DE69213680T2 - Neues Verfahren zur Herstellung von 20-Oxo, 17-Alpha, 21-Dihydroxy Derivaten von Pregnan und neue Zwischenprodukte dafür - Google Patents
Neues Verfahren zur Herstellung von 20-Oxo, 17-Alpha, 21-Dihydroxy Derivaten von Pregnan und neue Zwischenprodukte dafürInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 20-Oxo-17α,21-dihydroxyl-Derivaten des Pregnans und neue Zwischenprodukte.
- Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I)
- worin R&sub1; für ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch eine Sauerstoff- oder Stickstoffunktion oder durch ein Halogenatom, steht oder R&sub1; für einen Alkenyl-oder Alkinylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, R&sub2; einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die Ringe A, B, C und D gegebenenfalls eine oder mehrere Doppelbindungen aufweisen und gegebenenfalls durch eine oder mehrere gegebenenfalls geschützte Hydroxyl- oder Ketonfunktionen, durch ein oder mehrere Halogenatome, durch einen oder mehrere Alkyl- oder Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch einen oder mehrere Alkenyl- oder Alkinylreste mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
- dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (II)
- worin R&sub1;, R&sub2;, A, B, C und D wie vorstehend definiert sind, mit einem Oxidationsmittel in Anwesenheit von Wasser und in einem Lösungsmittel, welches zumindest teilweise mit Wasser mischbar ist, behandelt, um zu der Verbindung der Formel (III)
- zu gelangen, worin R&sub1;, R&sub2;, A, B, C und D wie vorstehend definiert sind, welche man einer Solvolyse in saurem oder basischem Milieu und danach gegebenenfalls einer Reaktion zur Abspaltung der Schutzgruppen der gegebenenfalls vorhandenen geschützten Hydroxyl- und Ketonfunktionen unterzieht.
- Bedeutet R&sub1; einen Alkylrest, handelt es sich bevorzugt um den Methyl- oder Ethylrest.
- Bedeutet R&sub1; einen durch eine Sauerstoffunktion substituierten Alkylrest, handelt es sich bevorzugt um den Hydroxymethyl- oder Hydroxyethylrest, den Formylrest oder den Acetylrest.
- Bedeutet R&sub1; einen Alkylrest, substituiert durch eine Stickstoffunktion, handelt es sich bevorzugt um die Cyanogruppe oder um einen Aminomethyl- oder Aminoethylrest.
- Bedeutet R&sub1; einen durch ein Halogenatom substituierten Alkylrest, handelt es sich bevorzugt um einen Rest -CH&sub2;Hal, worin Hal für ein Chlor-, Fluor- oder Bromatom steht.
- Bedeutet R&sub1; einen Alkenylrest, handelt es sich bevorzugt um einen Vinyl- oder Allylrest.
- Bedeutet R&sub1; einen Alkinylrest, handelt es sich bevorzugt um den Ethinylrest.
- R&sub2; ist vorzugsweise ein Methyl- oder Ethylrest.
- Enthalten die Ringe A, B, C und D eine oder mehrere Doppelbindungen, handelt es sich bevorzugt um die Doppelbindungen in 1(2)-, 3(4)-, 4(5)- oder 9(11)-Stellung oder um ein konjugiertes Doppelbindungssystem in 3(4)- und 5(6)- oder in 4(5)- und 6(7)- oder in 1(2)- und 4(5)-Stellung oder um ein aromatisches System mit drei Doppelbindungen in 1,3,5(10)-Stellung oder um ein System mit drei Doppelbindungen in 1(2)-, 4(5)-, 6(7)-Stellung.
- Sind die Ringe A, B, C und D durch eine oder mehrere Hydroxylfunktionen substituiert, handelt es sich bevorzugt um eine Hydroxylfunktion in 3-, in 9- oder in 11-Stellung. Sind die Hydroxylfunktionen geschützt, handelt es sich bevorzugt um einen Schutz in Form der organischen Säureester, z.B.der Essig- oder Ameisensäure,oder der Niedrigalkylether, z.B.der Methyl- oder Ethylether, der silylierten Ether, z.B. des Trialkylsilylethers, wie Trimethyl- oder Dimethyl-tert.butylsilylether, des Triarylsilylethers, wie des Triphenylsilylethers,oder des Diarylalkylsilylethers, wie des Diphenyl-tert.-butylsilylethers, oder auch des Tetrahydropyranylethers.
- Sind die Ringe A, B, C und D durch eine oder mehrere Ketonfunktionen substituiert, handelt es sich bevorzugt um eine Ketonfunktion in 3- oder in 11-Stellung. Ist die Ketonfunktion in 3-Stellung geschützt, handelt es sich bevorzugt um einen Schutz in Form eines cyclischen oder nicht-cyclischen Ketals oder Thioacetals oder eines Enolethers oder auch eines Oxims. Ist die Ketonfunktion in 11-Stellung geschützt, handelt es sich bevorzugt um einen Schutz in Form eines Enolethers.
- Sind die Ringe A, B, C und D durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert, handelt es sich bevorzugt um ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom in 6- oder 9α-Stellung.
- Sind die Ringe A, B, C und D durch einen oder mehrere Alkylreste substituiert, handelt es sich bevorzugt um den Methyl- oder Ethylrest in 2-, 6-, 7-, in 16α- oder in 16β-Stellung.
- Sind die Ringe A, B, C und D durch einen oder mehrere Alkoxyreste substituiert, handelt es sich bevorzugt um einen Methoxy- oder Ethoxyrest in 3- oder 11β-Stellung.
- Sind die Ringe A, B, C und D durch einen oder mehrere Alkenylreste substituiert, handelt es sich bevorzugt um den Vinyl- oder Allylrest in 11β-Stellung beispielsweise.
- Sind die Ringe A, B, C und D durch einen oder mehrere Alkinylreste substituiert, handelt es sich bevorzugt um den Ethinylrest in 11β-Stellung beispielsweise.
- Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren, wie vorstehend definiert, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man von einer Verbindung der Formel (II), die der Formel (II')
- entspricht, ausgeht, worin R'&sub1; ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet, R'&sub2; für einen Methyl- oder Ethylrest steht, die Ringe A, B, C und D gegebenenfalls eine oder mehrere Doppelbindungen in 1(2)-, 3(4)-, 4(5)- oder 9(11)- oder 3(4)- und 5(6)- oder 4(5)- und 6(7)- oder 1(2)- und 4(5)-oder 1,3,5(10)- oder 1(2)-, 4(5)- und 6(7)-Stellung aufweisen und gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxylfunktionen in 3-, 9- und/oder 11-Stellung, durch eine oder zwei Ketonfunktionen in 3- und/oder 11-Stellung, durch ein oder zwei Fluor-, Chlor- oder Bromatome in 6- und/oder 9α-Stellung, durch einen oder mehrere Methyl- oder Ethylreste in 2-, 6-, 7- und/oder 16α- oder 16β-Stellung, durch einen oder zwei Methoxy- oder Ethoxyreste in 3- und/oder 11β- Stellung, durch einen Vinyl-oder Allylrest in 11β-Stellung oder durch einen Ethinylrest in 11β-Stellung substituiert sind.
- Die Erfindung betrifft vor allem ein Verfahren, wie vorstehend definiert, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man von einer Verbindung der Formel (II), die der Formel (II")
- entspricht, ausgeht, worin entweder die gestrichelte Linie in 9(11)-Stellung für eine zweite Bindung steht und R&sub3; ein Wasserstoffatom bedeutet oder die gestrichelte Linie keine zweite Bindung darstellt und R&sub3; für ein Wasserstoffatom, einen β-Hydroxyrest oder einen Oxorest steht und R&sub4; ein Wasserstoffatom bedeutet oder R&sub3; für ein Wasserstoffatom steht und R&sub4; einen α-Hydroxyrest bedeutet.
- Die Erfindung betrifft somit insbesondere ein Verfahren, wie vorstehend definiert, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ausgeht von:
- - der Verbindung der Formel
- - der Verbindung der Formel
- - der Verbindung der Formel
- - der Verbindung der Formel
- - oder der Verbindung der Formel
- Das bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Oxidationsmittel kann aus der Gruppe ausgewählt werden, bestehend aus den Persäuren, z.B. Perbenzoesäure, Metachlorperbenzoesäure, Peressigsäure, Perbernsteinsäure, Perphthalsäure, Perameisensäure oder Perwolframsäure, dem allein oder in Anwesenheit von Hexachlor- oder Hexafluoraceton verwendeten Wasserstoffperoxid oder den Hydroperoxiden, z.B.tert.-Butylhydroperoxid, verwendet in Gegenwart von Vanadiumacetylacetonat in katalytischer Menge. Die Persäuren und insbesondere die Perphthalsäure sind besonders bevorzugt.
- Es versteht sich, daß man, ohne den Bereich der Erfindung zu verlassen, eine Persäure verwenden kann, die im Augenblick des Verfahrens durch Umsetzung von Wasserstoffperoxid mit der entsprechenden Säure oder dem entsprechenden Anhydrid hergestellt wird.
- Das verwendete Lösungsmittel kann ein Alkohol, z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol, ein Ether, z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, ein Ester, z.B. Ethylacetat, ein Keton, z.B. Aceton, Methylethylketon, ein Amid, z.B. Dimethylformamid, sein; es kann beispielsweise auch Acetonitril oder Essigsäure sein. Die Alkanole sind besonders bevorzugt.
- Gegebenenfalls kann man in Anwesenheit eines Phasentransfermittels arbeiten, bei dem es sich beispielsweise um Triethylbenzylammoniumchlorid oder Tetrabutylammoniumbromid handeln kann. Die Solvolyse der Verbindung der Formel (III) ist bevorzugt eine Alkoholyse, die in Anwesenheit einer Base, wie eines Alkalihydroxids, z.B. Natrium- oder Kalilauge, oder eines Alkalicarbonats, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder in Gegenwart einer wäßrigen, starken Säure durchgeführt wird, wobei diese eine Mineralsäure oder organische Säure sein kann, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure.
- Die Base kann in katalytischer Menge eingesetzt werden. Der verwendete Alkohol ist bevorzugt Methanol oder Ethanol.
- Die Solvolyse kann auch eine Hydrolyse sein, die durchgeführt wird, indem man die vorstehenden Basen einsetzt.
- Wie vorstehend angegeben, kann man bei dem erfindungsgemäßen Verfahren von einer Verbindung der Formel (II) ausgehen, worin die gegebenenfalls vorhandenen Hydroxyl- und Ketonfunktionen geschützt sind. Es versteht sich, daß entsprechend der Natur der Schutzgruppe(n), d.h. in Abhängigkeit davon, ob sie in saurem oder basischem Milieu empfindlich sind oder nicht, die erhaltenen Verbindungen der Formel (III), dann (I),von Schutzgruppen befreite Funktionen aufweisen können und daß, wenn man dies zu vermeiden wünscht, man einen geeigneten Schutz wählen wird. Diese Wahl liegt selbstverständlich im Bereich des fachmännischen Könnens.
- Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren, wie vorstehend definiert, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ohne intermediäre Isolierung der Verbindung der Formel (III) arbeitet.
- Die bevorzugten Bedingungen für die Durchführung sind die gleichen wie diejenigen, die vorstehend im einzelnen angegeben wurden.
- Man kann lediglich bemerken, daß es bevorzugt sein kann, das Oxidationsvermögen des Milieus vor der Solvolyse des Formiats der Formel (III) zu neutralisieren.
- Die Verbindungen der Formel (II) sind im allgemeinen bekannt und insbesondere in dem europäischen Patent 023 856 beschrieben. Bestimmte dieser Verbindungen, die Hydroxy- oder Ketonfunktionen enthalten, können lediglich in geschützter Form oder in der von der Schutzgruppe befreiten Form beschrieben sein. Es versteht sich, daß es im Bereich des Fachmanns liegt, die eine oder andere Form, ausgehend von der bekannten Verbindung, herzustellen.
- Die Oxidation der En-amide der Formel (II) durch Persäuren war in der Vergangenheit bereits Gegenstand von Untersuchungen mit dem Ziel, Verbindungen des Typs (I) herzustellen. Man wird sich insbesondere auf die Veröffentlichung Nedelec und Mitarb., J.Chem.Soc.Chem.Comm.(1981), S.775, beziehen. Dort ist angegeben, daß die Untersuchungen an einer Verbindung, die einen aromatischen Ring A enthält, unfruchtbar waren, da sie zu einem Bruch der Kette in 17-Stellung unter Bildung des entsprechenden 17-Oxoderivats führten. Ein anderer Versuch dieses Typs, angewandt auf Pregna-4,17(20)-dien- 3-on, wird nachstehend in dem experimentellen Teil beschrieben.
- Entsprechend der vorstehenden Publikation war die Einführung einer Sauerstoffunktion an der Kette in 17-Stellung lediglich möglich, indem man ein spezielles Reagens, Bleitetraacetat, entsprechend einer Methode, beschrieben von Barton und Mitarb., J.Chem.Soc.Perkin, Trans. 1, (1975), 1242, verwendete. Diese Methode führte intermediär zu einem Diacetat in 17α,21-Stellung. Es handelt sich um diese spezielle Methode, die auch zur Oxidation eines 9α-OH-Derivats in der europäischen Anmeldung 0336521 angewandt wurde, und es ist dort angegeben, daß das Reagens bevorzugt in wasserfreiem Milieu eingesetzt wird.
- Es ergibt sich in der Tat, daß die spezielle Verknüpfung des Enamids in 17-Stellung gegenüber Oxidationsmitteln und insbesondere Persäuren außerordentlich labil ist, und es wurde im Anschluß auf die Publikation von Nedelec und Mitarb. eingeräumt, daß diese Enamide,die Zwischenprodukte der Wahl bei der Rekonstitution der Kette in 17-Stellung der Cortisone darstellen, die Verwendung eines speziellen Reagens erfordern, bei dem es sich vor allem um ein Hydroxylierungsreagens und nicht um ein Oxidationsreagens handelt.
- Das Verfahren der vorliegenden Anmeldung ermöglichte es, dieses Vorurteil zu überwinden, indem gezeigt wurde, daß es möglich ist, unter bei diesem Reaktionstyp nicht naheliegenden Bedingungen, d.h. in Anwesenheit von Wasser, mit guten Ausbeuten die Enamide der Formel (II), insbesondere durch Persäuren, und somit unter industriellen Bedingungen zu oxidieren, um zu den entsprechenden 17α,21-Dihydroxyderivaten zu gelangen. Das Verfahren führt intermediär zu einem 21- Monoformiat [Verbindung (III)], das sich sehr leicht hydrolysieren läßt, insbesondere durch eine Alkoholyse in basischem oder saurem Milieu.
- Die Erfindung betrifft schließlich als neue, industrielle Verbindungen und insbesondere als Zwischenprodukte, die für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens erforderlich sind, die Verbindungen der Formel (III')
- worin R'&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, R'&sub2; einen Methyl- oder Ethylrest bedeutet, die Ringe A, B, C und D gegebenenfalls eine oder mehrere Doppelbindungen in 1(2)-, 3(4)-, 4(5)- oder 9(11)- oder 3(4)- und 5(6)- oder 4(5)- und 6(7)- oder 1(2)- und 4(5)- oder 1,3,5(10)- oder 1(2)-, 4(5)- und 6(7)-Stellung aufweisen und gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxylfunktionen in 3-, 9- und/oder 11-Stellung, durch eine oder zwei Ketonfunktionen in 3- und/oder 11-Stellung, durch ein oder zwei Fluor-, Chlor- oder Bromatome in 6- und/oder 9α-Stellung, durch einen oder mehrere Methyl- oder Ethylreste in 2-, 6-, 7- und/oder 16α- oder 16β-Stellung, durch einen oder zwei Methoxy- oder Ethoxyreste in 3- und/oder 11β-Stellung, durch einen Vinyl- oder Allylrest in 11β-Stellung oder durch einen Ethinylrest in 11β-Stellung substituiert sind, mit Ausnahme von Betamethason- 21-formiat und der Verbindungen, worin R'&sub2; einen Methylrest bedeutet und entweder R'&sub1; für einen Methylrest steht, zwei Doppelbindungen in 1- und 4-Stellung, ein Oxorest in 3-Stellung, ein Hydroxy- oder Oxorest in 11-Stellung oder ein Hydroxyrest in 11-Stellung und ein Methylrest in 16β-Stellung vorliegen oder R'&sub1; für einen Methylrest steht, eine Doppelbindung in 4-Stellung, eine Ketofunktion in 3-Stellung und ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe oder eine Oxogruppe in 11-Stellung vorliegt, oder R'&sub1; einen Methylrest bedeutet, eine Hydroxyfunktion in 3-Stellung und eine Oxofunktion in 11- Stellung vorliegt, oder R'&sub1; ein Wasserstoffatom bedeutet, eine Doppelbindung in 4-Stellung und eine Ketofunktion in 3- Stellung vorliegt, und insbesondere die Verbindung der Formel
- und die Verbindung der Formel
- Die Verbindungen der Formel (I), welche erfindungsgemäß erhalten werden, sind entweder Produkte, die hinsichtlich ihrer therapeutischen Eigenschaften bekannt sind, oder Zwischenprodukte, die bekanntermaßen bei der Herstellung von therapeutisch wirksamen Verbindungen eingesetzt werden können.
- Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
- Man mischt unter Inertgas 0,81 g 20-Formamido-11β,21-dihydroxy-pregna-4,17(20)-dien-3-on, 6,4 cm³ Wasser und 6,4 cm³ Methanol. Man versetzt unter Rühren bei 22-23ºC mit 0,8 cm³ 50%iger Perphthalsäure (erhalten aus 2 g wasserfreier Phthalsäure, welche man bei 40ºC innerhalb 15 Minuten in einem Gemisch von 1 cm³ Wasserstoffperoxid mit einem Gehalt von 50% und 2 cm³ Methanol solubilisiert), dann nach 1 Stunde 30 Minuten unter Rühren erneut mit 0,8 cm³ Perphthalsäure und nach 4 Stunden erneut mit 0,5 cm³ Perphthalsäure. Nach 3stündigem Rühren kühlt man auf 5ºC und saugt die Kristalle ab, wäscht sie hiernach mit Wasser und mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und trocknet sie. Man gewinnt 0,586 g erwartetes Produkt.
- Absorptionen bei 3420 und 3315 cm&supmin;¹ (OH), 1735, 1715 und 1625 cm&supmin;¹ (C=O Formiat, 20-Keto und delta 4-3-Keto)
- 18-CH&sub3;: 0,77 (s); 19-CH&sub3;: 1,37 (s); H&sub1;&sub1;: 4,27 (m); 1H(mobil): 4,36 (d) und 5,44 (s); CO-CH&sub2;-O: 4,83 (d) und 5,18 (d); H&sub4;: 5,56 (s); -CHO: 8,33 (s).
- Man mischt unter Inertgas 0,575 g in Stufe A erhaltenes Produkt und 10 cm³ Methanol, wonach man mit 0,05 g Kaliumcarbonat versetzt. Man hält 30 Minuten unter Rühren, versetzt dann mit 0,7 cm³ 1N Schwefelsäure. Man engt unter vermindertem Druck ein und chromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxid unter Elution mit einem Chloroform-Methanol-Gemisch (95/5). Man gewinnt so 0,502 g Hydrocortison, Fp.210ºC. [α]D = +151,6º (c = 1% EtOH).
- Man mischt unter Inertgas 0,05 g 20-Formamido-11β,21-dihydroxy-pregna-4,17(20)-dien-3-on und 0,5 cm³ Methanol. Man gibt bei Raumtemperatur 0,05 g Perphthalsäure zu und hält 20 Stunden unter Rühren. Die chromatographische Analyse des Reaktionsmilieus in dem Lösungsmittelsystem Methylenchlorid-Methanol (95/5) zeigt die Abwesenheit des Ausgangsprodukts und die vollständige Anwesenheit von Hydrocortison-21-formiat und die Anwesenheit einer erheblichen Menge an 11β-Hydroxyandrost-4-en-3,17-dion, identifiziert durch Vergleich mit einer Vergleichsprobe, Rf = 0,39.
- 1,17 (s): 18-CH&sub3;; 1,47 (s): 19-CH&sub3;; 4,47 (q): H&sub1;&sub1; äquatorial; 5,70 (d): H&sub4;.
- Man löst 9 g 3-Ethoxy-11β,21-dihydroxy-20-formamido-pregna- 3,5,17(20)-trien (beschrieben in dem europäischen Patent 023856) in 90 cm³ Essigsäure mit einem Wassergehalt von 5% und rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur unter Inertgas. Man kühlt auf etwa 0ºC ab und versetzt langsam mit 140 cm³ Ammoniak von 22ºBé und extrahiert mit Chloroform. Man wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet sie und bringt zur Trockene. Man gewinnt 8,1 g erwartetes Produkt, das man durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Elution mit einem Chloroform-Methanol-Gemisch (95/5) reinigen kann, Fp. 238ºC. [α]D = +91º ± 2,5º (c = 0,5% Ethanol)
- Absorptionen bei 3435-3242 cm&supmin;¹ (NH/OH); 1665-1655 cm&supmin;¹ (C=O); 1610-1523 cm&supmin;¹ (C=C konjugiert-NH Deformation).
- Man rührt bei Raumtemperatur 2 g 20-Formamido-21-hydroxy- pregna-4,17(20)-dien-3-on in 20 cm³ Wasser und 20 cm³ Methanol. Man bringt langsam innerhalb 3 1/2 Stunden bei einer Temperatur von 23ºC 7 cm³ Persäure, erhalten aus 2,66 g Perphthalsäureanhydrid, 4 cm³ Methanol und 1,9 cm³ 50%iges Wasserstoffperoxid ein und rührt 2 Stunden. Man hält das Reaktionsmilieu unter Rühren und gibt dann innerhalb einer Stunde 20 cm³Wasser zu, rührt die erhaltene Suspension, saugt ab, wäscht mit einem Methanol-Wasser-Gemisch (1/1), trocknet unter vermindertem Druck und sammelt 1,4 g Rohprodukt, das man an Siliciumdioxid chromatographiert (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Methanol 85/15, dann 80/20). Man gewinnt 0,9 g erwartetes Produkt, Fp. 186ºC.
- Absorptionen bei 3615 cm&supmin;¹ OH (+ assozuerte Verbindungen); 1739 cm&supmin;¹
- ; 1722 cm&supmin;¹ 20-Keto; 1661 cm&supmin;¹ 3-Keto Δ4; 1615 cm&supmin;¹ C=C.
- Man mischt während 30 Minuten unter inerter Atmosphäre 0,27 g in Stufe A hergestelltes Produkt in 5 cm³ Methanol, versetzt mit 20 mg Kaliumcarbonat, rührt 30 Minuten, versetzt mit 10 cm³ Wasser, rührt 10 Minuten, saugt den Niederschlag ab, wäscht mit Wasser, trocknet unter vermindertem Druck und gewinnt 0,204 g erwartetes Produkt.
- Absorption bei 3615 cm&supmin;¹ (OH); 1708-1661 cm&supmin;¹ (C=O);1615 cm&supmin;¹ (C=C).
- Man rührt bei 65ºC unter inerter Atmosphäre 50 g Androst-4- en-3,17-dion in 150 cm³ Ethanol in Gegenwart von 50 cm³ Ethylorthoformiat. Nach vollständiger Auflösung versetzt man mit 2,5 cm³ einer ethanolischen Schwefelsäurelösung (0,2 cm³/100 cm³). Nach 1stündiger Reaktion, während der man auf 60º, dann 50ºC zurückkehren ließ, leitet man die Kristallisation ein, kühlt innerhalb 1 1/2 Stunden auf 25ºC ab, versetzt mit 10 cm³ Wasser, rührt 1 1/2 Stunden, versetzt erneut mit 10 cm³ Wasser, rührt 40 Minuten, saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht mit einem Wasser-Alkohol-Gemisch 25/75, dann 50/50 und trocknet ihn unter vermindertem Druck. Man gewinnt 46,5 g erwartetes Produkt.
- Absorption bei 1732 cm&supmin;¹(17-Keto); 1652-1626 cm&supmin;¹3(EtO)- 3,5-dien.
- Man löst 7 g Kalium-tert.-butylat in 38 cm³ Tetrahydrofuran, kühlt auf 0&sup0;/+5ºC, versetzt mit 6,8 cm³ Ethylisocyanoacetat in Lösung in 38 cm³ Tetrahydrofuran innerhalb von 20 Minuten, rührt 15 Minuten, versetzt innerhalb 30 Minuten mit 15 g des in Stufe A hergestellten Produkts in 75 cm Tetrahydrofuran. Man hält 4 Stunden zwischen 0/+5ºC, gibt eine wäßrige Ammoniumchloridlösung (7,5 g/75 cm³) zu, engt partiell unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur ein. Man gibt 80 cm³ Wasser zu der gebildeten Suspension, saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, trocknet ihn unter vermindertem Druck bei 35ºC und gewinnt 20,7 g erwartetes Produkt.
- Absorptionen bei 3415 und 3390 cm&supmin;¹(NH); 1695 cm&supmin;¹(C=O); 1652 und 1626 cm&supmin;¹ (C=C).
- Man kühlt auf -5ºC unter inerter Atmosphäre 10 cm³ Aluminiumlithiumhydrid in 100 cm³ Tetrahydrofuran, versetzt mit 10 g in Stufe B erhaltenem Produkt und rührt dann 1 1/2 Stunden bei 0ºC. Man gibt 2 g Ammoniumchlorid zu und dann,innerhalb 50 Minuten unter Ansteigenlassen der Temperatur auf +10ºC, 40 cm³ einer 25%igen Ammoniumchloridlösung. Man rührt 15 Minuten, saugt den Niederschlag ab, wäscht mit einem Methylenchlorid-Methanol-Gemisch (1/1), verdampft das Lösungsmittel und gewinnt 10 g Rohprodukt, welches man in 50 cm³ Chloroform aufnimmt, versetzt mit 5 cm³ Wasser und 5 cm³ Essigsäure, rührt 1 Stunde, versetzt erneut mit 5 cm³ Essigsäure und hält 5 Stunden unter Rühren. Man neutralisiert durch Zusatz von 2N Natronlauge, dekantiert, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, trocknet und entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Nach Chromatographie an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Isopropanol 3% bis 12%) gewinnt man 2,75 g erwartetes Produkt.
- Absorption bei 3610 cm&supmin;¹ (OH); 3440 cm&supmin;¹ (NH); 1672 cm&supmin;¹ (konjugiertes Keton + Formyl); 1616 cm&supmin;¹ (C=C).
- Man rührt bei Raumtemperatur 0,4 g 20-Formamido-21-hydroxy- pregna-4,9(11),17(20)-trien-3-on in 4 cm³ Wasser und 2 cm³ Methanol. Man bringt langsam innerhalb 4 1/2 Stunden bei einer Temperatur von 23ºC 1,2 cm³ Persäure, erhalten aus 0,532 g Perphthalsäureanhydrid, 0,8 cm³ Methanol und 0,4 cm³ 50%iges Wasserstoffperoxid ein und rührt bei 45ºC. Man hält das Reaktionsmilieu unter Rühren, versetzt dann innerhalb einer Stunde mit 4 cm³ Wasser, rührt die erhaltene Suspension 30 Minuten, saugt ab, wäscht mit einem Methanol-Wasser- Gemisch (75/25), trocknet unter vermindertem Druck und sammelt 0,18 g Rohprodukt, welches eine Mischung des erwarteten Produkts und des entsprechenden α9,11-Epoxids enthält.
- Absorptionen bei 3614 cm&supmin;¹ OH (+ assozuerte Verbindungen); 1740 cm&supmin;¹; 1722 cm&supmin;¹ 20-Keto; 1666 cm&supmin;¹ 3-Keto-Δ4; 1616 cm&supmin;¹ C=C.
- Man mischt während 30 Minuten unter inerter Atmosphäre 100 mg des in Stufe A hergestellten Gemisches in 1,9 cm³ Methanol, versetzt mit 7,2 mg Kaliumcarbonat, rührt 30 Minuten, gibt 5 cm³ Wasser zu, rührt 15 Minuten, saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser, trocknet unter vermindertem Druck. Nach Chromatographie an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Chloroform-Isopropanol 95/5) gewinnt man 43 mg erwartetes Produkt Und 35 mg des entsprechenden α9(10)-Epoxids.
- Absorption bei 3520-3480 cm&supmin;¹ (OH); 1710-1660 cm&supmin;¹ (C=O); 1610 cm&supmin;¹ (C=C).
- Man arbeitet wie in Stufe A der Herstellung des Beispiels 3, wobei man von 50 g Androst-4,9(11)-dien-3,17-dion ausgeht; man gewinnt 37,4 g erwartetes Produkt.
- Absorption bei 1732 cm&supmin;¹ (17-Keto); 1656-1629 cm&supmin;¹ [3(EtO)- 3,5-dien].
- Man arbeitet wie in Stufe B der Herstellung des Beispiels 3, wobei man von 15 g des in der vorhergehenden Stufe A hergestellten Produkts ausgeht, und gewinnt 20,1 g erwartetes Produkt.
- Absorptionen bei 3417 und 3389 cm&supmin;¹ (NH); 1697 cm&supmin;¹ (C=O); 1656 und 1629 cm&supmin;¹ (C=C).
- Man gibt innerhalb 30 Minuten 2,5 g des in Stufe B hergestellten Enamids zu 2,8 cm Aluminium-lithiumhydrid in 25 cm³ auf 0º/-5ºC abgekühltem Tetrahydrofuran. Man rührt 15 Minuten, versetzt innerhalb 45 Minuten mit 1,6 cm³ Mononatriumphosphat in wäßriger Lösung (30%ig), gibt 10 cm³ Tetrahydrofuran zu und rührt die Suspension 1 1/2 Stunden, wobei man auf Raumtemperatur zurückkehren läßt. Man filtriert, wäscht mit einem Tetrahydrofuran-Chloroform-Gemisch 1/1, dann Chloroform-Ethanol 2/1, verdampft die Lösungsmittel des Filtrats, chromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Isopropanol 92,5/7,5 mit 2%o Triethylamin) und sammelt 1,49 g erwartetes Produkt.
- Absorptionen bei 3437 cm&supmin;¹ (NH); 1608 cm (C=O); 3612 cm&supmin;¹ (OH); 1657 und 1629 cm&supmin;¹ 3(EtO)3,5-dien.
- Man rührt 3 1/2 Stunden unter inerter Atmosphäre 1 g in Stufe C erhaltenes Produkt in 5 cm³ Wasser, welches mit 5 cm³ 99,5%iger Essigsäure versetzt ist. Man gießt auf ein Eis/Wasser-Gemisch, gibt 2,9 g Natriumbicarbonat zu, extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, trocknet, verdampft das Lösungsmittel, chromatographiert den Rückstand an Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Methylenchlorid-Isopropanol 92/8) und gewinnt 0,55 g erwartetes Produkt.
Claims (18)
1. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der
Formel (I)
worin R&sub1; für ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch eine
Sauerstoff- oder Stickstoffunktion oder durch ein
Halogenatom, steht oder R&sub1; für einen Alkenyl-oder Alkinylrest mit 2
bis 4 Kohlenstoffatomen steht, R&sub2; einen Alkylrest mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die Ringe A, B, C und D
gegebenenfalls eine oder mehrere Doppelbindungen aufweisen und
gegebenenfalls durch eine oder mehrere gegebenenfalls
geschützte Hydroxyl- oder Ketonfunktionen, durch ein oder
mehrere Halogenatome, durch einen oder mehrere Alkyl- oder
Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch einen oder
mehrere Alkenyl- oder Alkinylreste mit 2 bis 4
Kohlenstoffatomen substituiert sind,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
(II)
worin R&sub1;, R&sub2;, A, B, C und D wie vorstehend definiert sind,
mit einem Oxidationsmittel in Anwesenheit von Wasser und in
einem Lösungsmittel, welches zumindest teilweise mit Wasser
mischbar ist, behandelt, um zu der Verbindung der Formel
(III)
zu gelangen, worin R&sub1;, R&sub2;, A, B, C und D wie vorstehend
definiert sind, welche man einer Solvolyse in saurem oder
basischem Milieu und danach gegebenenfalls einer Reaktion zur
Abspaltung der Schutzgruppen der gegebenenfalls vorhandenen
geschützten Hydroxyl- und Ketonfunktionen unterzieht.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man von einer Verbindung der Formel (II), die der
Formel (II')
entspricht, ausgeht, worin R'&sub1; ein Wasserstoffatom oder
einen Methylrest bedeutet, R'&sub2; für einen Methyl- oder
Ethylrest steht, die Ringe A, B, C und D gegebenenfalls eine oder
mehrere Doppelbindungen in 1(2)-, 3(4)-, 4(5)- oder
9(11)- oder 3(4)- und 5(6)- oder 4(5)- und 6(7)- oder 1(2)- und
4(5)-oder 1,3,5(10)- oder 1(2)-, 4(5)- und 6(7)-Stellung
aufweisen und gegebenenfalls durch eine oder mehrere
Hydroxylfunktionen in 3-, 9- und/oder 11-Stellung, durch eine
oder zwei Ketonfunktionen in 3- und/oder 11-Stellung, durch
ein oder zwei Fluor-, Chlor- oder Bromatome in 6- und/oder
9α-Stellung, durch einen oder mehrere Methyl- oder
Ethylreste in 2-, 6-, 7- und/oder 16α- oder 16β-Stellung, durch
einen oder zwei Methoxy- oder Ethoxyreste in 3- und/oder 11β-
Stellung, durch einen Vinyl-oder Allylrest in 11β-Stellung
oder durch einen Ethinylrest in 11β-Stellung substituiert
sind.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man von einer Verbindung der Formel (II), die der
Formel (II")
entspricht, ausgeht, worin entweder die gestrichelte Linie
in 9(11)-Stellung für eine zweite Bindung steht und R&sub3; ein
Wasserstoffatom bedeutet oder die gestrichelte Linie keine
zweite Bindung darstellt und R für ein Wasserstoffatom,
einen β-Hydroxyrest oder einen Oxorest steht und R&sub4; ein
Wasserstoffatom bedeutet oder R&sub3; für ein Wasserstoffatom steht und
R&sub4; einen α-Hydroxyrest bedeutet.
4. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3,
dadurch gekennzeichnet, daß man von einer Verbindung der
Formel
ausgeht.
5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3,
dadurch gekennzeichnet, daß man von einer Verbindung der
Formel
ausgeht.
6. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3,
dadurch gekennzeichnet, daß man von einer Verbindung der
Formel
ausgeht.
7. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3,
dadurch gekennzeichnet, daß man von einer Verbindung der
Formel
ausgeht.
8. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3,
dadurch gekennzeichnet, daß man von einer Verbindung der
Formel
ausgeht.
9. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8,
dadurch gekennzeichnet, daß das Oxidationsmittel unter der
Gruppe der Persäuren, des Wasserstoffperoxids und der
Hydroperoxide ausgewählt wird.
10. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet,
daß das Oxidationsmittel eine Persäure ist.
11. Verfahren gemäß Anspruch 9 oder 10, dadurch
gekennzeichnet, daß das Oxidationsmittel Perphthalsäure ist.
12. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 11,
dadurch gekennzeichnet, daß man in einem Alkanol arbeitet.
13. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12,
dadurch gekennzeichnet, daß die Solvolyse der Verbindung
der Formel (III) eine Alkoholyse ist, die in Anwesenheit
eines Alkalihydroxids oder eines Alkylicarbonats durchgeführt
wird.
14. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12,
dadurch gekennzeichnet, daß die Solvolyse der Verbindung der
Formel (III) eine Alkoholyse ist, die in Gegenwart einer
wäßrigen, starken Säure durchgeführt wird.
15. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 14,
dadurch gekennzeichnet, daß man ohne intermediäre Isolierung
der Verbindung der Formel (III) arbeitet.
16. Als industrielle Verbindungen die Verbindungen der
Formel (III')
worin R'&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe
bedeutet, R'&sub2; einen Methyl- oder Ethylrest bedeutet, die Ringe A,
B, C und D gegebenenfalls eine oder mehrere Doppelbindungen
in 1(2)-, 3(4)-, 4(5)- oder 9(11)- oder 3(4)- und 5(6)- oder
4(5)- und 6(7)- oder 1(2)- und 4(5)- oder 1,3,5(10)- oder
1(2)-, 4(5)- und 6(7)-Stellung aufweisen und gegebenenfalls
durch eine oder mehrere Hydroxylfunktionen in 3-, 9-
und/oder 11-Stellung, durch eine oder zwei Ketonfunktionen in
3- und/oder 11-Stellung, durch ein oder zwei Fluor-,
Chlor-
oder Bromatome in 6- und/oder 9α-Stellung, durch einen oder
mehrere Methyl- oder Ethylreste in 2-, 6-, 7- und/oder
16α- oder 16β-Stellung, durch einen oder zwei Methoxy- oder
Ethoxyreste in 3- und/oder 11β-Stellung, durch einen Vinyl- oder
Allylrest in 11β-Stellung oder durch einen Ethinylrest in
11β-Stellung substituiert sind, mit Ausnahme von Betamethason-
21-formiat und der Verbindungen, worin R'&sub2; einen Methylrest
bedeutet und entweder R'&sub1; für einen Methylrest steht, zwei
Doppelbindungen in 1- und 4-Stellung, ein Oxorest in
3-Stellung, ein Hydroxy- oder Oxorest in 11-Stellung oder ein
Hydroxyrest in 11-Stellung und ein Methylrest in 16β-Stellung
vorliegen oder R'&sub1; für einen Methylrest steht, eine
Doppelbindung in 4-Stellung, eine Ketofunktion in 3-Stellung und ein
Wasserstoffatom&sub1; eine Hydroxygruppe oder eine Oxogruppe in
11-Stellung vorliegt, oder R'&sub1; einen Methylrest bedeutet,
eine Hydroxyfunktion in 3-Stellung und eine Oxofunktion in 11-
Stellung vorliegt, oder R'&sub1; ein Wasserstoffatom bedeutet,
eine Doppelbindung in 4-Stellung und eine Ketofunktion in 3-
Stellung vorliegt.
17. Als industrielle Verbindung gemäß Anspruch 16 die
Verbindung der Formel
18. Als industrielle Verbindung gemäß Anspruch 16 die
Verbindung der Formel
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