sollte ein protisches Lösungsmittel sein: Methanol und wässeriges Methanol wurden geeignet gefunden. In aprotischen Lösungsmitteln, wie Tolouol und Dimethylformamid, fand im wesentlichen keine Reduktion statt.
R kann eine C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-Gruppe, wie tert.Butyl, sein.
Eine Klasse von Katalysatoren, die verwendet werden können, sind die Biphosphin-Komplexe von BINAP mit Rhodium und Ruthenium, wie die Komplexe von BINAP und p-Cymen mit Rutheniumchlorid und von BINAP mit 1,5-Cyclooctadien und Rhodiumchlorid. Es wurde gefunden, daß das (R)-(+)-Enantiomer des Biphosphin- Liganden erforderlich ist, um das gewünschte (S)-Enantiomer der Verbindung der Formel (I) zu erzeugen, wenn der Katalysator Ruthenium enthält; mit Rhodium ist das (S)-(-)-Enantiomer erforderlich.
Von anderen bekannten Katalysator-Typen ergibt auch ein Chlorid-Komplex von Rhodium mit (S)-(-)-BPPM das (S)-Enantiomer der Verbindung der Formel (II).
Ein Chlorid-Komplex von Rhodium mit (R)-(+)-PROPHOS ergab sowohl (S)- als auch (R)-Enatiomere der Verbindung der Formel (I) mit einem größeren Anteil des (S)-Enantiomers. Ein Komplex von Rhodium mit (S,S)-(+)-2,3-O-Isopropyliden-2,3-dihydroxy-1,4- bis-(diphenylphosphino)-butan ergab jedoch einen größe-ren Anteil des (R)-Enantiomers.
Es wurde auch gefunden, daß die Identität der Säure oder des Amins eine Wirkung auf die Hydrierungsreaktion ausübt. Mit dem (R)-BINAP-Rutheniumkatalysator ist, wenn R¹ tert.Butyl bedeutet, die erhaltene Verbindung der Formel (II) vorwiegend das (S)-Enantiomer, wenn das Ausgangsmaterial die Säure der Formel (II) oder ihr Aminsalz ist; wenn der (S)-BINAP-Rhodiumkatalysator verwendet wird, ergibt das Salz eine hohe Ausbeute an (S)- Enantiomer der Formel (II), die freie Säure der Formel (II) jedoch nicht.
Geeignete Aminsalze sind das Cyclohexylamin- und das (1S,2S)-Pseudoephedrinsalz.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung sieht ein Verfahren zur Herstellung des (S)-Enantiomers einer Verbindung der Formel (Ia) vor:
welches das Hydrieren eines (E)-Allylethers der Formel (IIa):
in Anwesenheit eines stereoselektiven chiralen Rhodium- oder Rutheniumbiphosphin-Katalysators, der die genannte Hydrierung katalysieren kann, und eines protischen Lösungsmittels umfaßt.
Im letzteren Aspekt der Erfindung ist der bevorzugte Katalysator der oben angegebene (R)-BINAP/p-Cymen-Rutheniumkatalysator. Die bevorzugten Hydrierungsbedingungen sind die gleichen wie für die Verbindungen der Formel (I).
Die Ausgangsmaterialien (II) für die obigen Synthesen können gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden: Schritt
In Schritt 1 dieses Schemas wird eine Verbindung der Formel (III), worin R wie oben für Formel (II) definiert ist, mit p-Toluolsulfonyljodid umsetzen gelassen und dann mit einer Base, wie Triethylamin, zur Entfernung von Jodwasserstoff behandelt, wobei das Vinylsulfon (IV) erhalten wird. Das p-Toluolsulfonyljodid kann in situ aus Jod und Benzolsulfonsäure oder einem Salz hievon, wie dem Natriumsalz, gebildet werden, und die Reaktion kann in einem Lösungsmittel, wie Ethylacetat, durchgeführt werden. Diese Reaktion ist stereospezifisch, und die Stereochemie der Verbindung (IV) ist trans-(E), wie durch Röntgenanalyse bestätigt.
Die Verbindung (IV) kann durch herköinmiiche Verfahren abgetrennt und in Schritt 2 in die Verbindung (II) durch Behandlung mit einem Zink-modifizierten Dianion von Cyclopentancarbonsäure, gefolgt von der Entfernung von p-Toluolsulfinatsalz, übergeführt werden. Diese Reaktion kann durch Behandlung von Cyclopentancarbonsäure mit Lithiumdiisopropylamid in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Zusatz einer Lösung von Zinkchlorid in Diethylether, gefolgt von Verbindung (IV) in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, und anschließenden Zusatz wässeriger Säure, gefolgt von einer pH-Einstellung und Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, wobei die Verbindung (II) erhalten wird. Diese Reaktion ist äußerst stereoselektiv und schreitet unter Beibehaltung der Konfiguration fort, wobei das (E)-Enantiomer des Allylethers (II) erhalten wird.
Bei dieser Synthese kann das p-Toluolsulfonyljodid durch seine Aryl-Analoga ersetzt werden, wie Benzol-, 4-Chlorbenzol-, 4-Brombenzol- und 4-Nitrobenzolsulfonylhalogenide.
Die Ausgangsverbindungen (III) können durch das Umsetzen einer Acrylat-Verbindung CH&sub2;BR.C(CH&sub2;).CO&sub2;R mit 2-Methoxyethanol in Anwesenheit von Kaliumcarbonat hergestellt werden. Geeignete Bedingungen sind in der EP-A-391 673 (Zubereitung 6) beschrieben.
Der oben angegebenen Allylether (IIa) kann aus einer Verbindung der Formel (II), worin R eine säureempfindliche Schutzgruppe ist, wie tert.Butyl, durch das folgende Reaktionsschema hergestellt werden: Schritt 1
In Schritt 1 dieses Schemas kann die Verbindung der Formel (II) mit Thionylchlorid und dann mit Benzyl-cis-4-amino-1-cyclohexancarboxylat-p-toluolsulfonat in Anwesenheit einer Base, wie Triethylamin, in einem Lösungsmittel, wie Ethylacetat, behandelt werden. Das Produkt kann abgetrennt und dann mit einer starken Säure, wie Trifluoressigsäure, in Schritt 2 behandelt werden, wobei die R-Gruppe entfernt und die Verbindung (IIa) erhalten wird.
Die Herstellung erfindungsgemäßer Verbindungen und bestimmter Zwischenverbindungen wird durch die folgenden Beispiele und Herstellungsweisen erläutert.

Beispiel 1: (S)-1-[2-(tert.Butoxycarbonyl)-3-(2-methoxyethoxy)-propyl]-1-cyclopentancarbonsäurecyclohexylaminsalz

50 g (0,117 mol) (E)-1-[2-(tert.Butoxycarbonyl)-3-(2- methoxyethoxy)-prop-1-enyl]-1-cyclopentancarbonsäurecyclohexylaminsalz und 108 mg (0,11 mmol) [(R)-(+ )-2,2'-Bis-(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl]-chlor-(p-cymen)-rutheniumchlorid wurden in eine 500 ml Dreschel-Glasflasche geladen, die einen Magnetrührstab aufwies, und deren Oberseite wurde mit einem Kautschukseptum verschlossen. Das System wurde mit Stickstoff gespült, 300 ml Methanol und 100 ml deoxygeniertes entmineralisiertes Wasser wurden zugesetzt, und die Mischung wurde 2 h lang mit Stickstoff gespült. Die Mischung wurde in einer Stahlbombe 19 h lang bei 414 kPa (60 psi) und 45 bis 50ºC hydriert. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt, und das Rohprodukt wurde in 345 ml Ethylacetat am Rückfluß gelöst, mit 345 ml Hexan verdünnt und auf Raümtemperatur abkühlen gelassen. Das ausgefällte Salz wurde 16 h lang bei Raumtemperatur granuliert und gesammelt, wobei 33,33 g (68 %) der Titelverbindung (Verhältnis S:R 99:1) erhalten wurden, Fp. = 120-122ºC, Rf = 0,3 (Ethylacetat/Hexan, 1:1 + 1 % Essigsäure).
¹³C NMR(75.4Hz, CDCl&sub3;): δ = 24,69, 25,10, 25,15, 27.99, 32,75, 34,79, 37,26, 38,02,45,05, 50,14, 54,61, 58,86, 70,07, 71,82, 73,59, 80,06, 174,79
und 183,08 ppm.

Beispiel 2: (S)-1-[2-(tert.Butoxycarbonyl)-3-(2-methoxyethoxy)-propyl]-1-cyclopentancarbonsäurecyclohexylaminsalz

5,0 g (11,7 mmol) (E)-1-[2-(tert.Butoxycarbonyl)-3-(2- methoxyethoxy)-prop-1-enyl]-1-cyclopentancarbonsäurecyclohexylaminsalz und 10,9 mg (0,011 mmol) [(R)-(+ )-2,2'-Bis-(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl]-chlor-(p-cymen)-rutheniumchlorid wurden in eine 100 ml Glasflasche geladen, und deren Oberseite wurde mit einem Kautschukseptum verschlossen. Das System wurde mit trockenem Wasserstoff gespült, 50 ml Methanol wurden Zugesetzt, und die Mischung wurde 3 h lang mit Stickstoff gespült. Die Mischung wurde in einer Stahlbombe 50 h lang bei 414 kPa (60 psi) und 45 bis 50ºC hydriert. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck entfernt und das Rohprodukt in 35 ml Ethylacetat am Rückfluß gelöst, mit 35 ml Hexan verdünnt und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das ausgefällte Salz wurde 16 h lang bei Raumtemperatur granuliert und gesammelt, wobei 3,17 g (63 %) der mit jener in Beispiel 1 identischen Titelverbindung (Verhältnis S:R 99:1) erhalten wurden, Rf = 0,33 (Ethylacetat/Hexan, 1:1 + 1 % Essigsäure).

Beispiel 3: (S)-1-[2-(tert.Butoxycarbonyl)-3-(2-methoxyethoxy)-propyl]-1-cyclopentancarbonsäure

0,2 g (mmol) (E)-1-[2-(tert.Butoxycarbonyl)-3-(2-methoxyethoxy)-prop-1-enyl]-1-cyclopentancarbonsäure und 11,3 ml (mmol) [(R)-(+ )-2,2'-Bis-(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyli-chlor(p-cymen)-rutheniumchlorid wurden in eine Glasphiole geladen, und deren Oberseite wurde mit einem Kautschukseptum verschlossen. Das System wurde mit Stickstoff gespült, 5 ml Methanol wurden zugesetzt, und die Mischung wurde 3 h lang mit Stickstoff gespült. Die Mischung wurde in einer Stahlbombe 26 h lang bei 414 kpa (60 psi) und 45 bis 50ºC hydriert. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei gemäß NMR 67 % der Titelverbindung (Verhältnis S:R 98:2) erhalten wurden, Rf = 0,29 (Ethylacetat/Hexan, 1:1 + 1 % Essigsäure).
¹H NMR (300MHz, CDCl&sub3;): δ = 1,43(s,9H), 1,45-1,57(m,2H), 1,65- 1,68(m,4H), 1,80(dd,1H), 1,99(dd,1H), 2,09-2,16(m,2H), 2,57-2,66(m,1H), 3,36(s,3H), 3,40-3,61 ppm (m,6H).
¹³C NMR (75,4MHz, CDCl&sub3;): δ = 24,54, 24,90, 27,93, 35,10, 36,61, 37,38, 44,56, 53,46, 58,91, 70,16, 71,81, 73,30, 80,56,173,98, 183,41 ppm.

Beispiel 4: (R)-1-[2-(tert.Butoxycarbonyl)-3-(2-methoxyethoxy)-propyl]-1-cyclopentancarbonsäure

0,1 g (0,22 mmol) (E)-1-[2-(tert.Butoxycarbonyl)-3-(2- methoxyethoxy)-prop-1-enyl]-1-cyclopentancarbonsäurecyclohexylaminsalz und 8,5 mg (0,0061 mmol) RuHCl[(S)-(-)-2,2'-Bis-(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl]&sub2; wurden in eine Glasphiole geladen, die einen Magnetrührstab enthielt, und deren Oberseite wurde mit einem Kautschukseptum verschlossen. Das System wurde mit Argon gespült, 2,5 ml Methanol wurden zugesetzt, und die Mischung wurde in einer Stahlbombe 48 h lang bei 345 kPa (50 psi) hydriert. Die Reaktionsmischung wurde mit Stickstoff gespült, filtriert und das Methanol unter vermindertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde zwischen 10 ml Hexan und 10 ml 1,0 M wässeriger Salzsäure-Lösung verteilt, und die Schichten wurden getrennt. Die wässerige Schicht wurde 2 x mit je 10 ml Hexan weiter extrahiert und der kombinierte Hexan-Extrakt getrocknet (MGSO&sub4;), filtriert und konzentriert, wobei 37 mg (51 %) der Titelverbindung (Verhältnis S:R 9:91) als Öl erhalten wurden.

Beispiel 5: (S)-1-[2-(tert.Butoxycarbonyl)-3-(2-methoxyethoxy)-propyl]-1-cyclopentancarbonsäurecyclohexylaminsalz

15,2 mg (0,03 mmol) Chlor-(1,5-cyclooctadien)-rhodium(I)dimer und 42,2 mg (0,06 mmol) (S)-(-)-2,2'-Bis-(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl wurden in einen 50 ml Dreihalskolben geladen, der mit Gaseinlaß- und -auslaßleitungen versehen war, und der dritte Hals wurde mit einem Kautschukseptum verschlossen. Das System wurde mit Stickstoff gespült, 10 ml Methanol wurden zugesetzt, und die Mischung wurde 30 min lang mit Stickstoff gespült. Die Reaktionsmischung wurde 1 h lang bei atmosphärischem Wasserstoffdruck und Raumtemperatur hydriert. An diesem Punkt wurden 0,5 g (1,17 mmol) (E)-1-[2-(tert.Butoxycarbonyl)-3-(2-methoxyethoxy)-prop-1-enyl]-1-cyclopentancarbonsäurecyclohexylaminsalz in 10 ml Methanol zugesetzt, und die Mischung wurde 5 Tage lang bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur hydriert. Die Reaktionsmischung wurde mit Stickstoff gespült und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein brauner Feststoff (Verhältnis S:R 89:11) erhalten wurde. Das Rohprodukt wurde aus 3,5 ml Ethylacetat und 3,5 ml Hexan umkristallisiert, wobei 0,37 g (74 %) der Titelverbindung erhalten wurden.
(Verhältnis S:R 92:8), Rf = 0,29 (Ethylacetat/Hexan, 1:1 + 1 % Essigsäure).

Beispiel 6: (S)-1-[2-(tert.Butoxycarbonyl)-3-(2-methoxyethoxy)-propyl]-1-cyclopentancarbonsäure-(15,25)-(+ )-pseudoephedrinsalz

3,0 mg (0,006 mmol) Chlor-(1,5-cyclooctadien)-rhodium(I)- dimer und 3,8 mg (0,006 mmol) (S)-(-)-2,2'-Bis-(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl wurden in eine Glasphiole geladen, und deren Oberseite wurde mit einem Kautschukseptum verschlossen. Das System wurde mit Argon gespült, 1,0 ml Methanol wurde zugesetzt, gefolgt von einer Lösung von 0,1 g (0,2 mmol) (E)-1-[2-(tert.Butoxycarbonyl)-3-(2-methoxyethoxy)-prop-1-enyl]- 1-cyclopentancarbonsäure-(1S,2S)-(+)-pseudoephedrinsalz in 1,5 ml Methanol. Die Mischung wurde 48 h lang in einer Stahlbombe bei 345 kpa (50 psi) und Raumtemperatur hydriert. Die Reaktionsmischung wurde mit Stickstoff gespült und das Methanol unter vermindertem Druck abgedampft, wobei 0,1 g (quantitative Rohausbeute) der Titelverbindung als Öl erhalten wurden (Verhältnis S:R 90:10).
¹H NMR (300MHz, CDCl&sub3;): δ = 1,02(d,3H), 1,40-1,49(m,2H), 1,43(3,9H), 1,59-1,67(m,4H), 1,77(dd,1H). 1,88(dd,1H), 2,06-2,1 8(m,2H), 2,57(s.3H). 2.61-2,71 (m,1H), 2,86-2,97(m,1H), 3,29(8,3H), 3,43-3,59(m,6H), 4,47(d,1H), 6,17(brs,3H), 7,27-7,38(m,5H) ppm.
¹³C NMR (75,4Hz, CDCl&sub3;): δ = 13,38, 24,62, 27,90, 30,71, 34,95, 37,44, 38,17. 45,18, 54,82, 58,85. 60,74, 70,05, 71,80, 73,66, 75,63, 80,04, 127,13, 127t99. 128,45, 141,30, 174,80, 184,00 ppm.
Analyse %:
Berechnet für C&sub2;&sub7;H4&sub5;NO&sub7;: C 65,43; H 9,15; N 2,83.
Gefunden: C 65,53; H 9,17; N 3,22.

Beispiel 7: (S)-1-[2-(tert.Butoxycarbonyl)-3-(2-methoxyethoxy)-propyl]-1-cyclopentancarbonsäure

100 mg (0,22 mmol) (E)-1-[2-(tert.Butoxycarbonyl)-3-(2- methoxyethoxy)-prop-1-enyl]-1-cyclopentancarbonsäurecyclohexylaminsalz, 3,0 mg (0,0006 mmol) Chlor-(1,5-cyclooctadien)- rhodium(I)-dimer und 7,6 mg (0,013 mmol) (25,45)-tert.Butyl-4- (diphenylphosphino)-2-(diphenylphosphino)-2-(diphenylphosphinomethyl)-1-pyrrolidincarboxylat wurden in eine Glasphiole geladen, und deren Oberseite wurde mit einem Kautschukseptum verschlossen. Das System wurde mit Argon gespült, 2,5 ml Methanol wurden zugesetzt, und die Mischung wurde 30 min lang mit Argon gespült. Die Reaktionsmischung wurde 20,5 h lang bei 104 kPa (15 psi) und Raumtemperatur hydriert. Die Reaktionsmischung wurde mit Stickstoff gespült, Dowex 50W-X2-Ionenaustauscherharz (200 mesh, 100 mg) zugesetzt und die Mischung 15 min lang gerührt. Das Ionenaustauscherharz wurde abfiltriert und das Methanol unter vermindertem Druck abgedampft, wobei 73 mg (quantitativ) der Titelverbindung (Verhältnis S:R 61:39) als Öl erhalten wurden, Rf = 0,3 (Ethylacetat/Hexan, 1:1 + 1 % Essigsäure).

Beispiel 8: (R)-1-[2-(tert.Butoxycarbonyl)-3-(2-methoxyethoxy)-propyl]-1-cyclopentancarbonsäure

50 mg (0,11 mmol) (E)-1-[2-(tert.Butoxycarbonyl)-3-(2- methoxyethoxy)-prop-1-enyl]-1-cyclopentancarbonsäurecyclohexylaminsalz wurden in eine Glasphiole geladen, und deren Oberseite wurde mit einem Kautschukseptum verschlossen. 0,33 ml Ethanol wurden zugesetzt, gefolgt von einer Lösung von 2,0 mg (0,004 mmol) Chlor-(1,5-cyclooctadien)-rhodium(I)-dimer und 3,9 mg (0,008 mmol) (+)-2,3-O-Isopropyliden-2,3-dihydroxy-1,4- bis-(diphenylphosphino)-butan in 0,17 ml Toluol, und die Mischung wurde mit Stickstoff gespült. Die Mischung wurde 24 h lang in einer Stahlbombe bei 345 kPa (50 psi) und Raumtemperatur hydriert, mit 50 ml Ethylacetat und 50 ml 2,0n wässeriger Salzsäure-Lösung verdünnt, und die Schichten wurden getrennt. Die Ethylacetat-Schicht wurde durch einen Kieselerde-Stopfen geführt und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 37 mg der Titelverbindung (Verhältnis R:S 62:38) als gelbbraunes Öl erhalten wurden, Rf = 0,3 (Ethylacetat/Hexan, 1:1 + 1 % Essigsäure).

Beispiel 9: (S)-1-[2-(tert.Butoxycarbonyl)-3-(2-methoxyethoxy)-propyl]-1-cyclopentancarbonsäure

50 mg (0,11 mmol) (E)-1-[2-(tert.Butoxycarbonyl)-3-(2- methoxyethoxy)-prop-1-enyl]-1-cyclopentancarbonsäurecyclohexylaminsalz, 2,0 mg (0,004 mmol) Chlor-(1,5-cyclooctadien)- rhodium(I)-dimer und 3,2 mg (0,008 mmol) (R)-(+ )-1,2-Bis-(diphenylphosphino)-propan wurden in eine Glasphiole geladen, und deren Oberseite wurde mit einem Kautschukseptum verschlossen. Das System wurde mit Argon gespült, 0,5 ml Methanol wurden zugesetzt, und die Mischung wurde 4 h lang in einer Stahlbombe bei 345 kpa (50 psi) und Raumtemperatur hydriert. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf Kieselerde gereinigt, wobei mit Diethylether/l % Essigsäure eluiert wurde, um nach Kombinieren und Eindampfen geeigneter Fraktionen 22 mg (61 %) der Titelverbindung (Verhältnis S:R 54:46) als Öl zu ergeben, Rf = 0,3 (EthylacetatiHexan, 1:1 + 1 % Essigsäure).

Beispiel 10: (S)-Benzyl-cis-4-{1-[2-carboxy-3-(2- methoxyethoxy)-propyl]-1-cyclopentancarboxamido}-1-cyclohexancarboxylat

100 mg (0,2 mmol) (E)-Benzyl-cis-4-{1-[2-carboxy-3-(2- methoxyethoxy)-prop-1-enyl]-1-cyclopentancarboxamido}-1-cyclohexancarboxylat und 3,8 mg (0,004 mmol) [(R)-(+ )-2,2-Bis-(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl]-chlor-(p-cymen)-rutheniumchlorid wurden in ein Gefäß geladen, das einen Magnetrührstab enthielt, und dessen Oberseite wurde mit einem Kautschukseptum verschlossen. Das System wurde mit Stickstoff gespült, 5 ml Methanol wurden zugesetzt, und die Mischung wurde 2 h lang mit Stickstoff gespült. Die Mischung wurde 16 h lang in einer Stahl bombe bei 414 kpa (60 psi) und 45 bis 50ºC hydriert. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei 113 mg (quantitativ) der Titelverbindung (Verhältnis S:R 85:15) erhalten wurden.

HERSTELLUNGSWEISEN

(E)-tert.Butyl-2-(2-methoxyethoxymethyl)-3-(benzolsulfonyl)-acrylat

Einer Suspension von 7,59 g (46,2 mmol) Benzolsulfonsäurenatriumsalz und 10,0 g (46,2 mmol) tert.Butyl-2-(2-methoxyethoxymethyl)-acrylat in 50 ml Ethylacetat unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur wurden in einer Portion 11,3 g (46,2 mmol) Jod zugesetzt, und die Mischung wurde 3 Tage lang gerührt. Weitere 50 ml Ethylacetat wurden nach 2 Tagen zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0ºC gekühlt, und 9,67 ml (69,3 mmol) Triethylamin wurden tropfenweise zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h lang bei 0ºC, 16 h lang bei Raumtemperatur gerührt und mit 100 ml destilliertem Wasser und 50 ml Ethylacetat verdünnt. Die Schichten wurden getrennt, und die wässerige Schicht wurde mit 25 ml Ethylacetat weiter extrahiert. Die kombinierten Ethylacetat-Extrakte wurden mit einer 1,0 M wässerigen Salzsäure-Lösung und 2 x mit je 100 ml 5 % wässeriger Natriumthiosulfat-Lösung gewaschen und zur Entfernung von Feststoffen filtriert, und das Filterkissen wurde mit Ethylacetat gewaschen. Das kombinierte Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden mit 50 ml destilliertem Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 14,85 g eines braunen Öls erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie auf Kieselerde gereinigt, wobei mit 2:1 Hexan/Ethylacetat eluiert wurde, um nach Kombinieren und Eindampfen geeigneter Fraktionen 5,09 g (30,8 %) der Titelverbindung als Öl zu ergeben, das beim Stehenlassen kristallisierte, Fp. = 46-48ºC, Rf = 0,25 (Kieselerde, Hexan/Ethylacetat, 2:1), MH+ 357,05, 1,7 %).
¹H NMR (300MHz, CDCl&sub1;): δ = 1,47(s,9H), 3,35(s,3H), 3,35-3,53(m,2H), 3,63-3,66(m,2H), 4,75(s,2H), 7,03(s,1 H), 7,54-7,59(m,2H), 7,63-7,68(m, 1H), 7,96(d,2H).
¹³C NMR (75,4 MHz): δ = 27,84, 58,90, 62,94, 70,39, 71,66, 83,38, 128,02, 129,45,134,05, 137.56, 140,21, 142,91, 163.89 ppm.
Analyse %:
Berechnet.für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub4;O&sub6;S: C 57,29; H 6,79.
Gefunden: C 57,11; H 7,08.

(E)-tert.Butyl-2-(2-methoxyethoxymethyl)-3-(p-toluolsulfonyl)-acrylat

Einer Lösung von 19,39 g (68,7 mmol) p-Toluolsulfonyljodid in 50 ml Dichlormethan bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 9,91 g (45,8 mmol) tert.Butyl-2-(2- methoxyethoxymethyl)-acrylat zugesetzt. Die Mischung wurde 16 h lang bei Raumtemperatur gerührt, auf 0ºC gekühlt, und 12,7 ml (91,6 mmol) Triethylamin wurden tropfenweise zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 0,5 h lang bei 0ºC und 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt, mit 100 ml destilliertem Wasser verdünnt, und die Schichten wurden getrennt. Die wässerige Schicht wurde mit 25 ml Dichlormethan weiter extrahiert, und die kombinierten organischen Extrake wurden mit 100 ml 1,0 M wässeriger Salzsäure-Lösung, 25 ml 5 % wässeriger Natriumthiosulfat-Lösung und 50 ml destilliertem Wasser gewaschen. Die Dichlormethan-Phase wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 17,48 g (quantitativ) eines braunen Öls erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde mittels Chromatographie auf Kieselerde durch Gradientenelution mit Hexan/Ethylacetat-Mischungen gereinigt, wobei nach Kombinieren und Eindampfen geeigneter Fraktionen 16,2 g (95 %) der Titelverbindung als blaßgelbes Öl erhalten wurden, das beim Stehenlassen kristallisierte, Fp. = 40-41ºC, Rf = 0,3 (Kieselerde; Hexan/Ethylacetat, 2:1).
¹H NMR (300MHz, CDCl&sub3;): δ = 1,47(s,9H), 2,45(s,3H), 3,36(s,3H). 3,51- 3,54(m.2H), 3,63-3,67(m,2H), 4,75(brs,2H), 7,02(brs.1 H), 7,35(d,J=9Hz,2H), 7,84 ppm (d,J=9Hz.2H).
¹³C NMR (75.4MHz. CDCl&sub3;): δ = 21,65. 27,84, 58,87. 62,90. 70,34, 71,66, 83,24. 128,04, 130,08,137.29. 137,90, 142,37. 145,23. 163,96 ppm.
Analyse %:
Berechnet für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub6;O&sub6;S: C 58,36; H 5,93.
Gefunden: C 58,51; H 7,20.

(E)-tert.Butyl-2-(2-methoxyethoxymethyl)-3-(4-chlorbenzolsulfonyl)-acrylat

Einer Lösung von 4,95 g (16,4 mmol) 4-Chlorbenzolsulfonyljodid in 12 ml Dichlormethan bei Raumtemperatur wurden 2,36 g (10,9 mmol) tert.Butyl-2-(2-methoxyethoxymethyl)-acrylat zugesetzt. Die Mischung wurde 23 h lang bei Raumtemperatur gerührt, auf 0ºC gekühlt, und 2,9 ml (21,8 mmol) Triethylamin wurden tropfenweise zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1,25 h lang bei 0ºC gerührt, mit 25 ml destilliertem Wasser und 12 ml Dichlormethan verdünnt, und die Schichten wurden getrennt. Die wässerige Schicht wurde mit 10 ml Dichlormethan weiter extrahiert, und die kombinierten organischen Extrake wurden mit 25 ml 1,0 M wässeriger Salzsäure-Lösung, 25 ml 5 % wässeriger Natriumthiosulfat-Lösung und 10 ml destilliertem Wasser gewaschen. Die Dichlormethan-Phase wurde unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 4,46 g eines braunen Öls erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde mittels Chromatographie auf Kieselerde durch Elution mit 3:1 Hexan/Ethylacetat gereinigt, wobei nach Kombinieren und Eindampfen geeigneter Fraktionen 3,50 g (82 %) der Titelverbindung als Öl erhalten wurden, Rf = 0,38 (Kieselerde; Hexan/Ethylacetat, 2:1).
¹H NMR (300MHz, CDCl&sub3;): δ = 1&sub1;48(8,9H), 3,37(s,3H), 3,51-3,54(m,2H), 3,64-3,68(m,2H), 4,74(S,2H), 7,02(s,1H), 7,53(d,J=9Hz,2H), 7192(d,J=9Hz, 2H).
¹³C NMR (75,4MHz, CDCl&sub3;): δ = 27,71, 58,84, 62,56, 70,34, 71,51, 83,50, 129,51, 129,73, 137,37,138,32,140,88, 142,84, 163,58 ppm.
Analyse %:
Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub3;ClO&sub6;S: C 52,24; H 5,93.
Gefunden: C 52,26; H 5,91.

(E)-tert.Butyl-2-(2-methoxyethoxymethyl)-3-(4-brombenzolsulfonyl)-acrylat

Einer Lösung von 1,06 g (3,15 mmol) 4-Brombenzolsulfonyljodid in 4,5 ml Dichlormethan bei Raumtemperatur wurden 0,45 g (2,1 mmol) tert.Butyl-2-(2-methoxyethoxymethyl)-acrylat zugesetzt. Die Mischung wurde 2,5 h lang bei Raumtemperatur gerührt, auf 0ºC gekühlt, und 0,58 ml (4,2 mmol) Triethylamin wurden tropfenweise zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 0,5 h lang bei 0ºC und 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt, mit 20 ml destilliertein Wasser und 15 ml Dichlormethan verdünnt, und die Schichten wurden getrennt. Die wässerige Schicht wurde 2 x mit je 5 ml Dichlormethan weiter extrahiert, und die kombinierten organischen Extrakte wurden mit 20 ml 1,0 M wässeriger Salzsäure-Lösung, 20 ml 5 % wässeriger Natriumthiosulfat-Lösung und 20 ml destilliertem Wasser gewaschen. Die Dichlormethan-Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 0,88 g eines braunen Öls erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde mittels Chromatographie auf Kieselerde durch Gradientenelution mit Hexan/Ethylacetat-Mischungen gereinigt, wobei nach Kombinieren und Eindampfen geeigneter Fraktionen 0,75 g (83 %) der Titelverbindung als gelbes Öl erhalten wurden, Rf = 0,39 (Kieselerde; Hexan/Ethylacetat, 2:1).
¹H NMR (300MHZ, CDCl&sub3;): δ = 1,47(8,9H), 3,37(s,3H), 3,50-3,55(m,2H), 3,63-3,67(m,2H), 4,71 (s,2H), 7,01 (s, 1 H), 7,70(d,J=8Hz,2H) und 7,85(d,J=8Hz,2H) ppm.
Analyse %:
Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub3;BrO&sub6;S: C 46,90; H 5,33.
Gefunden: C 46,71; H 5,26.

(E)-tert.Butyl-2-(2-methoxyethoxymethyl)-3-(4-nitrobenzolsulfonyl)-acrylat

Einer Lösung von 1,49 g (4,65 mmol) 4-Nitrobenzolsulfonyljodid in 6 ml Dichlormethan bei Raumtemperatur wurden 0,68 g (3,1 mmol) tert.Butyl-2-(2-methoxyethoxymethyl)-acrylat zugesetzt. Die Mischung wurde 3,5 h lang bei Raumtemperatur gerührt, und 0,88 ml (6,2 mmol) Triethylamin wurden tropfenweise zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 16 h lang gerührt, mit 25 ml destilliertem Wasser und 10 ml Dichlormethan verdünnt, und die Schichten wurden getrennt. Die wässerige Schicht wurde mit 5 ml Dichlormethan weiter extrahiert, und die kombinierten organischen Extrake wurden mit 20 ml 1,0n wässeriger Salzsäure-Lösung, 20 ml 5 % wässeriger Natriumthiosulfat-Lösung und 20 ml destilliertem Wasser gewaschen. Die Dichlormethan-Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 1,20 g eines braunen Öls erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde mittels Chromatographie auf Kieselerde durch Gradientenelution mit Hexan/Ethylacetat-Mischungen gereinigt, wobei nach Kombinieren und Eindampfen geeigneter Fraktionen 0,78 g (61,9 %) der Titelverbindung als gelbes Öl erhalten wurden, Rf = 0,33 (Kieselerde; Hexan/Ethylacetat, 2:1), (MH&spplus; 402,88, 1,07 %).
¹H NMR (300MHz, CDCl&sub3;): δ = 1,48(s,9H), 3,37(s,3H), 3,51-3,54(m,2H), 3,66-3,69(m,2H), 4,74(s,2H), 7705(3,1 H), 8,21 (d,J=9Hz,2H), 8,39(d,J=9Hz,2H) ppm.
¹³C NMR (75.4Hz, CDCl&sub3;): δ = 27,83, 58,93, 62,71, 70,76, 71,67, 83,88, 124,57,129,65, 136,58, 144,65, 145,67,150,96 und 163,32 ppm.
Analyse %:
Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub3;NO&sub8;S: C 50,86; H 5,77; N 3,49.
Gefunden: C 50,75; H 5,80; N 3,46.

(E)-1-[2-(tert.Butoxycarbonyl)-3-(2-methoxyethoxy)-prop-1- enyl]-1-cyclopentancarbonsäurecyclohexylaminsalz

Einer Lösung von 216 ml (1,54 mol) Diisopropylamin in 4,0 l wasserfreiem THF bei -10ºC unter einer Stickstoffatmosphäre wurde tropfenweise während eines Zeitraums von 35 min eine 1,6 M Lösung von 9,66 ml (1,54 mol) n-Butyllithium in Hexan zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 15 min lang bei -10ºC gerührt und während eines Zeitraums von 45 min auf 0ºC erwärmen gelassen. An diesem Punkt wurden 84 ml (0,77 mol) Cyclopentancarbonsäure während 30 min zugesetzt, wobei die Temperatur durch externe Kühlung unter 0ºC gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde 1,25 h lang auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, auf 0ºC gekühlt und eine 1,0 M Lösung von Zinkchlorid in Diethylether (422 ml, 0,42 mol) wurde während eines Zeitraums von 10 min zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 25 min lang bei 0ºC gerührt, auf -20ºC gekühlt und eine Lösung von 260 g (0,70 mol) (E)-tert.Butyl-2-(2-methoxyethoxymethyl)-3-(p-toluolsulfonyl)- acrylat in 530 ml wasserfreiem THF zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 16 h lang bei -20 bis 0ºC gerührt, mit 214 ml konzentrierter Salzsäure verdünnt und der pH mit 2 ml 5,0n wässeriger Natriumhydroxid-Lösung auf 5 eingestellt. Die Mischung wurde zur Entfernung unlöslicher Stoffe filtriert, mit 1,3 l Ethylacetat extrahiert, und die Schichten wurden getrennt. Die Ethylacetat-Schicht wurde mit 2,6 l 1,0 M wässeriger Salzsäure- Lösung, 2 x mit je 2,6 l destilliertem Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 259,8 g eines Öls erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde in 2,25 ml Hexan am Rückfluß gelöst, die Beheizung entfernt, und 78,5 ml (0,68 mol) Cyclohexylamin wurden zugesetzt. Die Mischung wurde mit 1,13 l Hexan verdünnt und das ausgefällte Salz auf 0ºC gekühlt, 1 h lang granuliert und gesammelt, wobei 209,9 g (70 %) der Titelverbindung erhalten wurden, Fp. = 106-108ºC, Rf = 0,28 (Ethylacetat/Hexan, 1:1 + 1 % Essigsäure).
¹H NMR (300MHz, CDCl&sub3;): δ = 3.36(3,3H), 3,50-3,53(m,2H), 3,58- 3,61(m.2H), 4,24(S,2H), 6,96(s,1H) ppm.
¹³C NMR (75.4MHz, CDCl&sub3;): δ = 24,55, 25,06, 28,12, 31,53, 39,32, 49,88, 56,85, 58,55, 65,70, 69,94, 71,77, 80,09, 130,33, 153,44, 167.24 und 180,53 ppm.
Analyse %:
Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub4;&sub1;NO&sub6;: C 64,61; H 9,66; N 3,28.
Gefunden: C 64,54; H 9,42; N 3,31.

(E)-Benzyl-cis-4-{1-[2-(tert.butoxycarbonyl)-3-(2-methoxyethoxy)-prop-1-enyl]-1-cyclopentancarboxamido}-1-cyclohexancarboxylat

Einer Lösung von 1,0 g (3,04 mmol) (E)-1-[2-(tert.Butoxycarbonyl)-3-(2-methoxyethoxy)-prop-1-enyl]-1-cyclopentancarbonsäure in 10,6 ml Ethylacetat unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur wurden 1 Tropfen Dimethylformamid, 0,49 ml (6,08 mmol) Pyridin und 0,28 ml (3,95 mmol) Thionylchlorid zugesetzt, und die Mischung wurde 40 min lang bei Raumtemperatur gerührt. 1,29 g (3,19 mmol) Benzyl-cis-4-amino-1-cyclohexancarboxylat-p-toluolsulfonat wurden bei Raumtemperatur zugesetzt, gefolgt von 1,27 ml (9,12 mmol) Triethylamin, und die Mischung wurde 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 50 ml destilliertem Wasser und 50 ml Ethylacetat verdünnt, und die Schichten wurden getrennt. Die Ethylacetat- Schicht wurde 2 x mit je 50 ml destilliertem Wasser und 50 ml 1,0 M wässeriger Salzsäure-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 1,552 g eines braunen Öls erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde mittels Chromatographie auf Kieselerde durch Elution mit 1:1 Hexan/Ethylacetat gereinigt, wobei nach Kombinieren und Eindampfen geeigneter Fraktionen 1,07 g (65 %) der Titelverbindung als Öl erhalcen wurden.
¹³C NMR (75Hz CDCl&sub3;): δ 24,84, 25,19, 27,97, 28j95 38,95, 39,66, 46,71, 55,59, 58,73,65,19, 66,01, 70,25, 71,55,80,98, 127,89, 128,06, 128,46, 133,06, 148,91, 174,06 174:63 ppm.
Analyse %:
Berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub4;&sub5;NO&sub7;: C 68,48; H 8,34; N 2,58.
Gefunden: C 68,18; H 8,23; N 2,57.

(E)-Benzyl-cis-4-{1-[2-carboxy-3-(2-methoxyethoxy)-prop-1- enyl]-1-cyclopentancarboxamido}-1-cyclohexancarboxylat

1,7 ml Trifluoressigsäure wurden zu 1,0 g (1,83 mmol) (E)-Benzyl-cis-4-(1-[2-(tert.butoxycarbonyl)-3-(2-methoxyethoxy)-prop-1-enyl]-1-cyclopentancarboxamido}-1-cyclohexancarboxylat bei 0ºC tropfenweise zugesetzt, und die erhaltene Lösung wurde 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand 3 x mit je 10 ml Toluol zur Entfernung weiterer Trifluoressigsäure abgezogen. Der Rückstand wurde in 50 ml tert.Butylmethylether gelöst und 6 x mit je 10 ml destilliertem Wasser gewaschen.
Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 0,835 g eines braunen Öls erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde mittels Chromatographie auf Kieselerde durch Elution mit 2:1 Ethylacetat/Hexan + 1 % Essigsäure gereinigt, wobei nach Kombinieren und Eindampfen geeigneter Fraktionen 720 mg (80 %) der Titelverbindung als farblose Kristalle nach Zerreiben mit Ether erhalten wurden, Fp. = 90-91ºC.
Analyse %:
Berechnet für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub7;NO&sub7;: C 66,51; H 7,65; N 2,87.
Gefunden: C 66,37; H 7,48; N 2,85.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I):

oder eines Aminsalzes hievon, worin R 5-Indanyl oder eine Carbonsäure-Schutzgruppe bedeutet, welches das Hydrieren eines (E)-Allylethers der Formel (II):

oder eines Aminsalzes hievon, worin R wie für Formel (I) definiert ist, in Anwesenheit eines stereoselektiven chiralen Rhodium- oder Rutheniumbiphosphin-Katalysators, der die genannte Hydrierung katalysieren kann, und eines protischen Lösungsmittels umfaßt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei R eine C&sub1;-C&sub4;-Alkyl-Gruppe bedeutet.

3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei R tert.Butyl bedeutet.

4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, bei welchem der Katalysator ein Rhodium-Katalysator ist, und ein Aminsalz der Verbindung der Formel (II) hydriert wird.

5. Verfahren nach Anspruch 4, bei welchem das Aminsalz ein Cyclohexylamin- oder (1S,2S)-(+)-Pseudoephedrinsalz ist.

6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, bei welchem der Katalysator den Biphosphin-Liganden (S)-(-)-2,2'-Bis-(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl oder (25,45)-tert.Butyl-4-(diphenylphosphino)-2-(diphenylphosphino)-2-(diphenylphosphinomethyl)-1- pyrrolidincarboxylat umfaßt.

7. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, bei welchem der Katalysator ein Ruthenium-Katalysator ist, und die hydrierte Verbindung eine Säure der Formel (I) oder ein Cyclohexylamin- oder (1S,2S)-(+)-Pseudoephedrinsalz hievon ist.

8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (Ia):

welches das Hydrieren einer Verbindung der Formel (IIa):

in Anwesenheit eines stereoselektiven chiralen Rhodium- oder Rutheniumbiphosphin-Katalysators, der die genannte Hydrierung katalysieren kann, und eines protischen Lösungsmittels umfaßt.

9. Verfahren nach Anspruch 8, bei welchem der Katalysator einen Ruthenium-Katalysator, enthaltend den Biphosphin-Liganden (R)-(+)-2,2'-Bis-(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl, umfaßt.

10. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei welchem das protische Lösungsmittel Methanol oder wässeriges Methanol ist.