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DE69300355T2 - Fluor-enthaltende Vitamin-D3-Analogen. - Google Patents

Fluor-enthaltende Vitamin-D3-Analogen.

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Publication number
DE69300355T2
DE69300355T2 DE69300355T DE69300355T DE69300355T2 DE 69300355 T2 DE69300355 T2 DE 69300355T2 DE 69300355 T DE69300355 T DE 69300355T DE 69300355 T DE69300355 T DE 69300355T DE 69300355 T2 DE69300355 T2 DE 69300355T2
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DE
Germany
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compound
butyldimethylsilyl
reference example
acetyl
ether
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DE69300355T
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Nobuo 2-21-5 Kichijojihigashi-Cho Tokyo 180 Ikekawa
Yoshiro 6-11-1009 Udagawa-Cho Tokyo 150 Kobayashi
Yutaka 3 Miyukigaoka Ibaraki 305 Ohira
Takeo 3-14-8-103 Minamiosawa Tokyo 192-03 Taguchi
Yoko Delmar Ny 12054 Tanaka
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Daikin Industries Ltd
Original Assignee
Daikin Industries Ltd
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description

    Technisches Gebiet
  • Die Erfindung betrifft neue Fluor enthaltende Vitamin-D&sub3;- Analoge, die ausgezeichnete pharmakologische Aktivitäten besitzen, wie Tumorzellendifferenzierungs-Induzierungsaktivität, und es wird angenommen, daß sie als Arzneimittel verwendet werden können.
    • Stand der Technik
  • Es ist bekannt, daß ein Biometabolit von Vitamin-D&sub3;, 1α,25-Dihydroxyvitamin D&sub3; als "Vitamin-D&sub3; des aktiven Typs" bezeichnet wird, und die Aktivität besitzt, daß er die Absorption von Calcium über den intestinalen Trakt aktiviert und daher nützlich ist als Arzneimittel für die Behandlung von Knochenkrankheiten. Kürzlich wurde gefunden, daß das Vitamin-D des aktiven Typs und seine Analoge Differenzierungs-Induzierungsaktivität für die Gewinnung von normalen Zellen aus cancerogenen Zellen besitzen (siehe Hirobumi Tanaka et al., "Seikagaku" (Biochemistry), Bd. 55, 1323, 1983) und weiterhin wurden gefunden, daß einige dieser Verbindung eine ausgeprägte Aktivität besitzen, das Fortschreiten von Krebs zu inhibieren (K.W. Colton et al., Lancet, Jan. 28, 188, 1989). Es ist jedoch bekannt, daß diese Vitamin-D-Verbindungen des aktiven Typs eine hohe antagonistische Aktivität gegenüber dem Calciummetabolismus besitzen, wodurch Hypercalcämie induziert wird und daher können sie nicht in hoher Dosis verwendet werden. Dementsprechend sind diese Verbindungen nicht notwendigerweise für die Behandlung von Krankheiten verwendbar, bei denen die kontinuierliche Verabreichung in vergleichsweise hohen Dosisinengen erforderlich ist, beispielsweise für die Behandlung von Leukämie.
    • Beschreibung der Erfindung
  • Die genannten Erfinder haben neue Fluor enthaltende Vitamin-D&sub3;-Analoge intensiv untersucht, die eine ausgezeichnete Zellendifferenzierungs-Induzierungsaktivität wie auch eine hohe Selektivität beim Calciummetabolismus mit weniger Nebenwirkungen, d.h. Inhibierung der Hypercalcämie, besitzen.
  • Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Fluor enthaltende Vitamin-D&sub3;-Analoge mit pharmakologischen Aktivitäten, insbesondere Anti-Tumoraktivität, bedingt durch die Zelldifferenzierungs-Induzierungsaktivität zur Verfügung zu stellen. Erfindungsgemäß soll ein neues Zwischenprodukt zur Verfügung gestellt werden, welches für die Herstellung der aktiven Fluor enthaltenden Vitamin-D&sub3;- Analoge geeignet ist. Diese und andere Aufgaben und Vorteile der Erfindung werden für den Fachmann auf diesem Gebiet aufgrund der folgenden Beschreibung offensichtlich.
  • Die erfindungsgemäßen Fluor enthaltenden Vitamin-D&sub3;-Analogen besitzen die folgende Formel [I]
  • worin R¹, R² und R³ unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxyschutzgruppe bedeuten.
  • Bei der vorliegenden Anmeldung und den Ansprüchen umfassen die Hydroxyschutzgruppen eine Gruppe, die eine Schutzgruppe des Acetaltyps (beispielsweise Methoxymethyl, Ethoxyethyl, Methoxyethoxymethyl, Tetrahydropyranyl, etc.), eine Schutzgruppe des Silylether-Typs (beispielsweise Trimethylsilyl, tert. -Butyldimethylsilyl, tert. -Butyldiphenylsilyl, etc.), eine Acylgruppe (beispielsweise Acetyl) und ähnliche Gruppen bilden kann.
  • Geeignete Beispiele von Verbindungen [I] sind die folgenden. 1) Verbindung A: 26,26,26,27,27,27-Hexafluor-24-homo-24-yn-1α, 22S, 25-trihydroxyvitamin-D&sub3; 2) Verbindung B: 26,26,26,27,27,27-Hexafluor-24-homo-24-yn-1α, 22R, 25-trihydroxyvitamin-D3
  • 3) 1α, 3-Bis-(tert.-butyldimethylsilyl) ether-22-acetat von Verbindung A
  • 4) 1α, 3-Bis-(tert.-butyldimethylsilyl) ether-22-acetat von Verbindung B
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen [I] können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden. Eines der besten Verfahren wird im folgenden erläutert.
  • Ein [Ring C,D]-Fragment der Formel [II],
  • worin R&sup4; eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet, wird der Kupplungsreaktion mit einem Anion, das sich von einen geschützten [Ring A]-Fragment der Formel [III]
  • ableitet, worin R² und R³ je eine Hydroxyschutzgruppe und Ph Phenyl bedeuten, unter Bildung eines kondensierten erfindungsgemäßen Produkts der Formel [I] unterworfen.
  • Die obige Kupplungsreaktion der Verbindung [II] und der Verbindung [III] wird üblicherweise bei niedriger Temperatur, beispielsweise -100ºC bis -50&sup0;C, bevorzugt -78ºC bis -20ºC in einem Etherlösungsmittel (beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran (THF), etc.) durchgeführt. Die Umwandlung des [Ring A]-Fragments in das entsprechende Carbanion erfolgt durch Behandlung des Fragments mit einer geeigneten Basis wie Alkyllithium (beispielsweise n-Butyllithium, etc.). Die Reaktionszeit beträgt 10 Minuten bis 24 Stunden, bevorzugt 30 Minuten bis 2 Stunden. Das erhaltene Produkt (I) kann nach einem an sich bekannten Verfahren, beispielsweise durch Silicagel-Säulenchromatographie, gereinigt werden. Die Entfernung der Hydroxyschutzgruppe von der Verbindung [I] kann gegebenenfalls nach einem an sich bekannten Verfahren erfolgen.
  • Die Ausgangsverbindung [II] kann nach dem Verfahren hergestellt werden, wie es in dem folgenden Reaktionsschema erläutert wird: Schutzgruppenabspaltung Entfernen der Schutzgruppe Oxidation
  • worin R&sup4; und R&sup5; je eine Hydroxyschutzgruppe, und MOM eine Methoxymethylgruppe bedeuten.
  • Gemäß dem obigen Verfahren können die Ausgangsverbindungen [II] ([II-1] und [II-2]) durch Umsetzung der Aldehydverbindung (1) mit der Bromidverbindung (2) unter Bildung der Verbindungen (3) und (4), Schützen der Hydroxygruppe der entstehenden Verbindungen (3) und (4) mit einer Hydroxyschutzgruppe in an sich bekannter Weise, Entfernung der Hydroxyschutzgruppe R&sup5; aus den entstehenden Verbindungen (5) und (6) und schließlich Oxidation der entstehenden Verbindungen (7) und (8), hergestellt werden.
    • Beste Art für die Durchführung der vorliegrenden Erfindung
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch die folgenden Beispiele und Bezugsbeispiele erläutert, sie sollen jedoch keine Beschränkung darstellen.
    • Beispiel 1
  • 1-1) Herstellung von 1α,3-Bis-(tert.-butyldimethylsi- lyl)ether der Verbindung (A) durch Wittig-Reaktion einer Verbindung [II-1], worin R&sup4; Acetyl bedeutet, und einer Verbindung [III], worin R² und R³ tert.-Butyldimethylsilyl bedeuten:
  • Zu einer Lösung der Verbindung [III], worin R2 und R³ tert.-Butyldimethylsilyl (1,0 g) bedeuten, in wasserfreiem THF (10 ml) wird n-BuLi (2,5 M, 0,68 ml) bei -78ºC zugegeben und das Gemisch wird 5 Minuten gerührt. Zu der Lösung wird eine Lösung der Verbindung [II-1], worin R&sup4; Acetyl (80 mg) bedeutet, in wasserfreiem THF (5 ml) zugegeben, und das Gemisch wird während 10 Minuten nach dem Erwärmen auf Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wird gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen, und das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetat-Schicht wird mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei die gewünschte Verbindung (106,9 mg, 78%) als farbloser Feststoff erhalten wird.
  • ¹H-NNR (CDCl&sub3;) δ: 0,05 (s, 6H), 0,06 (s, 6H), 0,54 (s, 3H) 0,866 (s, 9H), 0,875 (s, 9H), 0,94 (d, J=7,1Hz, 3H), 4,86 (d, J=2,8Hz, 1H), 5,18 (d, J=2,8Hz, 1H), 6,03 (d, J=12,2 Hz, 1H), 6,24 (d, J=12,2Hz, 1H)
  • IR (KBr): 3431, 2954, 1221, 834 cm&supmin;¹
  • 1-2) Herstellung der Verbindung (A) durch Entfernung der Silyl-Schutzgruppe:
  • Die Silylverbindung, erhalten gemäß Beispiel 1-1 (99 mg), wird zu einer Suspension von Ionenaustauschharz (50W×4, 3 g) in Methanol (30 ml) gegeben und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Filtrieren der Lösung und Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei die gewünschte Verbindung (A) (66 mg) erhalten wird.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,58 (s, 3H), 0,91 (d, J=5,6Hz, 3H), 3,85-4,40 (m, 3H), 4,91 (brs, 1H), 5,29 (brs, 1H), 6,11 (d, J=l2Hz, 1H), 6,34 (d, J=12Hz, 1H)
  • IR (KBr): 3383, 2948, 1221, 858 cm&supmin;¹
    • Beispiel 2
  • Herstellung der Verbindung (B) aus der Verbindung [II-2], worin R&sup4; Acetyl bedeutet:
  • Gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, ausgenommen, daß die Verbindung [II-2] für die Verbindung [II-1) substituiert wird, wird die gewünschte Verbindung (B) als farbloser Feststoff erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,56 (s, 3H), 0,95 (d, J=6Hz, 3H), 2,59 (dd, J=11Hz, 3Hz), 2,85 (dd, J=11Hz, 3Hz), 3,94 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 5,00 (brs, 1H), 5,33 (brs, 1H), 6,02 (d, J=11Hz, 1H), 6,37 (d, J=11Hz, 1H)
    • Bezugsbeispiel 1
  • Herstellung der Verbindung (3) und (4), worin R&sup5; tert.-Butyldimethylsilyl bedeutet, durch Umsetzung der Verbindung (1), worin R&sup5; tert. -Butyldimethylsilyl bedeutet, mit der Verbindung (2):
  • Zu einer Lösung der Aldehydverbindung (1), worin R&sup5; eine tert.-Butyldimethylsilyl-Gruppe bedeutet (1,14 g), und der Bromidverbindung (2) (2,30 g) in DMF (8 ml) wird Zinkpulver (0,59 g) bei 25ºC gegeben, und das Gemisch wird 30 Minuten lang gerührt. Nach der Zugabe einer gesättigten Ammoniumchloridlösung wird das Gemisch mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei die gewünschte Verbindung (3) (1,36 g) und die Verbindung (4), worin R&sup5; tert.-Butyldimethylsilyl (0,54 g) bedeutet, erhalten werden.
  • Verbindung (3): ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,00 (s, 3H), 0,01 (s, 3H), 0,01 (s, 3H), 0,90 (s, 9H), 0,91 (d, J=5Hz, 3H), 0,91 (s, 3H), 2,32 (dd, J=17Hz, 5Hz, 1H), 2,60 (dd, J=17Hz, 9 Hz, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,95 (m, 1H), 4,00 (brs, 1H), 5,07 (d, J=25Hz, 1H), 5,09 (d, J= 25Hz, 1H)
  • IR (KBr) : 3470, 2250, 1230 cm&supmin;¹
  • Verbindung (4): ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,00 (s, 3H), 0,01 (s, 3H), 0,89 (s, 9H), 0,93 (d, J=5Hz, 3H), 0,95 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 3,89 (m, 1H), 4,00 (brs, 1H), 5,08 (d, J=25Hz, 1H), 5,10 (d, J=25Hz, 1H)
  • IR (CHCl&sub3;): 3520, 2260, 1230 cm&supmin;¹
    • Bezugsbeispiel 2
  • Herstellung der Verbindung (5), worin R&sup4; Acetyl und R&sup5; tert. -Butyldimethylsilyl bedeuten, durch Schützen der Verbindung (3), erhalten gemäß Bezugsbeispiel 1:
  • Eine Lösung der Alkoholverbindung (3), erhalten gemäß Bezugsbeispiel 1 (149 mg), Essigsäureanhydrid (0,7 ml), Pyridin (1,2 ml) und 4-Dimethylaminopyridin (35 mg) in Dichlormethan (2,5 ml) werden 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch mit Ether extrahiert, der Etherextrakt wird mit 2% HC1, 5% Natriumbicarbonat-Lösung und Salzlösung gewaschen. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei die gewünschte Verbindung (5), worin R&sup4; Acetyl und R&sup5; tert. -Butyldimethylsi- lyl (140 mg) bedeuten, erhalten wird.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,00 (s, 6H), 0,88 (s, 9H), 0,90 (s, 3H), 0,96 (d, J=6,8Hz, 3H), 2,05 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,98 (brs, 1H), 5,03 (s, 2H), 5,08 (m, 1H)
  • IR (rein): 2956, 2256, 1747, 1472, 1376 cm&supmin;¹
    • Bezugsbeispiel 3
  • Herstellung der Verbindung (6), worin R&sup4; Acetyl und R&sup5; tert.-Butyldimethylsilyl bedeuten, durch Schützen der Verbindung (4), erhalten gemäß Bezugsbeispiel 1:
  • Gemäß dem Verfahren von Bezugsbeispiel 2, ausgenommen, daß die Verbindung (4), die gemäß Bezugsbeispiel 1 erhalten wurde, für die Verbindung (3) substituiert wird, wird die gewünschte Verbindung (6), worin R&sup4; Acetyl und R&sup5; tert.- Butyldimethylsilyl bedeuten, erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,00 (s, 3H), 0,01 (s, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,92 (s, 3H), 0,93 (d, J=7Hz, 3H), 2,03 (s, 3H), 2,53 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 4,01 (brs, 1H), 5,02 (d, J=25Hz, 1H), 5,04 (d, J=25Hz, 1H), 5,11 (m, 1H)
  • Schmelzpunkt: 74,3ºC bis 75,5ºC (Ethanol)
    • Bezugsbeispiel 4
  • Herstellung der Verbindung (7), worin R&sup4; Acetyl bedeutet, durch Entfernen der Schutzgruppe der Verbindung (5), erhalten gemäß Bezugsbeispiel 2:
  • Ein Gemisch der Acetatverbindung (5), erhalten gemäß Bezugsbeispiel 2 (200 mg), Dichlormethan (2,4 ml), Essigsäure (2,4 ml) und 5% HCl (0,4 ml) werden 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert, und der Extrakt wird mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei die gewünschte Verbindung (7), worin R&sup4; Acetyl bedeutet (65 mg, 44%), erhalten wird.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,94 (s, 3H), 0,98 (d, J=6,8Hz, 3H), 2,09 (s, 3H), 4,09 (brs, 1H), 4,77 (s, 1H), 5,23 (m, 1H)
  • IR (KBr): 3545, 3219, 2937, 1719, 1250, 1200, 958 cm&supmin;¹
    • Bezugsbeispiel 5
  • Herstellung der Verbindung (8), worin R&sup4; Acetyl bedeutet, durch Entfernen der Schutzgruppe der Verbindung (6), erhalten gemäß Bezugsbeispiel 3:
  • Gemäß dem Verfahren von Bezugsbeispiel 4, ausgenommen, daß die Verbindung (6), erhalten gemäß Bezugsbeispiel 3, für die Verbindung (5) substituiert wird, wird die gewünschte Verbindung (8), worin R&sup4; Acetyl bedeutet, erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,96 (s, 3H), 0,97 (d, J=7Hz, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,46 (m, 2H), 4,09 (brs, 1H), 5,20 (m, 1H)
  • Schmelzpunkt 156ºC bis 157,5ºC (Ether/Hexan)
    • Bezugsbeispiel 6
  • Herstellung der Verbindung [II-1], worin R&sup4; Acetyl bedeutet, durch Oxidation der Verbindung (7), erhalten gemäß Bezugsbeispiel 4:
  • Zu einer Lösung von Pyridiniumchlorchromat (PCC, 50 mg) in Dichlormethan (2 ml) wird eine Lösung der Alkoholverbindung (7), erhalten gemäß Bezugsbeispiel 4 (21 mg), in Dichlormethan (2 ml) gegeben, und das Gemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von Ether wird das Gemisch filtriert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels aus dem Filtrat wird der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei die gewünschte Verbindung [II-1] erhalten wird, worin R&sup4; Acetyl (18,9 mg, 91%) bedeutet.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,64 (s, 3H), 1,04 (d, J=6,6Hz, 3H), 2,10 (s, 3H), 4,53 (brs, IH), 5,22 (m, 1H)
  • IR (rein): 3262, 2964, 2252, 1738, 1713, 1698, 1240, 957 cm&supmin;¹
    • Bezugsbeispiel 7
  • Herstellung der Verbindung [II-2], worin R&sup4; Acetyl bedeutet, durch Oxidation der Verbindung (8), erhalten gemäß Bezugsbeispiel 5:
  • Gemäß dem Verfahren von Bezugsbeispiel 6, ausgenommen, daß die Verbindung (8), die in Bezugsbeispiel 5 erhalten wurde, für die Verbindung (7) substituiert wird, wird die gewünschte Verbindung [11-2] erhalten.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,65 (s, 3H), 1,05 (d, J=7Hz, 3H), 3,26 (brs, 1H), 5,35 (dt, J=15Hz, 1H), 5,45 (dd, J=15Hz, 5Hz, 1H)
    • Experiment 1
  • Wirkung der Verbindungen auf die Differenzierungs-Induzierungsaktivität:
    • Testverfahren:
  • Subkulturzellen (HT-29), die sich von humanem Colonkrebs ableiten, wurden zum Inokulieren einer Platte mit 24 Vertiefungen für Gewebekultur verwendet und in RPMI-1640-Medium (zugegeben mit 10% fötalem Kalbsserum) gezüchtet. Nach dem Züchten während etwa 24 Stunden wurde der Überstand entfernt. Zum Rückstand wurde ein Medium, welches 2 x 10&supmin;³M Natriumbutyrat enthielt, und die Testverbindung, wie im folgenden erwähnt (Austausch des Mediums), gegeben, und das Gemisch wurde stationär in einem Kulturreaktor, welcher Kohlendioxid (5% CO&sub2; - 95% Luft) enthielt, bei 37ºC gezüchtet. Jeden zweiten Tag wurde das Kulturmedium mit dem gleichen Medium, wie oben erwähnt, ausgetauscht, und am siebten Tag werden die Zahl der Mucin-bildenden Zellen und die Form der Zellen gemäß dem Verfahren von Augeron et al. [siehe Cancer Res, Bd. 44, 3961, 1984] bestimmt.
  • Es ist bekannt, daß die Mucinbildung bei Normalzellen des Dickdarms (Colon), aber nicht bei cancerogenen HT-29-Zellen beobachtet wird. Dementsprechend wurde als Marker für die Messung, daß die Krebszellen HT-29 differenziert waren und Eigenschaften normaler Zellen exprimieren konnten, die Zahl der Mucin-erzeugenden Zellen gemessen.
    • Testverbindungen:
  • 1. 1α,25-Dihydroxyvitamin-D&sub3;
  • 2. Verbindung A: 26,26,26,27,27,27-Hexafluor-24-homo-24- yn-1α, 22S, 25-trihydroxyvitamin-D&sub3;
  • 3. Verbindung B: 26,26,26,27,27,27-Hexafluor-24-homo-24- yn-1α,22R,25-trihydroxyvitamin-D&sub3;
    • Ergebnisse:
  • Die oben erhaltenen Ergebnisse sind als Prozentgehalt, bezogen auf die gesamten gemessenen Zellen (200 Zellen), angegeben. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 aufgeführt. Tabelle 1 Testverbindung Konzentration (M) Zahl der Mucin-bildenden Zellen (%) Keine 1α,25-Dihydroxy-Vitamin-D3 Verbindung
  • Aus den obigen Ergebnissen ist klar, daß, wenn die HT-29- Zellen mit 2 x 10&supmin;³M Natriumbutyrat und den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt wurden, sich die Zellen in Mucin-bildende Zellen differenzierten.
    • Experiment 2
  • Wirkung der Verbindungen auf die Serum-Calciumkonzentration:
    • Testverfahren:
  • Gemäß dem Verfahren von Mori et al. [Vitamin-gaku Jikkenho (Experiments in Vitamin Science), [I], Fat Soluble Vitamins, hrsg. von Japan Vitamin Association, publiziert von Tokyo Kagaku Dojin, Seiten 120-135] wurden Vitamin-D- arme Ratten präpariert, und die Calciumkonzentration im Serum wurde gemessen.
  • Das heißt, Wistar-Ratten (5 Ratten pro Gruppe) wurden mit Vitamin-D-freiem, niedrigem Calcium- (0,02%)-Futter während 3 Wochen gefüttert.
  • Nachdem die niedrige Calciumkonzentration im Serum (weniger als 6 mg/dl) bestätigt wurde, wurden die Testverbindungen (650 pmol) in einem Lösungsmittel (95% Propylenglykol und 5% Ethanol) solubilisiert und den Ratten in einer Dosis von 0,1 ml pro Tag subkutan in den Hintern injiziert. In einer Kontrollgruppe wurde nur das Lösungsmittel auf ähnliche Weise injiziert. Drei und vier Tage nach der ersten Injektion wurde Blut entnommen. und die Calciumkonzentration in dem Serum wurde gemessen, und die erhaltenen Werte wurden als ihr Durchschnitt angegeben.
  • Testverbindungen: die gleichen, wie sie bei dem obigen Experiment 1 verwendet wurden
  • Ergebnisse: Die Testergebnisse sind in der folgenden Tabelle 2 angegeben. Tabelle 2 Testverbindung Erhöhung der Serum-Calcium-konzentration* (mg/dl) 1α,25-Dihydroxyvitamin-D&sub3; Verbindung *Dies zeigt, daß die Werte, verglichen mit dem Wert (4,5 mg/dl) der Kontrollgruppe, erhöht sind.
  • Aus den obigen Testergebnissen ist klar, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine geringere Erhöhung der Serum-Calciumkonzentration, verglichen mit dem bekannten 1α,25-Dihydroxyvitamin-D&sub3;, zeigen.

Claims (4)

1. Fluor enthaltende Vitamin-D&sub3;-Analoge der Formel [I]:
worin R¹, R² und R³ unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-Schutzgruppe bedeuten.
2. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Hydroxy-Schutzgruppe ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Methoxymethyl, Ethoxyethyl, Methoxyethoxymethyl, Tetrahydropyranyl, Trimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, t-Butyldiphenylsilyl, Acetyl.
3. 26,26,26,27,27,27-Hexafluor-24-homo-24-in-1α,225,25- trihydroxyvitamin D&sub3; oder das 1α,3-Bis(t-butyldimethylsilyl)ether-22S-acetat davon.
4. 26,26,26,27,27,27-Hexafluor-24-homo-24-in-1α,22R,25- trihydroxyvitamin D&sub3; oder das 1α,3-Bis(t-butyldimethylsi- lyl)ether-22R-acetat davon.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9017890D0 (en) * 1990-08-15 1990-09-26 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds i
US20040009958A1 (en) * 1991-01-08 2004-01-15 Bone Care International, Inc. Methods for preparation and use of 1alpha,24(S)-dihydroxyvitamin D2
IL99368A (en) * 1991-09-02 1996-01-19 Teva Pharma Preparations for the treatment of psoriasis and atopic dermatitis, which contain the result of xanthine
DE4220757A1 (de) * 1992-06-24 1994-01-05 Schering Ag Derivate in der Vitamin D-Reihe mit Modifikationen in der 20-Position, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenprodukte für dieses Verfahren, diese Derivate enthaltende pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE4221961A1 (de) * 1992-06-30 1994-01-05 Schering Ag 22-En-25-oxa-Derivate in der Vitamin D-Reihe, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Derivate enthaltenen pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung als Arzneimittel
PT665221E (pt) * 1992-10-16 2000-06-30 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Derivado da vitamina d e processo para a sua producao
GB9223061D0 (en) * 1992-11-04 1992-12-16 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
US5401733A (en) * 1993-10-01 1995-03-28 Hoffmann-La Roche Inc. Stable and active metabolites of 1,25-dihydroxy-16-ene-cholecalciferol
NO971934L (no) * 1996-05-23 1997-11-24 Hoffmann La Roche Flourinerte vitamin D3 -analoger
US20040258801A1 (en) * 2001-09-27 2004-12-23 Alvin Ling Vitamin fortification of foodstuffs

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4804502A (en) * 1988-01-20 1989-02-14 Hoffmann-La Roche Inc. Vitamin D compounds

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