DE69226672T2

DE69226672T2 - Verfahren zur Herstellung von Triazinverbindungen

Info

Publication number: DE69226672T2
Application number: DE69226672T
Authority: DE
Inventors: Ryoichi C/O Idemitsu Kosan Co. Ltd. Sodegaura-Shi Chiba-Ken Adachi; Hidetoshi C/O Idemitsu Kosan Co. Ltd. Sodegaura-Shi Chiba-Ken Koga; Kazufumi C/O Idemitsu Kosan Co. Ltd. Sodegaura-Shi Chiba-Ken Nakamura; Masahiro C/O Idemitsu Kosan Co. Ltd. Sodegaura-Shi Chiba-Ken Nishii; Izumi C/O Idemitsu Kosan Co. Ltd. Sodegaura-Shi Chiba-Ken Terada; Masahiro C/O Idemitsu Kosan Co. Ltd. Sodegaura-Shi Chiba-Ken Yoshida
Original assignee: Idemitsu Kosan Co Ltd
Current assignee: Idemitsu Kosan Co Ltd
Priority date: 1991-04-18
Filing date: 1992-04-17
Publication date: 1999-01-21
Anticipated expiration: 2012-04-18
Also published as: JP2653600B2; DE69226672D1; EP0509544A2; JPH05320145A; EP0850911A2; US5250686A; EP0509544A3; EP0850911A3; EP0509544B1

Description

Hintergrund der Erfindung

Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Triazinderivates, das als Herbizid nützlich ist.

Beschreibung des Stands der Technik

Als Triazin-Typ-Herbizid offenbart die WO 90/09378 Triazin-Derivate, in denen der Triazinring mit einer Phenoxyalkylaminogruppe substituiert ist, wie es in der folgenden Formel gezeigt ist. Diese Veröffentlichung offenbart, daß die obigen Triazin-Derivate bemerkenswerte Vorteile besitzen, in dem sie nicht nur eine ausgezeichnete herbizide Wirkung besitzen, sondern außerdem gegenüber Reis in Hülsen (paddy rice) keine Phytotoxizität aufweisen.
worin R¹ eine (C&sub1;-C&sub4;)Alkylgruppe ist, n eine ganze Zahl von. 0 bis 2 ist, R² Wasserstoff oder eine (C&sub1;-C&sub2;)Alkylgruppe ist und X ein Halogenatom ist.
Die obige Publikation offenbart ein Verfahren für die Herstellung der obigen Triazinderivate, das die Umsetzung eines Biguanid-Derivates wie 2-Phenoxy-1-methylethylbiguanid mit einem Halogencarbonsäureester wie einem 2-Fluorisobuttersäureester in Gegenwart einer Base umfaßt. Das Verfahren wird genauer durch das folgende Reaktionsschema illustriert:
Das Verfahren für die Herstellung des Triazin-Derivates, wie es in der obigen WO 90/09378 beschrieben ist, besitzt jedoch den folgenden Nachteil. Der Halogencarbonsäureester als eines der Ausgangsmaterialien wird infolge von Wasser, das sich als Nebenprodukt in der Reaktion bildet, hydrolysiert, und die Reaktion zwischen dem Biguanid-Derivat und dem Halogencarbonsäureester kann daher nicht quantitativ durchgeführt werden. Folglich ist die Ausbeute des gewünschten Triazin-Derivates gering. Dieser Nachteil kann in einem gewissen Ausmaß durch die Verwendung einer überschüssigen Menge eines Halogencarbonsäureesters bezogen auf das Biguanid-Derivat als Ausgangsmaterial überkommen werden. In diesem Fall steigt jedoch die Menge des Halogencarbonsäureesters an, und die Produktionskosten sind folglich erhöht.
Daneben wird der 2-Fluorisobuttersäureester, der ein für die Herstellung des obigen Triazin-Derivates verwendeter Halogencarbonsäure darstellt, z. B. durch Durchführung einer Halogenaustauschreaktion erhalten, in der zum Halogenaustausch AgF mit 2-Bromisobuttersäureester in Abwesenheit eines Lösungsmit tels umgesetzt wird (J. Org. Chem. 33 4279 (1968)). Dieses Verfahren wird durch das folgende Reaktionsschema illustriert.
In dem obigen konventionellen Verfahren bildet sich Methacrylsäure als Nebenprodukt in der Stufe der Herstellung des 2- Fluorisobuttersäureesters aus 2-Bromisobuttersäureester. Daher besteht bei diesem Verfahren der Nachteil, daß die Selektivität der gewünschten Substanz 2-Fluorisobuttersäureester mit 20% gering ist. Weiterhin besteht ein weiterer Nachteil darin, daß AgF als Reagens für die Halogenaustauschreaktion teuer ist, und die Produktionskosten unvermeidlich erhöht sind.
Weiterhin offenbart J. Org. Chem. 55 3423 (1990) ein Verfahren für die Herstellung von 2-Fluorisobuttersäureester, bei dem Trimethylsilylchlorid mit Methylisobutyrat in Gegenwart von Lithiumdiisopropylamin (LDA) reagieren gelassen wird, um 1- Methoxy-1-(trimethylsilyloxy)-2-methylpropen herzustellen, und dann wird F&sub2; damit in CFCl&sub3; reagieren gelassen, um den 2-Fluorisobuttersäureester zu erhalten. Dieses Verfahren wird durch das folgende Reaktionsschema illustriert.
Der Nachteil des obigen konventionellen Verfahrens unter Verwendung von Methylisobutyrat als Ausgangsmaterial besteht darin, daß es eine Zweistufen-Reaktion verwendet, und die Aus beute des gewünschten Produktes abnimmt. Ein weiterer Nachteil besteht darin, daß die Reaktionen in der ersten und der zweiten Stufe bei extrem niedrigen Temperaturen von -78ºC durchgeführt werden müssen und daher eine spezielle Ausrüstung wie eine Kältemaschine erforderlich ist.
Weiter gibt es, wie in den folgenden Reaktionsschemata gezeigt, auch eine HF-Additionsreaktion des Methacrylsäureesters und eine Substitutionsreaktion unter Verwendung von HF, bei der eine Hydroxygruppe eines Hydroxyisobuttersäureesters durch Fluor ausgetauscht wird.
In dem obigen Verfahren ist HF jedoch ein hochtoxisches Reagens, das schwierig zu handhaben ist, und weiterhin bringen die Reaktionen häufig Nebenreaktionen mit sich. Es ist daher schwierig diese Reaktionen zu steuern.

Zusammenfassung der Erfindung

Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung eines Verfahrens für die Herstellung eines Triazin-Derivates, das als Herbizid nützlich ist, in hohen Ausbeuten und bei niedrigen Kosten.
Weiterhin wird ein spezifisches erstes Verfahren für die Herstellung von 2-Fluorisobuttersäureester, eines der Zwischenprodukte für die Herstellung des Triazin-Derivates, aus Methacrylsäureester als Ausgangsmaterial in einem Einstufen-Reaktionsschritt unter Verwendung einer einfachen Ausrüstung mit hoher Selektivität und bei niedrigen Kosten offenbart (Referenzverfahren. 1).
Weiterhin wird ein spezifisches zweites Verfahren offenbart, bei dem 2-Fluorisobuttersäureester in hohen Ausbeuten sicher und bei niedrigen Kosten, ohne Verwendung des hochtoxischen HFs und ohne die Verwendung irgendeines teuren Reagens wie AgF bereitgestellt (Referenzverfahren 2).
Durch die vorliegende Erfindung wird die obige Aufgabe der Erfindung durch ein Verfahren für die Herstellung eines Triazin-Derivates (III) erreicht, das im weiteren spezifiziert wird, und das die Umsetzung eines Biguanid-Derivates (I), das unten spezifiziert wird, mit einem Halogencarbonsäureester (II) der unten spezifiziert wird, in Gegenwart einer Base umfaßt, wobei im Reaktionssystem ein Dehydratisierungsmittel vorhanden ist.
Der Kern der Erfindung besteht daher in einem Verfahren für die Herstellung eines Triazin-Derivates der Formel (III),
worin R¹ eine (C&sub1;-C&sub4;)Alkylgruppe ist, n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, R² Wasserstoff oder eine (C&sub1;-C&sub2;)Alkylgruppe ist und X ein Halogenatom ist,
das umfaßt: Umsetzen eines Biguanid-Derivates der Formel
worin R¹ und n wie in Formel (III) definiert sind, und X' ein Halogenatom ist,
mit einem Halogencarbonsäureester der Formel:
worin R² und X wie in Formel (III) definiert sind, und R³ eine (C&sub1;-C&sub4;)Alkylgruppe ist,
in Gegenwart einer Base, wobei das im Anspruch 1 definierte Dehydratisierungsmittel im Reaktionssystem anwesend ist.
Das erste Referenzverfahren für die Herstellung des 2- Fluorisobuttersäureesters der Formel
worin R&sup4; ein Bestandteil ist, der aus der Klasse ausgewählt wird, die aus einer Alkylgruppe, einer Arylgruppe, einer Aralkylgruppe und einer Alkoxyalkylgruppe besteht, umfaßt die Umsetzung eines Methacrylsäureesters der Formel
worin R&sup4; wie oben definiert ist, mit einer Fluorwasserstoffquelle.
Das zweite Referenzverfahren für die Herstellung des 2- Fluorisobuttersäureesters der Formel (VII)
worin R&sup5; eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkoxyniederalkylgruppe oder eine Benzylgruppe ist, umfaßt die Umsetzung eines 2-Halogenisobuttersäureesters der Formel (VI)
worin X" ein Halogenatom, das von Fluor verschieden ist, und R&sup5; wie oben definiert ist, mit einem Metallfluorid in Gegenwart eines Lösungsmittels.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

In dem Verfahren für die Herstellung eines Triazin-Derivates der vorliegenden Erfindung werden das Biguanid-Derivat der obigen Formel (I) und der Halogencarbonsäureester der Formel (II) als Ausgangsmaterialien verwendet.
In der Formel (I) für das Biguanid-Derivat als eines der Ausgangsmaterialien ist R¹, mit dem die terminale Phenylgruppe substituiert ist, eine (C&sub1;-C&sub4;)Alkylgruppe wie Methyl, Ethyl, lineares oder verzweigtes Propyl oder lineares oder verzweigtes Butyl. Der Subindex n zeigt die Anzahl der R¹s, und ist eine ganze Zahl von 0 bis 2. Wenn n gleich 0 ist, bedeutet dies, daß die terminale Phenylgruppe nicht mit R¹ substituiert ist. Wenn n gleich 1 ist, bedeutet dies, daß die terminale Phenylgruppe mit einem R¹ substituiert ist. Wenn n = 2 ist, bedeutet dies, daß die terminale Phenylgruppe mit zwei R¹s substituiert ist, die gleich oder verschieden sein können. X¹ in der Formel (I) ist ein Halogen, wie Chlor, Brom, Iod oder Fluor.
In der Formel (II) für den Halogencarbonsäureester als weiteres Ausgangsmaterial ist R² Wasserstoff oder eine (C&sub1;-C&sub2;)- Alkylgruppe wie Methyl oder Ethyl, R³ ist eine (C&sub1;-C&sub4;)Alkylgruppe wie Methyl, Ethyl, lineares oder verzweigtes Propyl oder lineares oder verzweigtes Butyl und X ist ein Halogenatom, wie Chlor, Brom, Iod oder Fluor.
In der vorliegenden Erfindung beträgt das molare Verhältnis der Verbindung der Formel (II) zur Verbindung der Formel (I) bevorzugt 0,5 bis 5,0. Wenn dieses molare Verhältnis weniger als 0,5 beträgt, ist die Ausbeute des gewünschten Triazin- Derivates gering. Auf der anderen Seite, kann, selbst wenn es 5,0 übersteigt, eine weitere Verbesserung in der Ausbeute nicht erwartet werden. Dieses molare Verhältnis liegt bevorzugt zwischen 1,0 und 3,0.
In der vorliegenden Erfindung läßt man die Verbindung der Formel (I) und die Verbindung der Formel (II) in Gegenwart einer Base miteinander reagieren. Die Base wird ausgewählt aus (I) Metallalkoxiden wie Natriummethoxid und Natriumethoxid, (II) Salzen schwacher Säuren und starker Basen wie Natriumphosphat und Natriumcarbonat und (III) organischen Basen wie DBU (1,8 Diazobicyclo[5.4.0]undec-7-en) und DBN (1,5-Azabicyclo- [4.3.0]non-5-en). Diese Base arbeitet nicht nur als Katalysator, um die Reaktion zwischen der Verbindung (I) und der Verbindung der Formel (II) zu fördern, sondern übernimmt auch die Funktion, die während der Reaktion gebildete freie Halogenwasserstoffsäure zu neutralisieren. Die Menge der Base ist bevorzugt 1,0 bis 5,0 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (I). Wenn diese Menge weniger als 1,0 Mol beträgt, ist die Ausbeute des Zielproduktes gering. Auf der anderen Seite kann, selbst wenn sie 5,0 Mol überschreitet, keine weitere Verbesserung der Ausbeute mehr erwartet werden. Die Menge der Base liegt besonders bevorzugt bei 1,0 bis 3,0 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (I).
Das Verfahren für die Herstellung des Triazin-Derivates, das durch die vorliegende Erfindung bereitgestellt wird, ist durch die Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels im Reaktionssystem gekennzeichnet, wenn die Verbindung der Formel (I) und die Verbindung der obigen Formel (II) in Gegenwart einer Base miteinander reagieren gelassen werden, um das Triazin- Derivat der Formel (III) zu bilden
worin R¹, n, R² und X wie bereits definiert sind.
Das Dehydratisierungsmittel, wie es im Anspruch 1 definiert ist, verhindert die Hydrolyse des Halogencarbonsäureesters der Formel (II), die durch Wasser, das sich während der Reaktion aus dem Produkt bildet, verursacht wird. Die gewünschte Substanz, das Triazin-Derivat, kann daher in höherer Ausbeute in dem Verfahren der vorliegenden Erfindung als in den zuvor erwähnten konventionellen Verfahren erhalten werden. Das Dehydratisierungsmittel wird ausgewählt aus (I) natürlichen oder synthetischen Zeolithen und (2) wasserfreien Sulfaten, wie wasserfreiem Natriumsulfat, wasserfreiem Magnesiumsulfat und wasserfreien Calciumsulfaten. Der natürliche oder synthetische Zeolith (I) kann in einer beliebigen Form, wie als Säulen, Kugeln, Granulat und als Pulver vorliegen. Im Hinblick auf die Dehydratisierungsfähigkeit ist es bevorzugt synthetischen Zeolith des A-Typs, insbesondere des 3A-Typs zu verwenden. Die Menge des verwendeten Dehydratisierungsmittels liegt bevorzugt bei der 0,1- bis 10-fachen des Gewichtes der Verbindung der Formel (I). Wenn die Menge weniger als das 0,1-fache beträgt, ist die Dehydratisierungswirkung gering. Auf der anderen Seite kann, wenn sie das 10-fache übersteigt, keine weitere Verbesserung mehr in der Ausbeute des Zielproduktes erwartet werden. Die Menge des verwendeten Dehydratisierungsmittels liegt besonders bevorzugt bei der 0,4- bis 2,0-fachen Menge.
Die obige Reaktion wird im allgemeinen in einem Lösungsmittel durchgeführt. Das Lösungsmittel wird ausgewählt aus (I) Alkoholen wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und n-Octanol, (2) Ethern wie Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Methylcellosolv und tert.-Butylmethylether, (3) Ketonen wie Aceton und Methylethylketon, (4) aprotischen polaren Lösungsmitteln wie Dimethylformamid (im folgenden als DMF bezeichnet), Dimethylsulfoxid (im folgenden als DMSO bezeichnet) und Acetonitril, (5) aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Toluol und Xylol und (6) halogenierten Kohlenwasserstoffen wie Chloroform und Dichlormethan. Im Hinblick auf die Löslichkeit werden bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol und Octanol, Methylcellosolv und DMF verwendet. Die Menge des verwendeten Lösungsmittels ist bevorzugt die 1- bis 30-fache Menge des Gewichtes der Verbindung der Formel (I). Wenn diese Menge weniger als die Menge der Verbindung (I) beträgt, können die Ausgangsmaterialien kaum gelöst werden. Auf der anderen Seite, wenn sie das 30-fache übersteigt, ist die Lösungsmittelmenge zu groß, um ökonomisch zu sein. Die Menge des Lösungsmittels liegt besonders bevorzugt bei der 3- bis 30- fachen Menge.
Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit sind unkritisch. Um die Reaktion glatt durchzuführen und die Ausbeute zu verbessern, liegt die Reaktionstemperatur zwischen -30 und 150ºC, bevorzugt -10 bis 65ºC, und die Reaktionsdauer liegt bevorzugt im Bereich von 30 Minuten bis 20 Stunden, obwohl sie von der Reaktionstemperatur abhängt. Der Reaktionsdruck kann Atmosphärendruck oder erhöhter Druck sein.
In dem oben beschriebenen Verfahren für die Herstellung eines Triazin-Derivates, das durch die vorliegende Erfindung bereitgestellt wird, wird die Verbindung der Formel (I) und die Verbindung der Formel (II) sowohl in Gegenwart einer Base als auch eines Dehydratisierungsmittels reagieren gelassen. Daher kann die Hydrolyse der Verbindung der Formel (II) durch Wasser, das sich als Nebenprodukt während der Reaktion bildet, verhin dert werden, und das Triazin-Derivat der Formel (III) kann in hohen Ausbeuten erhalten werden.
In dem ersten Referenzverfahren für die Herstellung des 2- Fluorisobuttersäureester-Zwischenproduktes des Verfahrens, das durch die vorliegende Erfindung bereitgestellt wird, schließt der als Ausgangsmaterial verwendete Methacrylsäureester Methacrylsäureester der Formel (IV) ein:
worin R&sup4; ausgewählt wird aus einer Alkylgruppe, einer Arylgruppe, einer Aralkylgruppe und einer Alkoxyalkylgruppe. In der obigen Formel (IV) des Methacrylsäureesters schließt die Alkylgruppe als R&sup4; (C&sub1;-C&sub1;&sub8;)Alkyl und C&sub5;- und C&sub6;-Cycloalkylgruppen ein, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, 2-Ethylhexyl, Tridecyl, Stearyl, Cyclohexyl und Cyclopentyl ein. Die Arylgruppe als sDhließt eine (C&sub6;-C&sub7;)- Arylgruppe ein, wie Phenyl, 2-Methylphenyl, 4-Methylphenyl, 4- Chlorphenyl und 4-Nitrophenyl. Die Aralkylgruppe als R&sup4; schließt eine (C&sub7;-C&sub8;)Aralkylgruppe ein, wie Benzyl, 2-Methylbenzyl, 4-Methylbenzyl, 4-Chlorbenzyl und 4-Nitrobenzyl. Die Alkoxyalkylgruppe als R&sup4; schließt eine (C&sub1;-C&sub4;)Alkoxy(C&sub1;-C&sub4;)alkylgruppe ein, wie Methoxyethyl, Ethoxyethyl, Propoxyethyl, Butoxyethyl, Ethoxybutyl und Methoxybutyl.
In dem Verfahren für die Herstellung des 2-Fluorisobuttersäureesters wird die Halogenfluoridquelle, die mit dem obigen Methacrylsäureester reagieren gelassen wird, ausgewählt aus wasserfreiem Fluorwasserstoff und Amin-enthaltendem Fluorwasserstoff (wobei das Fluorwasserstoff/Amin-Gewichtsverhältnis im allgemeinen 50/50 bis 99/l, bevorzugt 70/30 bis 95/5 beträgt). Das obige Amin schließt aromatische Amine ein, wie Pyridin, Melamin und Collidin, und tertiäre aliphatische Amine wie Trimethylamin, Triethylamin und Tributylamin. Die obige Fluorwasser stoffquelle liegt bevorzugt in einem wasserfreiem Zustand vor. Ein wasserfreier Zustand bedeutet im allgemeinen einen wasserfreien Zustand, und eine geringe Menge von Wasser kann vorhanden sein (z. B. ungefähr 1 Gew.-% oder weniger, bezogen auf den wasserfreien Fluorwasserstoff oder den Amin-enthaltenden Fluorwasserstoff). Die obige Fluorwasserstoffquelle muß nur während der Reaktion mit dem Methacrylsäureester im Zustand des Fluorwasserstoffs vorliegen. Daher kann ein Fluorwasserstoffvorläufer in das Reaktionssystem gegeben werden, um Fluorwasserstoff im Reaktionssystem zu bilden.
In dem Verfahren kann der 2-Fluorisobuttersäureester mit hoher Selektivität erhalten werden, selbst wenn die Fluorwasserstoffquelle mit dem Methacrylsäureester in Abwesenheit eines Katalysators reagieren gelassen wird, während die Verwendung eines Lewis-Säure-Katalysators die Ausbeute weiter verbessert. Der Lewis-Säure-Katalysator schließt Schwefelsäure (H&sub2;SO&sub4;), Methansulfonsäure (CH&sub3;SO&sub3;H), Trifluormethansulfonsäure (CF&sub3;SO&sub3;H), Fluorschwefelsäure (FSO&sub3;H), Aluminiumchlorid (AlCl&sub3;), Aluminiumfluorid (AlF&sub3;), Zinkchlorid (ZnCl&sub2;), Eisen(III)-chlorid (FeCl&sub3;), Zinnchlorid (SnCl&sub4;), Titanchlorid (TiCl&sub4;) und Antimonpentafluorid (SbF&sub5;) ein.
Obwohl die Reaktionstemperatur unkritisch ist, ist sie bevorzugt 20 bis 150ºC, besonders bevorzugt 50 bis 120ºC. Der Reaktionsdruck ist ebenfalls unkritisch. Beliebige Drücke, wie Atmosphärendruck und erhöhte Drücke können angewendet werden.
In dem zweiten Referenzverfahren zur Herstellung des 2- Fluorisobuttersäure-Zwischenproduktes des Verfahrens, das durch die vorliegende Erfindung bereitgestellt wird, besitzt der Halogencarbonsäureester, der als Ausgangsmaterial verwendet wird, die folgende Formel (VI)
worin X" ein Halogenatom, das von Fluor verschieden ist, darstellt, und R&sup5; eine Niederalkylgruppe, eine niedere Alkoxyniederalkylgruppe oder eine Benzylgruppe ist.
In der Formel (VI) schließt das Halogenatom, das durch X" dargestellt wird, bevorzugt I, Br und Cl ein, und Br ist bevorzugt. Die niedere Alkylgruppe, die durch R&sup5; dargestellt wird, schließt eine (C&sub1;-C&sub6;)Alkylgruppe ein, wie Methyl, Ethyl und Propyl. Die niedere Alkoxyniederalkylgruppe, die durch R&sup5; dargestellt wird, schließt (C&sub1;-C&sub6;)Alkoxy(C&sub1;-C&sub6;)alkylgruppe ein, wie Methoxyethyl, Ethoxyethyl und Propoxyethyl.
Das verwendete Metallfluorid schließt Metallfluoride ein, wie Kupfer(I)-fluorid, Kaliumfluorid und Cäsiumfluorid. Bevorzugte Alkalimetallfluoride sind Kaliumfluorid und Cäsiumfluorid. Die obigen Metallfluoride können allein oder in Kombination verwendet werden. Die Menge des verwendeten Metallfluorids pro Mol der Verbindung der Formel (VI) beträgt 0,7 bis 4,0 Mol, bevorzugt 1,1 bis 2,0 Mol.
Das verwendete Lösungsmittel schließt aprotische polare Lösungsmittel ein, wie Acetonitril, DMF und DMSO; (C&sub1;-C&sub5;)Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Ethoxyethanol, Ethylenglykol, 2,3-Butandiol und 1,2-Propandiol; und polare Etherlösungsmittel wie Diethylenglykoldiethylether. Bevorzugt sind (C&sub1;-C&sub5;)Alkohole. Die Menge des verwendeten Lösungsmittels pro Mol der Verbindung der Formel (VI) beträgt 0,5 bis 10,0 Mol, bevorzugt 1,0 bis 2,5 Mol.
Die Reaktionstemperatur ist im allgemeinen 50 bis 180ºC, bevorzugt 80 bis 140ºC. Die Reaktionsdauer liegt im allgemeinen bei 5 bis 60 Stunden, bevorzugt bei 5 bis 40 Stunden.
Durch das obige Verfahren kann ein 2-Fluorisobuttersäureester aus Halogencarbonsäureester sicher bei niedrigen Kosten und in hohen Ausbeuten hergestellt werden.
Durch das obige Verfahren kann der 2-Fluorisobuttersäureester in einer Stufe mit hoher Selektivität bei niedrigen Kos ten erhalten werden. Daher ist das obige Verfahren industriell hochsignifikant.
Die vorliegende Erfindung wird nun im Hinblick auf die Beispiele detaillierter beschrieben, die jedoch die vorliegende Erfindung nicht einschränken sollen.
Zunächst werden die Beispiele für die Herstellung des Triazin-Derivates beschrieben.

Beispiel 1

4,71 g (15,7 mmol) 2-(3',5'-Dimethylphenoxy)isopropylbiguanid-hydrochlorid der Formel
wurde in 30 ml trockenem Methanol gelöst, und 4,5 g synthetischer Zeolith (3A-Typ, Säulenform) als Dehydratisierungsmittel wurde hinzugegeben. Die Menge des verwendeten Zeoliths betrug die 0,95-fache des Gewichtes des Biguanid-Derivates. Während die Mischung bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde Natriummethoxid, hergestellt aus 0,77 g (33,5 mmol) Natrium und 20 ml trockenem Methanol, hinzugegeben, und dann wurde tropfenweise 2,20 g (18,4 mmol) α-Fluor-α-methylpropionsäuremethylester der folgenden Formel
hinzugegeben. Dann wurde die Mischung bei 20ºC für 2 Stunden bei 65ºC für 2 Stunden gerührt. Nachdem der synthetische Zeolith durch Filtration abgetrennt worden war, wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, und dann wurden 50 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser zur Extraktion hinzugegeben. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck ein geengt, um 4,64 g einer öligen Substanz zu ergeben. Diese Substanz wurde durch Hochdruckflüssigkeits-Chromatographie (im folgenden als HPLC bezeichnet) analysiert, was zeigte, daß die Reinheit der Zielsubstanz 98% betrug, und die Ausbeute 79% betrug. Es wurde gefunden, daß diese Substanz 2-Amino-4-[2- (3',5'-dimethylphenoxy)isopropylamin] -6-(α-flourisopropyl)-s- triazin der folgenden Formel war:

Beispiele 2 bis 14

Beispiel 1 wurde wiederholt, mit Ausnahme, daß die Biguanid-Derivate und die Halogencarbonsäureester in den in Tabelle 1 gezeigten Mengen und die Basen und Dehydratisierungsmittel in den in. Tabelle 1 gezeigten Mengen verwendet wurden und die Reaktionsbedingungen, wie in Tabelle 1 gezeigt, verändert wurden, um die gleichen Zielprodukte wie in Beispiel 1 zu ergeben. Wie in Tabelle 1 gezeigt, sind die Ausbeuten der Beispiele 2 bis 14 in der Größenordnung von 71 bis 97%. Insbesondere wenn synthetischer Zeolith des 3A-Typs als Dehydratisierungsmittel verwendet wird, werden exzellente Ergebnisse hinsichtlich der Ausbeuten erhalten.

Vergleichsbeispiel 1

Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen, daß kein Dehydratisierungsmittel verwendet wurde. Wie in Tabelle 1 gezeigt, ist die Ausbeute mit 61% niedrig.

Beispiel 15

5,00 g (16,7 mmol) 2-(3',5'-Dimethylphenoxy)isopropylbiguanid-hydrochlorid wurde in 15 ml trockenem Methanol gelöst und 4,5 g synthetischer Zeolith (3A-Typ, Pulverform) wurde hinzugegeben. Während die Mischung bei -10ºC gerührt wurde, wurden 1,80 g (33,4 mmol) Natriummethoxid (bereitgestellt durch Kanto Chemical Co., Ltd.) und dann 2,20 g (18,4 mmol) α-Fluor-α- methylpropionsäuremethylester tropfenweise hinzugegeben. Die Mischung wurde bei -10ºC für 12 Stunden weitergerührt. Nachdem der synthetische Zeolith durch Filtration abgetrennt worden war, wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, und dann wurden 50 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser zur Extraktion hinzugegeben. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um 5,25 g einer öligen Substanz zu ergeben. Diese Substanz wurde durch HPLC analysiert, wobei sich zeigte, daß die Reinheit des gewünschten Produktes 2- Amino-4-[2-(3',5'-dimethylphenoxy)isopropylamino]-6-α-fluor- isopropyl)-s-triazin 97% betrug und seine Ausbeute 92% betrug.

Beispiele 16-25

Beispiel 15 wurde wiederholt, mit Ausnahme der Verwendung der in Tabelle 1 gezeigten Basen, Dehydratisierungsmitteln und Lösungsmitteln in den in Tabelle 1 gezeigten Mengen und bei den in Tabelle 1 gezeigten Reaktionsbedingungen.
Wie in Tabelle 1 gezeigt, waren die Ausbeuten in den Beispielen 15 bis 25 so hoch wie 81 bis 95% und höher als die Ausbeuten in den Beispielen 1 bis 14. Insbesondere wenn Alkohole als Lösungsmittel und synthetischer Zeolith als Dehydratisierungsmittel verwendet wurden, wurden exzellente Ergebnisse hinsichtlich der Ausbeuten erzielt. Tabelle 1
* Biguanid-Derivat: 2-(3',5'-Dimethylphenoxy)isopropylbiguanid-hydrochlorid
** Halogencarbonsäureester: α-Fluor-α-methylpropionsäuremethylester Tabelle 1 (Fortsetzung)
* Biguanid-Derivat: 2-(3',5'-Dimethylphenoxy)isopropylbiguanid-hydrochlorid
** Halogencarbonsäureester: α-Fluor-α-methylpropionsäuremethylester Tabelle 1 (Fortsetzung)
* Biguanid-Derivat: 2-(3',5'-Dimethylphenoxy)isopropylbiguanid-hydrochlorid
** Halogencarbonsäureester: α-Fluor-α-methylpropionsäuremethylester Tabelle 1 (Fortsetzung)
* Biguanid-Derivat: 2-(3',5'-Dimethylphenoxy)isopropylbiguanid-hydrochlorid
** Halogencarbonsäureester: α-Fluor-α-methylpropionsäuremethylester
*** DBU: 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
Beispiele für die Herstellung des 2-Fluorisobuttesäureesters als Zwischenproduktverbindung für die Herstellung eines Triazin-Derivates, entsprechend dem ersten Referenzverfahren, werden im folgenden beschrieben.

Referenzbeispiel 1

In einen 150 ml-Autoklaven mit einem Innenzylinder aus Polytetrafluorethylen (sogenanntes Teflon) wurden 10 g (0,1 mol) Methylmethacrylat, 70 ml einer Fluorwasserstoff/Pyridin- Mischung (mit einem Fluorwasserstoff/Pyridingewichtsverhältnis von 70/30, enthaltend ungefähr 3 Mol Fluorwasserstoff) und 35 g (0,35 Mol) Fluorschwefelsäure gegeben, und die resultierende Mischung wurde bei 100ºC für 7 Stunden erwärmt. Dann wurde die Reaktionsmischung abgekühlt, in Eiswasser gegossen und der dreimaligen Extraktion mit 50 ml Methylenchlorid unterworfen. Der Extrakt wurde mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat und mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wurde abfiltriert und der Feststoff auf einem Filterpapier wurde mit Methylenchlorid mehrere Male gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden vermischt und nachdem das Methylenchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert worden war, wurde der Rest destilliert um 2-Fluorisobuttersäuremethylester (Siedepunkt 70ºC (150 minHg)) zu ergeben.
Die Ausbeute des 2-Fluorisobuttersäuremethylesters betrug 1,8 g oder 15% und. die Selektivität war 100%.

Referenzbeispiele 2-13

Referenzbeispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen, daß die Reaktionsbedingungen, die in Tabelle 2 gezeigt sind, angewendet wurden, um die in Tabelle 2 gezeigten Ergebnisse zu erzielen. Tabelle 2
"HF" steht für Fluorwasserstoff und "Py" steht für Pyridin
"%" steht für "Gew.-%".
Die oben beschriebenen Referenzbeispiele zeigen folgendes.
(i) Selbst wenn die Reaktion in Abwesenheit eines Lewis- Säure-Katalysators durchgeführt wird, kann der 2-Fluorisobuttersäuremethylester mit einer Selektivität von 100% (Beispiele 2 und 3 und Beispiele 10 bis 13) erhalten werden. Selbst wenn die Reaktion in Abwesenheit eines Lewis-Säure-Katalysators durchgeführt wird, kann die Ausbeute des 2-Fluorisobuttersäuremethylesters durch Einstellen einer längeren Reaktionsdauer verbessert werden. Dieser Punkt wird deutlich im Vergleich des Ergebnisses (Ausbeute: 6%) des Beispiels 2, worin die Reaktion in Abwesenheit eines Lewis-Säure-Katalysators bei 120ºC für 7 Stunden durchgeführt wurde und dem Ergebnis (Ausbeute 12%) des Beispiels 3, worin die Reaktion in Abwesenheit eines Lewis-Säure-Katalysators bei 120ºC für 28 Stunden durchgeführt wurde.
(ii) Wie aus Referenz-Beispiel 1 und den Referenz-Beispielen 4 bis 9 deutlich wird, ergibt die Verwendung irgend eines der verschiedenen Lewis-Säure-Katalysatoren 2-Fluorisobuttersäuremethylester mit einer Selektivität von 100%.
Als nächstes werden Beispiele für die Herstellung des 2- Fluorisobuttersäureesters durch das zweite Referenzverfahren im folgenden beschrieben.

Referenzbeispiel 14

7,15 g (0,123 Mol) vorher dehydratisiertes und getrocknetes KF und 20 g (0,103 Mol) 2-Bromisobuttersäureethylester wurden zu 40 g 2,3-Butandiol gegeben, das durch Destillation gereinigt worden war. Während die resultierende Mischung in einem Ölbad bei einer Reaktionstemperatur von 120 bis 125ºC gerührt wurde, wurde die Reaktion für 16 Stunden durchgeführt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung in Wasser gegossen und der dreimaligen Extraktion mit Diethylether unterworfen. Die Etherlösung des so erhaltenen Produktes wurde quantitativ unter Verwendung von p-Xylol als interner Standardverbindung bestimmt, um zu zeigen, daß die Ausbeute des 2-Fluoriso buttersäureethylesters 45% betrug, ein Wert war, der höher war als der durch das konventionelle Verfahren erreichte.

Referenzbeispiele 15 bis 18

Referenz-Beispiel 14 wurde wiederholt, ausgenommen, daß die Reaktionsbedingungen wie in Tabelle 3 gezeigt, verwendet wurden. Tabelle 3 zeigt die Ergebnisse. Tabelle 3 zeigt deutlich, daß 2-Fluorisobuttersäureethylester mit höheren Ausbeuten als im konventionellen Verfahren erhalten werden kann. Tabelle 3
Wie oben beschrieben, erlaubt die vorliegende Erfindung die Herstellung eines Triazin-Derivates mit hohen Ausbeuten, in dem man die Anwesenheit eines Dehydratisierungsmittels, wie es im Anspruch 1 beschrieben ist, zuläßt, wenn ein Biguanid-Derivat und ein Halogencarbonsäureester in Gegenwart einer Base umgesetzt werden.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung eines Triazinderivates der Formel (III)

worin R² eine (C&sub1;-C&sub4;)Alkylgruppe ist, n eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist, R² Wasserstoff oder eine (C&sub1;-C&sub2;)Alkylgruppe ist und X ein Halogenatom ist,

das umfaßt: Umsetzen eines Biguanid-Derivates der Formel

worin R¹ und n wie in Formel·(III) definiert sind, und X' ein Halogenatom ist, mit einem Halogencarbonsäureester der Formel:

worin R² und X wie in Formel (III) definiert sind, und R³ eine (C&sub1;-C&sub4;)Alkylgruppe ist,

in Gegenwart einer Base,

wobei ein Dehydratisierungsmittel im Reaktionssystem anwesend ist, und das Dehydratisierungsmittel ein synthetischer Zeolith oder ein wasserfreies Sulfat ist.

2. Verfahren nach Anspruch 1, worin das Dehydratisierungsmittel in der 0,1- bis 10-fachen Menge der Menge der Verbindung der Formel (I) verwendet wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, worin das Dehydratisierungsmittel in der 0,4- bis 2,0-fachen Menge der Menge der Verbindung der Formel (I) verwendet wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1, worin das molare Verhältnis der Verbindung der Formel (II) zur Verbindung der Formel (I) 0,5 bis 5,0 beträgt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, worin das molare Verhältnis der Verbindung der Formel (II) zur Verbindung der Formel (I) 1,0 bis 3,0 beträgt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Base mindestens ein Bestandteil ist, der aus der Gruppe ausgewählt wird, die besteht aus Metallalkoxiden, Salzen schwacher Säuren und starker Basen und organischen Basen.

7. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Base in einer Menge von 1,0 bis 5,0 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (I) verwendet wird.

8. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Base in einer Menge von 1,0 bis 3,0 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (I) verwendet wird.

9. Verfahren nach Anspruch 1, worin ein oder mehrere Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe, die aus Alkoholen, Ethern, Ketonen, aprotischen polaren Lösungsmitteln, aromatischen Kohlenwasserstoffen und halogenierten Kohlenwasserstoffen besteht, als Lösungsmittel verwendet werden.

10. Verfahren nach Anspruch 9, worin das Lösungsmittel mindestens ein Lösungsmittel ist, das aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Methanol, Ethanol, n-Octanol, Methylcellosolv und DMF besteht.

11. Verfahren nach Anspruch 9, worin das Lösungsmittel in der 1- bis 30-fachen Menge des Gewichtes der Verbindung der Formel (I) verwendet wird.

12. Verfahren nach Anspruch 9, worin das Lösungsmittel in der 3- bis 10-fachen Menge des Gewichtes der Verbindung der Formel (I) verwendet wird.

13. Verfahren nach Anspruch 1, worin der Halogencarbonsäureester der 2-Fluorisobutansäureester der Formel

worin R³ wie in Anspruch 1 definiert ist, ist.