DE69233299T2

DE69233299T2 - Liganden für asymmetrische dihydroxylierung: mehrere cinchona-alkaloid-einheiten gebunden an einen zentralen heterozyklischen kern

Info

Publication number: DE69233299T2
Application number: DE69233299T
Authority: DE
Inventors: Jens Hartung; Barry K. Sharpless
Original assignee: Massachusetts Institute of Technology
Current assignee: Massachusetts Institute of Technology
Priority date: 1991-10-10
Filing date: 1992-10-06
Publication date: 2004-09-16
Anticipated expiration: 2012-10-07
Also published as: CA2120919A1; DK0608307T3; EP0608307B1; EP0608307A1; CA2120919C; US5260461A; JPH07500323A; WO1993007142A1; ES2215989T3; JP3982829B2; DE69233299D1; ATE258932T1

Description

Hintergrund
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Osmium-katalysiertes Verfahren zur Herstellung eines asymmetrisch dihydroxylierten Olefins und eine Verbindung zur Verwendung in solch einem Verfahren. Die fünf unten aufgeführten Dokumente des Stands der Technik schließen Liganden und Verfahren der Ligandbeschleunigten, katalytischen, asymmetrischen Dihydroxylierung von Olefinen ein. Die Liganden schließen Derivate von Cinchona-Alkaloid mit zwei Resten ein. Im Gegensatz dazu weisen die im Rahmen der gegenwärtigen Erfindung verwendeten Verbindungen drei Reste auf und sind Alkaloide und Alkaloidderivate und organische Substituenten mit einem Molekulargewicht von zumindest 300 Dalton, die über eine planare, aromatische Spacergruppe aneinander gebunden sind.
WO-A-89/06225 beschreibt die asymmetrische Dihydroxylierung von Olefinen durch Osmiumkatalyse unter Verwendung von Ligandbeschleunigern, diese sind Esterderivate von Dihydrochinon oder Dihydrochinin. Bevorzugte Liganden im Dihydroxylierungsverfahren nach J. Organ. Chem., Band 56, Nr. 15, Seiten 4585 bis 4588 sind 9-O (9'-Phenanthryl)ether und 9-O-(4'-Methyl-2'-chinolyl-)ether von Dihydrochinidin und Dihydrochinin.
Tetrahedron Letters, Band 30, Nr. 16, Seiten 2041 bis 2044 offenbaren die Osmium-katalysierte Dihydroxylierung von Olefinen mit p-Chlorbenzolestern von Dihydrochinin und Dihydrochinidin.
In Tetrahedron Letters, Band 30, Nr. 21, Seiten 2999 bis 3002 ist der steuernde Ligand der p-Chlorbenzolester von Dihydrochinidin, und Kaliumhexacyanoferrat (III) wird als Reoxidationsmittel verwendet.
Arylether und p-Chlorbenzoylesterderivate von Dihydrochinidin werden als Liganden bei der Osmium-katalysierten, asymmetrischen Dihydroxylierung von Olefinen nach Tetrahedron Letters, Band 31, Nr. 27, Seiten 3817 bis 3820 verwendet.
Nach einem Gesichtspunkt der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung, die einen chiralen Liganden, der ein Cinchona-Alkaloid oder ein Derivat eines Cinchona-Alkaloids ist, und ein organischer Substituent, dessen Molekulargewicht zumindest 300 Dalton ist, aufweist, wobei der Alkaloid oder das Alkaloidderivat und der organische Substituent jeweils kovalent über eine planare, aromatische Spacergruppe aneinander gebunden sind, geliefert.
Nach der gegenwärtigen Erfindung wird auch ein Osmium-katalysiertes Verfahren zur Herstellung von asymmetrisch dihydroxylierten Olefinen zur Verfügung gestellt, bei dem man ein Olefin, einen chiralen Zusatz, ein organisches Lösemittel, eine wässrige Lösung, eine Base, einen Osmium enthaltenden Katalysator und ein Hexacyanoeisen(III)salz zusammengibt und die erhaltene Mischung bei Bedingungen hält, die geeignet sind, dass eine asymmetrische Addition an das Olefin geschieht, wobei der chirale Zusatz ein Cinchona-Alkaloid oder ein Derivat eines Cinchona-Alkaloids ist, der kovalent über eine planare, aromatische Spacergruppe an einen organischen Substituenten mit einem Molekulargewicht von zumindets 300 Dalton gebunden ist.
Nach einem anderen Gesichtspunkt der gegenwärtigen Erfindung wird ein Osmium-katalysiertes Verfahren zur Herstellung eines asymmetrisch dihydroxylierten Olefins zur Verfügung gestellt, bei dem man

a) einen chiralen Zusatz, ein organisches Lösemittel, eine wässrige Lösung, eine Base, ein Hexacyanoeisen(III)salz und, in katalytischen Mengen, einen Osmium enthaltenden Katalysator mischt, wobei der chirale Zusatz ein Cinchona-Alkaloid oder ein Derivat eines Cinchona-Alkaloids ist, das kovalent über eine planare, aromatische Spacergruppe an einen organischen Substituenten mit einem Molekulargewicht von mindestens 300 Dalton gebunden ist,
b) das Olefin zugibt und
c) die erhaltene Mischung bei Bedingungen hält, die zu asymmetrischen Dihydroxylierung des Olefins geeignet sind.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die Erfindung ermöglicht die Wiedergewinnung und Wiederverwendung von Osmium, wodurch die Kosten des Verfahrens vermindert werden.
In einer Ausführungsform des vorliegenden Verfahrens sind die chiralen Liganden immobilisiert oder in ein Polymer eingebaut, wodurch die Liganden immobilisiert sind. Sowohl Monomere als auch Polymere des Alkaloidliganden können immobilisiert werden. Die immobilisierten Liganden bilden mit dem Osmiumkatalysator einen Komplex, was zur Bildung eines Osmiumkatalysatorkomplexes führt, der nach der Reaktion wiedergewonnen werden kann. Der OsO₄-Polymerkomplex kann wiedergewonnen werden und kann für ein iteratives Verfahren, ohne Waschen oder anderes Behandeln, verwendet werden. Der Komplex kann beispielsweise durch Filtration oder Zentrifugation wiedergewonnen werden. Bei Verwendung von Alkaloidderivaten wird bei der Dihydroxylierung von Olefinen eine heterogene, katalytisch asymmetrische Dihydroxylierung mit guten bis exzellenten Enantioselektivitäten erhalten.
Alternativ können Alkaloidpolymere als Liganden verwendet werden. Alkaloidpolymere, die verwendet werden können, sind beschrieben, beispielsweise durch Kobayashi und Iwai in Tetrahedron Letters, Band 21, Seiten 2167 bis 2170 (1980) und Polymer Journal, Band 13 (3): 263–271 (1981); durch von Hermann und Wynberg in Helvetica Chimica Acta, 60: 2208–2212 (1977) und durch Hodge et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I; (1983), Seiten 2205–2209. Sowohl Alkaloidpolymerliganden als auch immobilisierte Liganden bilden in situ mit Osmium einen Komplex. Der Ausdruck "Polymer", wie hierin verwendet, soll so verstanden werden, dass dieser Monomere oder Polymere von Alkaloidliganden einschließt, die chemisch an einen Polymerträger gebunden oder angehängt sind, so dass die Liganden unter den Reaktionsbedingungen angehängt bleiben, oder Liganden, die mit einem oder mehreren Monomeren (beispielsweise Acrylnitril) copolymerisiert werden, um ein Copolymer zu bilden, bei dem das Alkaloid in das Polymer eingebaut ist, oder Alkaloidpolymere wie oben beschrieben, die nicht immobilisiert oder mit anderen Polymeren oder anderen Trägern copolymerisiert sind.
Synthesen im industriellen Maßstab von optisch aktiven, benachbarten Diolen sind, unter Verwendung von polymeren Liganden, möglich. Der Nutzen und die Ökonomie des Verfahrens wird durch die Wiedergewinnung des Alkaloxid-OsO₄ Komplexes gesteigert. Diese Ausführungsform des gegenwärtigen Verfahrens erlaubt die effiziente, heterogene asymmetrische Dihydroxylierung unter Verwendung von Polymeren oder immobilisierten Cinchona-Alkaloidderivaten.
Polymere Cinchona-Alkaloide, die im vorliegenden Verfahren nützlich sind, können durch bekannte Techniken hergestellt werden. Vergleiche beispielsweise Grubhofer und Schleith, Naturwissenschaften, 40: 508 (1953); Yamauchi et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 44: 3186 (1971); Yamauchi et al., J. Macromal. Sci. Chem. A 10: 981 (1976). Eine Anzahl verschiedener Arten von Polymeren, die Dihydrochinidin oder Dihydrochininderivate enthalten, können in diesem Verfahren verwendet werden. Diese Polymere schließen ein:

(a) Copolymere von Cinchona-Alkaloidderivaten mit copolymerisierenden Reagenzien, wie Vinylchlorid, Styrol, Acrylamid, Acrylnitril oder Acrylsäure oder Methacrylsäurestern;
(b) vernetzte Polymere von Cinchona-Alkaloidderivaten mit vernetzenden Reagenzien, wie 1,4-Divinylbenzol, Ethylenglykol Bismethacrylat; und
(c) Cinchona-Alkaloidderivate, die kovalent an Polysiloxane gebunden sind. Der Verbindungspunkt des Polymerrückgrades an das Alkaloidderivat kann am C(10), C(11), C(9)-O,N(1') oder C(6')-O sein, wie unten sowohl für Chinidin als auch für Chininderivate gezeigt. Tabelle 3 zeigt Beispiele von monomeren Alkaloidderivaten, die in das Polymersystem eingebaut werden können.

Zum Beispiel wurde in Polymer, das ein Dihydrochinidin bindet, durch Copolymerisation von 9-(10-Undecenoyl)dihydro-Chinidin in Gegenwart von Acrylnitril (5 Äquivalenzen) hergestellt, wobei eine 13% Ausbeute bei 4% Alkaloideinbau erhalten wurde. Dieses Polymer, ein Acrylnitril-Copolymer von 9-(10-Undecenoyl)-10,11-dihydrochinidin ist in Tabelle 1, unten, als Polymer 4 dargestellt. Die anderen Polymere, ein Acrylnitrilcopolymer von 9-(4-Chlorbenzoyloxy)chinin (Polymer 1 in Tabelle 3), ein Acrylonitril-Copolymer von 11-[2-Acryloyloxy)ethylsulfinyl]-9-(4-chlorbenzoyloxy-10,11-dihydrochinidin (Polymer-2 in Tabelle 1) und ein Acrylnitrilcopolymer von 11-[2-Acryloyloxy)-ethylsulfonyl]-9-(N,N-dimethylcarbamoyl)-10,11-dihydrochinidin (Polymer 3 in Tabelle 1), wurde nach dem Verfahren von Inaguki et al., oder leicht veränderten Versionen dieses Verfahrens, hergestellt. Vergleiche Inaguki et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 60: 4121 (1987). Unter Verwendung dieses Polymers wurde die Dihydroxylierung von Trans-Stilben durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Gute bis exzellente asymmetrische Induktion und angemessene Reationsgeschwindigkeiten wurden beobachtet. Wie in Tabelle 1 gezeigt, führt die Reaktion mit Polymer 2 zum höchsten Grad an asymmetrischer Induktion. Die Aktivität des OsO₄-Polymerkomplexes bleibt nach der Reaktion erhalten, was die wiederholte Verwendung des Komplexes erlaubt. Die Reaktion kann mit terminal- und aliphatisch substituierten Olefinen durchgeführt werden und zeigt gute Ausbeuten und Enantioselektivitäten (beispielsweise Styrol mit Polymer 2: 60% Enantiomerenüberschuss, 68% Ausbeute; und Ethyl-1-trans-2-octenoat mit Polymer 3: 60% Enantiomerenüberschuss, 85% Ausbeute) und das gleiche Verfahren kann auf eine Vielzahl von unterschiedlichen Olefinen angewendet werden.
Tabelle 1: Heterogene katalytische, asymmetrische Dihydroxylierung von Trans-Stilben unter Verwendung unterschiedlicher polymerer Alkaloide
In einer weiteren Ausführungsform des vorliegenden Verfahrens kann ein Additiv, das die Hydrolyse des Osmatesterzwischenprodukts beschleunigt, ggf. zu der Reaktionsmischung zugegeben werden. Diese Additive können beispielsweise Säuren oder Basen sein, zu diesem Zweck sind allerdings Basen bevorzugt. Beispielsweise sind lösliche Carbonsäuresalze mit organisch löslichen Gegenionen (bspw. Tetraalkylammoniumionen) als Basen verwendbar. Carboxylatsalze, die im Rahmen der vorliegenden Reaktion bevorzugt sind, sind im organischen Medium und in organisch/wässrigen Cosolvenzsystemen lösslich. Beispielsweise konnte gezeigt werden, dass Tetramethylammoniumacetat die Reaktionsgeschwindigkeit und den Enantiomerenüberschuss einiger Olefine verbessert (Tabelle 5). Das Additiv ersetzt bei der Reaktion nicht das Alkaloid. Verbindungen, die verwendet werden können, schließen Benzyltrimethylammoniumacetat, Tetramethylammoniumacetat und Tetraethylammoniumacetat ein. Dennoch können andere Oxyanionverbindungen (bspw. Sulfonat, Carboxylat, Borat oder Phosphat) auch hilfreich bei der Hydrolyse der Osmomatesterzwischenprodukte sein. Die Verbindung kann zu der Reaktionsmischung aus organischem Lösemittel, chiralem Liganden, Wasser und OsO₄ in einem Reaktionsgefäß zugegeben werden, bevor das Olefin zugegeben wird. Es ist wichtig, die Reaktionsmischung während der Addition zu bewegen (bspw. durch Rühren). Das Additiv kann ebenso zur oben beschriebenen Reaktionsmischung zugegeben werden, wobei das gesamte Olefin zu Beginn der Reaktion zugegeben wird. In einer Ausführungsform ist die Menge des Additivs im allgemeinen etwa 2 äquivalent, im allgemeinen werden von etwa 1 bis etwa 4 Äquivalente verwendet.
Das Verfahren kann in einem organischen, unpolaren Lösemittel, wie Toluol, durchgeführt werden. Diese Ausführungsform ist besonders bei dem Verfahren der langsamen Zugabe hilfreich. Vorzugsweise wird eine Carboxylatverbindung, die die Hydrolyse der Osmatesterzwischenprodukte beschleunigt (bspw. Tetraethyl- oder Tetramethylammoniumacetat), zugegeben. Diese Ausführungsform wird als "Phasen-Transfer"-Verfahren bezeichnet. In dieser Ausführungsform sind die Olefine in der Mischung von Wasser und Aceton oder Acetonitril-Wasser nicht oder nur begrenzt löslich, werden in Toluol gelöst und dann langsam zu einer Mischung aus organischem Lösemittel, chiralen Liganden, Wasser und OsO₄ gegeben. Das Carboxylatsalz hat dabei zwei Funktionen, zum einen dient es zum Lösen des Acetations in der organischen Phase, wo es die Hydrolyse des Osmatesters beschleunigt, und zum anderen trägt es Wasser, mit dem es assoziiert ist, mit in die organische Phase, was essentiell für die Hydrolyse ist. Höhere Enantiomerenüberschüsse werden mit diesem Verfahren für viele Substrate erhalten.
In einer weiteren Ausführungsform des vorliegenden Verfahrens werden Oxidationsmittel wie Kaliumhexacyanoferrat (III) (K₃Fe(CN)₆) zur Reaktion als Reoxidationsmittel zugegeben. In einer bevorzugten Ausführungsform werden zumindest zwei Äquivalente des Oxidationsmittel (basierend auf der Menge an Olefinsubstrat) zur Reaktion zugegeben. Es ist ebenfalls bevorzugt, dass eine äquivalente Menge der Base, wie Kaliumcarbonat (K₂CO₃), zusammen mit dem Reoxidationsmittel zugegeben wird. Hohe Enantioselektivitäten werden in der katalytisch asymmetrischen Dihydroxylierung unter Verwendung von K₃Fe(CN)₆ als Reoxidationsmittel, erhalten.
Die Verwendung von Kaliumhexacyanoferrat (III) in stoichiometrischen Mengen als Oxidationsmittel für nichtasymmetrische Osmium-katalysierte Dihydroxylierungsreaktionen von Olefinen wurde durch Minato, Yamamoto und Tsuji, in J. Org. Chem., 55: 766 (1990) berichtet. Die Zugabe von K₃Fe(CN)₆ (in Verbindung mit der Base) führt zu einer Verbesserung in der Fähigkeit von Tsuji's katalytischem System selbst in Gegenwart von Chinuclidin, einen Liganden, der die Katalyse unter Verwendung anderer Oxidationsmittel, bspw. N-Methylmorpholin-N-Oxid (NMO), hemmt, umzusetzen. Bei der gegenwärtigen Ausführungsform wurden Kaliumhexacyanoferrat (III) und Kaliumcarbonat zum vorliegenden, auf Cinchona-Alkaloid basierten, asymmetrischen Dihydroxylierungsverfahren gegeben und das Ergebnis war unerwartet (bspw. nicht nur ein anderer Weg zur Reoxidierung von Osmium und/oder zum Erhalt besserer Umsätze mit schwierigen Substraten). Wie in Tabelle 2 gezeigt, führt die Verwendung von Kaliumhexacyanoferrat (III)/Kaliumcarbonat anstelle von NMO durch die Bank zu Zunahmen im Grad der asymmetrischen Einführung für die meisten Olefine. Die ersten beiden Spalten der in Tabelle 2 gezeigten Daten rühren von der Verwendung von NMO jeweils mit und ohne "langsame Zugabe" des Olefins. Die dritte Spalte offenbart das Ergebnis, das unter Verwendung von K₃Fe(CN)₆ mit den gleichen Substraten und ohne "langsame Zugabe" des Olefins, erhalten wurde. Die Verbesserungen der Enantioselektivitäten sind großartig, vor allem unter Berücksichtigung der Tatsache, dass die vorausgegangenen Ergebnisse (in Tabelle 2 gezeigt) bei 0°C erhalten wurden, während die Hexacyanoferrat(III)-Experimente bei Raumtemperatur durchgeführt wurden. Die Hexacyanoferrat(III)reaktion kann in einem Temperaturbereich, jedoch in Abhängigkeit von dem verwendeten Substrat, durchgeführt werden.
Tabelle 2 Prozentsatz Enantiomerenüberschuss des Diols, erhalten bei der asymmetrischen Dihydroxylierung von Olefinen bei unterschiedlichen katalytischen Bedingungen unter Verwendung von Dihydroxychinidin-p-chlorbenzoat als chiralen Liganden.
Im vorliegenden Verfahren ist die Menge an zu der Reaktionsmischung zugegebenen Wasser wichtig. Die optimale Menge an Wasser, die zugegeben werden muss, kann empirisch bestimmt werden, und ist im allgemeinen die Menge, bei dem das Maximum an Enantiomerenüberschuss erhalten wird. Im allgemeinen können ungefähr 10–16 Äquivalente Wasser zugegeben werden, vorzugsweise werden 13–14 Äquivalente verwendet.
Ein Olefin von Interesse ist in der Lage eine asymmetrische Dihydroxylierung entsprechend der vorliegenden Erfindung einzugehen. Beispielsweise kann jede Kohlenwasserstoff enthaltende Verbindung mit zumindest einer Kohlenstoff-Kohlenstoff Doppelbindung als funktionale Gruppe, entsprechend dem Gegenstand des Verfahrens, asymmetrisch dihydroxyliert werden. Das Verfahren ist auf jedes Olefin von Interesse anwendbar und ist im speziellen besonders gut geeignet, die asymmetrische Dihydroxylierung von mehrfach chiralen Olefinen (bspw. Olefinen, die in Produkte umgewandelt werden können, die Chiralität oder Händigkeit aufweisen), zu bewirken. In Fällen, in denen das Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet wird, um ein chirales Olefin asymmetrisch zu dihydroxylieren ist ein Enantiomer reaktiver als das andere. Damit ist es möglich, die Enantiomorphen zu trennen oder kinetisch wieder aufzuspalten. Das heißt, unter Verwendung von geeignet ausgewählten Reaktanten ist es möglich, das asymmetrisch dihydroxylierte Produkt vom nicht reagierten Startmaterial zu trennen, und beides, das Produkt und das wiedergewonnene Startmaterial, sind enantiomer angereichert.
Die chiralen Liganden, die im Verfahren der asymmetrischen Dihydroxylierung verwendet werden, sind im allgemeinen ein Alkaloid oder eine basische stickstofforganische Verbindung, die im allgemeinen heterozyklisch ist. Der chirale Ligand kann eine natürlich vorkommende Substanz, eine reine synthetische Verbindung oder ein Salz davon, wie ein Hydrochloridsalz, sein. Das geeignete Derivat, das verwendet wird, kann anhand der Verfahrensbedingungen für jede Reaktion bestimmt werden. Beispiele von Alkaloiden, die als chirale Liganden im Verfahren der asymmetrischen Dihydroxylierung verwendet werden können, schließen Cinchona-Alkaloide, wie Chinin, Chinidin, Cinchonin und Cinchonidin ein. Beispiele für Alkaloidderivate, die im Verfahren der vorliegenden Erfindung nützlich sind, werden in Tabelle 3 dargestellt. Wie weiter unten im Detail beschrieben wirken die beiden Cinchona-Alkaloide Chinin und Chinidin mehr als Enantiomere denn als Diastereomere. Wie in den Ergebnissen von Tabelle 4 gezeigt, weisen Dihydrochinidinderivate (dargestellt jeweils als DHQD) und Dihydrochininderivate (dargestellt als DHQ) eine pseudoenantiomere Beziehung im vorliegenden Verfahren auf (DHQD und DHQ sind eigentlich Diastereomere). Das heißt, sie zeigen eine gegensätzliche, enantiofaciale Auswahl. Solche Derivate können bspw. Ester oder Ether sein, allerdings können auch andere Formen verwendet werden. Die Auswahl des Derivats hängt vom Verfahren ab. Wenn Dihydrochinidin als Ligand verwendet wird, kann die Anlieferung von den beiden Hydroxylgruppen von oben oder der Oberseite des Olefins, das dihydroxyliert wird, erfolgen. Das heißt, das in diesem Fall der direkte Angriff auf die Re- oder Re,Re-Seite erfolgt. Im Gegensatz dazu werden im Fall, dass Dihydrochininderivate als Ligand verwendet werden, die beiden Hydroxylgruppen von unten oder der Unterseite (si- oder si,si-Seite) des Olefins angeliefert. Dies ist am besten durch die Versuche 1, 2 und 5 aus Tabelle 4 dargestellt. Wie gezeigt, wird, wenn DHQD (Dihydrochinidinester) verwendet wird, das entstehende Diol als R oder R, R-Konfiguration erhalten und wenn Ligand 2 (Dihydrochininester) verwendet wird, das erhaltene Diol in der S oder S,S-Konfiguration erhalten.
Tabelle 3 Alkaloidderivate
Tabelle 3 (Fortsetzung)
Das folgende Beispiel ist ein Phosporylderivat und unterscheidet sich daher von den Carbonsäureesterderivaten, die oben verwendet wurden; das Phosphoratom ist direkt an das Sauerstoffatom des Alkaloids gebunden:
Tabelle 4
Tabelle 4 (Fortsetzung)
Tabelle 4 (Fortsetzung)
Tabelle 4 (Fortsetzung)
Tabelle 4 (Fortsetzung)
Tabelle 4 (Fortsetzung)
Tabelle 5 Enantiomerer Überschuss, erhalten durch asymmetrische Dihydroxylierung von Olefinen unter unterschiedlichen Bedingungen.
Auf Grund des Seitenauswahlphänomens oder der Seitenauswahlregel ist es möglich, unter Verwendung des gegenwärtigen Verfahrens und der geeigneten chiralen Liganden, die absolute Konfiguration des Reaktionsprodukts der Dihydroxylierung vorherzubestimmen.
Aus Tabelle 4 geht auch offensichtlich hervor, dass die asymmetrische Dihydroxylierung einer großen Auswahl an Olefinen durch Mittel der vorliegenden Erfindung erfolgreich durchgeführt wurde. Jede der beschriebenen Ausführungsformen führt zu asymmetrischer Dihydroxylierung, und das Verfahren der "langsamen Zugabe" ist zu diesem Zweck besonders nützlich. Bei jedem, in der Tabelle vorgestellten Fall, in dem eine absolute Konfiguration erreicht wird, kann die Seitenwahlregel angewendet werden: die Verwendung von DHQD führt zum Angriff oder zur Dihydroxylierung von oben oder der Oberseite und die Verwendung von jeweils DHQ führt zum Angriff oder der Dihydroxylierung von unten oder der Unterseite des Olefins. Dies führte jeweils zur Bildung von Produkten mit einer R oder R,R-Konfiguration oder Produkten mit einer S oder S,S-Konfiguration.
In einer bevorzugten Ausführungsform des vorliegenden Verfahrens werden aromatische Ether von unterschiedlichen Cinchona-Alkaloiden als Bestandteile der Liganden verwendet. Der Ausdruck "aromatische Ether" schließt Arylether und heterozyklische Ether ein. Ein hoher Grad an asymmetrischer Einsetzung kann unter Verwendung von aromatischen Ethern von Dihydrochinidin oder Dihydrochinin als Teile der Liganden erhalten werden. Beispielsweise sind aromatische Ether mit der folgenden Formel besonders hilfreich:
wobei R Phenyl, Naphthyl oder O-Methoxyphenyl ist.
Enantioselektivitäten bei der Dihydroxylierung von dialkylsubstituierten Olefinen, was zuvor nur durch die Verwendung von stochiometrischen Reagenzien bei geringen Temperaturen möglich war, kann jetzt durch die katalytische, asymmetrische Dihydroxylierung unter Verwendung der aromatischen Etheralkaloidderivatteile der Liganden bei Raumtemperatur erhalten werden. Im folgenden sind zwei aromatische Etheralkaloidderivatteile der Liganden offenbart, die besonders nützlich sind. Die 9-O-(9'Phenanthryl)ether und die 9-O-(4'-Methyl-2'-chinolyl)ether von Dihydrochinidin (1a und 1b unten) und Dihydrochinin (2a und 2b unten).
Die Gruppe R kann andere Benzoide Kohlenwasserstoffe einschließen. Die aromatischen Reste können auch durch Substitutionen, wie bspw. durch Substitutionen von niederen Alkyl, Alkoxy oder Halogenradikalgruppen, modifiziert sein.
Zusätzlich wirksame, heterozyklische, aromatische Etheralkaloidderivatteile der Liganden schließen ein:
Die Verbesserungen, die mit diesen neuen aromatischen Etheralkaloidderivatkomponenten der Liganden erreicht werden, können am besten anhand der Ergebnisse, die in Tabelle 6 gezeigt sind, eingeschätzt werden. Ein besonders wichtiger Vorteil ist, dass die terminalen Olefine (Nr. 1–7 Tabelle 1– 6) erstmalig in den "nützlichen" ee-Bereich gekommen sind.
Tabelle 6
Die Daten für die neuen aromatischen Etheralkaloidderivatteile der Liganden 1a und 1b wurden mit den Ergebnissen für ein anderes Alkaloidderivatteil eines Liganden, dem p-Chlorbenzoat 1c verglichen (letzte Spalte von Tabelle 6). Es soll des weiteren beachtet werden, dass die höchsten Enantioselektivitäten bei jedem Substrat durch Einklammern hervorgehoben sind, und das dieses Einklammern in der Spalte unter Ligand 1 c auffallend wenig vorkommt. Es geht klar hervor, dass aromatische Etheralkaloidderivatteile der Liganden 1a und 1b einen hohen Grad Enantiomerenüberschuss für transsubstituierte Olefine, speziell solche, die keine aromatischen Substituenten aufweisen (Nr. 8 und 9) liefern.
Die sechs möglichen Substitutionsmuster für Olefine sind:
Vier dieser Klassen sind in Tabelle 6 dargestellt. Der gegenwärtige Erfolg mit den Mono- und geminal disubstituierten Typen hat im wesentlichen den Anwendungsbereich der katalytischen ADH gegenüber der Diolherstellung, wenn Ligandenteile anderer als aromatischer Etheralkaloidderivatteile der Liganden verwendet werden, verdoppelt.
Auffallend ist die Abwesenheit der Ergebnisse für Dihydrochinidinligandanaloge (bspw. 2a, 2b und 2c) von Tabelle 6. Die Chinidin und Chininanaloge dieser neuen Liganden führen ebenfalls zu sehr guten Ergebnissen mit den selben Olefinklassen, wie in Tabelle 6 gezeigt. Wie der ursprüngliche Vergleich für p-Chlorbenzoatliganden (1 c gegen 2c), führt die Chinidinetherreihe zu etwas geringeren Enmantiomerenüberschüssen als deren Hydrochinidingegenparts (1a gegenüber 2a und 1b gegenüber 2b). Beispielsweise entsteht aus Vinylcyclooctan (Nr.2) unter Verwendung von 2a 8,8% Enmantiomerenüberschuss, während das R-Diol unter Verwendung von 1a in Tabelle 6 mit 93% Enmantiomerenüberschuss aufgeführt ist.
Die detaillierte, allgemeine Vorgehensweise bei der katalytischen ADH ist in Beispiel 8 angegeben, wobei Vinylcyclooctan als Substrat und Ligand 1 a verwendet werden. Man beachte die experimentelle Einfachheit des Verfahrens. I wird in Gegenwart von Luft und Wasser durchgeführt, entweder bei Raumtemperatur oder im Eisbad. Ein weiterer Vorteil ist, dass die teuerste Komponente, der Ligand, in Ausbeuten von > 80% leicht wiedergewonnen werden kann.
Man beachte ebenso, dass das feste und nicht flüchtige Osmium (VI) Salz, K₂OsO₂(OH)₄, anstelle von Osmiumtetroxyd verwendet wird. Diese Neuerung sollte in allen katalytischen Oxidationsverfahren unter Verwendung OsO₄ hilfreich sein, da hierdurch das Risiko des Kontakts mit einer flüchtigen Osmiumart vermieden wird.
Eine andere Klasse von Olefinen kann asymmetrisch dihydroxyliert werden, wenn o-Carbamoyl-, p-Chlorbenzoat- oder o-Phenanthrolen-Substituierungen von DHQD- oder DHQ-Liganden in einem Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Diese Klasse ist die cis-disubstituierte Klasse von Olefinen. Tabelle 7 zeigt den Enantiomerenüberschuss und die Ausbeute in % für eine Vielzahl von Substanzen, wenn diese Alkaloidderivatkomponenten der Liganden verwendet wurden. Verfahren zur Herstellung dieser Alkaloidderivatkomponenten der Liganden und zur Durchführung der ADH sind in Beispielen 11 und 12 dargestellt.
Tabelle 7
Enantiomerenüberschuss (ee) erhalten für cis-Olefine mit unterschiedlichen Dihydroxychinidinliganden.
Enantiomerenüberschuss (% Ausbeute),
wobei die Alkaloidderivatteileder Liganden über eine Etherbindung gebundene Substituenten von jeweils DHQD sind, die als Dimethylcarbamoyl (DMC), Methylphenylcarbamoyl (MPC), Diphenylcarbamoyl (DPC), p-Chlorbenzoat (PCB), Phenanthryl (PHN) und Phenylcarbomyol (PhC) bezeichnet sind.
Die größten Enantiomerenüberschüsse wurden erhalten, als O-Carbamoyl-DHQD Alkaloidderivatteile der Liganden verwendet wurden, was anzeigt, dass diese Klasse von Verbindungen ein attraktiver Ligand für die asymmetrische Dihydroxylierung der Klasse der Cis-disubstituierten Olefine ist. Diese Ergebnisse zeigen auch, dass verhältnismäßig gute Ausbeuten und Enantiomerenüberschüsse für diese Klasse an Olefinen erhalten werden kann, und dass, jetzt, 5 der 6 Klassen von Olefinen erfolgreich asymmetrisch dihydroxyliert werden können.
Im allgemeinen liegt die Konzentration der verwendeten chiralen Liganden im Bereich von ungefähr 0,01 Mol oder weniger bis 2,0 Mol. In einer Ausführungsform, die unten beispielhaft erläutert wird, wird eine 0,261 molare Lösung des Alkaloid 1 (das Dihydrochinidinderivat) verwendet. In einer Ausführungsform des Verfahrens, das bei Raumtemperatur ausgeführt wird, ist die Konzentration von jedem Alkaloid 0,25 molar. Durch diese Art und Weise wird der unter diesen Bedingungen erhaltene Enantiomerenüberschuss maximiert. Die Menge des chiralen Liganden, der in dem Verfahren der vorliegenden Erfindung benötigt wird, kann variiert werden, so wie die Temperatur, bei der die Reaktion stattfindet, variieren kann. Beispielsweise ist es möglich, die Menge an verwendetem Alkaloid (oder anderer chiraler Liganden) zu reduzieren, wenn die Temperatur, bei der die Reaktion durchgeführt wird, geändert wird. Beispielsweise, wenn die Reaktion unter Verwendung eines Dihydrochinidinderivats bei 0°C durchgeführt wird, kann die Konzentration 0,15 Mol betragen. In einer anderen Ausführungsform, ebenfalls durchgeführt bei 0°C, ist die Alkaloidkonzentration 0,0625 molar.
Wie oben beschrieben, kann Kaliumhexacyanoferrat (III) als effizientes Oxidationsmittel im vorliegenden Verfahren verwendet werden.
Im allgemeinen wird Osmium im Verfahren der vorliegenden Erfindung in Form von Osmiumtetroxid (OsO₄) oder Kaliumosmat-(VI)-Dihydrat bereitgestellt, obwohl auch andere Quellen (bspw. wasserfreies Osmiumtrichlorid oder Osmiumtrichloridhydrat) verwendet werden können. OsO₄ kann als Feststoff oder in Lösung zugegeben werden.
Der Osmiumkatalysator, der im Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet wird, kann für eine erneute Verwendung in darauffolgenden Reaktionen wiedergewonnen werden. Dadurch ist es möglich, nicht nur die Kosten des Verfahrens zu reduzieren, sondern auch den toxischen Osmiumkatalysator wiederzuerlangen. Beispielsweise kann der Osmiumkatalysator wie folgt wiedererlangt werden: unter Verwendung von Reduktionskatalysatoren (bspw. Pd-C), wobei die Osmium VIII Species reduziert und an den Reduktionskatalysator adsorbiert wird. Der erhaltene Feststoff wird filtriert und wieder suspendiert. NMO (oder ein anderes Oxidationsmittel), das Alkaloid und das Substrat (Olefin) werden zugegeben, wobei das Osmium, das an den Pd-C Feststoff gebunden ist, wieder zu OsO₄ oxidiert wird und wieder in Lösung geht und dabei die gewöhnliche, katalytische Rolle bei der Bildung des beschriebenen Diols spielt. Dieses Verfahren (im folgenden dargestellt) kann in mehreren Zyklen wiederholt werden, wobei die Osmiumart wiederverwendet wird. Das Palladium oder der Kohlenstoff kann bspw. in einer Kartusche oder einem Festbett immobilisiert werden.
Wenn Kaliumhexacyanoferrat (III) als Nebenoxidationsmittel verwendet wird, ist der Temperatureffekt auf den Enantiomerenüberschuss entgegengesetzt dem Effekt, wenn jeweils NMO als Nebenoxidationsmittel verwendet wird. D.h., durch Erniedrigung der Temperatur kann der Enantiomerenüberschuss erhöht werden, falls Kaliumhexacyanoferrat (III) als Nebenoxidationsmittel verwendet wird. Ebenso ist es nicht nötig, dass Olefin langsam zur Mischung zuzugeben und es kann statt dessen komplett sofort zugegeben werden, falls Kaliumhexacyanoferrat (III) als Nebenoxidationsmittel verwendet wird. Diese Effekte treten offenbar auf, da der zweite Kreislauf bei Verwendung dieses Nebenoxidationsmittel unterdrückt wird. Die Reaktionen des zweiten Kreislaufs führen , wenn Kaliumhexacyanoferrat (III) das Nebenoxidationsmittel ist, nicht nennenswert zur Bildung von Diolen.
Das organische Lösemittel, das im vorliegenden Verfahren verwendet werden kann, kann bspw. Aceton, Acetonitril, THF, DME, Cyclohexan, Hexan, Pinacolin, Tertiärbutanol, Toluol oder eine Mischung von zwei oder mehreren organischen Lösemitteln sein.
Mit Kaliumhexacyanoferrat (III) (K₃Fe(CN₆) als Nebenoxidationsmittel ist es vorteilhaft, Mischungen aus Lösemitteln zu verwenden, die in wässrige und organische Phasen separieren. Auch wenn das Verfahren der vorliegenden Erfindung mit Kaliumhexacyanoferrat (III) als Nebenoxidationsmittel in den oben aufgeführten organischen Lösemitteln durchgeführt werden kann und asymmetrische Dihydroxylierung erhalten wird, ist dennoch der Enantiomerenüberschuss geringer als für den Fall, dass separierbare, organische und wässrige Lösemittelphasen verwendet werden.
Die Ausbeuten und der Enantiomerenüberschuss für eine Vielzahl von organischen Lösemitteln, gemischt mit Wasser, und einer Vielzahl von Substraten sind in den Tabellen 8 und 9 dargestellt. Tabelle 8 zeigt die Ausbeuten und den Enantiomerenüberschuss für verschiedene organische Lösemittel (mit Wasser) für ein spezielles Substrat. Die Alkaloidderivatkomponente des Liganden ist entweder DHQD-p-Chlorbenzoat (PCB) oder DHQD-Naphthyleher. Tabelle 9 zeigt die Enantiomerenüberschüsse für eine Vielzahl von Substraten für entweder T Butanol oder Cyclohexan als organische Phase. Aus dieser Tabelle ist ersichtlich, dass bevorzugte Lösemittel der organischen Phase Cyclohexan, Hexan, Ethylether und T Butylmethylether einschließen. Das bevorzugte wässrige Lösemittel ist Wasser.
Tabelle 8 Lösemittelstudie der katalytischen ADH unter Verwendung von K₃Fe(CN)₆ a) Lösemitteleinflüsse auf Styroldiol unter Verwendung von DHQD-PCB Ligand Reaktionszeit = 4 Stunden
b) Lösemitteleinflüsse auf Hexendiol unter Verwendung von DHQD-PCB Liganden Reaktionszeit = 24 Stunden
c) Lösemitteleinflüsse auf Decen-Diol unter Verwendung von jeweils DHQD-PCB Ligand Reaktionszeit = 24 Stunden
d) Lösemitteleinflüsse auf Hexendiol unter Verwendung von DHQD-Naphthyletherligand Reaktionszeit = 24 Stunden
e) Lösemitteleinflüsse auf Decendiol unter Verwendung von jeweils DHQD-Naphthyletherligand Reaktionszeit = 24 Stunden
Tabelle 9 Enantiomerenüberschüsse von verschiedenen Substraten bei der katalytischen ADH
Wie in Tabelle 4 dargestellt, wurde das Verfahren der vorliegenden Erfindung auf eine Vielzahl von Olefinen angewandt. Es konnte gezeigt werden, dass in jedem Fall die Seitenwahlregel, die oben beschrieben wurde, Anwendung fand. Das heißt, dass im Fall der asymmetrischen Dihydroxylierungsreaktion unter Verwendung von Dihydrochinidinderivat als chiraler Ligand der Angriff von der re oder re,re-Seite erfolgt, und dass im Fall, in dem Dihydrochininderivat als chiraler Ligand verwendet wird, der Angriff von der si- oder si,si-Seite erfolgt. Daher, wie durch die in Tabelle 2 angegebenen Daten gezeigt, ist das Verfahren der vorliegenden Erfindung wirksam bei der Herbeiführung der asymmetrischen Dihydroxylierung; in allen Fällen beträgt die Ausbeute des Diols 80–95%, und mit der Modifikation der langsamen Zugabe werden bei den meisten Olefinen Enantiomerenüberschüsse im Bereich von 40–90% erhalten.
Das vorliegende Verfahren kann verwendet werden, um chirale Zwischenprodukte herzustellen, die wichtige Bausteine für biologisch aktive, chirale Moleküle, wie Medikamente, darstellen. In einer Ausführungsform wurde das vorliegende Verfahren verwendet, ein optisch reines Zwischenprodukt, das zur Herstellung des Medikaments Diltiazem (auch bekannt als Kardizem) verwendet wird, zu synthetisieren. Die Reaktion ist im folgenden Schema verdeutlicht:
In einer anderen Ausführungsform wurde das vorliegende Verfahren verwendet, um Homobrassinolid und 24-Epi-Brassinolid zu synthetisieren, wobei bekannt ist, dass diese die gleiche biologische Aktivität wie Brassinolide zeigen. Diese Brassinosterioide zeigen eine sehr wirksame Pflanzenwachstumsaktivität auf hormonaler Ebene und ein Zugang zu diesen Verbindungen in größeren Mengen kann nur auf synthetischem Wege erreicht werden.
In einer anderen Ausführungsform des vorliegenden Verfahren wurde hochoptisch aktives Diol durch asymmetrische Dihydroxylierung von Ethyltrans-2-octenoat hergestellt. Dieses Diol wurde in eine optisch reine β-Lactamstruktur umgewandelt, die für ihre antibiotische Aktivität wohl bekannt ist:
Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Verbindungen, die bei der asymmetrischen Dihydroxylierungsreaktion als chirale Liganden hilfreich sind. Diese Verbindungen kann man sich vorstellen, als seien sie aus drei Teilen zusammengesetzt. Ein Teil der Verbindung ist ein Alkaloid oder Alkaloidderivat. Beispiele solcher Alkaloide sind Cinchona-Alkaloide. Chinidin, Dihydroxychinidin, Chinin und Dihydroxychinin sind besonders mustergültige Mitglieder dieser Alkaloide.
Der zweite Teil der Verbindung der vorliegenden Erfindung ist eine organische Gruppe oder ein Substituent von mittlerer Größe. Diese organischer Substituent ist relativ sperrig und besitzt Molekulargewichte von mehr als 300 Dalton. Die atomaren Bestandteile dieses organischen Substituenten sind gewöhnlich Kohlenstoff, Wasserstoff, Sauerstoff und Stickstoff, können aber jeder Art, einschließlich Phosphor und Schwefel sein. Der organische Substituent kann aromatisch oder nicht aromatisch, heterozyklisch oder nichtheterozyklisch sein oder kann organische Nebengruppen aufweisen. Häufig beansprucht der organische Substituent eher Raum in drei Dimensionen, als dass dieser linear oder planar wäre, obwohl auch diese Konfigurationen verwendet werden können. Bevorzugte Ausführungsformen des organischen Substituenten sind Alkaloide oder Alkaloidderivate. Hier können wiederum Cinchona-Alkaloide wie Chinidin, Dihydrochinidin, Chinin und Dihydrochinin verwendet werden. Werden diese Cinchona-Alkaloide verwendet, enthält die Verbindung der vorliegenden Erfindung zwei Cinchona-Alkaloide. In vielen Fällen sind die beiden Cinchona-Alkaloide identisch. In solchen Fällen, in denen zwei Alkaloide oder Alkaloidderivate von ähnlicher oder gleicher Konfiguration in der Verbindung der Erfindung verwendet werden, hat die Verbindung Symmetrieeigenschaften, die nicht auftreten, falls der organische Substituenten nicht ein Alkaloid oder ein Alkaloidderivate ist. Es ist in dieser Ausführungsform der Erfindung nicht wesentlich, das die Verbindung zwei Alkaloide oder Alkaloidderivate enthält, wenn allerdings zwei Alkaloidreste vorhanden sind, besitzt die Verbindung einen etwas unterschiedlichen Charakter, gegenüber dem Fall, dass nur ein Alkaloidrest vorhanden ist. Wenn zwei Alkaloide oder Alkaloidderivate in der Verbindung der Erfindung enthalten sind, kann jedes im Reaktionsschema beteiligt sein. Dieses Merkmal der Verbindung ist besonders nützlich, wenn zwei Alkaloide oder Alkaloidderivate identisch sind, da diese im Reaktionsschema in der gleichen Art und Weise beteiligt sind.
Der dritte Teil der Verbindung der vorliegenden Erfindung ist eine Spacergruppe, die sich zwischen dem Alkaloid oder Alkaloidderivat und dem organischen Substituent befindet. Diese Spacergruppe verbindet das Alkaloid oder Alkaloidderivat und den organischen Substituenten durch kovalente Bindungen zwischen diesen beiden Bestandteilen und der Spacergruppe. Das heißt, dass die Spacergruppe kovalent an das Alkaloid oder Alkaloidderivat und den organischen Substituenten gebunden ist, der ein anderes Alkaloid oder Alkaloidderivat sein kann. Wenn das Alkaloid oder Alkaloidderivat (und der organische Substituent, falls dieser ein Alkaloid oder Alkaloidderivat ist) ein Cinchona-Alkaloid ist, wie Dihydrochinidin, Chinidin, Dihydrochinin oder Chinin, ist die kovalente Bindung gewöhnlich eine Etherbindung am 9'-Sauerstoff des Cinchona-Alkaloids.
Die Spacergruppe ist ein planarer, aromatischer Kohlenwasserstoff. Häufig besteht der planare, aromatische Kohlenwasserstoff aus einer oder mehreren aromatischen Ringstrukturen, allerdings ist dieses Merkmal nicht erforderlich. Für den Fall, dass Ringstrukturen die aromatische Spacergruppe bilden, können diese heterozyklisch sein. Stickstoffheterozyklen sind besonders bevorzugt. Beispiele solcher planaren, aromatischen Spacergruppen sind Benzol, Naphthalin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, S-Triazin, Phthalazin, Chinazolin, Chinoxalin, Napthyridin, Pyrido[3,2-b]-pyridin, Acridin, Phenazin und Halogen oder Alkylsubstituierte Derivate dieser Verbindungen. In einer bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung werden Pyrazin oder Phthalazin als Spacergruppen verwendet.
Verbindungen dieser Erfindung sind daher Alkaloide, wie Cinchona-Alkaloide, oder Alkaloidderivate, die an planare aromatische Spacergruppen gebunden sind, die wiederum kovalent anorganische Substituenten, deren Molekulargewicht zumindest 300 Dalton beträgt, gebunden sind. Diese organischen Substituenten sind häufige Alkaloide, wie Cinchona-Alkaloide, oder Alkaloidderivate. In vielen Fällen ist der organische Substituent identisch mit den Alkaloiden oder Alkaloidderivaten, die ebenso kovalent an die Spacergruppe gebunden sind. In diesen Fällen besteht die Verbindung der vorliegenden Erfindung aus zwei identischen Alkaloiden, wie Cinchona-Alkaloiden, oder Alkaloidderivaten, die kovalent über eine planare aromatische Spacergruppe aneinander gebunden sind. Besonders bevorzugte Ausführungsformen dieses Gesichtspunkts der vorliegenden Erfindung sind Phthalazine oder Pyridazine, die disubstituiert sind mit entweder Dihydrochinidin, Chinidin, Dihydrochinin oder Chinin. Diese Ausführungsformen sind 1,4-Bis-(9'-O-dihydrochinidyl)-phthalazin, 1,4-Bis-(9'-O-chinidyl)phthalazin, 3,6-Bis-(9'-O-dihydrochinidyl)-pyridazin, 3,6-Bis-(9'-O-chinidyl)-pyridazin, 1,4-Bis-(9'-O-dihydrochinyl)-phthalazin, 1,4-Bis-(9'-O-chinyl)-phthalazin, 3,6-Bis-(9'-O-dihydrochinyl)-pyridazin und 3,6-Bis-(9'-O-chinyl)-pyridazin.
Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur asymmetrischen Dihydroxylierung von Olefinen unter Verwendung der in den vorangegangenen Abschnitten beschriebenen Verbindungen als chirale Liganden bei der asymmetrischen Dihydroxylierungsreaktion. Bei diesem Verfahren sind die chiralen Liganden Alkaloide oder Alkaloidderivate, die kovalent an eine planare, aromatische Spacergruppe gebunden sind, die wiederum kovalent an einen organischen Substituenten gebunden ist, dessen Molekulargewicht zumindest 300 Dalton beträgt und die chirale Hilfsstoffe genannt werden. Ein chiraler Hilfsstoff, ein organisches Lösemittel, eine wässrige Lösung, eine Base, ein Hexaxyanoferrat(III)salz und ein Osmium enthaltender Katalysator werden wie oben beschrieben zusammengegeben. Das Olefin kann, während diese Mischung gebildet wird, vorhanden sein oder es kann zugegeben werden, nachdem die aufgelistete Mischung gebildet wurde. Die so erhaltene Mischung wird, wie zuvor beschrieben, bei Bedingungen gehalten, die erlauben, dass die asymmetrische Addition an Olefine stattfindet. Der Unterschied zwischen dem Verfahren der vorliegenden Ausführungsform und zuvor beschriebenen Verfahren anderer Ausführungsformen ist der chirale Ligand (hier der chirale Hilfsstoff), der bei der asymmetrischen Dihydroxylierungsreaktion verwendet wird.
In bevorzugten Ausführungsformen dieses Verfahrens der vorliegenden Erfindung sind die Alkaloide der chiralen Hilfsstoffe Cinchona-Alkaloide, wie Dihydrochinidin, Chinidin, Dihydrochinin und Chinin. In einer weiteren, bevorzugten Ausführungsform dieses Verfahrens sind die organischen Substituenten Alkaloide, wie Cinchona-Alkaloide, oder Alkaloidderivate. In weiteren, bevorzugten Ausführungsformen dieser Verfahren ist die planare, aromatischer Spacergruppe ein Stickstoffheterozyklus, wie Pyridazin oder Phthalazin. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform dieser Verfahren ist der chirale Hilfsstoff ein Bis-(cinchona-alkaloid)-pyridazin oder Bis-cinchona-alkaloid-phthalazin wie oben angegeben.
In diesem Verfahren der vorliegenden Erfindung wird ein Hexacyanoferrat(III)salz als Nebenoxidationsmittel verwendet. Der wichtige Rest des Salzes ist das Hexacyanoferratanion. Das spezielle Kation dieses Salz ist nicht entscheidend und kann bspw. Kalium, Natrium, Calcium, Magnesium oder ein organisches Kation sein. In einer besonderen Ausführungsform dieses Verfahrens ist Kaliumhexacyanoferrat (III) als Salz gewählt.
Diese Verfahren der vorliegenden Erfindung, unter Verwendung der chiralen Hilfsstoffe, (ihren zur Herstellung von asymmetrisch dihydroxylierten Olefinen mit einem höheren enantiomeren Überschuss als bei Verwendung von zuvor beschriebenen chiralen Liganden. Dies ist besonders offenkundig bei 1,2 Diolen, hergestellt aus terminal mono und 1,2 disubstituierten Olefinen bei Temperaturen im Bereich von 0°C bis 25°C. Diese Eigenschaft wird in Tabelle 13 von Beispiel 14 dargestellt.
Zusätzlich wird in diesem Verfahren der vorliegenden Erfindung nur eine geringe Menge eines chiralen Hilfsstoffs benötigt, um asymmetrisch dihydroxylierte Olefine mit guten Ausbeuten und enantiomeren Überschüssen herzustellen. Dies ist in Tabelle 14 des Beispiels 14 dargelegt.
Beispiel 1
Herstellung von Dihydrochinidinderivaten
Herstellung von Dihydrochinidin durch katalytische Reduktion von Chinidin.
Zu einer Lösung von 16,2 g Chinidin (0,05 Mol) in 150 mL 10%iger H₂SO₄ (15 g konzentriert H₂SO₄ in 150 mL Wasser) wurden 0,2 g PdCl₂ (0,022 äquivalente; 0,0011 Mol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde in einem Parr-Rüttler bei einem Druck von 3,45 bar (50 psi) hydriert. Nach zwei Stunden wurde der Katalysator durch Filtration durch ein Kissen aus Celit abgetrennt und mit 150 mL Wasser gewaschen. Die schwach gelbe Lösung, die so erhalten wurde, wurde zu einer gerührten NaOH-Lösung (15 g NaOH in 150 mL Wasser) gegeben. Ein weißer Niederschlag bildete sich sofort und der pH der Lösung wurde durch Zugabe eines Überschusses von 15%iger NaoH auf 10–11 gebracht. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, trocken gepresst und in Ethanol (175 ml) suspendiert. Die siedende Lösung wurde schnell filtriert und beim Kühlen auf Raumtemperatur kristallisierten weiße, nadelförmige Kristalle aus.
Die Kristalle wurden gesammelt und im Vakuum (90°C; 6,67 Pascal (0,05 mmHg)) über Nacht getrocknet. So wurden 8,6 g (52,7%) reines Dihydrochinidin mit einem Schmelzpunkt von 169,5 bis 170°C erhalten. Die Stammlösung wurde über Nacht bei –15°C in einem Tiefkühler aufbewahrt. Nach Filtration und Trocknen der erhaltenen Kristalle wurden weitere 4,2 g (21,4%) des reinen Materials erhalten, wodurch die Gesamtmenge an Dihydrochinidin auf 12,8 g (74,1 %) stieg.
Herstellung von Dihydrochinidin p-chlorbenzoat (Ligand 1) aus Dihydrochinidinhydrochlorid (Aldrich)
Zu einer gekühlten Suspension (0°C) von 100 g Dihydrochinidinhydrochlorid (0,275 Mol) in 300 mL trockenem CH₂Cl₂ wurden, über 30 Minuten, 115 mL Et₃N (0,826 äq. 3 äq. s) gelöst in 50 mL CH₂Cl₂ zugegeben, wobei stark gerührt wurde. Der Tropftrichter wurde mit weiteren 20 mL CH₂Cl₂ gespült. Nachdem für weitere 30 Minuten bei 0°C gerührt wurde, wurden 42 mL p-Chlorbenzoylchlorid (0,33 Mol; 57,8 g; 1,2 äq.), gelöst in 120 mL CH₂Cl₂, tropfenweise über eine Zeitdauer von 2 Stunden zugegeben. Die heterogene Reaktionsmischung wurde dann 30 Minuten bei 0°C, eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt; 700 mL einer 3,0 molaren NaOH-Lösung wurden dann langsam zugegeben, bis der pH-Wert von 10–11 erreicht wurde. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase dreimal mit je 100 mL CH₂Cl₂ extrahiert. Die erhaltenen organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösemittel wurde im Vakuum abgezogen (Rotationsverdampfer). Das Rohprodukt (Öl) wurde in einem Liter Ether gelöst, auf 0°C gekühlt und mit HCl-Gas behandelt, bis die Lösung beim Testen mit nassem pH-Papier einen pH-Wert von etwa 2 zeigt. Der pfahlgelbe Niederschlag wurde gesammelt und im Vakuum getrocknet, wobei 126 g (91,5% Dihydrochinidin-p-Chlorbenzoathydrochlorid erhalten wurden.
Das Salz wurde in 500 mL Ethylacetat suspendiert, auf 0°C gekühlt und mit 28% NH₄OH behandelt, bis ein pH-Wert von 11 erreicht wurde. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase mit 2x je 200 mL Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt, wobei die freie Base 1 als ein weißer Schaum erhalten wurde (112 g; 88% Gesamtausbeute). Dieses Material kann ohne weitere Reinigung verwendet werden oder es kann in einem minimalem Volumen von heißem Acetonitril umkristallisiert werden, wobei mit einer Ausbeute von 70–80% farblose Kristalle erhalten werden: Schmelzpunkt 102–104°C, []²⁵D-76,5°[cl, 11, EtOH); IR (CH₂Cl₂) 2940, 2860, 1720, 1620, 1595, 1520, 1115, 1105, 1095, 1020 cm ^–1; ¹H NMR (CDCl₃) 8,72 (d, 1H, J = 5 Hz), 8,05 (br d, 3H, J = 9,7 Hz) 7,4 (m, 5H), 6,72 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 3,97 (s, 3H), 3,42 (dd, 1 H, J = 9, 19,5 Hz), 2,9–2,7 (m, 4H), 1,87 (m, 1H), 1,75 (br s, 1H), 1,6–1,45 (m, 6H), 0,92 (t, 3H, J = 7 Hz). Analyt. berechnet für: C₂₇H₂₉ClN₂O₃: C, 69,74; H, 6,28; Cl, 7,62; N, 6,02. Gefunden: C, 69,95; H, 6,23; Cl, 7,81; N, 5,95.
Aus Dihydrochinidin
Zu einer Lösung von 1,22 g Dihydrochinidin (0,0037 Mol) in 30 mL CH₂Cl₂ bei 0 °C wurden 0,78 mL Et₃N (0,0056 Mol; 1,5 äq.) zugegeben, gefolgt von der Zugabe von 0,71 mL p-Chlorbenzoylchlorid (0,005 Mol, 1,2 äq.) in 1 mL CH₂Cl₂. Nach 30 Minuten Rühren bei 0°C und einer Stunde bei Raumtemperatur wurde die Reaktion durch Zugabe von 10%iger Na₂CO₃ (20 ml) getrennt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase 3x mit je 10 mL CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösemittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde wie oben gereinigt. Dihydrochinidin-p-chlorbenzoat (1) wurde in einer Ausbeute von 91% (1,5 g) als weißer Schaum erhalten.
Wiedergewinnung von Dihydrochinidin-p-chlorbenzoat
Die wässrigen, sauren Extrakte wurden vereint, auf 0°C gekühlt und mit 2,0 molarer NaOH-Lösung (500 ml) behandelt, bis ein pH-Wert von 7 erreicht war. Methylenchlorid wurde zugegeben (500 ml) und der pH-Wert wurde durch Zugabe von weiterer 2,0 molarer NaOH auf 10–11 eingestellt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und zweimal mit je 300 mL CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet und aufkonzentriert, wobei das Rohalkaloid als gelber Schaum zurückblieb. Das rohe Dihydrochinidin-p-chlorbenzoat (1) wurde in einem Liter Ether gelöst und auf 0°C gekühlt. Dann wurde HCl-Gas eingeleitet, bis mit nassem pH-Papier ein pH-Wert von 1–2 gemessen wurde. Der phahlgelbe Niederschlag von 1 als Hydrochloridsalz wurde mittels Filtration gesammelt und im Hochvakuum (0,01 mmHg) getrocknet. Die freie Base wurde durch Suspension des Salzes in 500 mL Ethylacetat, Kühlen der heterogenen Mischung auf 0°C und Zugabe von 28%iger NH₄OH (oder 15%iger NaOH) bis ein pH-Wert von 11 erhalten wurde, erhalten. Nach Separation wurde die wässrige Phase zweimal mit je 100 mL Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden über Na₂SO₄ getrocknet und das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt, wobei 56 g (91%) von reinem Dihydrochinidin-p-chlorbenzoat (1) als weißer Schaum erhalten wurden.
Beispiel 2 Herstellung von einem Dihydrochininderivat
Herstellung von Dihydrochinin-p-chlorbenzoat
Die katalytische Hydrierung und p-Chlorbenzoylierung wurde wie für Dihydrochinidin-p-chlorbenzoat beschrieben durchgeführt, wodurch ein weißer, amorpher Feststoff in einer Ausbeute von 85–90% erhalten wurde. Der Feststoff kann ohne weitere Reinigung verwendet werden, oder er kann in einem minimalen Volumen heißen Acetonitril umkristallisiert werden, wobei farblose Kristalle erhalten werden: Schmelzpunkt 130–133°C, [a]²⁵D + 150° (c 1,0, EtOH). Die physikalischen Eigenschaften des Feststoffs vor der Umkristallisierung (des "weißen amorphen Feststoffs") sind die folgenden: [] ²⁵D + 142,1 (C = 1, EtOH); IR (CH₂Cl₂) 2940, 2860, 1720, 1620, 1595, 1508, 1115, 1105, 1095, 1020 cm^–1, ¹H NMR (CDCl₃) d 8,72 (d, 1H, J = 5 Hz), 8,05 (br d, 3H, J = 8 Hz), 7,4 (m, 5H), 6,7 (d, 1H, J = 8 Hz), 4,0 (s, 3H), 3,48 (dd, 1H, J = 8,5, 15,8 Hz), 3,19 (m, 1H), 3,08 (dd, 1H, J = 11, 15 Hz), 2,69 (ddd, 1H, J = 5, 12, 15,8 Hz), 2,4 (dt, 1H, J = 2,4, 15,8 Hz), 1,85–1,3 (m, 8H), 0,87 (t, 3H, J = Hz). Analyt. berechnet für: C₂₇H₂₉ClN₂O₃ : C, 69,74; H, 6,28; Cl, 7,62; N, 6,02. Erhalten: C, 69,85; H, 6,42; Cl, 7,82; N, 5,98.
Wiedergewinnung von Dihydrochinin-p-Chlorbenzoat (2)
Das Verfahren ist identisch zum oben beschriebenen Verfahren bei der Wiedergewinnung von 1.
Beispiel 3 Allgemeines Verfahren der asymmetrischen Dihydroxylierung von Trans-Stilben unter Verwendung von einem polymeren Alkaloidliganden.
Zu einer magnetisch gerührten Suspension eines Alkaloidcopolymers (entsprechend den Polymeren 2–4, Tabelle 1; 0,25 äq., basierend auf dem inkooperierten Alkaloid), NMO (1,5 äq.) und Tetraethylammoniumacetattetrahydrat (1,0 äq.) in Aceton – Wasser (Volumenverhältnis 10 : 1) wurde eine Lösung von OsO₄ (0,01 äq.) in entweder Toluol oder Acetonitril zugegeben. Nach 10–30 Minuten Rühren wurde Trans-Stilben (1,0 äq.) zugegeben und die Reaktionsmischung wurde gerührt, während diese durch Silikagel-Dünnschichtflüssigchromatographie (Laufmittel Hexan – EtOAc, Volumenverhältnis 2 : 1) überwacht wurde. Die Konzentration des Olefins in der Reaktionsmischung war 0,3 bis 0,4 molar. Nachdem die Reaktion abgeschlossen war, wurde die Mischung mit Aceton, Wasser, Hexan oder Ether verdünnt und zentrifugiert oder gefiltert, um das Polymer von der Reaktionsmischung zu trennen. Der Überstand wurde dann wie bei Jacobsen et al., J. Am. Chem. Soc., 110: 1968 (1988) beschrieben aufgearbeitet.
Beispiel 4 Asymmetrische Dihydroxylierung von Trans-Stilben unter Verwendung eines polymergebundenen Alkaloidliganden und Kaliumhexacyanoferrat (III)
Zu einer gut gerührten Mischung des Alkaloidpolymers (0,05 Mol, basierend auf dem eingeschlossenen Alkaloid), Kaliumhexacyanoferrat (III) (0,198 , 0,6 mmol) und Kaliumcarbonat (0,83 g, 0,6 mmol) in Tert-Butanol (1,5 ml) und Wasser (1,5 ml) wurde eine OsO₄-Lösung (0,0025 mmol) in Acetonitril zugegeben. Nach 10 Minuten Rühren wurde Trans-Stilben (36 mg, 0,2 mmol) zu der Mischung zugegeben und die Mischung wurde eine gewisse Zeit gerührt, wobei diese durch Silikagel-Dünnschichtchromatographie überwacht wurde. Nachdem die Reaktion beende war, wurde Wasser (3,0 ml) zugegeben und die Mischung wurde filtriert. Das Filtrat wurde mit Dichlormethan extrahiert (5 mL x 2). Die organische Phase wurde 1 Stunde mit einem Überschuss Natriummetabisulfit und Natriumsulfat gerührt. Die Suspension wurde gefiltert und das Filtrat aufkonzentriert, um ein rohes Diol zur Verfügung zu stellen, das mittels Säulenchromatographie (Silikalgelsäule, Laufmittel Dichlormethan – Ether) gereinigt wurde.
Beispiel 5 Asymmetrische Dihydroxylierung von Olefinen in Gegenwart von Kaliumhexacyanoferrat (III)
Allgemeines Verfahren der asymmetrischen Dihydroxylierung von Olefinen unter Verwendung von Kaliumhexacyanoferrat (III):
Zu einer gut gerührten Mischung von 0,465 g (1 mmol, 0,5 äq. = 0,033 Mol im Liganden) Dihydrochinidin-p-chlorbenzoat (Aldrich 98%), 1,980 g (6 mmol, 3,0 äq.), Kaliumhexacyanoferrat (III), 0,830 g (6 mmol, 3 äq.), Kaliumcarbonat und 0,5 mL einer 0,5 molaren Tertiärbutylalkohollösung von Osmiumtetroxyd (0,025 mmol, 0,0125 äq.) in 30 mL einer Tertiärbutylalkohol-Wassermischung (Volumenverhältnis 1 : 1) bei Raumtemperatur wurde ein Olefin (2 mmol) in einem Schritt zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Festes Natriumsulfat (Na₂SO₃, 1,5 g) wurde zugegeben und die Mischung wurde eine weitere Stunde gerührt. Die erhaltene Lösung wurde unter reduziertem Druck bis zur Trockene eingeengt und der Rest wurde dreimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Na₂SO₄) und verdampft. Der Rest wurde durch Säulenchromatographie (Silikagel, Dichlormethan-Ether) gereinigt.
Beispiel 6 Herstellung von 9-O-Phenyldihydrochinidin
Zu einer Lösung von Dihydrochinidin (4,0 g) in jeweils THF (40 ml) wurde η-BuLi (2,5 molare Lösung in Hexan, 4,95 ml) bei 0°C zugegeben. Das Eisbad wurde entfernt und die Reaktionsmischung dann 10 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Zu der erhaltenen gelben Lösung wurde festes Kupferchlorid (1,2 g) zugegeben. Nach 30 Minuten Rühren wurde Pyridin (30 ml) und HMPA (1 ml) zugegeben. Nach 5 Minuten Rühren wurde Phenyljodid (1,37 ml) zugegeben und die erhaltene Mischung wurde unter Rückfluss 36 Stunden gerührt. Zur erhaltenen Mischung wurde wässrige NH₄OH- Lösung zugegeben, und die Mischung wurde mit Ethylether extrahiert. Das Extrakt wurde über MgSO₄ getrocknet. Das Lösemittel wurde bei reduziertem Druck verdampft und der verbleibende Rest wurde einer Säulenchromatographie mit Silikagel (100 g, eluiert mit Ethylacetat-Ethanol, Volumenverhältnis 9 : 1, Rf 0,23) unterworfen, um 1,77 g (Ausbeute 36%) 9-O-Phenyldihydrochinidin zu erhalten.
¹H NMR(CDCl₃) δ 8/68 (1H, d, J = 4,5 Hz), 8,08 (1H, d, J = 9 Hz), 7,3–7,5 (3H, m), 7,17 (2H, t, J = 8 Hz), 6,89 (1H, t, J = 8 Hz), 6,78 (2H, d, J = 8 Hz), 6,02 (1H, d, J = 3 Hz), 4,00 (3H, s), 2,7–3,3 (5H, m), 2,2–2,4 (1H, m), 1,4–1,9 (6H, m), 1,1– 1,3 (1H, m), 0,97 (3H, t, J = 7 Hz).
Beispiel 7 Asymmetrische Dihydroxylierung von Trans-3-Hexen unter Verwendung von 9-O-Phenyldihydrochinidin und Kaliumhexacyanoferrat (III)
Zu einer gut gerührten Mischung von 46 mg 9-O-Phenyldihydrochinidin, 396 mg Kaliumhexacyanoferrat (III), 166 mg Kaliumcarbonat und 8 μl einer 0,63 molaren, toluoligen Lösung von Osmiumtetroxyd in 6 mL Tertiärbutylalkohol- Wasser (Volumenverhältnis 1 : 1) bei Raumtemperatur wurden 50 μl Trans-3-Hexen in einem zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Festes Natriumsulfat wurde zugegeben und die Mischung wurde weitere drei Stunden gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde mit Ethylether extrahiert. Das Extrakt wurde über MgSO₄ getrocknet. Das Lösemittel wurde bei reduziertem Druck verdampft und der Rest wurde einer Säulenchromatographie auf Silikagel unterworfen (eluiert mit Hexan – Ethylacetat, Volumenverhältnis 2 : 1), um 40,5 mg (Ausbeute 85%) des Diols zu erhalten. Der enantiomere Überschuss des Diols wurde mittels Verteilungschromatographieanalyse des abgeleiteten Bis-Mosher-Esters auf 83% (5% Phenylmethylsilikon, 0,25 m Film, 0,317 mm Durchmesser, 29 m lang, Verzögerungszeiten sind t₁ = 15,6 Minuten; t₂ = 16,0 Minuten) bestimmt.
Beispiel 8 Asymmetrische Dihydroxylierung unter Verwendung von heterozyklischen chiralen Liganden Ligandherstellung und Eigenschaften
1a: zu einer Suspension bei Raumtemperatur von DHQD (48,9 g, 0,15 Mol) in trockenem DMSO (600 ml) werden NaH (4,0 g, 0,17 mmol) gefolgt von Pyridin (12,1 ml, 0,15 Mol) CuI (28,6 g, 0,15 Mol) und dann 9-Phenanthryljodid (45,6 g, 0,15 Mol) unter Argon zugegeben. Nach 70 Stunden Reaktion bei 120°C wird 1 a in einer Ausbeute von 73% (55,0 g) erhalten. Vergleiche ebenso: Lindley, J. Tetrahedron, 1984, 40, 1433 und aufgeführte Referenzen.
Schmelzpunkt 98–100°C, ¹H NMR (250 M Hz, CDCl₃): δ = 8,7 (m, 2), 8,38 (d, 1), 8,07 (d, 1), 7,75 (m, 2), 7,57 (d, 1), 7,4 (m, 6), 6,63 (s, 1), 6,63 (d, 1), 4,03 (s, 3), 3,38 (m, 1), 3,16 (m, 1), 2,97 (m, 2), 2,78 (m, 1), 2,55 (s, br., 1), 2,39 (t, 1), 1,81 (s, 1), 1,6 (m, 6), 0,98 (t, 3). ¹³C NMR (75 M Hz, CDCl₃) : δ = 158,2, 150,4, 147,5, 144,6, 143,7, 132,3, 132,0, 131,5, 127,4, 127,2, 126,7, 126,6, 126,4, 124,5, 122,8, 122,2, 121,9, 118,1, 104,8, 100,9, 78,8, 60,3, 55,8, 51,0, 50,1, 37,4, 27,1, 26,6, 25,2, 21,7, 11,8. IR (KBr) : ν = 1622, 1508, 1452 und 1227 cm^–1. [αD²³ = – 281,3 (CHCl₃, c = 1,12 g ml^–1).
1b: zu einer Suspension von DHQD (65,2 g, 0,20 Mol) bei Raumtemperatur in DMF (300 ml) werden NaH (6,06 g, 0,24 Mol), gefolgt von 2-Chlor-4-methylchinolin (42,6 g, 0,24 Mol), zugegeben. Nach 24 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wird 2a in einer Ausbeute von 82% (76,3 g) erhalten.
Schmelzpunkt 151–153°C. ¹H NMR (250 M Hz, CDCl₃) : δ = 0,93 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,4–1,7 (6H, m), 1,76 (1H, s), 2,12 (1H, t, J = 10,0 Hz), 2,61 (3H, s), 2,7–3,0 (4H, m), 3,43 (1H, dd, J = 6,4, 8,8 Hz), 3,94 (3H, s), 6,82 (1H, s), 7,2–7,6 (6H, m), 7,73 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,98 (1H, d, J = 9,2 Hz), 8,67 (1H, d, J = 4,6 Hz). ¹³C NMR (CDCl₃) : δ = 11,8, 18,4, 22,9, 25,2, 25,8, 27,1, 37,2, 49,8, 50,6, 55,4, 59,2, 73,1, 101,7, 112,5, 118,5, 121,4, 123,3, 123,7, 125,2, 127,5, 129,0, 131,3, 144,5, 145,8, 147,3, 157,4, 160,4. IR (KBr): 1608, 1573, 1508, 1466, 1228, 1182, 1039, 848, 758 cm^–1. [α] D²¹ = –194,7° (EtOH, c = 1,0). 2a und 2b können in ähnlicher Weise synthetisiert werden. Wie die p-Chlorbenzoatderivate können diese neuen Arten von Liganden jetzt von Aldrich erhalten werden.
Typisches Verfahren zur katalytischen ADH (Vinylcyclooctan)
Zu einer gut gerührten Mischung von DHQ-PHN 1a (100 mg, 0,2 mmol, 0,02 äquiv.) K₃Fe(CN)₆ (9,88 g, 30 mmol, 3 äq., und K₂CO₃ (4,15 g, 30 mmol, 3 äq.) in einer Mischung aus Tertiärbutanaol-Wasser (100 mL Volumenverhältnis 1 : 1) wurde Kaliumosmat-(VI) -dihydrat (7,4 mg, 0,02 mmol, 0,002 äq.) zugegeben. Die erhaltene gelbe Lösung wurde auf 0°C abgekühlt, dann wurde Vinylcyclooctan (1,65 ml, 10 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden bei 0°C gerührt. Na₂SO₃ (7,5 g) wurde zugegeben und die erhaltene Mischung wurde 30 Minuten gerührt. Die beiden Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase wurde dann mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden dann verdampft und der Rest wurde in Ethylacetat verdünnt, mit 1 molarer H₂SO₄, wässriger NaHCO₃ und Lauge gewaschen, anschließend getrocknet. Nach Konzentration und Blitzchromatographie wurden 1,63 g (95%) Cyclooctylethandiol als farbloses Öl; [α] D²²=-4,1° (EtOH, c = 1,0), erhalten. Der Enantiomerenüberschuss des Diols wurde durch HPLC-Analyse des erhaltenen Bis-MTPA-Esters auf 93% bestimmt. Der Alkaloidligand wurde in einer Ausbeute von 82% durch Einstellen der sauren, wässrigen Auswachung mit Na₂CO₃ auf einen pH-Wert von 11 und Extraktion mit CH₂Cl₂ wiedergewonnen.
Beispiel 9 Asymmetrische Dihydrozylierung von Olefinen unter Verwendung von 9-O-Phenanthryl und 9-O-Naphthyldihydrochinidinliganden
Dieses Beispiel beschreibt das Verhältnis Enantioselektivität-Ligandstruktur von 9-O-Aryl DHQD Liganden, wodurch die Vorteilhaftigkeit dieser neuen Liganden erklärt wird.
Der erhaltene enantiomere Überschuss bei der katalytischen ADH-Reaktion von verschiedenen Olefinen unter Verwendung von 9-O-Aryl DHQD ist in Tabelle 10 zusammengefasst. Diese 9-O-Aryl DHQD-Liganden können leicht in einem Schritt aus kommerziell erhätlichen Hydrochinidin, NaH, CuI und den entsprechenden Arylhalogeniden in mittleren bis guten Ausbeuten (52–70%), wie unten beschrieben, hergestellt werden. Im Vergleich zu DHQD-p-Chlorbenzoat 1 ist 9-O-Phenyl DHQD 2 offensichtlich ein besserer Ligand für aliphatische Olefine, allerdings nicht für aromatische Olefine. Im Gegensatz dazu zeigt 9-O-Naphthyl 3 und besonders 9-O-Phenanthryl DHQD 4 sowohl für aromatische als auch aliphatische Olefine deutlich höhere Enantioselektivitäten. Um Information bezüglich des Verhältnisses zwischen Ligandenstruktur und Enantioselektivität der ADH zu erhalten, wurden verschiedene 9-O-substituierte DHQD-Derivate im folgenden untersucht.
Die Strukturen der 9-O-Substituenten dieser DHQD-Derivate und ihrer Enantioselektivitäten für typische aliphatische und aromatische Olefine, Trans-5-Decen und Trans-Stilben, sind in Tabelle 11 aufgeführt. Jede Struktur in Tabelle 11 ist in ihrer erwarteten, räumlichen Orientierung im Reaktionszwischenprodukt Osmatester so dargestellt, dass der sterisch gehinderte 6-Methoxychinolinrest auf der linken Seite der Struktur¹¹ ist.
In Gruppe A werden von den Derivaten, die einen zweiten Benzolring auf der rechten Seite aufweisen (1, 3 und 4) jeweils höhere Enantiomerenüberschüsse für Stilben (99%) erhalten als für das (2) ohne einen zweiten Benzolring (94%). Zusätzlich wird mit dem Naphthylderivat (3) ein höherer Enantiomerenüberschuss für Decen (94%) erhalten als für die Phenylderivate (2) (88%). Aus diesen beiden Ergebnissen wird suggeriert, dass der Benzolring auf der rechten Seite sowohl für aliphatische als auch aromatische Olefine wichtig ist, um hohe Enantioselektivitäten zu erhalten. Auf der anderen Seite zeigt die Tatsache, dass für die Derivate (2–4) für Decen viel höhere Enantiomerenüberschüsse (88–96%) als für p-Chilorbenzoatderivate (1) (79%) erhalten werden, die Wichtigkeit des aromatischen Rings auf der linken Seite für aliphatische Olefine.
Des weiteren wurde die o-Position des Phenylderivats untersucht (2, 5–7, Gruppe B). Während die Phenylderivate (2) und das 2-Methylphenylderivat (6) ausreichend hohe Enantiomerenüberschüsse für Decen (88%, 91%) liefern, werden für 2-Pyridyl (5) und 2,6-Dimethylphenylderivate (7) nicht zufriedenstellende Enantioselektivitäten (71%, 50%) erhalten. Dies deutet daraufhin, dass die linke o-Position des Phenylderivats für hohe Enantioselektivitäten nur C-H sein muss. Die Auswirkungen an m- und p-Positionen kann durch Vergleich der Derivate in Gruppe C und D verstanden werden. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass sowohl die m- und die p-Position C-H oder größer sein müssen, um mit aliphatischen Olefinen hohe Enantiomerenüberschüsse zu erzielen.
Verfahren zur Herstellung von 9-O-Aryl DHQD (3) und (4)
In einem 100 mL 3-Hals Rundkolben wurden 2,00 g (6,12 mmol) Dihydrochinidin (man beachte: jede Zugabe der Reagenzien und die Reaktion wurden unter Argon durchgeführt) und 0,160 g (6,73 mmol) NaH wurden in 20 mL Dimethylsulfoxid gelöst. Nach etwa 10 Minuten Rühren wurde als Reaktionsmischung eine klare orange-gelbe Lösung erhalten. An diesem Punkt wurden 1,17 g (6,12 mmol) Kupfer-(I)-jodid und 0,50 mL (6,12 mmol) Pyridin und entweder 6,12 mmol 1-Naphthyljodid oder Phenanthrylbromid zugegeben und die Reaktionsmischung wurde für 3 Tage auf 120°C aufgeheizt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt und Dichlormethan (30 ml) und Wasser (30 ml) wurden zugegeben. Darauf wurden 10 mL konzentrierter Ammoniak langsam zur Reaktionsmischung zugegeben. Nach 15 Minuten Rühren wurden die beiden Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Dichlormethan (je 20 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden zusammengegeben, dreimal mit Wasser gewaschen (je 10 mL) und verdampft. Der erhaltene Rest wurde dann durch Säulenchromatographie (Silikagel, unter Verwendung von 5% Methanol/Ethylacetat als Eluent) gereinigt, wobei leicht gelbe Kristalle von 9-O-Naphthyl DHQD (3) (Ausbeute: 70%) oder 9-O-Phenanthryl DHQD (4) (Ausbeute 52%) erhalten wurden.
(3): Schmeelzpunkt 75–77°C. ¹H NMR (250 M Hz, CDCl₃): δ = 8,60 (dd, 2), 8,05 (dd, 1), 7,80 (d, 1), 7,4 (m, 5), 7,07 (t, 1), 6,42 (d, 1), 6,24 (d, 1), 3,99 (s, 3), 3,31 (dt, 1), 3,17 (dd, 1), 2,92 (dd, 2), 2,78 (m, 1), 2,37 (m, 2), 1,79 (s, br., 1), 1,6 (m, 6), 0,96 (t, 3). ¹³C NMR (75 M Hz, CDCl₃) : δ = 158,2, 150,4, 147,5, 132,3, 132,0, 131,5, 127,4, 127,2, 126,7, 126,6, 126,4, 124,5, 122,8, 122,2, 121,9, 118,1, 104,8, 100,9, 78,8, 60,3, 55,8, 51,0, 50,1, 37,4, 27,1, 26,6, 25,2, 21,7, 11,8, IR (KBr) : v = 1622, 1508, 1452 und 1227 cm^–1. [α] D²³ = –281,3 (CHCl₃, c = 1,12 g mL^–1).
Die 9-O-Aryl DHQD (3) und (4) wurden entsprechend der Ullmann'schen Phenylethersynthese: Lindley, J. Tetrahedron, 40: 1433 (1984) und in darin zitierten Referenzen hergestellt.
All diese 9-O-substituierten DHQD-Derivate (5), (9) und (10) wurden bei Raumtemperatur ohne Zugabe von Kupfer-(I)-jodid synthetisiert.
Beispiel 10 Asymmetrische Dihydroxylierung von Olefinen unter Verwendung von Dihydrochininarylethern
Ein hoher Grad an asymmetrischer Induktion wird in der asymmetrischen Dihydroxylierung einer großen Vielzahl von Olefinen unter Verwendung von 9-O-Aryldihydrochininen als Liganden erhalten. (B. Lohray, et al., Tetrahedron Lett., 30: 2041 (1989)).
Die asymmetrische Dihydroxylierung unter Verwendung von katalytischen Mengen an Osmiumtetroxid und Cinchona-Alkaloidderivaten ist eines von wenigen Beispielen an Reaktionen, bei denen ein hoher Grad an Enantioselektivität für eine große Bandbreite an Substraten, gute bis ausgezeichnete Ausbeuten und einfache und milde experimentelle Bedingungen gleichzeitig ermöglicht werden. Ein anderer Punkt, der es wert ist hervorgehoben zu werden, ist die Verfügbarkeit der erforderlichen Cinchona-Alkaloide. Beide Enantiomere des Diols können erhalten werden, indem man entweder Dihydrochinin (DHQ) oder Dihydrochinidin (DHQD) Derivate verwendet.
Neue Fortschritte in unserer Gruppe bei der Verwendung von Kaliumhexacyanoferrat (III} als stöchiometrisches Oxidationsmittel und neue Aryl- und heteroaromatische Derivate von Dihydrochinidin und Dihydrochinin haben es ermöglicht, dass gute bis exzellente Ausbeuten und Enantioselektivitäten für viele unterschiedliche Arten von Substraten erhalten werden. (H-L. Kwong, et al., Tetrahedron Lett., 31: 2999; M. Minato, et al., J. Org. Chem., 55: 766 (1990); T. Shibata, et al., Tetrahedron Lett., 31: 3817 (1990)); in diesem Beispiel beschreiben wir Details über die 9-O-Aryldihydrochinin 2a bis 4a. Der Trend für die Dihydrochinin- und Dihydrochinidinderivate ist sehr ähnlich (vergl. Tabelle 12). Wie in der Dihydrochinidinreihe ist DHQ Phenanthryletherderivat 4a, 1a über einen großen Bereich der Substrate weit überlegen. Die Verbesserung ist speziell für transdisubstituierte, aliphatische Olefine, wie 5-Decen (Nr.1), sowie für terminal substituierte Olefine (Nr. 6 und 7) und für Arylsubstituierte α, β ungesättigte Carbonylverbindungen (Nr.3) besonders dramatisch. Im Fall von aromatischen Olefinen (Nr. 4 und 5) sind die beobachteten Unterschiede gering.
Tabelle 12
Alle, außer den drei gekennzeichneten Reaktionen wurden bei Raumtemperatur durchgeführt. In allen Fällen lag die Ausbeute bei 70–95%. Enantiomerenüberschüsse wurden mittels GC- oder HPLC-Analyse der erhaltenen Bis-Mosher-Ester bestimmt.
Im Gegensatz zu den beobachteten Unterschieden bei der Verwendung von Dihydrochinidinderivaten ist die Lücke in den Enantioselektivitäten zwischen Naphthyl-DHQ und Phenanthryl-DHQ signifikant (Delta ee = 2–10% bei Raumtemperatur gegenüber 1–4% für DHQD Derivate). Besonders bemerkenswert ist die Tatsache, dass die erhaltenen Unterschiede in der Selektivität bei Verwendung von 4a und 4b für alle Beispiele in Tabelle 9 sehr gering sind und daher Enantiomere des Diols in etwa der gleichen optischen Reinheit erhalten werden können.
Die Reaktion kann, mit einer wesentlichen Verbesserung der Enantioselektivität, speziell für terminale Olefine (Nr. 1, 3 und 7), bei 0°C erfolgreich durchgeführt werden.
Als Schlussfolgerung daraus möchten wir darauf hinweisen, dass es jetzt möglich ist, aus einer großen Vielzahl von Olefinsubstraten benachbarte Diole in exzellenten Ausbeuten zu erhalten, wobei gute bis exzellente Enantiomere Anreicherungen für beide Diolenantiomere unter Verwendung von entweder Dihydrochinin oder Dihydrochinidin erhalten werden können.
Beispiel 11 Synthese von Methylphenylcarbamyldihydrochinidin (MPC-DHQD):
Dihydrochinidin (1,4 g, 4,3 mmol, 1 äq.) wurde in 15 mL CH₂Cl₂ in einem 100 mL Dreihalsrundkolben unter Stickstoffatmosphäre gelöst. Bei Raumtemperatur wurden 2 mL Triethylamin (14,4 mmol, 3,3 äq.) zu der Lösung zugegeben die so erhaltene Lösung wurde und für 30 Minuten gerührt. N-Methyl-N-phenylcarbamoylchlorid (1,6 g, 9,4 mmol, 2,2 äq. .) wurde in 6 mL CH₂Cl₂ gelöst und über einen Tropftrichter tropfenweise zur Reaktionsmmischung zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde in Stickstoffatmosphäre 3 Tage gerührt, bis die Reaktion beendet war. 50 mL von 2 normaler NaOH wurde zugegeben und die Phasen wurden getrennt. Die CH₂Cl₂-Phase wurde einbehalten und die wässrige Phase wurde mit 50 mL CH_ZCl₂ extrahiert. Die CH₂Cl₂-Phasen wurden vereinigt und über MgSO₄ getrocknet, bevor diese aufkonzentriert wurden, um ein gummiartiges pinkes Material zu erhalten. Durch Reinigung über Flashchromatographie (Silikagel, EtOAc/Et₃N-Volumenverhältnis 95,5) wurde ein gelbes Material, das dann aus CH₃CN kristallisiert wurde, wobei weiße, sternförmige Kristalle erhalten wurden, erhalten (1,27 g, 65% Ausbeute).
Charakterisierung:
Schmelzpunkt 119–120°C. Hoch auflösende Massenspektroskopie; errechnete Molekülmasse 459,25217 atomare Masseneinheiten, gefunden 459,2519 atomare Masseneinheiten.
¹H NMR (300 M Hz, CDCl₃ mit TMS); 8,7 δ (d, 1H), 8,0 δ (d, 1H), 7,2–7,4 δ (m, 7H), 6,4 δ (d, 1H), 3,8 δ (s, 3H), 3,3 δ (s, 3H), 3,1 δ (1H), 2,8 δ (q, 1H), 2,6 δ (m, 3H), 1,7 δ (s, 2H), 1,3–1,4 δ (m 7H), 0,9 δ (t, 3H).
¹³C NMR (75 M Hz, CDCl₃ mit TMS): 12,1 δ, 23,9 δ, 25,3 δ, 26,2 δ, 27,3 δ, 37,5 δ, 38,2 δ, 49,8 δ, 50,7 δ, 55,5 δ, 59,7 δ, 75,6 δ, 75,6 δ, 101,8 δ, 119,1 δ, 121,8 6, 126,3 δ, 126,7 δ, 127,3 δ, 129,1 δ, 131,7 δ, 143,1 δ, 144,7 δ, 144,9 δ, 147,5 δ, 152,1 δ, 154,8 δ, 157,7 δ.
Beispiel 12 Asymmetrische Dihydroxylierung von Olefinen unter Verwendung von 9-O-Carbaomyldihydrochinidinliganden
Typische Verfahren für die katalytische ADH (cis-β-Methylstyrol): Zu einer gut gerührten Lösung von DHQD-MPC (Dihydrochinidinmethylphenylcarbamat) (10 mg, 0,02 mmol, 0,10 äq.), K₃Fe(CN)₆ (200 mg, 0,6 mmol, 3 äq.) K₂CO₃ (85 mg, 0,6 mmol, 3 äq.) in einer Tert-Butanol/Wasserlösung (6 ml, Volumenverhältnis 1/1) wurde Osmiumtetroxid in Acetonitrillösung (0,5 molar, 4 μl, 0,01 äq.) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 10 Minuten Rühren wurde Cis-β-methylstyrol (26 μl, 0,2 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur gerührt und der Fortschritt der Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatographie überwacht. Nach Vervollständigung der Reaktion (weniger als zwei Stunden) wurden die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die Tert-Butanol und CH₂Cl₂ Fraktionen wurden kombiniert und eine Stunde mit einem Überschuss an Natriummetabisulfid und Natriumsulfat gerührt. Nach Konzentration und Flashchromatographie wurde das Diol (24,4 mg, 82% Ausbeute) als cremefarbener Feststoff erhalten. Enantiomerenüberschüsse (ee) des Diols (46% ee) wurden über GC-Analyse des Bis-MPTA-Esterderivats bestimmt.
Beispiel 13
Synthese von 1,4-Bis-(9'-O-dihydroxychinidyl-phthalzain (2):
In einem 50 mL Dreihalskolben, ausgestattet mit einem wirksamen Magnetrührer und einem Gasein- und Auslass wurde mit Dihydrochinidin (2,00 g, 6,12 mmol) (in einem Mörser gemörsert) beladen. Der Kolben wurde 30 Minuten mit einem behutsamen Strom Argon gespült. Wasserfreies Dimethylformamid (20 ml, Fischer Chemicals, 0,03% Wassergehalt) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur gerührt bis eine klare Lösung gebildet wurde. Natriumhydrid (0,16 g, 6,67 mmol) wurde zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 60 Minuten gerührt, was zu einer orangenen, leicht trüben Lösung des Natriumalkoholats von Dihydrochinidin führte, das mit 0,55 g (2,78 mmol) 1,4-Dichlorphthalazin 24 Stunden bei Raumtemperatur und 24 Stunden bei 115°C (Ölbadtemperatur) umgesetzt wurde. Die braune Lösung wurde in einen Scheidetrichter gegeben und mit 50 mL Methylenchlorid verdünnt und mit 50 mL Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und dreimal mit Mehtylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (100 ml) und mit Lauge (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und im Vakuum aufkonzentriert. Das verbleibende Öl wurde durch Säulenchromatographie (Silikagel 60, Methanol/Ethylacetat, Volumenverhältnis 1/1, R_f = 0,25) gereinigt, wobei eine Ausbeute von 1,02 g (43%) 1,4-Bis-(9'-O-dihydrochinidyl)-phthalazin (2) als farbloses Pulver erhalten wurde.
Physikalische Daten: C₄₈H₅₄N₆O₄ (779,0), ¹H NMR (300 M Hz) : δ 8,67 (d, J = 4,5 Hz), 2H), 8,36–8,34 (m, 2H), 8,01 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,96–7,94 (m, 2H), 7,59 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 7,38 (dd, J = 9,2, 12,7 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 3,93 (s, 6H), 3,45 (q, J = 5,1 Hz, 2H), 2,82–2,64 (m, 8H), 2,04–1,92 (m, 2H), 1,72 (s, br. 2H), 1,61–1,40 (m, 10H), 0,83 (t, J = 6,9 Hz); [α] ¹⁹D = –197,9 (c 1,0, CHCl₃); m.p. = 81–84°C.
(B) Synthese von 3,6-Bis-9'-O-dihydrochinidyl)-Pyridazin (1):
Ein Syntheseverfahren ähnlich dem, das im Teil (A) beschriebenen wurde, wurde unter Verwendung von 3,6-Dichlorpyrazin statt 1,4-Dichlorphthalazin durchgeführt.
Physikalische Daten:
C₄₄H₅₂N₆O₄ (728,9), Ausbeute: 34%; ¹H NMR (300 M Hz) : 6 = 8,65 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 7,37–7,33 (m, 2H), 7,00 (s, 2H), 6,74 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,87 (s, 6H), 3,24 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,82–2,55 (m, 8H), 1,93 (1,85 (m, 2H), 1,68 (s, br., 2H), 1,59–1,30 (m, 10H), 0,83 (t, J = 6,8 Hz, 6H); [α]¹⁹D = +5,9 (c 1,1, CHCl₃); Schmelzpunkt: 109–110°C.
(C) Synthese von 1,4-Bis-(9'-O-dihydrochinyl)-phthalazin (3):
Ein Syntheseverfahren ähnlich dem im Teil (A) beschriebenen wurde, unter Verwendung von Dihydrochinin statt Dihydrochinidin, durchgeführt.
Physikalische Daten: C₄₈H₅₄N₆O₄ (779,0), Ausbeute: 49%; ¹H NMR (300 M Hz) 6 = 8,65 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 8,34–8,31 (m, 2H), 7,98 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,95–7,92 (m, 2H), 7,58 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 7,35 (dd, J = 2,7, 9,2 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,91 (s, 6H), 3,47–3,41 (m, 2H), 3,18–2,94 (m, 4H), 2,61–2,49 (m, 2H), 2,38–2,29 (m, 2H), 1,80–1,65 (m, 8H), 1,49–1,22 (m, 8H), 0,83 (t, J = 7,1 Hz, 6H); Schmelzpunkt: = 114–116°C.
Beispiel 14 Typisches Verfahren zur katalytischen, asymmetrischen Dihydroxylierung unter Verwendung von chiralen Hilfsstoffen
Zu einer gut gerührten Lösung von Bis-1,4-(9'-O-dihydrochinidin)-phthalazin (7,8 mg, 0,01 mmol), Kaliumhexacyanoferrat (III) (0,99 g, 3 mmol), Kaliumcarbonat (0,42. g, 3 mmol) und Osmiumtetroxid (0,1 mL einer 0,1 molaren Toluollösung, 0,01 mmol) in 15 mL Tertiärbutylalkohol-Wasser (Volumenverhältnis 1 : 1) bei 0°C wurde 1-Decen (0,14 g, 0,19 ml, 1 mmol) in einem zugegeben. Die Mischung wurde 24 Stunden bei 0° gerührt. Festes Natriumsulfit (1,5 g) wurde zur Mischung zugegeben und die Mischung wurde eine weitere Stunde gerührt und anschließend auf Raumtemperatur erwärmt. Ethylacetat (10 ml) wurde zur Reaktionsmischung zugegeben und die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 5 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie (Silikagel, Hexan/EtOAc) gereinigt, wobei Decan 1,2-Diol als weißer Festsstoff (0,145 g, 83%) erhalten wurde. Die HPLC-Analyse des Bis-Mosher-Esters dieses Rohdecan-1,2diols ergab einen Enantiomerenüberschuss von 84%.
Tabelle 13 ADH unter Verwendung von 3,6-Bis-(9'-O-dihydrochinidyl)-pyridazin (1) als chiralen Hilfsstoff:
ADH unter Verwendung von 1,4-Bis-(9'-O-dihydrochinidyl)-phthalazin (2) als chiralen Hilfsstoff:
Tabelle 13 (Fortsetzung) ADH unter Verwendung von 1,4-Bis-(9'-O-Dihydrochinidyl)-phthalazin (2) als chiralen Hilfsstoff:
ADH unter Verwendung von 1,4-Bis-(9'-O-dihydrochinyl)-phthalazin (3) als chiralen Hilfsstoff:
Tabelle 13 (Fortsetzung) ADH unter Verwendung von 1,4-Bis-(9'-O-chinyl)-phthalazin als chiralen Hilfsstoff:
Tabelle 14 Ergebnis der ADH-Reaktion (unter Verwendung verschiedener Mengen chiraler Hilfsstoffe):

Claims

Mischung, die einen chiralen Liganden, der ein Cinchona-Alkaloid oder ein Derivat eines Cinchona-Alkaloids ist, und einem organische Substituenten, dessen Molekulargewicht mindestens 300 Dalton beträgt, aufweist, wobei besagtes Alkaloid oder Alkaloidderivat und besagter organische Substituent jeweils kovalent über eine ebene, aromatische Spacergruppe aneinander gebunden sind.
Mischung nach Anspruch 1, wobei das besagte Alkaloid ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Dihydrochinidin, Dihydrochinin, Chinidin und Chinin.
Mischung nach Anspruch 2, wobei der besagte organische Substituent ein Alkaloid oder Alkaloidderivat ist, und ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Dihydrochinidin, Dihydrochinin, Chinidin und Chinin.
Mischung nach Anspruch 3, wobei die ebene, aromatische Spacergruppe ein Stickstoff enthaltender Heterocyclus ist, und beispielsweise entweder Pyridazin oder Phthalazin ist.
Mischung nach Anspruch 4, die entweder (i) 1,4-bis-(9'-O-Dihydrochinidyl)-phthalazin oder 1,4-bis-(9'-O-Chinidyl)-phthalazin, (ii) entweder 3,6-bis-(9'-O-Dihydrochinidyl)-pyridazin oder 3,6-bis-(9'-O-Chinidyl)-pyridazin, (iii) entweder 1,4-bis-(9'-O-Dihydrochinyl)-phthalazin oder 1,4-bis-(9'-O-Chinyl)-phthalazin oder (iv) entweder 3,6-bis-(9'-O-Dihydrochinyl)-pyridazin oder 3,6-bis-(9'-O-Chinyl)-pyridazin aufweist.
Ein osmiumkatalysiertes Verfahren zur Herstellung asymmetrisch dihydroxylierter Olefine, das die Vereinigung von Olefin, einem chiralen Hilfsmittel, einem organischen Lösemittel, einer wässrigen Lösung, einer Base, einem osmiumhaltigen Katalysator und einem Salz der Hexacyanoeisen(III)-säure und das Halten der daraus resultierenden Mischung unter Bedigungen, die geeignet sind, dass die assymetrische Addition an das Olefin stattfindet, aufweist, wobei das chirale Hilfsmittel ein Cinchona-Alkaloid oder ein Derivat eines Cinchona-Alkaloids ist, das kovalent an einen organischen Substituenten mit einem Molekulargewicht von mindestens 300 Dalton über eine ebene, aromatische Spacergruppe gebunden ist.
Verfahren nach Anspruch 6, wobei der organische Substituent ein Alkaloid oder Alkaloidderivat ist und beispielsweise ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Dihydrochinidin, Dihydrochinin, Chinidin und Chinin.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei die ebene, aromatische Spacergruppe ein Stickstoff enthaltender Heterocyclus ist und beispielsweise entweder Pyridazin oder Phthalazin ist.
Verfahren nach Anspruch 8, worin besagtes, chirales Hilfsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 1,4-bis-(9'-O-Dihydrochinidyl)-phthalazin, 1,4-bis-(9'-O-Chinidyl)-phthalazin, 3,6-bis-(9'-O-Dihydrochinidyl)-pyridazin, 3,6-bis-(9'-O-Chinidyl)-pyridazin, 1,4-bis-(9'-O-Dihydrochinyl)-phthalazin, 1,4-bis-(9'-O-Chinyl)-phthalazin, 3,6-bis-(9'-O-Dihydrochinyl)-pyridazin und 3,6-bis-(9'-O-Chinyl)-pyridazin.
Osmiumkatalysiertes Verfahren zur Herstellung eines assymetrisch, dihydroxylierten Olefins, das a) die Vereinigung von einem chiralen Hilfsmittel, einem organischen Lösemittel, einer wässrigen Lösung, einer Base, einem Salz der Hexacyanoeisen(III)-säure und einem Osmium enthaltenden Katalysator in katalytischen Mengen, wobei das chirale Hilfsmittel ein Cinchona-Alkaloid oder ein Derivat eines Cinchona-Alkaloids ist, welches kovalent an einen organischen Substituenten mit einem Molekulargewicht von mindestens 300 Dalton über eine ebene, aromatische Spacergruppe gebunden ist; b) die Zugabe eines Olefins; und c) das Halten der erhaltenen Mischung bei Bedingungen, die geeignet sind, dass die assymetrische Dihydroxilierung des Olefins stattfindet, aufweist.
Verfahren nach Anspruch 10, wobei besagter, organischer Substituent ein Alkaloid oder Alkaloidderivat ist und besagte ebene, aromatische Gruppe ein stickstoffhaltiger Heterocyclus ist, besagtes Alkaloid beispielsweise ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Dihydrochinidin, Dihydrochinin, Chinidin und Chinin und besagter stickstoffhaltiger Heterocyclus zum Beispiel entweder Pyridazin oder Phthalazin ist.