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DE69226541T2 - Zusammensetzungen und Verfahren zu Weichgewebetumoren - Google Patents

Zusammensetzungen und Verfahren zu Weichgewebetumoren

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DE69226541T2
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formulation according
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R. Keith Lake Jackson Texas 77566 Frank
Joseph R. Lake Jackson Texas 77566 Garlich
Jaime Angleton Texas 77515 Simon
David A. Richwood Texas 77531 Wilson
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Dow Chemical Co
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Description

  • Diese Erfindung betrifft Zusammensetzungen und ein Verfahren zum Behandeln und/oder Diagnostizieren von Weichgewebetumoren in Säugern mit Metallphenolcarboxylatligandenkomplexen und deren Formulierungen.
  • Metalligandenkomplexe werden routinemäßig für medizinische Anwendungen verwendet. Zum Beispiel werden Gadoliniumkomplexe (Gadoliniumdiethylentriaminpentaessigsäure, Gd-DTPA) verwendet, um die Qualität der Kernspintomographie zu verbessern. Gd-DTPA wurde zum Studium von Anomalien des Gastrointestinaltraktes, der Leber und Nieren, als auch zum Sichtbarmachen von Herzinfarkten verwendet. [Siehe I. K. Adzaml., J.Nucl.Med. 32, 139 (1989)]. Wenn radioaktive Metallionen verwendet werden, kann die diagnostische Bildgebung oder die Therapie das letztendliche Ziel sein. Somit wird &sup9;&sup9;mTc, ein reiner Gammastrahler, in der Form eines Metalligandenkomplexes routinemäßig als ein diagnostisches Mittel verwendet. In einigen Fällen, wie etwa bei der Verwendung von &sup9;&sup9;mTc-DTPA, führt die Injektion des Komplexes in den Blutstrom nicht zu der Radionuklidlokalisierung in einem Gewebe. Anstelle dessen wird das Radionuklid aus dem Körper über die Nieren in den Urin eliminiert. In anderen Fällen lokalisiert sich das Radionuklid nicht in den spezifischen gewünschten Organen oder Geweben. Somit lokalisieren sich spezifische &sup9;&sup9;mTc-Phosphonsäurekomplexe in Knochen [Radiology 149, 823-828 (1983)] und eine der Verwendungen von &sup9;&sup9;mTc-Phosphonsäurekomplexen ist die Erfassung von kalkbildenden Tumoren.
  • In jüngerer Zeit wurde eine ähnliche Chemie verwendet, um Teilchen emittierende Radionuklide auf kalkbildende Tumore zu übertragen. Das Ziel dieser Mittel ist die Übertragung einer therapeutischen Strahlungsdosis auf die Stelle des Tumors. Dieser Mitteltyp weist den Vorteil eines schnellen Knochenzugangs zu seiner Lokalisierung auf. Somit haben Deutsch et al. [Radiology 166, 501-507 (1988)] ein Rheniumdiphosphonat zur Behandlung von Knochenkrebs vorgeschlagen und Simon et al. (U.S.-Patent 4,898,724) lehrten die Verwendung von Seltenerdradionukliden mit Aminophosphonsäuren gegen das gleiche Angriffsziel.
  • Die spezifische Übertragung von Metallen auf Weichgewebe- Tumoren(d.h. nicht kalkbildende) war ebenfalls ein Ziel für Wissenschaftler. Anghilery beschreibt in Nuklearmedizin 23, 9-14 (1984) die Schwierigkeit dieses Ziel zu erreichen wenn er angibt, daß "keine grundlegenden qualitativen Unterschiede in den strukturellen, biochemischen und funktionellen Charakteristika eines Tumores, verglichen mit der normalen Zelle, vorliegen". Mit dem Aufkommen von monoklonalen Antikörpern entstanden übermäßige Aktivitäten bei der Verwendung dieser Proteine zum Übertragen von Radionukliden auf Weichgewebetumoren [Z.B. A. R. Fritzberg et al., Pharm. Res. 5(6), 325 (1988)]. Bifunktionelle Chelatisierungsmittel wurden entwickelt, um die Metallionen an den monoklonalen Antikörper über ein Chelatisierungsmittel (der Metall-Ligand- Antikörperrest wird als ein "Konjugat" bezeichnet) zu binden und viele derartiger Konjugate kamen heraus. Derartige Konjugate verwenden Gammastrahler, wie etwa &sup9;&sup9;mTc oder ¹¹¹In zur Bildgebung (siehe z.B. U.S.-Patente 4,454,106, 3,994,966, 4,662,420 und 4,479,930); und andere schlagen ein Konjugat mit Teuchenstrahlern vor, wie etwa &sup6;&sup7;cu [siehe z.B. J. C. Roberts et al., Appl. Rad. Isotopes 40(9), 775 (1989)] oder &sup9;&sup0;Y [siehe z.B. J. Nucl. Med. 26(5), 503 (1985)] zur Therapie. Es wurde angenommen, daß die Verwendung der Konjugate die Antwort auf die stellenspezifische Übertragung eines radioaktiven
  • Metallions auf Weichgewebetumoren liefert. Jedoch in der Anwendungspraxis dieser Konjugate wurde eine Reihe von Problemen beobachtet. Zum Beispiel sind Probleme festgehalten worden, umfassend die empfindliche Natur des Antikörpers, das langsame Clearing der Radioaktivität aus dem Blutstrom, die Radioaktivitätsaufnahme in Nicht-Zielgeweben, wie etwa Leber und Niere, und die Möglichkeit einer Immunantwort des Patienten auf das injizierte Protein.
  • Ein anderer Zugang zum Übertragen von Metallen auf Weichgewebetumoren ist mittels eines Metalligandenkomplexes. Obwohl dieser Zugang in der jüngeren Literatur nicht verfolgt wurde, hat er in der früheren Literatur große Beachtung gefunden. Die Beobachtung von Andrews et al. in Radiology 61, 570-599 (1953), daß Ga&spplus;³ eine Tendenz aufwies sich in Weichgewebetumoren zu lokalisieren, führte zu der Entwicklung von &sup6;&sup7;Ga-Citrat als ein Tumorbildgebungsmittel [R. L. Hayes, Int.J.Nucl.Med.Biol. 10(4), 251-257 (1983)]. Obwohl &sup6;&sup7;Ga- Citrat derzeit mehr zur Erfassung von Abszessen als zur Tumordiagnose verwendet wird, bevorzugen viele Kliniker seine Verwendung gegenüber den monoklonalen Antikörperkonjugaten zur Diagnose. Ungeachtet dessen, daß &sup6;&sup7;Ga-Citrat weitverbreitet verwendet wird, hat es verschiedene Nachteile. Zum Beispiel ist die Blutclearinggeschwindigkeit langsam, so daß Bilder mindestens 48 Stunden nach Injektion mit &sup6;&sup7;Ga-Citrat durchgeführt werden [siehe Int.J.Appl.Nucl.Med.Biol. 8, 249- 255 (1984)]. Zusätzlich macht die hohe Aufnahme des &sup6;&sup7;Ga- Citrats in Nicht-Zielgeweben die Interpretation von Bildern schwierig [siehe Curr. Concepts in Diagn. Nucl.Med. 1(4), 3-12 (1984)].
  • Bei Versuchen geeignetere Komplexe zur Übertragung von Metallionen auf Weichgewebetumoren zu erhalten, wurden bestimmte Aminocarbonsäurekomplexe verwendet. Zum Beispiel fanden Karube et al. in Chem.Pharm.Bull. 30(7), 2529-2533 (1982), daß &sup9;&sup9;mTc-Ethylendiamindiessigsäure (EDDA) und &sup5;&sup7;Co- EDDA verwendet werden könnten, um Tumoren in Versuchstieren, die jährlich Tumoren tragen, darzustellen. Jedoch waren &sup9;&sup9;mTc- Komplexe mit anderen Liganden weniger wirkungsvoll. Einige der mit &sup9;&sup9;mTc getesteten Liganden waren Iminodiessigsäure (IDA), Methyliminodiessigsäure (MIDA), Nitrilotriessigsäure (NTD), Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), und Hyroxyethylethylendiamintriessigsäure (HEDTA). Woolfenden et al. fanden in Int.J.Nucl.Med. 10(4), 251-256 (1983), daß ¹&sup5;³sm-Citrat und ¹&sup5;³sm-Chlorid eine hohe Leberaufnahme aufwiesen und nahmen an, daß die Verwendung von stabileren Chelaten, wie etwa ¹&sup5;³sm-EDTA, das Tumor-zu-Leberverhältnis verbessern könnten. In jüngerer Zeit untersuchten J. Harvey Turner in Eur.J.Nucl.Med. 13, 432-438 (1987) ¹&sup5;³sm-Chelate, einschließlich HEDTA. Die ¹&sup5;³sm-HEDTA-Chelate verwendeten ein 20 zu 1 Molverhältnis von HEDTA zu Sm und es wurde gefunden, daß die Tumoraufnahme deutlich weniger war als diejenige von &sup6;&sup7;Ga-Citrat. Eine nicht vertretbar große Leberaufnahme wurde bei Verwendung von ¹&sup5;³sm-HEDTA in diesen Konzentrationen festgestellt. Er schloß, daß "es unwahrscheinlich ist, daß wirksame Therapiedosen von Sm-153 auf Melanomtumoren durch diese und ähnliche Chelate übertragen werden können". Er legte die Verwendung von monoklonalen Antikörpern mit ¹&sup5;³sm nahe. Ein anderer Versuch, um über Komplexe zu verfügen, die auf Weichgewebetumoren Metallionen übertragen, wurde von Tse et al. in J.Nucl.Med. 30, 202-208 (1989) durchgeführt, worin sie ¹&sup5;³sm-EDTA bei einem molaren Verhältnis von 10 zu 1 von Ligand zu Metall untersuchten. Die Forscher bewiesen, daß der Komplex stabil war und verglichen die Verwendung von ¹&sup5;²sm (1,7 Ci/mg) mit hoher spezifischer Aktivität mit ¹&sup5;³sm (1,1 mCi/mg) mit niederer spezifischer Aktivität in Mäusen, die ein Lewis- Lungenkarzinom aufwiesen. Sie schlagen die Verwendung des Komplexes als ein bildgebendes Mittel unter Verwendung des ¹&sup5;³sm mit hoher spezifischer Aktivität vor. Jedoch, wie J. Harvey Turner für ¹&sup5;³sm-HEDTA berichtete, entdeckten diese Forscher auch eine signifikante Aufnahme in der Leber, wie durch ihre Bioverteilung und Bilder gezeigt.
  • EP 0 367 223 A2 offenbart Metall-Liganden-Komplexe für die Übertragung von Seltenerdtypmetallionen auf kalkbildende Tumoren. Komplexe, die aus 2,6- bis{ [bis(Carboxymethyl)amino] (carboxy)methyl }-4- (acetamido)phenol und Radionukliden mit einem Metall zu Ligandenverhältnis von 10:1 hergestellt wurden, werden beschrieben.
  • Daher besteht weiterhin ein Bedarf für ein geeignetes System zum selektiven Übertragen von Radionukliden auf Weichgewebetumoren. Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß verschiedene Metall-Ligand-Komplexe, worin der Ligand ein Aminocarboxylat ist, das einen Phenolrest enthält, insbesondere der Metall-Bis-IDA-Komplex, vorzugsweise mit einem hohen Liganden zu Metallverhältnis, wie etwa mindestens 50:1, gute Weichtumorlokalisierung ergeben, ohne signifikante Leberaufnahme, und als diagnostische oder therapeutische Mittel verwendet werden können.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Metall-Ligand-Komplexe, worin der Ligand ein Aminocarboxylat ist, das einen Phenolrest aufweist,ihre Formulierungen und die Verwendung ihrer Formulierungen in einem Verfahren zur therapeutischen und/oder diagnostischen Behandlung eines Säugers mit Weichgewebetumoren.
  • Der Metallphenolcarboxylatligandenkomplex der vorliegenden Erfindung weist als das Metallion ¹&sup5;³Sm, ¹&sup6;&sup6;Ho, &sup9;&sup0;Y, ¹&sup6;&sup5;Dy, ¹&sup5;&sup9;Gd, ¹&sup7;&sup7;Lu, ¹¹¹In, ¹¹&sup5;mIn, ¹&sup7;&sup5;Yb, &sup4;&sup7;Sc, &sup5;²Fe, &sup7;²Ga, &sup6;&sup7;Ga oder &sup6;&sup8;Ga auf und hat als den Liganden eine Verbindung der Formel
  • worin:
  • R Wasserstoff oder
  • bedeutet; R¹ Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub8;-Alkyl, -N(R&sup4; )&sub2;, -NR&sup8;C(O)CR&sup5;R&sup6;R&sup7;, -NR&sup5;C(O)NR&sup6;R&sup7;, -NO&sub2;, -N=CR&sup5;R&sup6;, -NCS, -N=O oder -N&spplus;R&sup5;R&sup6;R&sup7; bedeutet;
  • worin R&sup4; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub8;-Alkyl oder CO(CH&sub2;)yCH&sub3; bedeutet, worin y eine ganze Zahl von 0 bis 17 ist;
  • R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; unabhängig Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub8;-Alkyl, Aryl oder Aryl-C&sub1;-C&sub4;-Alkyl bedeuten;
  • R² -COOH, -CH&sub2;OH oder -CH(CH&sub3;)OH bedeutet;
  • R&sup9; unabhängig Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub8;-Alkyl, Aryl oder Aryl-C&sub1;-C&sub4;- Alkyl bedeutet;
  • n eine ganze Zahl aus 1, 2 oder 3 ist;
  • oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, mit der Maßgabe, daß das Ligand-zu-Metallverhältnis mindestens 20:1 ist.
  • Die Formulierungen weisen die vorstehenden Komplexe mit einem physiologisch verträglichen flussigen Träger auf.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung der Formulierungen für die therapeutische und/oder diagnostische Behandlung eines Säugers mit einem Weichgewebekarzinom.
  • Die Formulierung dieser Erfindung wird für die therapeutische und/oder diagnostische Behandlung eines Säugers mit Weichgewebetumoren verwendet. Die verwendeten Zusammensetzungen weisen ein Radionuklid oder ein Metall auf, das mit einem Chelatisierungsmittel komplexiert ist. Wie später vollständiger diskutiert werden wird, sind die Eigenschaften des Radionuklids, des Chelatisierungsmittels und des daraus gebildeten Komplexes wichtige Betrachtungen bei der Bestimmung der Wirksamkeit einer speziellen Zusammensetzung, die für eine derartige Behandlung verwendet wird.
  • Für die Zwecke dieser Erfindung soll der Ausdruck "Tumor" ein Neoplasma, ein neues, anomales Wachstum von Gewebe, das nicht entzündlich ist, welches ohne offensichtlichen Einfluß von Zellen eines bereits bestehenden Gewebes aufkommt und im allgemeinen keine physiologische Funktion besitzt, bezeichnen. Beispiele können "Karzinome" umfassen, die von Epithelzellen abstammen, "Sarkome" mesodermalen (mit Gewebe verbundenem) Ursprungs und Lymphome des lymphatischen Systems. Der Ursprung des Neoplasmas ist nicht kritisch für diese Erfindung.
  • Der Ausdruck "Alkyl" umfaßt die geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylreste, wie etwa Methyl, Ethyl, Isopropyl, n-Propyl, n-Butyl, t-Butyl, n-Decyl als auch andere. Das "Aryl" umfaßt Phenyl, Naphthyl oder Benzyl. Der Ausdruck "Aryl-C&sub1;-C&sub4;-Alkyl" umfaßt Tolyl oder 2,4- Dimethylphenyl. Der über R¹ verbundene "gesättigte oder ungesättigte Ring" hat insgesamt sechs Kohlenstoffatome und ist ein Phenyl- oder Cyclohexylrest mit einer gemeinsamen Stelle des Ringes mit dem Phenolring.
  • Wie hier verwendet, betrifft "Komplex" ein Chelatisierungsmittel, das mit einem Metallion komplexiert ist, vorzugsweise mit einem +3-Metallion, im speziellen einem radioaktiven Seltenerdtypmetallion, worin mindestens ein Metallatom chelatisiert oder maskiert ist; "radioaktiv" bedeutet bei Verwendung in Verbindung mit dem Wort "Metallion" ein oder mehrere Isotope der Seltenerdtypelemente, das Teilchen und/oder Photonen emittiert. Der Ausdruck "Radionuklid" oder "Metall" kennzeichnet das Metallion. Wenn das Ligand-zu-Metallverhältnis diskutiert wird, ist das Verhältnis molar. Die Metall-Ligand-Komplexe dieser Erfindung können aus einer Formulierung bestehen, die die Kombination von 1 Metall mit 1 Ligand in der Form eines Komplexes aufweist und, vorliegend in der gleichen Formulierung, einen oder mehrere Komplexe hat, die aus einem verschiedenen Metall und/oder verschiedenen Liganden aufgebaut sind. Ein Beispiel davon wäre eine Kombination von einem Metallion, das ein Gamma-emittierendes Radionuklid ist, zur Bildgebung, mit einem Liganden und wobei auch ein anderes Metall vorliegt, das ein Teilchenstrahler ist, zur Therapie, mit dem gleichen oder einem verschiedenen Liganden. Die Kombination von Radionukliden kann wirkungsvoller sein als das jeweilige Radionuklid alleine. Diese Kombinationen von Komplexen können hergestellt werden durch Verabreichung von zwei Komplexen zur gleichen Zeit an den Säuger oder indem jeder Komplex separat hergestellt wird und sie vor der Verwendung gemischt werden oder durch Mischen der beiden Metallionen mit dem gleichen Liganden und gleichzeitiges Herstellen der zwei oder mehr Komplexe.
  • Das in dem Komplex der vorliegenden Erfindung verwendete Radionkuklid kann für therapeutische, diagnostische oder sowohl therapeutische als auch diagnostische Zwecke geeignet sein. Beispiele des für diagnostische Zwecke verwendeten Radionuklids sind ¹¹¹In, &sup6;&sup7;Ga oder &sup6;&sup8;Ga, insbesondere bevorzugt sind ¹¹¹In oder &sup6;&sup7;Ga. Beispiele des für therapeutische Zwecke verwendeten Radionuklids sind ¹&sup6;&sup6;Ho, ¹&sup6;&sup5;Dy, &sup9;&sup0;Y, ¹¹&sup5;mIn, &sup5;²Fe oder &sup7;²Ga, wobei ¹&sup6;&sup6;Ho und &sup9;&sup0;Y bevorzugt sind. In Beispielen für Radionuklide, die sowohl für therapeutische als auch diagnostische Zwecke verwendeten, ist das verwendete Radionuklid ¹&sup5;³Sm, ¹&sup7;&sup7;Lu, ¹&sup5;&sup9;Gd, ¹&sup7;&sup5;Yb oder &sup4;&sup7;Sc, wobei ¹&sup5;³Sm, ¹&sup7;&sup7;Lu, ¹&sup7;&sup5;Yb, ¹&sup5;&sup9;Gd bevorzugt sind.
  • Radionuklide können auf verschiedene Arten hergestellt werden. In einem Kemreaktor wird ein Nuklid mit Neutronen beschossen, um ein Radionuklid zu erhalten, z.B.
  • Sm-152 + Neutron -> Sm-153 + Gamma.
  • Ein anderes Verfahren zum Erhalten von Radionukliden ist es Nuklide mit Teilchen zu beschießen, die von einen Linearbeschleuniger oder einem Cyclotron hergestellt werden. Eine nochmals andere Art ist es, das Radionuklid aus einem Gemisch von Spaltprodukten zu isolieren. Das Verfahren zum Erhalten des Radionuklids ist nicht kritisch für die vorliegende Erfindung.
  • Um Sm&sub2;O&sub3; zur Herstellung von Sm-153 zu bestrahlen, wird zuerst die Zielmenge in eine Quarzampulle eingewogen, die Ampulle wird mittels einer Flamme unter Vakuum verschlossen und in einen Aluminiumbehälter eingeschweißt. Der Behälter wird für die gewünschte Zeitdauer bestrahlt, gekühlt für mehrere Stunden und ferngesteuert in einer Strahlenschutzzelle geöffnet. Die Quarzampulle wird entnommen und in eine Glove-Box übergeführt, in einem Glasfläschchen zerbrochen, das dann mit einem Gummiseptum und einer Aluminiumbördelkappe verschlossen. Ein Milliliter 1-4 M HCl wird dann in das Fläschchen eine Spritze gegeben, um das Sm&sub2;O&sub3; zu lösen. Wenn es gelöst ist, wird die Lösung auf das geeignete Volumen durch Zugabe von Wasser verdünnt. Die Lösung wird aus dem ursprünglichen Lösungsfläschchen entnommen, welches Bruchstücke der zerbrochenen Quarzampulle enthält, und über eine Spritze in ein sauberes Glasserumfläschchen übergeführt. Diese Lösung wird dann für die Komplexherstellung verwendet. Ähnliche Verfahren werden verwendet, um ¹&sup7;&sup7;Lu, ¹&sup5;&sup9;Gd und ¹&sup6;&sup6;Ho herzustellen. Alle Radionuklide für diese Erfindung sind entweder kommerziell verfügbar oder sind von dem Reaktor der Universität von Missouri in Columbia erhältlich.
  • Wenn wäßrige Lösungen von Metallionen mit Lösungen gemischt werden, die den Liganden von Formel I enthalten, kann ein Komplex zwischen dem Metallion und dem Liganden gebildet werden, wie durch die nachstehende Gleichung gezeigt.
  • M + L M L
  • Es wird angenommen, daß die Reaktion im Gleichgewicht ist, so daß die Konzentrationen von Metall (M) und Komplexierungsmittel oder Ligand (L) die Konzentration von in Lösung vorliegenden Spezies beeinflussen kann. Konkurrierende Nebenreaktionen, wie etwa Metallhydroxidbildung, können ebenfalls in wäßriger Lösung auftreten, so daß
  • xM + yOH&supmin; -> Mx(OH)y.
  • Die OH&supmin;-Konzentration in Lösung, die mit dem pH in Beziehung steht, ist daher ein wichtiger Parameter, der beobachtet werden muß. Falls der pH zu hoch ist, neigt das Metall dazu eher Metailhydroxide als Komplexe zu bilden. Die Komplexierungsmittel können ebenfalls nachteilig durch zu niederen pH beeinflußt werden. Die Komplexierung kann den Verlust von einem oder mehreren Protonen erfordern; daher können bei niederem pH die Bedingungen nicht vorteilhaft dafür sein, daß Komplexierung eintritt. Beachtung muß den Löslichkeitscharakteristika des Liganden, Radionuklids und Komplexes zukommen. Wenngleich er nicht darauf begrenzt ist, ist ein pH im Bereich von 5 bis 11 für die Komplexierung bevorzugt.
  • Das Chelatisierungsmittel ist eine Verbindung der Formel I, wie vorstehend definiert, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon. Die Verbindungen von Formel I können leicht durch dem Fachmann in der Technik der organischen Synthese bekannte Verfahren hergestellt werden, wie etwa durch das in der veröffentlichten europäischen Anmeldung 0,367,223 am 9. Mai 1990 gezeigte Verfahren.
  • Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung werden die hier beschriebenen Komplexe und physiologisch verträglichen Salze davon in den therapeutisch wirksamen Zusammensetzungen als äquivalent betrachtet. Physiologisch verträgliche Salze betreffen Säurezugabesalze von denjenigen Basen, die ein Salz mit mindestens einer Säuregruppe des verwendeten Liganden bilden werden und die keinen signifikant nachteiligen physiologischen Effekt bewirken wenn sie einem Säuger in Dosen verarbreicht werden, die mit der guten pharmazeutischen Praxis konsistent sind. Geeignete Basen umfassen z.B. die Alkalimetall- und Erdalkalimetallhydroxide, -Carbonate und -Bicarbonte, wie etwa Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Magnesiumcarbonat u.dgl., Ammoniak, primäre, sekundäre und tertiäre Amine u.dgl. Physiologisch vertretbare Salze können durch Behandeln der Säure mit einer geeigneten Base hergestellt werden.
  • Das Metall und der Ligand können unter beliebigen Bedingungen kombiniert werden&sub1; die es erlauben, daß die beiden einen Komplex bilden. Im allgemeinen ist das Mischen in Wasser bei einem kontrollierten pH (die Wahl des pH ist abhängig von der Wahl des Metalls) alles was erforderlich ist. Die meisten der in dieser Erfindung verwendeten Komplexe wurden wie folgt hergestellt: die gewünschte Menge Ligand der Formel I wurde in einem Fläschchen angeordnet und durch Zugabe von Wasser gelöst. Bei etwas höheren Ligandenkonzentrationen war es notwendig, Base zuzugeben, um den Liganden vollständig zu lösen. Es erwies sich auch, daß das Erwärmen in einigen Fällen zum Lösen der Liganden geeignet ist. Die geeignete Menge des Samariums oder eines anderen Radionuklids in der vorstehend beschriebenen Stammlösung, wurde dann zu der Ligandenlösung gegeben. Der pH der resultierenden Lösung wurde dann auf die geeignete Höhe (üblicherweise 7 bis 8) eingestellt. Zusätzlich kann der Komplex, der in dieser Erfindung verwendet wird, ein Gemisch der verschiedenen Metalle sein, wie unter dem Ausdruck Komplex vorstehend beschrieben.
  • In dem Verfahren dieser Erfindung ist es bevorzugt, den Komplex in der Gegenwart eines Ligandenüberschusses zu verwenden. Das Ligand-zu-Metall-Verhältnis (L:M) des Liganden zu Radionuklid oder Metall ist mindestens 20:1. Die obere Grenze von L:M hängt von der Toxizität des Liganden oder der spezifischen Aktivität des Radionuklids ab. Der bevorzugte Bereich für das L:M-Verhältnis ist mindestens 20:1, vorzugsweise von 20:1 bis etwa 600:1, bevorzugter von 20:1 bis etwa 300:1, am bevorzugtesten von etwa 100:1 bis etwa 300:1. Wenn das Radionuklid in der Form ohne zugegebenen Träger verwendet wird, dann könnte der obere L:M-Bereich deutlich höher sein, wie etwa 5 x 10&sup7;:1.
  • Der Ausdruck "Säuger" bedeutet, wie er hier verwendet wird, Tiere, die ihre Jungen mit Milch ernähren, die durch mammäre Drüsen sezerniert wird, vorzugsweise warmblütige Säuger, bevorzugter Menschen.
  • "Pharmazeutisch verträgliches Salz" bedeutet, wie es hier verwendet wird, jedes Salz einer Verbindung der Formel (I), das ausreichend nichttoxisch ist, um bei der Therapie oder Diagnose von Säugern geeignet zu sein. Somit sind die Salze gemäß dieser Erfindung geeignet. Vertreter dieser Salze, die durch Standardreaktionen aus organischen, als auch anorganischen Quellen gebildet werden, umfassen z.B. Schwefel-, Chlorwasserstoff-, Phosphor-, Essig-, Succin-, Zitronen-, Milch-, Malein-, Fumar-, Palmitin-, Chol-, Palmom-, Mucin-, Glutamin-, d-Campher-, Glutar-, Glykol-, Phthal-, Wein-, Ameisen-, Laurin-, Stearin-, Salicyl-, Methansulfon-, Benzolsulfon-, Sorbin-, Pikrin-, Benzoe-, Zimtsäuren und andere geeignete Säuren. Ebenso umfaßt sind Salze, die durch Standardreaktionen von sowohl organischen wie anorganischen Quellen gebildet werden, wie etwa Ammonium-, Alkalimetallionen, Erdalkalimetallionen und andere ähnliche Ionen. Insbesondere bevorzugt sind die Salze der Verbindungen nach Formel I, wobei das Salz Kalium, Natrium, Ammonium oder Gemische davon ist.
  • Die Formulierungen der vorliegenden Erfindung sind in der festen oder flüssigen Form, wobei sie das aktive Radionuklid komplexiert mit dem Liganden enthalten. Diese Formulierungen können in Kitform sein, so daß die beiden Komponenten (d.h. Ligand und Metall) zur geeigneten Zeit vor der Verwendung gemischt werden. Unabhängig davon, ob sie vorgemischt oder als ein Kit vorliegt, erforderen die Formulierungen üblicherweise einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  • Injizierbare Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können entweder in Suspensions- oder Lösungsform vorliegen. Bei der Herstellung von geeigneten Formulierungen wird erkannt werden, daß im allgemeinen die Wasserlöslichkeit des Salzes größer ist als die der Säureform. In Lösungsform wird der Komplex (oder wenn es gewünscht ist die getrennten Komponenten) in einem physiologisch verträglichen Träger gelöst. Derartige Träger umfassen ein geeignetes Lösungsmittel, Konservierungsmittel, wie etwa Benzylalkohol, falls erforderlich, und Puffer. Geeignete Lösungsmittel umfassen z.B. Wasser, wäßrige Alkohole, Glykole und Phosphatoder Carbonatester. Derartige wäßrige Lösungen enthalten nicht mehr als 50 Prozent des organischen Lösungsmittels bezüglich des Volumens.
  • Injizierbare Suspensionen sind Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung, die ein flüssiges Suspendierungsmedium mit oder ohne Hilfsmittel als ein Träger erfordern, Das Suspendierungsmittel kann z.B. wäßriges Polyvinylpyrrolidon, inerte Öle, wie etwa pflanzliche Öle oder hochraffinierte Mineralöle, oder wäßrige Carboxymethylcellulose sein. Geeignete physiologisch verträgliche Hilfsmittel können, falls sie erforderlich sind, um den Komplex in Suspension zu halten, ausgewählt werden unter Verdickungsmitteln, wie etwa Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Gelatine und den Alginaten. Viele oberflächenaktive Mittel sind ebenfalls als Suspendierungsmittel geeignet, z.B. Lecithin, Alkylphenol, Polyethylenoxidaddukte, Naphthalinsulfonate, Alkylbenzolsulfonate und die Polyoxyethylensorbitanester.
  • Viele Substanzen, die die Hydrophilität, Dichte und Oberflächenspannung des flüssigen Suspensionsmediums beeinflussen, können beim Herstellen injizierbarer Suspensionen in Einzelfällen helfen. Zum Beispiel sind Silikonantischaummittel, Sorbitol und Zucker alle geeignete Suspendierungsmittel.
  • Eine "wirksame Menge" der Formulierung wird für die Therapie verwendet. Die Dosis wird in Abhängigkeit von der zu behandelnden Krankheit variieren. Obwohl in vitro Diagnosen mit den Formulierungen dieser Erfindung durchgeführt werden können, sind in vivo Diagnosen ebenfalls unter Verwendung der Formulierungen dieser Erfindung vorgesehen. Die hier beschriebene Erfindung liefert ein Mittel zum Übertragen einer therapeutischen Radioaktivitätsmenge auf Weichgewebetumoren. Jedoch kann es ebenfalls wünschenswert sein eine "subtherapeutische"-Menge zu verabreichen, um das Schicksal des Radionuklids zu bestimmen, unter Verwendung einer Szintillationskamera vor Verabreichung einer therapeutischen Dosis oder falls diagnostische Bilder das gewünschte Ergebnis sind. Thearpeutische Dosen werden in ausreichenden Mengen verabreicht werden, um Schmerz zu verringern und/oder Tumorwachstum zu inhibieren und/oder Regression von Tumoren zu -bewirken und/oder den Tumor abzutöten. Die Radionuklidmengen, die erforderlich sind, um die gewünschte therapeutische Dosis bereitzustellen, werden experimentell bestimmt werden und für jede spezielle Zusammensetzung optimiert. Die erforderliche Radioaktivitätsmenge zur Übertragung einer therapeutischen Dosis wird mit der einzelnen verwendeten Zusammensetzung variieren. Die zu verabreichende Zusammensetzung kann in einer Einzelbehandlung oder in einer schrittweisen Behandlung in mehreren Anteilen gegeben und zu verschiedenen Zeiten verabreicht werden. Das Verabreichen der Zusammensetzung in schrittweisen Dosen kann es möglich machen die Schädigung von Nicht-Zielgewebe zu minimieren. Eine derartige mehrfache Dosisverabreichung kann wirkungsvoller sein.
  • Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können in Verbindung mit anderen Wirkstoffen und/oder Bestandteilen verwendet werden, die die therapeutische Wirksamkeit der Zusammensetzungen verstärken und/oder eine leichtere Verabreichung der Zusammensetzungen ermöglichen.
  • Untersuchungen zum Bestimmen der qualitativen Bioverteilung der verschiedenen Radionuklide wurden durchgeführt, indem die Zusammensetzungen in Zwergschweine injiziert wurden, die melanotische Lesionen aufwiesen, wobei die Lesionen spontan auftreten. &sup6;&sup7;Ga-Citrat wurde als die Kontrolle verwendet und wurde auf demselben Verabreichungsweg wie die Testproben verabreicht.
  • Obwohl es nicht gewünscht ist durch die Theorie gebunden zu sein, wird angenommen, daß die vorteilhaften Ergebnisse der vorliegenden Erfindung aufgrund der vorzugsweise möglichen Aufnahme in dem Tumor erhalten werden. Der Mechanismus der Radionuklidaufnahme durch neoplastisches Gewebe ist nicht klar.
  • Einige vermutliche Mechanismen sind:
  • a) ein gestörtes Gleichgewicht zwischen arterieller Blutversorgung zu dem Tumor und venöser Ableitung von dem Tumor. Eine verringerte venöse Ableitung würde zu einer Erhöhung der Konzentration des Materials in der Tumormasse führen.
  • b) Lymphatische Ableitung von einem Thmor kann erniedrigt werden.
  • c) Nichtspezifische Bindung an Protein kann innerhalb des Tumors auftreten.
  • d) Da üblicherweise eine entzündliche Reaktion nahe eines Tumors vorliegt, kann dies zu der unterschiedlichen Radiomarkierungskonzentration in dem Tumor führen.
  • e) Metallothionein, ein Proteinbinder von Schwermetallen, kann mit einigen Tumoren auftreten.
  • f) Mehrere Mechanismen können umfaßt sein.
  • Obwohl die Theorie für den Wirkmechanismus eines Komplexes noch unbekannt ist, liefert die vorliegende Erfindung einen Komplex, der es einem Radionuklid erlaubt, sich in dem Tumor zu lokalisieren und er zeigt geringe Radionuklidaufnahme in anderen Geweben, z.B. in der Leber.
  • Die folgenden Definitionen werden für einige Ausdrücke, die in dem gesamten vorliegenden Text verwendet werden, bereitgestellt.
  • Glossar:
  • Konz. konzentriert
  • G = Gramm
  • mg = Milligramm
  • mCi Millicurie
  • IDA = Iminodiessigsäure
  • Bis-IDA = 2,6-bis [N,N-bis(Carboxymethyl)aminomethyl]-4- (acetatmido) phenol
  • Bis-IDA-NH&sub2; = 2, 6-bis [N,N-bis(Carboxymethyl)aminomethyl]-4- (amino ) phenol
  • Mono-IDA = 2-[N,N-bis(Carboxymethyl)aminomethyl]-4- (acetamido ) phenol
  • Sm = Samarium
  • Ho = Holmium
  • Yb = Ytterbium
  • Y = Yttrium
  • Gd = Gadolinium
  • Lu = Lutetium
  • In = Indium
  • Sc = Scandium
  • Fe = Eisen
  • Ga = Gallium
  • Chelant (Chelatisierungsmittel) ist äquivalent zu Ligand
  • Komplex ist äquivalent zu Chelat und
  • L:M = molares Verhältnis von Ligand zu Metall.
  • Die Erfindung wird durch eine Betrachtung der folgenden Beispiele, die als rein exemplarisch für die vorliegende Erfindung beabsichtigt sind, verdeutlicht.
    • Herstellung der Ausgangsmaterialien Beistpiel A: Herstellung von Bis-IDA
  • In einen Kolben, ausgestattet mit einem wassergekühlten Rückflußkühler, einem mechanischen Rührer, einem Thermometer mit einer Temperatursteuerung und einem Zugabetrichter, wurden 50 g entionisiertes Wasser, 64,0 g (0,47 Mol) 89 %-iges IDA und 60,1 g 50 %-ige wäßrige NaOH gegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren auf eine Temperatur von 55 ºC erhitzt. Wäßrige 37 %-ige Formaldehydlösung, 35,0 g (0,43 Mol), wurde in dem Zugabetrichter angeordnet und zu dem Gemisch über 30 Minuten gegeben. Das Gemisch wurde bei 55 ºC für 1 Stunde erhitzt, gekühlt und in einen Zugabetrichter übergeführt. In einen 500 ml Kolben, ausgestattet wie vorstehend, wurden 31,0 g (0,20 Mol) 98 %-iges 4-Acetamidophenol, 50 g entionisiertes Wasser und 15,5 g 50 %-ige wäßrige NaOH-Lösung gegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren auf eine Temperatur von etwa 65 ºC erhitzt und die Formaldehyd-IDA-Adduktlösung über eine Stunde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 65 ºC für zusätzliche 12 Stunden erhitzt und gekühlt. Konzentrierte HCl, 96 g wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch für eine Stunde gerührt. Man ließ die Lösung für mehrere Wochen stehen und die kristallinen Feststoffe wurden abfiltriert, mit entionisiertem Wasser gewaschen und in einem Vakuumofen bei 65 ºC für mehrere Stunden getrocknet. Ungefähr 48 g bis-IDA wurden gewonnen, wobei die Struktur durch Protonen- und Kohlenstoff-NMR bestätigt wurde.
    • Beispiel B: Herstellung von mono-IDA
  • In einen Kolben, ausgestattet mit einem wassergekühlten Rückflußkühler, mechanischen Rührer, Thermometer mit einer Temperatursteuerung und einem Zugabetrichter wurden 35,3 g entionisiertes Wasser, 35,3 g (0,26 Mol) 89 %-iges IDA und 39,9 g 50 %-ige wäßrige NaOH gegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren auf eine Temperatur von 55 ºC erhitzt. Wäßrige 37 %-ige Formaldehydlösung, 21,5 g (0,27 Mol), wurde in dem Zugabetrichter angeordnet und zu dem Gemisch über 15 Minuten gegeben. Das Gemisch wurde bei 55 ºC für 45 Minuten erhitzt, gekühlt und in einen Zugabetrichter übergeführt. In einem 500 ml Kolben, ausgestattet wie vorstehend, wurden 38,7 g (0,25 Mol) 98 %-iges 4-Acetamidophenol, 35,3 g entionisiertes Wasser und 12,2 g 50 %-ige wäßrige NaOH-Lösung gegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren auf eine Temperatur von etwa 65 ºC erhitzt und die Formaldehyd-IDA-Adduktlösung über 30 Minuten zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 65 ºC für zusätzliche 12 Stunden erhitzt und gekühlt. Konzentrierte HCl, 55,5 g, wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch für 1 Stunde gerührt. Man ließ die Lösung für mehrere Wochen stehen und die kristallinen Feststoffe wurden abfiltriert, mit entionisiertem Wasser gewaschen und in einem Vakuumofen bei 65 ºC für mehrere Stunden getrocknet. Ungefähr 17,5 g mono-IDA wurden gewonnen, wobei die Struktur durch Protonen-NMR bestätigt wurde.
    • Beispiel C: Herstellung von Bis-IDA-NH&sub2;
  • In einen mit einem wassergekühlten Kühler, einem mechanischen Rührer und einem Heizmantel ausgestatteten Kolben, wurden 5,10 g bis-IDA, hergestellt wie in Beispiel A, gegeben. In den Kolben wurden 21,0 g konz. HCl gegeben. Die resultierende Lösung wurde unter Rühren für 1 Stunde bei Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde bis zur Trockene im Vakuum eingedampft, um 5,78 g blaßgelbe Nadeln von bis-IDA-NH&sub2; als das Hydrochloridsalz zu erhalten. Die Struktur wurde durch Protonen- und Kohlenstoff-NMR bestätigt.
    • Herstellung von Endprodukten Beispiel 1
  • Bis-IDA, 43,0 mg, wurde in ein 5 ml Glasfläschchen eingewogen und 2,38 ml einer 3 x 10&supmin;&sup4;M Lösung von SmCl&sub3; in 0,1 M HCl und 0,62 ml einer 3 x 10&supmin;&sup4;M Lösung von ¹&sup5;³SmCl&sub3; in 0,1M HCl wurden zugegeben. Der pH wurde auf 7 bis 8 unter Verwendung 50 %-iger NaOH eingestellt. Die Aktivität der fertigen Lösung war etwa 3,5 mCi in etwa 3,0 ml, mit einem Liganden-zu-Metallverhältnis von etwa 300:1.
    • Beispiel 2
  • Mono-IDA, 90,0 mg, wurde in ein 5 ml Glasfläschchen eingewogen und 2,5 ml einer 3 x 10&supmin;&sup4;M Lösung von SmCl&sub3; in 0,1M HCl und 0,5 ml einer 3 x 10&supmin;&sup4;M Lösung von ¹&sup5;³SmCl&sub3; in 0,1M HCl wurden zugegeben. Der pH wurde auf 7 bis 8 unter Verwendung 50 %-iger NaOH eingestellt. Die Aktivität der fertigen Lösung war etwa 3,9 mCi in etwa 3,0 ml, mit einem Ligand-zu-Metallverhältnis von etwa 300:1.
    • Beispiel 3
  • Bis-IDA, 28,6 mg, wurde in ein 5 ml Glasfläschchen eingewogen und 2,0 ml einer 3 x 10&supmin;&sup4;M Lösung von SmCl&sub3; in 0,1M HCl, die eine Spurenmenge ¹&sup5;³Sm enthielt, wurde zugegeben. Der pH wurde auf 13 bis 14 unter Verwendung von 50 %-iger NaOH erhöht. Der pH wurde dann auf 7 bis 8 unter Verwendung von HCl eingestellt. Die Aktivität der fertigen Lösung war etwa 2 mCi/ml, mit einem Ligand-zu-Metallverhältnis von 100:1.
    • Beispiel 4
  • Bis-IDA, 5,7 mg, wurde in ein 5 ml Glasfläschchen eingewogen und 2,0 ml einer 3 x 10&supmin;&sup4;M Lösung SmCl&sub3; in 0,1M HCl, die eine Spurenmenge ¹&sup5;³Sm enthielt, wurde zugegeben. Der pH wurde auf 7 bis 8 durch das in Beispiel 3 beschriebene Verfahren eingestellt. Die Aktivität der fertigen Lösung war etwa 4 mCi in etwa 2 ml, mit einem Ligand-zu-Metallverhältnis von 20:1.
    • Beispiel 5
  • Bis-IDA-NH&sub2;, 117,7 mg, wurde in ein 5 ml Glasfläschchen eingewogen und 2,0 ml einer 3 x 10&supmin;&sup4;M Lösung von SmCl&sub3; in 0,1M HCl, die eine Spurenmenge von ¹&sup5;³Sm enthielt, wurde zugegeben. Der pH wurde auf 7 unter Verwendung einer NaOH-Lösung (85 uL 50 %-ige NaOH) eingestellt. Die Aktivität der fertigen Lösung war etwa 2 mCi in etwa 1 ml, mit einem Ligand-zu- Metallverhältnis von 300:1.
    • Beispiel 6
  • Bis-IDA, 5,458 g, wurde in einen 100 ml Becher eingewogen und 44,95 ml einer 1,0M Lösung von NaOH wurde unter Rühren zugegeben. Nachdem der Feststoff vollständig gelöst war, wurde die gelbe Lösung quantitativ in einen 50 ml Meßkolben übergeführt und auf das Volumen mit entionisiertem Wasser gebracht. Die Lösung wurde durch einen 0,22 um Filter in einen 100 ml Becher filtriert. Diese Lösung wurde in 10 ml Serumf läschchen (2,3 ml in jedem Fläschchen) dispensiert. Jedes Fläschchen enthielt 0,54 mmol bis-IDA und 2,043 mmol NaOH. Zwanzig Fläschchen wurden befüllt, die Inhalte gefroren und gefriergetrocknet, dann unter Vakuum verschlossen, um Kits zu bilden.
  • Um einen Kit zu rekonstituieren werden 6,0 ml einer 3 x 10&supmin;&sup4;M Lösung von SmCl&sub3; in 0,1M HCl, die die gewünschte Menge ¹&sup5;³Sm, typischerweise 20 bis 30 mCi, enthält, über eine Spritze zugegeben. Das Fläschchen wird geschüttelt um Lösung sicherzustellen und es wird sichergestellt, daß der End-pH 7 bis 8 ist. Der Kit ist dann bereit für die Injektion in das Tier.
    • Biologische Beispiele Beispiel 1
  • Die in den Beispielen 1 bis 6 hergestellten Lösungen wurden i.v. in zwergschweine mit natürlich auftretenden melanotischen Läsionen injiziert. Die Probelösung, die zur Injektion verwendet wurde, war von 0,5 bis 1 ml, wobei sie 1 bis 2 mCi ¹&sup5;³Sm enthielt. Die Schweine wurden Gesamtkörperzählungen unmittelbar nach der Injektion und erneut nach 24, 48 und 72 Stunden unterzogen. Bilder (rechts lateral, links lateral und dorsal) wurden nach 4, 24, 48 und 72 Stunden aufgenommen.
  • Die 24-Stunden-Bilder wurden unabhängig durch drei untersuchende Personen hinsichtlich der Aufnahme von ¹&sup5;³Sm in Knochen, Leber und Tumor beurteilt. Das folgende Schema wurde verwendet zum Bemessen der Aufnahme von ¹&sup5;³Sm in den verschiedenen Geweben:
  • 0 - keine erkennbare Aufnahme
  • 1 - geringfügige Aufnahme (vernachlässigbar)
  • 2 - moderate Aufnahme (mittelgroß)
  • 3 - definierte Aufnahme (hoch)
  • Das Mittel der drei unabhängigen Ergebnisse der untersuchenden Personen wurde in der folgenden Tabelle verwendet. Tabelle I
  • a = Bis-IDA Ligand mit ¹&sup5;³Sm
  • b = Mono-IDA Ligand mit ¹&sup5;³Sm
  • C = Bis-IDA-Kit, rekonstituiert
  • % = Prozentanteil injizierter Dosis Fortsetzung Tabelle II
  • a = Bis-IDA Ligand mit ¹&sup5;³Sm
  • b = Mono-IDA Ligand mit ¹&sup5;³Sm
  • c = Bis-IDA-Kit, rekonstituiert
  • % = Prozentanteil injizierter Dosis
  • Die vorstehenden Daten zeigen, daß die Komplexe der vorliegenden Erfindung das Radionuklid in dem Tumor lokalisieren werden. Im speziellen wenn das Ligand/Metall- Verhältnis hoch ist, fallen die Gesamtkörperretention und die Leberaufnahme signifikant ab. Aufgrund dieser Aufnahmeunterschiede sind die Bilder in hohem Ausmaß verbessert für die höheren Ligand-zu-Metall-Verhältnis- Injektionen.
    • Vergleichsbeispiel A
  • Wenn &sup6;&sup7;Ga-Citrat (bezogen von Syncor) in einem ähnlichen Verfahren wie in Beispiel 5 verwendet wurde, wurden die in der folgenden Tabelle gezeigten Ergebnisse erhalten: TABELLE A
  • % = der Prozentanteil injizierter Dosis
  • &sup6;&sup7;Ga-Citrat zeigte niemals ein Clearing in das extrazelluläre Fluid und hatte eine nicht vertretbare große Leberaufnahme. Obwohl Tumoraufnahme festgestellt wurde, war der Aufnahmegrad ähnlich dem Grad der Aufnahme in Nicht-Zielgewebe, was das Tumorbild nahezu ununterscheidbar von der hohen Hintergrundaktivität machte.
    • Beispiel II
  • Ein Pudel mit einem Oralmelanom auf der linken Mandibel, das auf einen regionalen Lymphknoten metastatisiert hatte, wurde mit etwa 3 mCi ¹&sup5;³Sm aus einem rekonstituierten Kit von Beispiel 6 behandelt. Gammabilder zeigen deutlich die Aufnahme von ¹&sup5;³Sm in dem Lymphknoten.
    • Beispiel III
  • Ein Scotch-Terrier mit einem chirurgisch entfernten, rekurrierenden Melanom auf der linken Seite wurde mit etwa 3 mCi ¹&sup5;³Sm aus einem rekonstituierten Kit von Beispiel 6 behandelt. Gammabilder zeigen deutlich die Aufnahme von ¹&sup5;³Sm an der chirurgisch behandelten Stelle.
  • Andere Ausführungsformen der Erfindung werden für den Fachmann in der Technik aus einer Betrachtung dieser Beschreibung oder der Praxis der hier offenbarten Erfindung ersichtlich werden. Es ist vorgesehen, daß die Beschreibung und die Beispiele nur als beispielhaft betrachtet werden, wobei der tatsächliche Bereich und der Geist der Erfindung durch die folgenden Ansprüche angegeben werden.

Claims (27)

1. Metallphenolcarboxylatligandenkomplex, worin das Metallion ¹&sup5;³Sm, ¹&sup6;&sup6;Ho, &sup9;&sup0;Y, ¹&sup6;&sup5;Dy, ¹&sup5;&sup9;Gd, ¹&sup7;&sup7;Lu, ¹¹¹In, ¹¹&sup5;mIn, ¹&sup7;&sup5;yb, &sup4;&sup7;Sc, &sup5;²Fe, &sup7;²Ga, &sup6;&sup7;Ga oder &sup6;&sup8;Ga ist und der Ligand die Formel
aufweist, worin:
R Wasserstoff oder
bedeutet, R¹ Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub8;-Alkyl, -N(R&sup4;)&sub2;, -NR&sup8;C(O)CR&sup5;R&sup6;R&sup7;, -NR&sup5;C(O)NR&sup6;R&sup7;, -NO&sub2;, -N=CR&sup5;R&sup6;, -NCS, -N=O oder -N&spplus;R&sup5;R&sup6;R&sup7; bedeutet;
worin R&sup4; Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub8;-Alkyl oder -CO(CH&sub2;)yCH&sub3; bedeutet, worin y eine ganze Zahl von 0 bis 17 ist;
R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und R&sup8; unabhängig Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub8;-Alkyl, Aryl oder Aryl-C&sub1;-C&sub4;-Alkyl bedeuten;
R² -COOH, -CH&sub2;OH oder -CH(CH&sub3;)OH bedeutet;
R&sup9; unabhängig Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub8;-Alkyl, Aryl oder Aryl-C&sub1;-C&sub4;- Alkyl bedeutet;
n eine ganze Zahl aus 1, 2 oder 3 ist;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, mit der Maßgabe, daß das Ligand-zu-Metall-Verhältnis mindestens 20:1 ist.
2. Komplex nach Anspruch 1, worin R¹ -N(R&sup4;)&sub2;, -NHCOCH&sub3; oder C&sub1;-C&sub1;&sub8;-Alkyl bedeutet.
3. Komplex nach Anspruch 1, worin R
bedeutet, worin R² wie in Anspruch 1 definiert ist.
4. Komplex nach Anspruch 3, worin R¹ -NHCOCH&sub3; ist und R -COOH ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
5. Komplex nach Anspruch 3, worin R¹ -NH&sub2; ist und R² -COOH ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
6. Komplex nach Anspruch 1, worin R Wasserstoff bedeutet.
7. Komplex nach Anspruch 6, worin R¹ -NHCOCH&sub3; ist und R² -COOH ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
8. Komplex nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin das Ligandzu-Metall-Verhältnis von 20:1 bis 600:1 ist.
9. Komplex nach Anspruch 8, worin das Ligand-zu- Metall-Verhältnis von 20:1 bis 300:1 ist.
10. Komplex nach Anspruch 9, worin das Ligand-zu- Metall-Verhältnis von 100:1 bis 300:1 ist.
11. Komplex nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin das verwendete Metall in einer Form ohne Trägerzusatz ist.
12. Komplex nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin das Metall ¹&sup5;³Sm, ¹&sup6;&sup6;Ho, ¹&sup7;&sup7;Lu, ¹¹¹In, &sup9;&sup0;Y, ¹&sup7;&sup5;Yb oder &sup6;&sup8;Ga ist.
13. Komplex nach Anspruch 12, worin das Metall ¹&sup5;³Sm ist.
14. Pharmazeutische Formulierung, umfassend einen Komplex nach einem der Ansprüche 1 bis 7 mit einem physiologisch verträglichen flüssigen Träger.
15. Formulierung nach Anspruch 14, worin der physiologisch verträgliche flüssige Träger Wasser ist und die resultierende Lösung eingestellt ist, daß sie einen pH von etwa 7 bis etwa 8 aufweist.
16. Formulierung nach Anspruch 15, worin der Komplex ein Metall mit einem Liganden der Formel I nach Anspruch 1 umfaßt, worin R
bedeutet, R¹ -NHCOCH&sub3; ist und R² -COOH ist, oder ein pharmazeutsch verträgliches Salz davon.
17. Formulierung nach Anspruch 15, worin der Komplex ein Metall mit einem Liganden der Formel I nach Anspruch 1 umfaßt, worin R
bedeutet, R¹ -NH&sub2; ist und R² -COOH ist oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
18. Formulierung nach Anspruch 15, worin die an einen Säuger verabreichte Zusammensetzung zwei oder mehrere verschiedene Radioisotope enthalten kann.
19. Formulierung nach Anspruch 15, worin die an einen Säuger verabreichte Zusammensetzung in der Form eines rekonstituierten Kits sein kann.
20. Formulierung nach einem der Ansprüche 15 bis 19 zur Verwendung in einem Verfahren für die therapeutische und/oder diagnostische Behandlung eines Säugers mit einem Weichgewebetumor, umfassend das Verabreichen einer wirksamen Menge der Formulierung an den Säuger.
21. Formulierung nach Anspruch 20 für eine therapeutische Behandlung.
22. Formulierung nach Anspruch 21, worin das Metallion ¹&sup6;&sup6;Ho oder &sup9;&sup0;Y ist.
23. Formulierung nach Anspruch 20 für eine diagnostische Behandlung.
24. Formulierung nach Anspruch 23, worin das Metallion ¹¹¹In oder &sup6;&sup7;Ga ist.
25. Formulierung nach Anspruch 20 zur therapeutischen und diagnostischen Behandlung.
26. Formulierung nach Anspruch 25, worin das Metallion ¹&sup5;³Sm, ¹&sup7;&sup7;Lu oder ¹&sup7;&sup5;Yb ist.
27. Formulierung nach Anspruch 26, worin das Metallion ¹&sup5;³Sm ist.
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