JPH07508426A - 血液検体測定装置及びその方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 血液検体測定装置及びその方法 本発明は、健康な組織を侵さない方法による血液検体の測定に関する。当該方法 自体は一般的なものであり、血液中に存在する種々の構成成分に対して使用でき るものであるが、グルコース及びグリケーティド（ｇｌｙｃａｔｅｄ）・ヘモグ ロビン等の糖尿病に関連する物質を健康な組織を侵さないで測定する上で特に関 心の深いものである。

一般的に、血液中のグルコースレベルの試験は、糖尿病をコントロールする上で 、第一線のものであると考えられている。通常、糖尿病患者の血液中のグルコー スレベルを一日に数回モニタする事が望ましい。現在、血液中のグルコースレベ ルを試験する最も一般的な方法は、試験用の帯状小片を使用し、これに血液サン プルを付ける方法である。この試験には、通常指に小さな穴をあけて得られる小 量の血液サンプルが必要とされる。帯状小片は、これを定量的に解読するポータ プルのバッテリ駆動型グルコースメータを用いて一般的に試験される。何回も患 者から血液サンプルを採取することは明らかに望ましくなく、健康な組織を侵さ ない血液測定に関して、近年注目が集まっている。

調査された技術を例示すると、 ・近赤外分光法及び中間赤外分光法 ・光音響分光法 ・接眼レンズ焦点特性の測定 ・眼の房水における光学的な回転 ・歯肉滲出液の分析 ・ローマン（Ｒｏｍａｎ　）分光法 等が挙げられる。

現在までの最も有望な技術の一つは、近赤外領域（ＮＩＲ：ＮｅａｒＩｎｒｒａ ｒｃｄ　Ｉ？ｅｇｌｏｎ　）における分光法に基づいている。

欧州特許出願公開明細書箱ＥＰ−へ〇１６０７６８号は、健康な組織を侵さない 赤外線技術によりグルコースをΔＰ１定し、透過又は反射された放射を検出する 技術を開示している。ここで用いられている赤外線技術では、身体の部位（一般 的に指）に１０００〜２７００ｎｍの領域の１対以上の波長の赤外光を照射して いる。広帯域の光源をフィルタ処理し、順次所望の波長を作り出す。少なくとも 一つの波長λｇにおける集光された光の強度が、存在するグルコース濃度に依存 すると共に、少なくとも一つの他の波長における集光された光の強度が、存在す るグルコースｌ農度におおむね依存しない様に、波長を選択する。光強度の測定 は、ＮＩＲ分光分光一般的な技術を用いて、グルコース濃度を７１−１定するこ とに置き換えることができる。

波長λｇは、ｌ５７５±１５ｎｍ、　１７６５±１５ｒ＋ｍ、２１００±１５ｎ ｍ及び２２７０±１５０ｍから選択される。

ＮＩＲにおけるグルコースに起因する吸収ピークは、（例えば水なとの）他の４ ４ｔ４と実質的に重なりあっている為、通常血液中に存在するグルコースの濃度 、すなわち２〜１０ｍＩＩｏｌ／リットルの範囲においては特に、開示されてい る方法によって正確な１ｌｐｊ定値を得ることは極めて困難である。

ＷＯ／９０１０７９０５は、ＮＩＲを用いての血液中のグルコースδか１定に関 するものである。この開示文書によれば、身体の部位（通常、指）に、光ダイオ ードのアレイを用いる多数の異なる周波数のＮＩＲを用いて照射を行っている。

干渉フィルタを用いて、各検出器の応答及び／又は各ＬＩＥＤの特定ＮＩＲ帯域 への射出を制御し、校正アルゴリズムを用いて、グルコースレベルを、検出され る帯域の線形結合に関連付ける。より多数の波長を使用することによって感度が 改善され、欧州特許出願公開明細書箱ＥＰ−Ａ−０１６０７６８号に記載されて いる装置よりも精度を改善することができる。

多くの従来のＮＩＲ方法は、指、耳垂、皮膚などの部位をＮＩＲの測定に使用す ることが勧めている。これら身体の部位を使用する場合にはすべて多くの欠点が ある。特に、 １、これらの場合はすべて、例えば５度程度の、大きな温度のばらつきがあり、 組織中に存在する水における光の吸収力及び吸収波長に大きな影響を及はす。

２、これらは、その色素が個人毎に大きく異なっている。

３、これらは、身体の脂肪レベルが個人毎に大きく異なっている。

これも、ＤＩ定されるグルコースレベルに大きな影響を及ぼす。

ここで、眼の前側表面が、上記の点及びその他の多くの重要な観点において、そ の他の身体表面よりもかなり優れていることを確かめた。

本発明の第１の態様によれば、動物の血液検体の存在及び／又は濃度を健康な組 織を侵さずに測定する方法であって、ａ、動物の身体の表面に赤外光を照射する 行程と、ｂ、前記表面で反射される赤外光を検出し、前記反射光のスベクトルを 分析し、前記検体の濃度を１１１１定する行程と、を備えている血液検体測定方 法において、前記表面が眼の表面であることを特徴としている。

上記のように、眼の前側表面には、血液検体（特に、グルコース）測定用の健康 な組織を侵さないＮＩＲ分光法のために以前に提案されてきた他の表面よりも多 くの利点がある。

特に： １、眼は、他の多くの身体の部位と比較して、温度が極めて安定している傾向に ある。

２、眼は、その色素レベルが比較的低く、個人毎の差も差はど大きくはなく、同 様にその脂肪レベルも差はど大きな差はない。

更に、眼はこのような１１１−１定にとって多くの他の利点を有している。

特に、眼の前側表面（眼の白い部分）及びこれに隣接する組織（例えば、眼の縁 ）の表面には、血管が集中している。眼の血管の表面を用いて、身体の他の部位 にとって不適な波長で、眼からの反射スペクトル測定を行うことができる。この ことは、身体の他の部位の血管が前記組織表面の十分下方にあるために、身体の 他の部位を赤外光が多量に透過しないということである。

眼の表面組織は、その構造か比較的簡単であり、高レベルの散乱を引き起こすこ とがない点ても有利である。眼のδｐｊ定を行うことの更に他の利点は、その表 面か比較的滑らかで、湿った状態に保持されているため、鏡面反射か比較的限定 された角度で生じ、従って拡散反射から鏡面反射を比較的簡単に分離することが できる点である。

血液検体レベルを示すスペクトル情報の大部分を占めるのは拡散反射である。

反射光を眼の前側表面から測定できるようにするために、前記前側表面を照射す るための手段と、前記照射された表面から拡散反射された（後方散乱された）光 を検出するための手段とを設ける必要がある。更に、個体の顔の特徴部位に関連 して、前記照射手段と前記検出手段の一方または双方を設ける必要もある。

従って、本発明の他の態様によれば、動物の血液検体の存在及び／又は濃度を健 康な組織を侵さずにδｐＩ定する装置であって、ａ、動物の身体の表面に赤外光 を照射する照射手段と、ｂ、前記表面で反射される赤外光を検出し、前記反射光 のスペクトルを分析し、前記検体の存在及び／又は濃度を測定する検出手段と、 を備えている血液検体測定装置において、前記表面が眼の前側表面であり、１１ つ動物の顔の特徴部位に対するある固定の位置に、前記照射手段及び／又は前記 検出手段を配置するだめの配置手段を備えていることを特徴としている。

前記配置手段は、個々の顔の特定の輪郭、例えば、個々の動物の眼窩及び／又は 鼻と整合するように成形された鋳型を備えていることが好ましい。特に好適な例 では、照射手段及び検出手段を支持する”標準的な“組立体を備え、当該組立体 は、問題にされている特定個体の顔の輪郭に成形された鋳型のある特定の位置に 固定できるように構成されており、前記個体用に鋳型を作成後、前記照射手段及 び検出手段を同一の場所に戻すことができるようにしている。更に池の例では、 前記照射手段と前記検出手段のいづれか一方又は双方を、血管が極めて集中して いる眼の縁領域、特に眼の内側及び外側の縁に合焦させる様に構成することがで きる。

本発明の他の好適な例では、前記照射手段及び検出手段に鏡面反射を最小にする ための手段を備えている。−例として、このことは、鏡面反射が実質的に除去さ れるように、前記照射手段及び前記検出手段を位置決めすることができる。例え ば、前記照射手段及び検出手段を、鏡面反射された光が検出器に到達しないこと を保証し得る方向に向けることができる。他の例では、前記検出器が、反射され た信号の空間的な変化を検出てきるように構成している。例えば、前記検出器は 、ＣＤＤアレイを備えることができる。このようなアレイを設けることによって 、鏡面反射の位置を容易に確定できると共に、確定すれば、（例えば、鏡面反射 が生じる空間領域を全体的に無視することによって）補償を行い、鏡面反射の影 響を最小にすることができる。

本発明の更に他の例では、拡散反射された光と鏡面反射された光との偏光におけ る相違に基つき、眼表面からの拡散反射と鏡面反射とを識別するための識別手段 を備えている。このことは、鏡面反射から得られる信号を最小にできる方向に向 けられた、照射手段、検出手段の一方または双方と関連する偏光子て実現するこ とができる。

例えば、偏光子を光ビーム内に挿入し、入射面に対して垂直に、眼への入射光を 線形的に偏光させることができる。やはり偏光子から成る分ｔ１器を、眼での反 射後のビーム中に挿入することができる。

二の偏光子は、眼からの境面的に反射された光を阻止できる方向に向けられる。

例えば、分析器を偏光子に対して交差させることかてきる。円偏光を使用するこ ともてきる。偏光素子として、波長板を使用することもてきる。

本発明の更に他の態様は、設備自体の特徴、及び検出されるＮＩＲ帯域の特徴と 関連するものである。ＷＯ９０１０７９０５に開示されている装置では、ＮＩＲ スペクトル中の多数のポイントにおける吸収率を測定することが望ましく、更に 、内在する検体の存在を更に正確に示す定量的な結果を得るためには、これらの ポイントから得られる結果を組み合わせることが望ましい。しかし、このことは 、使用する個々のＬＥＤ及び／又は検出器に依存している。この結果、装置は機 械的に極めて複雑なものとなり、製造するのに極めて高価なものとなる。

更に、Ｗ０９０１０７９０５は、低コストのシリコン検出器を用いて検出可能な スペクトル領域である、約１ｌ１００ｎｒまての波長で行われる：Ａシ１定につ いて記述している。しかしながら、この領域におけるグルコースの吸収率は極め て弱く、この吸収率は、水の吸収率とかなりオーバーラツプしている。多くの場 合、より長い波長で動作させることによって、吸収帯域間のオーバーラツプを減 少させることができる。

しかし、より長い波長で使用するための検出器は更に高価であり、従って、より 長い波長が検出されるべき場合、各吸収帯域に対して個々に検出器を使用するこ とは極めて高価なことである。

比較的広帯域にわたる光の波長に依存する周波数で、種々のＮＩ＋？波長を変調 することによって、種々のＮｌｌ？波長を符号化できることは既知である。例え ば、ローエンス・メルフ（Ｌａｗｒｅｎｃｅ　Ｈｅｒｔｓ）によって書かれたい わゆるｌ’１ｆｉｆｔＪ　（ｍｏｃｋ）干渉計」（「光学における変換」、ロー レンス・メルフ、ジョン・ウィリー、アンド、サンズ、インク、ニューヨーク、 １９６５年（Ｌａｗｒｅｎｃｅ　Ｈｅｒｔｓ、　Ｊｏｈｎ　Ｗｙｌｌｅ＆　５ｏ ｎｓ、　ｌｎｃ、＋　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、　１９６５　）参照）は、格子の画像 が形成される回転格子を使用し、種々の波長が種々の変調周波数で符号化される 装置について記載している。この装置は、天体スペクトルの測定において極めて 役立つものといわれている。

問題の装置は、提案された６０年代中盤では注目すべきものとみなされていたが 、知り得る限り、商業的に作られたことはなかった。

しカル、ＮＩＲスペクトルを得るために、光ビームの波長に依存する周波数で光 ビームを変調し、その後反射光がら得られる信号を復調することは、血液検体７ １Ｆ＋定のために身体の部位のＮＩＲスペクトルを測定する方法として、特に有 効である。このような装置を使用することは、調査を希望する周波数毎に独立の １．ＩＥＩ）　、フィルタ設ける必要がなく、それにも拘らず、機械的に極めて 簡単な装置を使用して、例えば２０周波数或いはそれ以上の極めて多数の周波数 を独立に調査することができる点て極めて有利である。種々の周波数で得られる 信号間の識別は、例えば目的の周波数に設定されたディスクリートＲＣ回路、又 はロックイン増幅器、及び周波数シンセサイザ等の好適な電子周波数フィルタを 使用し行うことができる。このフィルタは、検出された信号中に存在する周波数 成分の強度を分析する。

従って本発明の他の態様では、動物の血液検体の存在及び／又は濃度を健康な組 織を侵さずにＪＦＩ定する装置であって、ａ、多色光ビームを発生させるビーム 発生手段と、ｂ、変調周波数が光ビームの波長に依存するように、多色光ビーム を変調させるための変調手段と、 Ｃ８前記変調された光ビームを動物の身体の表面に照射させ、血液検体が前記光 ビームと相互に作用し、光ビームのスペクトル分散を乱させるための手段と、 ｄ、複数の変調周波数でビームを検出することによって、最終的な光ビームから スペクトル情報を抽出し、前記検体の存在及び／又は濃度を測定するための手段 と、 を備えている。

この装置は、本発明の第１の態様に従って、眼の前側部位の測定のために使用さ れるのに好適であるが、他の身体の表面についても使用することができる。

前記変調手段が、回転自在な格子と、当該格子を回転させるための手段と、像を 形成する光の波長に依存する量だけ格子の位置から離れた、前記格子の格子平面 上の位置に、格子の像を生成させるための手段と、を備えていることが好ましい 。格子上に格子の画像を生成するための手段は、例えばプリズムなどの分散素子 を備えていることが好ましい。

このような設備を使用することで、離散干渉フィルタを有する設備を用いた場合 よりも多数の波長で、血液検体の吸収又は反射スペクトルを容易に測定すること ができる。

特に小量の血液中に存在する血液検体の濃度を測定する場合、スペクトル測定を 多くの波長で行うことが望ましい。通常の分析技術を用いて、例えば、多重線形 回帰、部分最小二乗又は主成分回帰によってなされるスペクトル測定から濃度デ ータを得ることができる。

本発明の他の態様によれば、血液検体を測定するために動物から得られる赤外線 信号が、動物の脈拍と同期する前記スペクトルの変化を測定することによって増 強されることがΔＰ１定された。同様の技術が、光学的に血液酸素含有量をＡ１ １定するのに用いられる、いわゆる“脈拍酸素測定法“に慣用的に使用される。

しかしながら、知り得る限り、ここまでのところ何の提案もなされておらず、コ ロナパルスと関連する同様の技術を使用することによって、赤外分光法による血 液検体測定の感度を高めることができる。従って、本発明の他の態様によれば、 動物の血液検体の存在及び／又は濃度を健康な組織を侵さずにΔｐ１定する装置 であって、ａ、動物の身体の表面に赤外光を照射する照射手段と、ｂ、前記表面 で反射される赤外光を検出し、前記反射光のスペクトルを分析し、前記検体の存 在及び／又は濃度を測定する検出手段と、 を備えている血液検体１１−１定装置において、動物の脈拍を検出し、前記スペ クトルを分析し、前記脈拍と共に変化する前記スペクトルの成分を１ｌＮＦ１定 するための手段を更に備え、血液検体の測定精度を向上させることができる。

本発明の更に他の態様では、動物の血液検体の存在及び／又は濃度を健康な組織 を侵さずに測定する方法であって、ａ、動物の身体の表面に赤外光を照射する行 程と、ｂ、前記表面で反射される赤外光を検出し、前記反射光のスペクトルを分 析し、前記検体の存在及び／又は濃度を計１定する行程と、を備えている血液検 体測定方法において、動物の脈拍を検出し、当該脈拍と同期するスペクトルの変 化を測定するための行程を更に備えている。

本発明のこの態様は、ＮＩＲスペクトル測定が、例えば指又は耳たぶ等の、高い 拍動で血液が供給される身体の部位でＮＩＲスペクトルｎ１定が行われる場合に 最も有利である。眼の前側表面への血液供給は、比較的拍動が少なく、したがっ て、この方法は、眼の前側表面に適用される場合に限り有効である。しかしなが ら、光の波長にしたがって使用される光を変調することに関して、本発明のこの 態様を、先に説明した本発明の態様とともに使用することは有益である。

脈拍酸素測定法に関する技術は周知であり、その詳細な説明を省略する。

以下図面を参照して、単独又は組み合わせて使用される本発明の種々の態様を、 多数の好適実施例について説明する。

図１は、本発明による血液グルコースレベル１１１１定装置を示す概要図である 。

図２は、本発明による装置の略平面図である。

図３は、図２の断面Ａ−Ａの断面図である。

図４は、図２に示す装置の側面図である。

図５は、使用中の器具を示す概要図である。

図６は、図１及び図２に示す装置における鏡面反射を減少させるための配置を示 す図である。

図７は、鏡面反射を最小にするための他の実施例を示す概要図である。

図８は、更に他の方法を説明するための図である。

図９は、光ビームの波長に依存する周波数で光ビームを変調するための、いわゆ る「模擬干渉＝１」を示す概要図である。

図１０は、変１週装置を備えている、本発明による眼の血液検体測定装置を示す 概要図である。

図１１は、光ビーム変調手段を備えている本発明による装置を更に詳細に示す概 要図である。

図面の詳細１に言及すると、図１は本発明の好適な実施例に係り、眼の前側表面 におけるグルコースδ−１定を行うための主要な構成要素を示した概要図である 。図１の装置は、光［１（典型的には、タングステン／ハロゲンランプ等のフィ ラメントランプ）と、反射器２と、平行光ビームを作り出すコリメートレンズ３ とを有する。平行光ビームは、光変調器４を通過する。光変調器４は、光ビーム をその波長に応した変調周波数で変調する。なお、光変調器４の詳細は後述する 。

変調された光ビーム７は、ビームスプリッタ８及びフォーカスレンズ９を通過す る。フォーカスレンズ９は、血液検体の濃度を測定するために、変調された光ビ ームを眼の前側表面１０に合焦させる。

その配置は、焦点の合った光ビームが、表面血管にとりわけ十分に覆われている 眼の縁の部位に照射されるようになされている。

表面１０により拡散反射された光はレンズ９により集光され、ビームスプリッタ ８へ戻り、レンズ１１により検出器１２上に合焦される。

検出器１２及び光変調器４と接続された処理部５を設ける。処理部５は、多数の 電気的フィルタ回路を有しており、複数の変調周波数（従って、複数の赤外波長 ）について反射光強度が検出される。

検出器］２としては、像を作らない集光器（ｎｏｎ−Ｉｍａｇｉｎｇ　Ｃ０ｎＣ Ｏｎｔｒａｔｏｒ）が好ましい。処理部５は、マイクロプロセッサ及び適切なソ フトウェアにより構成することができる。

処理部５は、例えば多重線形回帰、部分最小二乗、又は、主成分回帰等を利用し 、検出結果としての吸収帯域を分析する手段をも有する。

装置は、さらに個体の脈拍検出を可能にする脈拍検出器６を備えることができる 。図１にはこれが模式的に示されているが、実際には眼の前面を利用して検体４ −１定を行う場合には脈拍検出器の利用はあまり重要ではない。これは、この部 位においては血液供給による脈拍の変動は比較的少ないからである。しかしなが ら、５ｇ１定が他の部位、例えば指や耳たぶを利用して行われる場合には脈拍検 出器は非常に重要である。脈拍検出器６は、従来の脈拍酸素測定法に用いられる いずれのタイプのものでもよい。

脈拍酸素、ｉｌ？＋定法とは、身体の部位における光学的吸収をａＰ１定して、 血液の酸化を測定する手法である。典型的には、身体の部位の赤色又は赤外吸収 は２つの波長により測定される。この２つの波長の一方としては、オキシヘモグ ロビン（酸化されたヘモグロビン）とデオキシヘモグロビン（脱酸素化されたヘ モグロビン）とにより均一に吸収される波長を選択し、他方としては、−の種類 のへモグロビンにより強力に吸収されるが他の種類によっては微弱にのみ吸収さ れる波長を選択する。身体内の血液の脈動と同様に、組織内に存在する血液の量 は循環的に増減する。脈拍酸素ス１は、組織内に存在する血液量の増減により生 じる、組織の前記２つの波長における光ビームの吸収を監視する。吸収の脈動成 分は、周囲の組織に依存するというよりはむしろ、主に組織内の血液に依存する ものである。２つの脈動信号の振幅比によって組織の酸化をＪＦＩ定することが できる。

処理部５は、脈拍検出器６からの入力に連結された位相感知検出器を有しており 、検出信号のうち検出された脈拍に同期して変化する成分のみが検出回路へ供給 される。

このように、処理部５は光学的スペクトルの静止成分と変動（脈動）成分とを分 離することが可能である。スペクトルの脈動成分は、血液吸収スペクトルに強い 相関があり、それゆえ血液検体の濃度を計算する上で好適な基準を与えるもので ある。

スペクトル測定を血液の脈拍と関連づけることは有益である。それは、連続して 測定されたスペクトルは一般的に他の組織成分に関する莫大な情報を含むが、ス ペクトルの脈動成分はかなり顕著に血液を示すからである。

スペクトル測定＋定を脈拍と関連づけることは、例えば、脈動よりも十分に短い 周期、おおまかに言って１０分の１秒程度の複数の完全なスペクトルを記録し、 それからさらなる分析のためにそれぞれの波長について吸収、’Ｉ１１定の脈動 成分を抽出することにより実現されうる。

図２乃至５は本発明の実施例である携帯用装置の外観を示している。図２乃至４ に示す装置は、光学的構成要素と検出回路とを収納する本体２０を有している。

本体２０内の構成要素は、眼の前側表面に照射される合焦ビームが本体２０の開 口２１を通過するように構成されている。開口２１の周りにはねじ山の設けられ たアダプター２２が配設され、アダプター２２にはそのねじ山により鋳！ｕ２３ が取付けられている。アダプター２２は、ユーザーの顔の輪郭の形状とされ、可 撓性の鼻部分と眼部分とを有している。鋳型２３の形状は、該装置が人の個々の 顔の輪郭に応じて的確に配置され、光ビームが眼の前面の所望の位置に入射する ように形成されている。ユーザーの便利のため、造形されたハンドグリップ２４ が設けられている。本体の２０の上部表面には、ユーザーが操作する開始ボタン ２５と、測定結果を表示する液晶画面２６とが設けられている。該装置の一般的 な使用方法を図５に示す。

図２乃至５に示す一般的な設５１は、図１に示す検出システムを使用する場合に 特に適当であるが、例えばフーリエ変換スペクトルメータ等、眼の前側表面から の赤外スペクトルを得ることのできる他の検出システムを使用することも可能で ある。

鏡面反射された光の有する血液に関するスペクトル情報は、拡散反射（後方散乱 ）された光の有するそれに比べ少ないので、鏡面反射の影響を減少させるための ある種の機構を設けることが望ましい。

一つの中線な構成が図６に示されている。この実施例の構成では合惧光ビームが 点１０の部分において眼表面に入射するように配置されている。この点１０の位 置は、鏡面反射が検出システムに入らないような湾曲を有している。光変調器及 び処理部は、簡単の為に省略されている。

これに代わるものとして、図７に示される実施例においては、検出器１２として 検出点が配列されたＣＣＤ撮像装置を用いている。

この実施例の構成では、平行ビームの幅を制限するためのビーム遮断部１３が設 けられており、これにより検出器は鏡面反射により占められる光よりも広い角度 範囲で集光することが可能となる。光変調器及び処理部は、筒中のため省略され ている。処理部５は、プログラムされており、検出器１２上の鏡面反射を受光す る領域に配置される。通常、鏡面反射は比較的鋭く、強い信号を作り出すので、 鏡面反射が生じる位置を決定するのは容易であり、また、検出器の該領域で受光 された信号に低い重み付け（又は、重みを零とする）ことも容易である。

図８は、他の手段として、偏光に基づいてｍ面反射の影響を抑制する手段を示し ている。図８においては簡便のため、システムの構成のうちかかる観点に関する もののみが示されている。

レンズ３及びレンズ９の間には、眼に入射する光を偏光させる偏光器３３が挿入 されている。偏光器としては、例えば入射面に対し光を垂直に偏光させるように 指向された直線偏光器や、円偏光器を用いることができる。検出ビームの経路中 において、レンズ３１及びレンズ３２の間には検光子３０が設けられており、こ れにより眼からの鏡面反射光か遮られる。偏光要素と共に波長板を使用すること も可能である。

図９は、既に紹介したローレンスメルツの文献において言及されている所謂「模 擬干渉計」を示しており、光ビームをその波長に応じた周波数に変調するために 単純な機械的構成が使用できることを示している。図１０は、そのような装置を 本発明にかかる分析器に適用した簡易な機械的構成を模式的に示すものである。

図９に示されるように、１ミリメートル当り約１０本の間隔を有する光学回折格 子４０が回転基台に取付けられており、光は回Ｍ′ｒ格子を通過し、レンズ４２ により合焦される。背面が鏡面状の分散プリズム４４は、レンズ４２を通過した 光ビームを反射し、格子表面に格子の像を形成する。格子上の像の位置は光の波 長、格子の線と像の線との一致度、また、それゆえチョッピング周波数又は変調 周波数に依存する。

よって、これは波長にも依存することになる。

図１０は、そのような装置がいかに本発明にかかる装置に組み込まれるかを模式 的に示している。参照番号は、図１と同一のものを用いている。図１１は、その ような装置をより詳細に示した模式図である。ここでも、参照番号は図１と同一 のものを用いている。

装置は、多色光光源１　（タングステン・ハロゲン・フィラメントランプ）と、 図１と同様の反射器２及びコリメートレンズ３を有する。平行光ビームは、その 面が回折格子となっているディスク４０を有する光変調器を通過する。回折格子 は、位相格子又は振幅格子のいずれかであり、光の波長に比べ大きな間隔を有し ている（典型的には、１ミリメートル当り線１０組のオーダーの間隔）。ディス ク４０は、電気的モーター４１により一定の速度で回転する。

光学システムは、レンズ４２、ミラー４３及び散乱要素４４を有し、回転する格 子の像を回折格子自身の表面に形成するように配置されている。図１１に示され るように、レンズ４２は、個々の焦点圧Ｍｆの和たけ相互に離間し、格子が最も 近いレンズの合焦面に存在するように配置されている。散乱要素４４の存在によ り、ディスク４０上の像の位置は要素４４により光が分散される量に依存し、従 って問題とする光の波長に依存する。その結果、格子により伝達される光は、循 環的に変動する周波数で、遮断あるいは変調されるが、格子に関する１象の平行 移動物に依存し、それゆえ光の波長に依存する。

変調された光は、ビームスプリッタ８及びレンズ９を通過し、眼の前側表面（又 は身体の他の適切な部位）により反射され、検出器により検出される。

検出器により検出された電気信号は、例えば「１的の周波数に設定されたディス クリ−１−ＲＣｕ路等の電気的フィルタ、ロック増幅器、周波数シンセサイザ等 の既知の方法により周波数の「入れ物」に分離され、解析される。

そのかわりに、眼の反射スペクトルは、時間的に変動する信号を不統一のサンプ リング間隔てフーリエ変換することによっても得ることができる（Ｌａｗｒｅｎ ｃｅ　ＭｅｒｚゴｒａｎＳｒｏｒｍａｔ＋ｏｎｓ　ｉｎ　０ｐｔｉｃｓ”、　Ｊ ｏｈｎ　Ｗｙｌｉｅ　＆　５ｏｎｓ、　Ｉｎｃ、、　Ｎｅｗ　ｙｏｒｋ、　１９ １３５参照）。この種の構成の特に有益な特徴点は、スリットに光を通過させる 必要が無いため、装置の光学的スループットか高いことである。スループットが 高いことは、装置の電力消費を減少させるのでバッテリーにより電力供給を行う 装置においては有意義な利点である。これはまた、特定の精度で検体濃度の測定 を行うための所要時間を短縮することにもなる。

ここまで述べてきた変調方法は、眼の前側表面をスキャンする装置に使用された 場合に特に有益であるが、例えば、網膜、脈絡膜、視神経頭（視神経乳頭）、指 、耳たぶ、唇、または、血液の十分に供給されている他の組織等、身体の他の部 位において検体測定を行う場合にも有益である。視神経頭を利用することは、あ る環境においては有益である。それは、視神経頭は、血液が十分に供給され、脈 動があり、血液の満たされた組織に適切に接触することができ、温度が安定であ り、色素沈着が無く、眼の光学系を利用することにより光学系の構成が単純化で きるからである。しかしながら、眼の水様液に含まれるグルコースのレベル及び 十分な光レベルを得ることの困難性が、この関係においては眼の背面の有用性を 減縮する。

加えて、白内障等のある種の眼の疾患は、網膜、脈絡膜、視神経頭を利用するこ とを困難にする。

既に指摘したように、波長及びスペクトルの近赤外領域における水分吸収の強度 は温度により変動する。この現象は、血液検体濃度の測定について信頼性のある 較正アルゴリズムを開発することを困難にする。いくつかの較正アルゴリズムに ついては、アルゴリズムの開発の際に身体の温度を測定し、温度を変数として使 用することが有益である。温度は、単純に水分吸収ピークの位置を監視すること により測定することかできる（”Ｐｏ５ｓｉｂｌｅ　Ｍｅｄｉｃａｌ＾ｐｐｌ　 １ｃａｔｌｏｎｓｏｒ　ＮＩＲ−、Ｋ、１１．　Ｎｏｒｒｉｓ、　Ｍａｋｉｎｇ 　Ｌｉｇｈｔ　Ｗｏｒｋ：　Ａｄｖａｎｃｅｄ　ｉｎ　ＮＩＲ５ｐｃｃｔｒｏｓ ｃｏｐｙ、　Ａｂｅｒｄｅｃｎ　１９９１）、　ｅｄｉｔｅｄ　ｌａｎ　Ｈｕｒ ｒａｙ　ａｎｄ　ｆａｎ　Ｌｏｖｅ。

ＶＣＩ＋、　１９９２参照）。従って、本発明の好適な実施例においては、調査 している身体部位の温度が、問題の領域において水分のＮＩＲ吸収測定により測 定される。この代わりに、温度はサーミスタ、熱電対、又はその他の従来の手段 によっても測定することができる。

本発明の他の観点からは、身体部位の温度を一定の温度となるように上昇、又は 下降させ、スペクトル特性の変動を抑制することが望ましい。加熱するパワー又 は冷却する機構は、それぞれ電気的抵抗又は熱電変換素子により構成することが でき、これらはフィードバックループを介して上述のような温度センサに連結さ れる。身体温度は、冷却するよりはむしろ上昇させる方が好ましい。その理由は 、身体温度は、かなり低下することはあっても大きく上昇することは稀であるか らであり、また、”Ｎｏｎ１ｎｖａｓｉｖｅ　Ｐｕ１ｓｅ　０ｘｉｓｅｔｒｙ　 Ｉｔｉｌｉｚｉｎｇ　５ｋｉｎ　Ｒｅｒｌｅｃｔａｎｃｅ　ＰｈｏｔｏｐｌｅＬ ｈｙｓｍｏｇｒａｐｈｙ″、　Ｙ、Ｍｅｎｄｅｌｓｏｎａｎｄｒｌ、Ｄ、０ｃｈ ｓ、ＩＥＥＩシＴｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓｏｎＢｌｏｍｃｄｌｃａｌＥｎｇｉｎ ｅｅｒｉｎｇ。

Ｖｏｌ、　３５．　Ｎｏ、　１０．　ｐｐ、７９８−８０５．０ｃｔｏｂｅｒ　 １９９８に示されているように、身体部位の温度を上昇させることは組織内の血 液量を増加させ、血流の脈動成分の強度を増加させるからである。本発明の特に 好適な実施例においては、身体部位の加熱は、スペクトル測定のために設けられ た赤外線照射を調査される身体部位の加熱に適用することにより行うことがてき る。

装置が簡素であることは、適切な較正アルゴリズムの使用により、多くの波長に よるｉｌ？Ｉ定が可能であるということを意味する。異なる波長を異なる集団に 、または、異なる個体に使用することができ、さらに正確に血中グルコースまた は他の血液検体の濃度を測定できるよう測定器具の能力を高めることになる。

本発明の上述の実施例は別々の干渉フィルタを使用しておらず、またどのような 波長の検査もてきるように設定されているので、測定器具自体を較正の目的に使 用することができる。

種々の血液検体に対する適切な較正アルゴリズムを導出するということは、患者 の血液検体濃度の変動についての多くのデータを適切に抽出し、既に指摘された 手法のいずれかを用いて複数の周波数における吸収と血液検体濃度との適切な相 関関係を得ることである。

ここに記載された方法は、例えば、アルコール、特に、エタノール、尿素、総／ ＨＤコレステロール、ヘモグロビン、オキシヘモグロビン、低／高密皮脂蛋白質 、トリグリセリド、総蛋白質、アルブミン、血清グロブリン等、他の血液検体の ａνｊ定についても適用することが可能である。

ｉｇ　５ Ｆｉｇｕｒｅ　７ 国際調査報告 １．ｌ＋＋Ｉ１１．。＋＋、１１５ｍ’。１１い、。ＰＣＴ／ＧＯ９２１０１８ ９４国際調査報告 フロントページの続き （３１）優先権主張番号　９２０７１４９．７（３２）優先臼　１９９２年４月 １日 （３３）優先権主張国　イギリス（ＧＢ）（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、 ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、ＪＰ 、　ＵＳ （７２）発明者　ペテイグリュー、ロバート、マーティンイギリス国、シイ−ピ ー２６アールピーケンブリツジシアー、フォックストン。

ハイ　ストリート　５１．ポンド　コテージ（番地なし）

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. １．動物の血液検体の存在及び／又は濃度を健康な組織を侵さずに測定する装置 であって、 ａ．動物の身体の表面に赤外光を照射する照射手段と、ｂ．前記表面で反射され る赤外光を検出し、前記反射光のスペクトルを分析し、前記検体の存在及び／又 は濃度を測定する検出手段と、 を備えている血液検体測定装置において、前記表面が眼の前側表面であり、且つ 動物の顔の特徴部位に対するある固定の位置に、前記照射手段及び／又は前記検 出手段を配置するための配置手段を備えていることを特徴とする血液検体測定装 置。
2. ２．請求項１に記載の血液検体測定装置において、前記配置手段が、動物の特定 の顔の輪郭と整合するように成形された鋳型を備えていることを特徴とする血液 検体測定装置。
3. ３．請求項２に記載の血液検体測定装置において、前記配置手段が、動物の眼窩 及び／又は鼻と整合するように成形された鋳型を備えていることを特徴とする血 液検体測定装置。
4. ４．請求項２又は３に記載の血液検体測定装置において、前記配置手段が、前記 照射手段及び検出手段の取付部材と、前記動物の顔の輪郭に成形された前記鋳型 に前記取付部材を固定するための固定手段とを備えていることを特徴とする血液 検体測定装置。
5. ５．請求項１から４のいづれか一項に記載の血液検体測定装置において、 前記照射手段と前記検出手段のいづれか一方又は双方を、血管が極めて集中して いる眼の縁領域に合焦させることを特徴とする血液検体測定装置。
6. ６．請求項１から５のいづれか一項に記載の血液検体測定装置において、 鏡面反射が実質的に除去されるように、前記照射手段及び前記検出手段を位置決 めすることを特徴とする血液検体測定装置。
7. ７．請求項１から６のいづれか一項に記載の血液検体測定装置において、 前記検出手段が、前記反射光の空間的な変化を検出し、鏡面反射の影響を補償す ることができることを特徴とする血液検体測定装置。
8. ８．請求項１から７のいづれか一項に記載の血液検体測定装置において、 前記照射手段及び／又は前記検出手段が、拡散反射された光と鏡面反射された光 との偏光における相違に基づき、眼表面からの拡散反射と鏡面反射とを識別する ための識別手段を備えていることを特徴とする血液検体測定装置。
9. ９．動物の血液検体の存在及び／又は濃度を健康な組織を侵さずに測定する装置 であって、 ａ．多色光ビームを発生させるビーム発生手段と、ｂ．変調周波数が光ビームの 波長に依存するように、多色光ビームを変調させるための変調手段と、 ｃ．前記変調された光ビームを動物の身体の表面に照射させ、血液検体が前記光 ビームと相互に作用し、光ビームのスペクトル分散を乱させるための手段と、 ｄ．複数の変調周波数でビームを検出することによって、最終的な光ビームから スペクトル情報を抽出し、前記検体の存在及び／又は濃度を測定するための手段 と、 を備えていることを特徴とする血液検体測定装置。
10. １０．請求項９に記載の血液検体測定装置において、前記変調手段が、 回転自在な格子と、 当該格子を回転させるための手段と、 像を形成する光の波長に依存する量だけ格子の位置から離れた、前記格子の格子 平面上の位置に、格子の像を生成させるための手段と、 を備えていることを特徴とする血液検体測定装置。
11. １１．動物の血液検体の存在及び／又は濃度を健康な組織を侵さずに測定する装 置であって、 ａ．動物の身体の表面に赤外光を照射する照射手段と、ｂ．前記表面で反射され る赤外光を検出し、前記反射光のスペクトルを分所し、前記検体の存在及び／又 は濃度を測定する検出手段と、 を備えている血液検体測定装置において、動物の脈拍を検出し、当該脈拍と同期 する前記スペクトルの変化を測定するための手段を備え、血液中に存在する検体 の検出精度を向上させることを特徴とする血液検体測定装置。
12. １２．動物の血液検体の存在及び／又は濃度を健康な組織を侵さずに測定する装 置であって、 ａ．動物の身体の表面に赤外光を照射する照射手段と、ｂ．前記表面で反射され る赤外光を検出し、前記反射光のスペクトルを分所し、前記検体の存在及び／又 は濃度を測定する検出手段と、 を備えている血液検体測定装置において、動物の脈拍を検出し、前記スペクトル を分析し、前記脈拍と共に変化する前記スペクトルの成分を測定するための手段 を更に備え、血液検体の測定精度を向上させることを特徴とする血液検体測定装 置。
13. １３．動物の血液検体の存在及び／又は濃度を健康な組織を侵さずに測定する方 法であって、 ａ．動物の身体の表面に赤外光を照射する行程と、ｂ．前記表面で反射される赤 外光を検出し、前記反射光のスペクトルを分析し、前記検体の濃度を測定する行 程と、を備えている血液検体測定方法において、前記表面が眼の前側表面である ことを特徴とする血液検体測定方法。
14. １４．動物の血液検体の存在及び／又は濃度を健康な組織を侵さずに測定する方 法であって、 ａ．動物の身体の表面に赤外光を照射する行程と、ｂ．前記表面で反射される赤 外光を検出し、前記反射光のスペクトルを分析し、前記検体の存在及び／又は濃 度を測定する行程と、を備えている血液検体測定方法において、動物の脈拍を検 出し、当該脈拍と同期するスペクトルの変化を測定するための行程を更に備えて いることを特徴とする血液検体測定装置。
15. １５．動物の血液検体の存在及び／又は濃度を健康な組織を侵さずに測定する方 法であって、 ａ．変調用波数が光ビームの波長に依存するように、多色光ビームを変調させる 行程と、 ｂ．前記変調された光ビームを動物の身体の表面に照射させ、血液検体が前記光 ビームと相互に作用し、光ビームのスペクトル分散を乱させる行程と、 ｃ．複数の変調周波数でビームを検出することによって、最終的な光ビームから スペクトル情報を抽出し、前記検体の存在及び／又は濃度を測定する行程と、 を備えていることを特徴とする血液検体測定方法。