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DE69222535T2 - Nachweis von molekularen veränderungen der augenlinse - Google Patents

Nachweis von molekularen veränderungen der augenlinse

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Publication number
DE69222535T2
DE69222535T2 DE69222535T DE69222535T DE69222535T2 DE 69222535 T2 DE69222535 T2 DE 69222535T2 DE 69222535 T DE69222535 T DE 69222535T DE 69222535 T DE69222535 T DE 69222535T DE 69222535 T2 DE69222535 T2 DE 69222535T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
light
radiation
tissue
components
lens
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
DE69222535T
Other languages
English (en)
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DE69222535D1 (de
Inventor
Sven-Erik Bursell
Jonathan A Eppstein
Scott Patterson
Mark Samuels
Nai Teug Yu
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Georgia Tech Research Institute
Original Assignee
Georgia Tech Research Institute
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Georgia Tech Research Institute filed Critical Georgia Tech Research Institute
Application granted granted Critical
Publication of DE69222535D1 publication Critical patent/DE69222535D1/de
Publication of DE69222535T2 publication Critical patent/DE69222535T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration or pH-value ; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid or cerebral tissue
    • A61B5/1455—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration or pH-value ; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid or cerebral tissue using optical sensors, e.g. spectral photometrical oximeters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B3/00—Apparatus for testing the eyes; Instruments for examining the eyes
    • A61B3/10—Objective types, i.e. instruments for examining the eyes independent of the patients' perceptions or reactions
    • A61B3/117—Objective types, i.e. instruments for examining the eyes independent of the patients' perceptions or reactions for examining the anterior chamber or the anterior chamber angle, e.g. gonioscopes
    • A61B3/1173—Objective types, i.e. instruments for examining the eyes independent of the patients' perceptions or reactions for examining the anterior chamber or the anterior chamber angle, e.g. gonioscopes for examining the eye lens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration or pH-value ; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid or cerebral tissue
    • A61B5/14532—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration or pH-value ; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid or cerebral tissue for measuring glucose, e.g. by tissue impedance measurement

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Description

  • Diese Erfindung bezieht sich auf ein Auswerten von Veränderungen in biologischen Geweben und insbesondere auf eine Vorrichtung und Verfahren zum quantitativen Messen bzw. Nachweisen molekularer Veränderungen in der Linse des Auges.
    • Allgemeiner Stand der Technik
  • Bestehende Verfahren zum Diagnostizieren von Krankheiten, insbesondere Diabetes, sind oft weniger wünschenswert. Ein derartiges Verfahren, der orale Glukosetoleranztest, versucht, eine Diagnose von Diabetes mellitus zu unterstützen, indem bestimmt wird, ob erhöhte Blutglukosepegel in Patienten vorliegen, von denen man vermutet, daß sie die Krankheit haben. Weil viele Patienten mit erhöhten Pegeln später die klinischen Symptome der Krankheit nicht entwickeln, ist jedoch die Zuverlässigkeit des Tests im allgemeinen fragwürdig.
  • Ein zweites Diagnoseverfahren, der Inselzellen-Antikörper (ICA)-Test, kann verwendet werden, um diejenigen Patienten mit einem Risiko für Typ-I-Diabetes vorherzusagen, und kann den Beginn schwächender klinischer Symptome um bis zu fünf Jahre rück- bzw. vordatieren. Der ICA-Test wird jedoch wegen seiner Kompliziertheit, Kosten und dem Mangel an Genauigkeit im Detail (engl. specificity) und wegen des Fehlens einer Standardisierung unter auswertenden Labors typischerweise nicht verwendet. Außerdem ist der Test nur zum Feststellen von Typ-I-Diabetes nützlich, was nur ungefähr zehn Prozent der gesamten Population diabetischer Patienten betrifft. Im Gegensatz dazu gibt es für Patienten, bei denen der Verdacht auf den frühdiabetischen Zustand für Typ-II-Diabetes besteht, gegenwärtig keine bestätigende Diagnoseprozedur.
  • Es ist bekannt, daß bestimmte Teile des Auges fluoreszieren, wenn sie beleuchtet werden. Zum Beispiel kann man die Linse des Auges intensiv fluoreszieren lassen, wenn sie mit Strahlung mit einer Wellenlänge zwischen ungefähr 350 nm und 550 nm bestrahlt wird. Die Verwendung von Strahlung mit einer geringeren Wellenlänge als typischerweise ungefähr 400 nm wird jedoch vermieden (es sei denn, Energiepegel und Belichtungszeiten sind beschränkt), weil man weiß, daß diese Strahlung mit höherer Frequenz eine Schädigung am Augengewebe hervorruft.
  • Das Auftreten bestimmter Krankheiten im menschlichen Körper bewirkt chemische Veränderungen in der Linse des Auges, die den Betrag der Fluoreszenzreaktion auf eine Beleuchtung der Linse ändern. Die Linsen eines Katarakt-Patienten werden beispielsweise aufgrund einer Lipidperoxidation, Protein- Glykosylation und der Umwandlung von Sulfhydryl(SH)-Bindungen in Disulfidbindungen (SS) opak. Bei Diabetes mellitus und Galaktosämie werden ähnlich die Glukose und Galaktose in Sorbitol bzw. Dulcit umgewandelt. Eine Häufung dieser Verbindungen hat einen osmotischen Gradienten innerhalb der Linsenzellen zur Folge. Eine fortgesetzte Therapie mit Arzneimitteln, wie z.B. Corticosteroiden und Chlorpromazine, verursacht ebenfalls Opazitäten der menschlichen Linse.
  • Die US-Patente Nr. 4,895,159 und 4,883,351 von Weiss offenbaren folglich Verfahren zum Feststellen des Vorliegens von Diabetes unter Verwendung von von Linsenzellen gestreutem Licht. Wie in den Patenten von Weiss beschrieben ist, wird das rückgestreute Licht von einem Patienten, bei dem Verdacht auf Diabetes besteht, verwendet, um einen Diffusionskoeffizienten für diesen Patienten zu berechnen. Eine zweite Bestimmung von Diffusionskoeffizienten wird für eine Kontrollgruppe von nicht-diabetischen Patienten vorgenommen, und der Diffusionskoeffizient der Patienten mit Diabetes-Verdacht wird mit denjenigen von nicht-diabetischen Patienten der Kontrollgruppe des gleichen Alters verglichen.
  • Weil sich Linsen typischerweise von Natur aus trüben, während Patienten altern, können in Verbindung mit den Verfahren der Weiss-Patente vorgenommene Messungen nur von klaren Stellen in den Linsen der Patienten vorgenommen werden. Die Weiss-Verfahren scheinen auch nicht die letztendliche Ursache von Veränderungen in Diffusionskoeffizienten unterscheiden oder den frühdiabetischen Zustand feststellen zu können (d.h. wo keine offenkundigen klinischen Anzeichen von Diabetes angezeigt werden, aber innerhalb von annähernd fünf Jahren aufgezeigt werden, wie beispielsweise, wenn ein positiver ICA-Test vorliegt), weil unzählige Krankheiten und physiologische Bedingungen bekannt sind, die die Linse in der darin beschriebenen Weise beeinflussen. Die Verwendung des Diffusionskoeffizienten als alleinigen Diagnosetest leidet auch an seiner Variabilität als Funktion des Patientenalters, insbesondere weil Ergebnisse sowohl eine altersabhängige als auch altersunabhängige Varianz aufweisen.
  • Andere Patente, wie z.B. das deutsche Patent Nr. 261957A1 von Schiller und das US-Patent Nr. 4,852,987 von Lohmann, beschreiben andere Diagnoseverfahren, bei denen die Intensitäten der Fluoreszenzsignale verglichen werden. Zum Beispiel offenbart das Patent von Schiller ein Vergleichen von Fluoreszenzsignalintensitäten bei zwei Wellenlängen unter Verwendung einer einzigen Anregungswellenlänge beim Versuch, das Vorhanden von Katarakten festzustellen. Das Verhältnis der resultierenden Fluoreszenzintensitäten wird mit dem bei den gleichen wellenlängen erhaltenen Verhältnis von bekannten Kataraktpatienten verglichen, um das gewünschte Diagnoseergebnis zu erzielen. Wie im Patent von Schiller beschrieben ist, werden die Anregungswellenlängen aus den Bereichen 320 - 340 nm, 380 - 390 nm und 430 - 450 nm ausgewählt, während die Intensität der Fluoreszenzspitzen innerhalb von Wellenlängenbereichen von 410 - 440 nm, 450 - 460 nm und 500 - 520 nm gemessen wird. Im Gegensatz zu dem Patent von Schiller mißt das Patent von Lohmann den Betrag der Fluoreszenzintensität an einer einzigen Wellenlänge, die durch Licht einer Anregungswellenlänge erzeugt wird, und vergleicht diese Intensität mit bekannten Intensitäten an den gegebenen Wellenlängen, um den Grad einer Trübung der Augenlinse zu bestimmen. Jedoch keines dieser Patente lehrt oder schlägt eine Detektion bzw. Feststellung von Diabetes oder des frühdiabetischen Zustands vor.
  • DD-A-261957 offenbart auch eine Diagnosevorrichtung, bei der rückgestreute Fluoreszenzstrahlung von beleuchtetem Augengewebe in einem Diagnoseverfahren verwendet wird. DD-A- 261951 offenbart jedoch auch keine Vorrichtung, die imstande ist, Diabetes oder den frühdiabetischen Zustand festzustellen.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Gemäß einem allgemeinen Gesichtspunkt der Erfindung wird eine Vorrichtung nach Anspruch 1 geschaffen. Es wird auch ein Verfahren nach Anspruch 17 geschaffen.
  • Die vorliegende Erfindung schafft eine Vorrichtung und Verfahren zum nicht-invasiven Diagnostizieren ausgewählter Krankheiten, einschließlich Diabetes, des frühdiabetischen Zustands und verschiedener den Stoffwechsel beeinflussender Krankheiten, in menschlichen oder tierischen Geweben. Unter Verwendung einer schmalbandigen Lichtquelle mit einer Wellenlänge typischerweise zwischen 400 - 1500 nm (und vorzugsweise ungefähr 406,7 nm) von einem Laser oder einer ähnlichen Vorrichtung und eines konfokalen Linsensystems beleuchtet die vorliegende Erfindung das Gewebe der Augenlinse (oder anderes) und bestimmt die Intensität der rückgestreuten Strahlung bei sowohl der Spitze der Fluoreszenzreaktion (typischerweise bei ungefähr 490 nm innerhalb des Bereichs 460 - 1800 nm) als auch der Spitze der Rayleigh-Komponente (bei der Anregungswellenlänge). Die festgestellte Strahlung wird anschließend zu einem Spektrometer übertragen, um in seine verschiedenen Komponenten (z.B. Fluoreszenz und Rayleigh) geteilt zu werden. Die Intensität der Fluoreszenzkomponente wird dann durch Bilden des Verhältnisses der Fluoreszenzintensität zur Rayleigh-Intensität auf die Intensität der Rayleigh-Komponente normiert. Die relativen Beträge der rückgestreuten Fluoreszenz- und Rayleigh-strahlung liefern einen zuverlässigen Indikator für den Beginn und das Fortschreiten von Krankheiten, wie z.B. (aber nicht notwendigerweise beschränkt auf) Diabetes mellitus, des frühdiabetischen Zustands und Katarakten, im menschlichen oder in einem anderen Körper.
  • Im Gegensatz zu bestehenden Verfahren, wie z.B. den oben beschriebenen, eliminiert die vorliegende Erfindung im wesentlichen die altersabhängigen Variationen der Messungen, die früher vorhanden waren. Indem man die Rayleigh-Komponente der rückgestreuten Strahlung mißt und sie zur Normierung verwendet, kann der genaue Betrag der Beleuchtungsenergie, die an die Gewebefläche der Linse des Objekts abgegeben wurde, relativ zum Betrag des durch das Gewebe erzeugten Fluoreszenzsignals bestimmt werden. Dieser Lösungsansatz verringert Komplikationen, die mit Varianzen in der Linsenopazität verbunden sind, welche in unbekannter Weise den Beleuchtungspegel ändern können, der an die Objektfläche abgegeben wird. Durch Verringern des Alterseffekts des Objekts auf die Testergebnisse gestattet das Verfahren die Einrichtung einer vom Alter unabhängigen deutlichen Schwelle, die die diabetischen und frühdiabetischen Patienten von denjenigen ohne die Krankheit trennt. Die Erfindung verlangt auch weder die Verwendung einer kohärenten Lichtquelle, noch leidet sie an dem Mangel an Genauigkeit im Detail (der in z.B. den Weiss-Verfahren besteht) beim Unterscheiden der letztendlichen Ursache des gemessenen Effekts.
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht daher darin, eine Vorrichtung und Verfahren zum nicht-invasiven Messen bzw. Nachweisen molekularer Veränderungen in einem Patienten zu schaffen, um Diabetes mellitus, den frühdiabetischen Zustand, Katarakte und das Auftreten anderer Krankheiten, einschließlich denjenigen, die den Stoffwechsel beeinflussen, zu diagnostizieren.
  • Eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine Vorrichtung und Verfahren zu schaffen, die eine Normierung eines von einem Objektauge oder einem anderen Gewebe gestreuten Fluoreszenzsignals durch die Rayleigh-Komponente der gestreuten Strahlung gestatten.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist, eine Vorrichtung und Verfahren zu schaffen, die die altersabhängigen Variationen der Messungen im wesentlichen eliminieren, die früher in bestehenden Diagnoseverfahren vorhanden waren.
  • Noch eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine Vorrichtung und Verfahren zum Überwachen des Linsengewebes über längere Zeit zu schaffen, um z.B. die Wirksamkeit einer Behandlung von Diabetes mellitus oder vorbeugende Verfahren auszuwerten, die den frühdiabetischen Zustand behandeln.
  • Andere Aufgaben, Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden mit Verweis auf den Rest der Beschreibung und die Zeichnungen dieser Anmeldung offenkundig.
    • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • FIG. 1 ist eine schematische Darstellung einer Vorrichtung der vorliegenden Erfindung.
  • FIG. 2 ist eine schematische Darstellung einer anderen Ausführungsform der Vorrichtung von FIG. 1.
  • FIG. 3 ist eine graphische Darstellung der Fluoreszenzsignalintensität als eine Funktion des Alters von sowohl diabetischen als auch nicht-diabetischen Patienten, die unter Verwenden der Vorrichtung von FIG. 1 erhalten wurde, wie in dem BEISPIEL hierin beschrieben ist.
  • FIG. 4 ist eine graphische Darstellung des Verhältnisses der Fluoreszenz- zur Rayleigh-Signalintensität als eine Funktion des Alters von sowohl diabetischen als auch nicht-diabetischen Patienten, die unter Verwendung der Vorrichtung von FIG. 1 erhalten wurde, wie hierin in dem BEISPIEL beschrieben ist.
  • FIG. 5 ist eine graphische Darstellung der Fluoreszenzsignalintensität als eine Funktion des Alters von sowohl diabetischen als auch nicht-diabetischen Patienten, die unter Verwendung der Vorrichtung von FIG. 1 für eine Wellenlänge der Beleuchtungsstrahlung erhalten wurde, die außerhalb eines bevorzugten Bereichs der in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung verwendeten liegt.
  • FIG. 6 ist eine graphische Darstellung des Verhältnisses der Fluoreszenz- zur Rayleigh-Signalintensität als eine Funktion des Alters von sowohl diabetischen als auch nicht-diabetischen Patienten, die unter Verwendung der Vorrichtung von FIG. 1 für eine Wellenlänge der Beleuchtungsstrahlung außerhalb eines bevorzugten Bereichs der in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung verwendeten erhalten wurden.
    • Ausführliche Beschreibung
  • FIG. 1 veranschaulicht ein optisches System 5 der vorliegenden Erfindung. Das optische System 5 enthält eine Lichtquelle 15, eine Linse 25, ein konfokales Linsensystem 35, einen Kollektor 45 und ein Spektrometer 55. Die Quelle 15, die eine Schmalbandbeleuchtung liefert, kann typischerweise ein Krypton-Laser mit niedriger Leistung sein, der so abgestimmt ist, daß er eine Strahlung mit einer Wellenlänge zwischen ungefähr 400 - 1500 nm erzeugt. In einer Ausführungsform des optischen Systems 5 liefert die Quelle 15 eine Strahlung bei einer Wellenlänge von 406,7 nm. In FIG. 1 sind auch ein Gewebe L der Augenlinse, ein Dämpfungsglied 65, ein Okular 75, eine Nachweis- und Verarbeitungsanordnung 85 und Lichtleiter 95 und 105 dargestellt.
  • Gemäß FIG. 1 empfängt das Dämpfungsglied 65, das verwendet wird, um den Energiepegel der übertragenen Strahlung zu reduzieren, Strahlung von der Quelle 15 und leitet sie zur Linse 25. Die Linse 25, die ein 40X-Mikroskopobjektiv oder eine andere ähnliche Vorrichtung sein kann, fokussiert dann die (gedämpfte) Strahlung auf das Ende des Wellenleiters 95, der wiederum die Strahlung zum konfokalen Linsensystem 35 überträgt. Das Linsensystem 35 gibt anschließend die Strahlung an ein ausgewähltes Volumen des Gewebes L der Augenlinse (typischerweise ungefähr 200 Kubikmikrometer) ab. Ein abgewandelter Schlitzlampensockel kann verwendet werden, um das Linsensystem 35 für einen leichten Zugang zum Linsengewebe L unterzubringen und zu positionieren, während das Linsensystem 35 selbst so konstruiert ist, daß es gestattet, daß das gleiche Volumen des Linsengewebes L im Brennpunkt des Kollektors 45 gehalten wird. In einer FIG. 1 entsprechenden Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Apertur 115 des Linsensystems 35 an seinem Fokus größer als ungefähr fünfzehn Mikrometer, was sicherstellt, daß die Anregungsstrahlung schnell divergiert, nachdem sie durch den Brennpunkt des Linsensystems 35 durchgegangen ist, und dadurch die Fleckintensität der Strahlung reduziert, sollte sie auf irgendwelche anderen Teile des Augengewebes treffen.
  • Der Kollektor 45 empfängt die Strahlung, die vom Linsengewebe L (oder einem anderen) als Folge davon rückgestreut wurde, daß es durch Strahlung von der Quelle 15 beleuchtet wurde. Vom Kollektor 45 wird die rückgestreute Strahlung in den Wellenleiter 105 geführt und zu dem Eingangsschlitz 125 des einen Monochromator 135 bildenden Spektrometers 55 übertragen. Falls gewünscht, kann der Kollektor 45 auch einen Teil der rückgestreuten Strahlung zum Okular 75 führen, was gestattet, daß eine Bedienperson die exakte Stelle des ausgewählten Volumens des Linsengewebes L betrachtet.
  • Eine Teilung und Verarbeitung der rückgestreuten Strahlung findet im Spektrometer 55 und der Nachweis- und Verarbeitungsanordnung 85 statt. Die anfangs zum Spektrometer 55 übertragene Strahlung wird in seine Rayleigh- und Fluoreszenzkomponenten getrennt. Die beiden Komponenten werden anschließend jeweils und soweit notwendig zu einen Teil der Anordnung 85 bildenden Verstärkern für eine Bestimmung der jeweiligen Intensitäten geleitet. Die Anordnung 85 kann auch einen digitalen Computer oder eine ähnliche Berechnungsvorrichtung enthalten, um das Verhältnis der Fluoreszenz- und Rayleigh-Komponenten der rückgestreuten Strahlung zu bilden, wodurch die Spitzenintensität der Fluoreszenzkomponente normiert wird.
  • Eine andere Ausführungsform 10 des optischen Systems 5 ist in FIG. 2 veranschaulicht. Gemäß FIG. 2 erzeugt eine Lichtquelle 20, die eine Laserdiode sein kann, Strahlung mit einer Wellenlänge von annähernd 813,4 nm (innerhalb des Be reichs von ungefähr 800 - 860 nm) und ist mit einer nichtlinearen frequenzverdoppelnden Vorrichtung 30 verbunden, um die gewünschte Wellenlängenabgabe von 406,7 nm (innerhalb des Bereichs von 400 - 1500 nm) zu erzeugen. Die Lichtquelle 20 kann alternativ dazu ein Laser, eine lichtemittierende Diode oder eine andere schmalbandige Lichtquelle (einschließlich mit optischen Filtern gekoppelte Breitbandquellen) sein. Die Strahlung wird anschließend durch ein optisches Abgabesystem in das Auge 50 eines Patienten geführt. Wie beim optischen System 5 von FIG. 1 enthält die andere Ausführungsform 10 einen mit dem Abgabesystem 40 konfokalen optischen Kollektor 60, um die rückgestreute Strahlung von der Linse des Auges 50 zu sammeln. Ähnlich wie oben bemerkt wurde, enthält die gesammelte rückgestreute Strahlung sowohl ein Fluoreszenzsignal (typischerweise ungefähr 490 - 500 nm innerhalb des Bereichs 460 - 1800 nm) und eine intensive Rayleigh-Komponente bei der Beleuchtungswellenlänge.
  • FIG. 2 offenbart zusätzlich eine Einrichtung zum Trennen der interessierenden Komponenten der rückgestreuten Strahlung, einschließlich dichroitischer Strahlenteiler 70 und 90, und zum gleichzeitigen Nachweisen bzw. Feststellen der Intensität der Komponenten, wobei Silizium-Einzelchipdetektoren 100 und 120 oder ähnliche Vorrichtungen verwendet werden. Alternativ dazu kann die Komponententrennung unter Verwendung von Strahlenteilern in Verbindung mit optischen Bandpaßfiltern oder passiven Elementen wie z.B. Beugungsgittern, erreicht werden. Hybrid-Detektor/Filter-Anordnungen können ebenfalls verwendet werden. Eine elektronische Schaltungsanordnung 130, wie beispielsweise, aber weder beschränkt auf, noch notwendigerweise erfordernd, Analogverstärker, Analog- Digital (A/D)-Wandler und ein digitaler Computer, verarbeitet die durch die Detektoren 100 und 120 festgestellten Daten, berechnet das normierte Fluoreszenz/Rayleigh-Komponentenverhältnis und macht, falls gewünscht, das Ergebnis durch eine digitale Anzeige oder eine andere geeignete Einrichtung für eine Bedienperson verfügbar. Ein Okular 80 kann schließlich von der Bedienperson verwendet werden, um die Stelle des Anregungsbrennpunktes im Auge 50 zu betrachten.
  • Die vorliegende Erfindung kann ferner mit Verweis auf das folgende nicht beschränkende BEISPIEL verstanden werden.
    • BEISPIEL
  • FIG. 3 - 6 veranschaulichen Daten, die aus klinischen Versuchen erhalten wurden, die an neunundsechzig (69) menschlichen Patienten im Alter von zwölf (12) bis fünfundsechzig (65) durchgeführt wurden. Bei achtundvierzig (48) Patienten wurde vorher diagnostiziert, daß sie Diabetes haben, während die verbleibenden einundzwanzig (21) sie nicht hatten. FIG. 3 zeigt das gesamte Fluoreszenzsignal, das für jeden Patienten erhalten wurde (ausgedrückt in "Zählungen x 10&sup5;", wo die Zahl von Zählungen eine Funktion der Zahl emittierter Photonen pro Zeiteinheit ist), wobei eine Beleuchtungswellenlänge von 406,7 nm verwendet wurde. FIG. 4 zeigt ausführlich die Ergebnisse, wenn diese gleichen Fluoreszenzsignale durch die Rayleigh-Komponente der rückgestreuten Strahlung gemäß der vorliegenden Erfindung normiert sind. Wie in FIG. 4 veranschaulicht ist, zeigen sie deutliche Unterscheidungen zwischen denjenigen Patienten, von denen man weiß, daß sie Diabetes oder den frühdiabetischen Zustand haben, und denjenigen, auf die das nicht zutrifft, obwohl die normierten Signale als eine Funktion des Alters nach oben tendieren. Die normierten Signale für die Nichtdiabetiker beispielsweise waren weniger als dreizehn (13), während diejenigen für Diabetiker fünfzehn (15) überstiegen.
  • Im Gegensatz dazu erzeugte die Verwendung einer Beleuchtungswellenlänge von 441,6 nm (außerhalb des Bereichs der vorliegenden Erfindung) weniger wünschenswerte Ergebnisse. FIG. 5 - 6, welche jeweils FIG. 3 - 4 entsprechen, zeigen (in FIG. 6) eine geringere Unterscheidung zwischen den normierten Signalen für die diabetischen im Gegensatz zu nicht-diabetischen Patienten. Außerdem ist gezeigt, daß diejenigen Patienten, welche ICA-positiv getestet wurden, Fluoreszenz/Rayleigh-Verhältnisse innerhalb des Bereichs von Werten nichtdiabetischer Patienten aufwiesen. Folglich ist keine deutlich eingerichtete Schwelle für Diagnosezwecke verfügbar.
  • Das Vorhergehende ist zu Zwecken der Veranschaulichung, Erläuterung und Beschreibung von Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung vorgesehen.

Claims (22)

1. Eine Vorrichtung (5;10) zum Messen bzw. Nachweisen von molekularen Veränderungen bei einem Patienten mit das Auge betreffendem oder anderem Gewebe, das bei Beleuchtung Strahlung einschließlich fluoreszierender und Rayleigh- Komponenten bestimmbarer Intensitäten rückstreuen kann, mit:
a. einer Einrichtung (15;20) zum Beleuchten des Gewebes mit einem Licht einer ausgewählten Wellenlänge, um dadurch das Gewebe zum Rückstreuen von Strahlung als Reaktion auf die Beleuchtung zu veranlassen; und
b. einer auf die rückgestreute Strahlung reagierende Einrichtung (45;60) zum Sammeln der rückgestreuten Strahlung; gekennzeichnet dadurch, daß die Vorrichtung weiterhin aufweist:
c. eine mit der Sammeleinrichtung verbundene Einrichtung (55;70,90) zum Trennen der eingesammelten Strahlung in eine Vielzahl von Komponenten und
d. eine mit der Trenneinrichtung verbundene Einrichtung (85;100,120,130) zum (i) Messen der Intensität jeder der aufgetrennten Vielzahl von Komponenten und (ii) zum Bestimmen einer mathematischen Beziehung zwischen der aufgetrennten Vielzahl der Komponenten, um dadurch eine Messung bzw. einen Nachweis der molekularen Veränderungen in dem Gewebe herzustellen.
2. Eine Vorrichtung gemäß Anspruch 1, bei der die eingesammelte Strahlung in ihre fluoreszierenden und Rayleigh-Komponenten getrennt wird.
3. Eine Vorrichtung gemäß Anspruch 1, bei der die Beleuchtungseinrichtung umfaßt:
a. eine Lichtquelle (15;20) aus der Gruppe bestehend aus Lasern (15;20), mit nicht linearen Frequenzverdopplungseinrichtungen gekoppelten Laserdioden, lichtemittierende Dioden (LED's) und mit optischen Filtern gekoppelten Breitbandquellen,
b. eine optisch auf das Licht der Lichtquelle (15) reagierende Linse (25) zum Fokussieren des Lichts und
c. ein optisch auf das fokussierte Licht reagierendes Linsensystem (35), das einen Fokus bzw. Brennpunkt aufweist und am Fokus eine Apertur festlegt, die größer ist als etwa 15 µm.
4. Eine Vorrichtung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, bei der die Meß- bzw. Nachweis- und Bestimmungseinrichtung mindestens einen Silizium- Einzelchipdetektor (100,120) aufweist und die Wellenlänge der fluoreszierenden Komponente der rückgestreuten Strahlung zwischen etwa 460 und 1500 nm beträgt.
5. Eine Vorrichtung gemäß Anspruch 4, bei der die Meß- bzw. Nachweis- und Bestimmungseinrichtung weiterhin einen Verstärker umfaßt.
6. Eine Vorrichtung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, bei der die Beleuchtungseinrichtung weiterhin eine Einrichtung (65) zum Einstellen des Energieniveaus des Beleuchtungslichtes aufweist.
7. Eine Vorrichtung gemäß Anspruch 1, bei der die Beleuchtungseinrichtung einen Laser (15) zum Liefern von Licht mit einem ausgewählten Energieniveau und einer ausgewählten Wellenlänge umfaßt.
8. Eine Vorrichtung gemäß Anspruch 7, weiterhin umfassend eine optisch auf das gelieferte Licht reagierende Einrichtung (65) zum Einstellen des Energieniveaus des Lichtes.
9. Eine Vorrichtung gemäß Anspruch 8, weiterhin umfassend eine optisch mit der Einstelleinrichtung verbundene Linse (25) zum Fokussieren des Lichtes.
10. Eine Vorrichtung gemäß Anspruch 9, weiterhin umfassend einen optisch mit der Linse verbundenen ersten optischen Wellenleiter (95) zum Empfangen des fokussierten Lichtes.
11. Eine Vorrichtung gemäß Anspruch 10, weiterhin umfassend ein optisch mit der ersten optischen Faser (95) verbundenes Linsensystem, das eine Apertur (115) mit einem Fokus definiert, der größer ist als etwa 15 µm, zum Leiten des fokussierten Lichtes auf einen ausgewählten, etwa 200 µm des Volumens des Gewebes betragenden Teil desselben, um dadurch die Okularlinse zum Rückstreuen von Strahlung in Reaktion auf das zugeführte Licht anzuregen bzw. zu veranlassen.
12. Eine Vorrichtung gemäß Anspruch 11, weiterhin umfassend einen Kollektor (45), der (a) einen das gewählte Volumen des Gewebes, dem das fokussierte Licht zugeführt wird, einschließenden Brennpunkt aufweist und der (b) in Reaktion auf die rückgestreute Strahlung diese einsammeln kann.
13. Eine Vorrichtung gemäß Anspruch 12, weiterhin umfassend einen optisch mit dem Kollektor (45) verbundenen zweiten optischen Wellenleiter (105) zum Empfangen der gesammelten Strahlung.
14. Eine Vorrichtung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, bei der die Wellenlänge etwa 406,7 nm beträgt, die Trenneinrichtung ein Spektrometer (55) ist und die Detektier- und Normiereinrichtung (85) einen Computer umfaßt.
15. Eine Vorrichtung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13, bei der die Trenneinrichtung mindestens einen dichroitischen Strahlenteiler (70,90) umfaßt.
16. Eine Vorrichtung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, weiterhin umfassend ein auf die rückgestreute Strahlung reagierendes Okular (75;80), das ein Betrachten des ausgewählten Volumens des Gewebes durch eine Bedienperson zuläßt und bei dem die gemessenen bzw. nachgewiesenen molekularen Veränderungen eine Diagnose von Zuständen aus der Gruppe bestehend aus Diabetes, frühdiabetischer Zustand und Katarakt bzw. Linsentrübung oder grauer Star unterstützt.
17. Ein nicht-invasives Verfahren zum Messen bzw. Nachweisen von molekularen Veränderungen bei einem Patienten mit das Auge betreffendem oder anderem Gewebe, das bei Beleuchtung rückstreuen kann, mit den Schritten:
a. Beleuchten des Gewebes mit Licht einer ausgewählten Wellenlänge, um dadurch das Gewebe zum Rückstreuen von Strahlung in Reaktion auf die Beleuchtung anzuregen bzw. zu veranlassen, wobei das Verfahren durch Einschluß der folgenden Schritte gekennzeichnet ist:
b. Auftrennen der rückgestreuten Strahlung in eine Vielzahl von Komponenten,
c. Ermitteln der Intensität jeder der aufgetrennten Komponenten und
d. Bestimmen einer mathematischen Beziehung zwischen der aufgetrennten Vielzahl von Komponenten, um dadurch eine Messung bzw. einen Nachweis der molekularen Veränderungen in dem Gewebe herzustellen.
18. Ein Verfahren gemäß Anspruch 17, bei dem die Vielzahl von Komponenten die fluoreszierenden und Rayleigh- Komponenten der rückgestreuten Strahlung umfassen.
19. Ein Verfahren gemäß Anspruch 18, bei dem der Bestimmungsschritt weiterhin den Schritt des Normierens der ermittelten Intensität der fluoreszierenden Komponente mit der ermittelten Intensität der Rayleigh-Komponente umfaßt.
20. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 17 bis 19, bei dem der Beleuchtungsschritt die Schritte umfaßt:
a. Bereitstellen einer Lichtquelle (15;20) aus der Gruppe bestehend aus Lasern, mit nichtlinearen Frequenzverdopplungseinrichtungen gekoppelten Laserdioden, lichtemittierende Dioden (LED's) und mit optischen Filtern gekoppelten Breitbandquellen, zum Emittieren des Lichts einer Wellenlänge von etwa 406,7 nm und
b. Fokussieren des Lichts unter Verwendung eines Linsensystems (25), das einen Fokus besitzt und eine Apertur (115) an dessen Fokus festlegt, die größer ist als etwa 15 µm und
mit dem weiteren Schritt des Vergleichens des Verhältnisses der ermittelten Intensitäten mit mindestens einem vorgewählten Wert zur Unterstützung bei der Diagnose von Zuständen aus der Gruppe bestehend aus Diabetes und frühdiabetischem Zustand.
21. Ein Verfahren gemäßeinem der Ansprüche 17 bis 20, bei dem der Ermittlungsschritt den Schritt des Ermittelns der aufgetrennten fluoreszierenden Komponente bei einer Wellenlänge zwischen etwa 460 und 1800 nm aufweist und bei dem der Vergleichsschritt den Schritt des Vergleichens des Verhältnisses der ermittelten Intensitäten mit zwei vorgewählten Werten, 13 und 15, umfaßt, derart, daß bei einem Verhältnis von weniger als 13 für den Patienten die Diagnose getroffen wird, daß es unwahrscheinlich ist, daß er den ausgewählten Zustand aufweist, und daß dann, wenn das Verhältnis größer als 15 ist, für den Patienten die Diagnose getroffen wird, daß er wahrscheinlich den ausgewählten Zustand aufweist.
22. Ein Verfahren gemäß einem der Ansprüche 17 bis 21, bei dem der Trennschritt den Schritt des Trennens der rückgestreuten Strahlung unter Verwendung mindestens eines dichroitischen Strahlenteilers (70,90) aufweist.
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