DE69207863T2

DE69207863T2 - Vorrichtung zur kontrollierten Wirkstoffreigabe

Info

Publication number: DE69207863T2
Application number: DE69207863T
Authority: DE
Inventors: Sham Kumar Chopra; David Lee; Thomas Patrick Molloy; Avinash Kumar Nangia
Original assignee: Glaxo Canada Inc
Current assignee: GlaxoSmithKline Inc
Priority date: 1991-11-13
Filing date: 1992-11-10
Publication date: 1996-06-05
Anticipated expiration: 2012-11-11
Also published as: EP0542364A1; DK0542364T3; DE69207863D1; NO924372L; JP3768247B2; JP2004189754A; NO924372D0; NZ245100A; TW262387B; JP4166716B2; JPH05262640A; GR3019431T3; CA2082740C; IL103723A0; US5342627A; EP0542364B1; AU2827292A; AU658942B2; ES2083074T3; CA2082740A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Vorrichtung für die kontrollierte Freigabe einer aktiven Substanz, beispielsweise eines H&sub2;-Antagonisten, wie Ranitidin. Sie betrifft insbesondere eine Tablette, deren geometrische Konfiguration und Zubereitung so ist, daß sie die aktive Substanz in konstanter Geschwindigkeit im Verlauf eines signifikanten Teils der gesamten Auflösungszeit freisetzt.
Ranitidin, N-[2-[[[5-(Dimethylamino)methyl-2-furanyl]methyl]- thio]ethyl]-N'-methyl-2-nitro-1,1-ethendiamin, und seine pharmazeutisch annehmbaren Salze werden in der britischen Patentschrift 1 565 966 beschrieben, und eine besondere kristalline Form von Ranitidinhydrochlorid wird in der GB-B-2 084 580 beschrieben und beansprucht. In beiden dieser Schriften finden sich Bezugnahmen auf eine Vielzahl von Zubereitungen, einschließlich von Präparaten für die orale, topische, parenterale oder rektale Verabreichung. Orale Präparate von Ranitidin werden weiter in der GB-B-2 142 820, GB-B-2 198 352, GB-B-2 218 336, GB-B-2 219 940, GB-B- 2 222 772 und der GB-A-2 229 094 beschrieben.
Ranitidin ist ein potenter Histamin-H&sub2;-Antagonist, der in Form seines Hydrochloridsalzes vielfach bei der Behandlung von Zuständen verwendet wird, bei denen es von Vorteil ist, die Magenazidität zu erniedrigen. Solche Zustände umfassen die duodenale und gastrische Ulcusbildung, Reflux-Oesophagitis und das Zollinger-Ellison-Syndrom. Ranitidin kann ebenfalls prophylaktisch bei chirurgischen Verfahren und bei der Behandlung allergischer und inflammatorischer Zustände, bei denen Histamin ein bekannter Mediator ist, verwendet werden.
In der vorliegenden Beschreibung soll der Ausdruck "Ranitidin" Ranitidin und seine pharmazeutisch annehmbaren Salze, bevorzugt das Hydrochloridsalz, davon umfassen.
Derzeit sind viele Zubereitungen mit verzögerter Freigabe und kontrollierter Freigabe für die Abgabe einer aktiven Substanz bekannt. Dies gilt besonders für Pharmazeutika, obgleich solche Zubereitungen auch auf anderen Gebieten, wie bei Pestiziden, Desinfektionsmitteln für Schwimmbäder usw., verwendet werden.
Es ist bekannt, daß ein reguliertes Arzneimittel-Abgabesystem das Arzneimittel mit konstanter Geschwindigkeit freisetzen sollte, um einen konstanten Arzneimittelspiegel in dem Blut zu erhalten. Es wurden Versuche unternommen, dies zu erreichen, indem die Geometrie von nichtbeschichteten Tabletten der aktiven Substanz kontrolliert wurde. Beispielsweise wird in der US-A-3 113 076 eine nichtbeschichtete Tablette beschrieben, mit Innen- und Außenoberflächen von aktiver Substanz, die gelöst werden bei dem Versuch, einen konstanten Oberflächeninhalt aufrechtzuerhalten. Jedoch zeigt bei der Verwendung ein solches nichtbeschichtetes ungeschütztes System keine zuverlässige Zubereitung für kontrollierte Freigabe.
Es sind ebenfalls Systeme mit kontrollierter Freisetzung bekannt, die einen Kern aus aktiver Substanz und inerten Arzneimittel-Trägersubstanzen, umgeben von einer porösen, mikroporösen oder semi-permeablen polymeren Membran, umfassen. Diese Systeme setzen das Arzneimittel in konstanter Geschwindigkeit frei, solange die Konzentration des osmotischen Mittels in osmotischen Systemen, die mit semi-permeablen Membranen beschichtet sind, und die Konzentration des Arzneimittels in Diffusionssystemen des Rerservoir-Typs, die mit mikroporösen oder porösen Membranen beschichtet sind, über dem Sättigungspunkt liegt. Wenn jedoch einmal die Konzentration unter den Sättigungspunkt fällt, nimmt die Freigabegeschwindigkeit parabolisch in Richtung Null ab.
Es sind Systeme mit kontrollierter Freigabe bekannt, welche einen unlöslichen Überzug umfassen, der eine aktive Substanz umgibt, die in einer unlöslichen Matrix angebracht ist und die über eine kleine Öffnung exponiert ist. Die Basis für solche Systeme ist die, daß sich die Oberfläche der exponierten aktiven Substanz kontinuierlich erhöht, wie die Auflösung fortschreitet, in Kompensation für den erhöhten Diffusionsweg zwischen der Öffnung und der Auflösungsoberfläche der aktiven Substanz in der inerten Matrix. Der Faktor, der die Geschwindigkeit bestimmt, ist die Länge des Diffusionsweges. So wird in der EP-A-259 219 ein ringförmiges System beschrieben, bei dem die Öffnung im Zentrum des Ringes vorhanden ist und die Oberfläche der exponierten aktiven Substanz sich bei der Entfernung weg vom Zentrum erhöht. Eine solche Konstruktion ist jedoch komplex und schwierig unter Verwendung bekannter Verfahren herzustellen. Auf ähnliche Weise wird in der US-A-3 851 648 eine beschichtete Vorrichtung mit kontrollierter Freigabe beschrieben, bei der die exponierte Oberfläche der aktiven Substanz sich im Verlauf der Zeit erhöht, um gegen den zunehmenden Diffusionsweg zwischen der Öffnung und der Auflösungsoberfläche der aktiven Substanz zu wirken. In dieser Druckschrift wird eine zylindrische Vorrichtung beschrieben, bei der eine Öffnung längs der Länge des Zylinders verläuft, wobei die Öffnung einen Hohlraum definiert, wobei die Oberfläche der aktiven Substanz längs und über die zentrale Achse des Zylinders hinaus zunimmt. Dies ist wieder eine komplexe Konfiguration, die schwierig herzustellen ist, und wie die in der EP-A-259 219 beschriebene Vorrichtung ergibt ein solches System nicht durchweg eine konstante oder vorbestimmte kontrollierte Freigabe der aktiven Substanz.
In der EP-B-259 113 wird eine Vorrichtung mit kontrollierter Freigabe beschrieben, bei der die aktive Substanz als Kegelstumpf vorhanden ist, umgeben von einem impermeablen Überzug, und wobei das kleinere Ende des Stumpfes der Auflösungsflüssigkeit ausgesetzt ist. In der GB-A- 1 022 171 werden Vorrichtungen beschrieben, bei denen der zentrale Kern der aktiven Substanz über einen Flüssigkeits-impermeablen Überzug mittels einer kleinen Öffnung in dem Überzug zugänglich ist. Wieder können solche komplexen Konfigurationen nicht in einer einzigen Stufe unter Verwendung üblicher Tabletten-Herstellungsverfahren hergestellt werden, noch ergeben sie eine konstante Höhe der gewünschten konstanten Freigabe.
In der EP-A-432 607 wird eine Tablette mit kontrollierter Freigabe beschrieben, die einen Kern, der die aktive Substanz zusammen mit Quell- und Gelierungsmitteln enthält, wobei der Kern durch einen langsam löslichen polymeren Überzug mit einer Öffnung darin, die die Exponierung der Oberfläche des Kerns erlaubt, umfaßt. Die Hydratisierung des Kerns und nicht die Geometrie des Hohlraums kontrolliert die Kinetik der Freigabe. In Figur 2 dieser Druckschrift wird eine "Sandwich"-Tablettenkonstruktion beschrieben, aber die kinetischen Werte der Freigabe werden durch Hydratisierung des Kerns und nicht durch die Geometrie des Hohlraums kontrolliert.
In der US-A-4 792 448 wird ein beschichteter rechter Zylinder beschrieben, der einen freiliegenden Umfangsstreifen und eine Flüssigkeit, die ihren Weg durch Auflösen der aktiven Substanz in das Innere in im wesentlichen nicht-geleiteter Weise findet, umfaßt.
Im allgemeinen besitzt jedoch keines dieser Systeme eine vorbestimmte kontrollierte Freigabegeschwindigkeit. Ebenfalls vereinigt keines der bekannten obigen Systeme die Wirksamkeit mit einfacher Herstellung.
Es besteht daher ein Bedarf für eine verbesserte Vorrichtung mit konstanter Freigabe, bei der die oben erwähnten Schwierigkeiten zum größten Teil nicht auftreten. Die vorliegende Erfindung ist auf diese Schwierigkeiten gerichtet.
Gemäß einer ersten Ausführungsform ist Gegenstand der Erfindung eine Vorrichtung für die Freigabe von mindestens einer aktiven Substanz in ein fluides Medium durch Auflösen der aktiven Substanz in dem Medium, wobei die Vorrichtung eine Umhüllung, die für die aktive Substanz oder für das fluide Material impermeabel ist oder die in dem fluiden Material quellbar oder langsam löslich ist, umfaßt, mindestens eine Öffnung darin aufweist und einen geformten Hohlraum definiert, wobei der Hohlraum mit einem geformten Kern gefüllt ist, der einheitlich angeordnet die aktive Substanz enthält, wobei bei Aussetzung der Vorrichtung dem fluiden Medium gegenüber eine Oberfläche des Kerns dem fluiden Medium über die Öffnung ausgesetzt ist und die Auflösung der Oberfläche durch das fluide Medium eine Änderung in mindestens einer Dimension der Fläche der Oberfläche bewirkt, während die Oberfläche der ausgesetzten Oberfläche im Verlauf von mindestens 50% der gesamten Auflösungszeit des Kerns im wesentlichen konstant bleibt.
Die Geometrie der Vorrichtung ist so, daß durch Aufrechterhaltung einer konstanten Oberfläche der ausgesetzten aktiven Substanz während einer signifikanten Zeit eine konstante Freigabe an aktiver Substanz im Verlauf der Zeit erreicht wird, wobei diese Kontrolle der Abgabegeschwindigkeit eine ausgeprägte Verbesserung der bekannten Vorrichtungen ist. Da sich mindestens eine Dimension ändert (im Gegensatz zu den zylindrischen Kernen, die an einem Ende ausgesetzt werden, wie es beispielsweise in Fig. IX der GB-A-1 022 171 gezeigt wird), ist die Form so, daß die aktive Substanz aus der Umhüllung nicht "herausfallen" kann und daß keine "Dosisentleerung" stattfindet. Weiterhin wird im wesentlichen die gesamte aktive Substanz freigesetzt.
Es wird angenommen, daß die Wirkung bzw. der Betrieb der erfindungsgemäßen "Auflösungsvorrichtung" größtenteils auf den folgenden theoretischen Überlegungen beruht.
Für einen Kern mit einheitlich angeordneter aktiver Substanz und mit einheitlicher Geschwindigkeit der Massenerosion kann die Freigabegeschwindigkeit der aktiven Substanz, dm/dt aus einer komprimierten löslichen Scheibe, wenn durch die Auflösung bestimmt, als dm/dt = A. dx./dt C angegeben werden [worin dx/dt die Massen-Erosionsgeschwindigkeit bedeutet und A die Oberfläche bedeutet und C die Konzentration der aktiven Substanz bedeutet].
Es wird somit eine konstante Auflösungsgeschwindigkeit erhalten, vorausgesetzt, daß die Oberfläche konstant gehalten wird, die aktive Substanz einheitlich innerhalb des Kompakts verteilt ist und die Erosion einheitlich ist. Obgleich die Auflösungsgeschwindigkeit in Wirklichkeit eine komplexe Funktion der sich ändernden Größe und Form des Kompakts aus aktiver Substanz und der dynamischen Werte des fluiden Materials der benachbarten Auflösungsmediumsschicht ist, wurde jetzt gefunden, daß praktisch die Oberfläche der geschwindigkeitsbestimmende Faktor hinsichtlich der Auflösung der aktiven Substanz ist, vorausgesetzt, daß die Geometrie des Systems so ausgebildet ist, daß geeignete Bedingungen vorherrschen. Durch die erfindungsgemäße Vorrichtung wird im wesentlichen die Schwierigkeit der unregelmäßigen Erosion, die durch Änderung der hydrodynamischen Bedingungen des Auflösungsmediums, beispielsweise bei turbulenten Bedingungen in einem Ernährungssystem, hervorgerufen werden, beseitigt, wodurch eine gleichmäßige Freigabe der Nullordnung an aktiver Substanz möglich wird und wodurch eine Vorrichtung zur Verfügung gestellt wird, bei der die Freigabe der aktiven Substanz einer größeren Kontrolle als gemäß dem Stand der Technik zugänglich ist.
Die Oberfläche der ausgesetzten aktiven Substanz bleibt im wesentlichen im Verlauf von mindestens 50% der gesamten Auflösungszeit des Kerns, bevorzugt mindestens 60%, mehr bevorzugt mindestens 70%, noch mehr bevorzugt mindestens 90%, der gesamten Auflösungszeit des Kerns konstant. In der Tat ist es möglich, eine konstante Oberfläche im Verlauf von 95% bis im wesentlichen 100% der gesamten Auflösungszeit des Kerns aus aktiver Substanz zu erreichen.
Das geometrische Profil des Hohlraums und des Kerns aus aktiver Substanz kann so sein, daß "Impulse" an aktiver Substanz zu vorbestimmten Punkten in der gesamten Auflösungszeit freigesetzt werden. Das Profil der Hohlraum-"Wände" kann variiert werden, um vorbestimmte Änderungen der Oberfläche zu ergeben, so daß Aktivitätsimpulse, beispielsweise eine Anfangsdosis an aktiver Substanz, erhalten werden. Bei einer Modifizierung der Vorrichtung kann der Kern Schichten aus zwei oder mehreren unterschiedlichen Substanzen enthalten, wobei jede Schicht die aktive Substanz, einheitlich darin angeordnet, enthält. Die gesamte Vorrichtung kann mit einem äußeren löslichen Überzug versehen sein, der eine Anfangsverzögerung ergibt, bevor die Freigabe der aktiven Substanz beginnt, oder alternativ eine sofortige Dosis an aktiver Substanz ergibt.
Es ist im allgemeinen bevorzugt, daß die Öffnung(en) groß genug ist bzw. sind, so daß die Länge des Diffusionsweges von dem aufzulösenden Kern zu der Öffnung nicht der geschwindigkeitsbestimmende Faktor für die Freigabe der aktiven Substanz ist. Gleichermaßen ist es bevorzugt, daß die Öffnung groß genug ist, um nicht den Austritt der gelösten aktiven Substanz oder den Eintritt des fluiden Auflösungsmaterials zu beschränken.
Zur Maximierung der konstanten Freitgabe an aktiver Substanz ist es besonders bevorzugt, daß die ausgesetzte Oberfläche an aktiver Substanz für das fluide Auflösungsmaterial über die Öffnung(en) aus zwei oder mehreren Richtungen zugänglich ist.
Gemäß einer weiteren oder alternativen Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine Vorrichtung für die Freigabe von mindestens einer aktiven Substanz in ein fluides Medium durch Auflösen der aktiven Substanz in dem Medium, wobei die Vorrichtung eine Umhüllung, die gegenüber der aktiven Substanz und gegenüber dem fluiden Material impermeabel ist oder die in dem fluiden Material quellbar oder langsam löslich ist, umfaßt, mindestens eine Öffnung darin aufweist und einen geformten Hohlraum definiert, wobei der Hohlraum mit einem geformten Kern gefüllt ist, der die aktive Substanz enthält, die bevorzugt einheitlich in einer Matrix aus inertem Arzneimittel-Trägerstoff, der in dem fluiden Material unlöslich ist, angeordnet ist, wobei die Vorrichtung axialsymmetrisch ist, die Öffnung peripher angebracht ist, so daß die Freigabeoberfläche des Kerns, der durch die Öffnung ausgesetzt ist, im wesentlichen zylindrisch oder Teil einer Zylinderform ist, wodurch eine im wesentlichen konstante Freigabe der aktiven Substanz im Verlauf von mindestens einem Teil der Auflösungszeit möglich wird.
In einer solchen "Diffusionsvorrichtung" umfaßt der geformte Kern somit eine lösliche aktive Substanz, die in einer unlöslichen Matrix angebracht ist. Die Matrix verbleibt intakt und behält ihre Form im Verlauf der Zeit bei, während die gesamte aktive Substanz in dem umgebenden Medium aufgelöst wird. Die "Auflösungsfront" ist die Oberfläche der aktiven Substanz, die in Kontakt mit dem umgebenden Medium steht. Zu Beginn sind die Diffusionsfront und die Freisetzungsoberfläche (des Kerns) gleich. Während der Diffusion der aktiven Substanz bewegt sich die Diffusionsfront von der Öffnung weg in Richtung auf das Kemzentrum und verläßt die Freigabeoberfläche an der Öffnung. Somit geht die aktive Substanz an der Diffusionsfront in Lösung und diffundiert durch die Poren der Matrix und wird an der ausgesetzten Oberfläche (der Freigabefront) ausgelaugt.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung ist besonders für die Abgabe hochpotenter aktiver Substanzen geeignet, wo nur eine geringe Dosis an aktivem Bestandteil erforderlich ist oder wenn die aktive Substanz während einer ausgedehnten Zeitperiode, beispielsweise bis zu 12 Stunden, freigesetzt werden soll.
Die erfindungsgemäße "Diffusionsvorrichtung" ermöglicht eine wirksame kontrollierte Freigabe an aktiver Substanz und besitzt eine solche Geometrie, daß beim Durchgang der Vorrichtung durch den Ernährungskanal die Freigabeoberfläche für die umgebenden fluiden Materialien zugänglich bleibt, so daß eine konstante Freigabegeschwindigkeit aufrechterhalten wird, und besitzt eine solche Geometrie, daß sie leicht auf üblichen Mehrschicht-Tablettenpressen hergestellt werden kann.
Wegen der Geometrie der Diffusionsvorrichtung wird die Freigabegeschwindigkeit zweckdienlich konstant verbleiben, bis etwa 75% der aktiven Substanz freigesetzt worden sind. Danach wird eine allmählich fallende Geschwindigkeit der Freigabe in dem zentralen "säulenartigen" Teil des Kerns stattfinden.
Es wird angenommen, daß die Arbeitsweise der Diffusionsvorrichtung größtenteils auf den folgenden theoretischen Überlegungen beruht:
Für einen Kern, bei dem eine aktive Substanz einheitlich in einer Matrix aus unlöslicher Substanz angebracht ist:
dq/dt = -D.A.dc/dr
[worin q die Masse der übertragenen aktiven Substanz bedeutet;
t die Zeit bedeutet;
c die Konzentration der aktiven Substanz bedeutet;
r der Abstand zwischen der Öffnung und der Freigabeoberfläche zu der Diffusionsfront bedeutet;
A die Oberfläche der Diffusionsfront bedeutet; und
D den Diffusionskoeffizienten der aktiven Substanz darstellt].
So wird allgemein in einem Diffusions-kontrollierten System die Freigabegeschwindigkeit abnehmen, wenn sich r erhöht. Die Freigabegeschwindigkeit wird bei der vorliegenden Erfindung als konstanter Wert aufrechterhalten durch Erhöhung der Oberfläche der Diffusionsfront, wodurch die Erhöhung in der Diffusionsentfernung, über die die aktive Substanz transportiert wird, kompensiert wird. Dies wird durch ein Profil der Hohlraumwände der erfindungsgemäßen Vorrichtung erreicht. Das Profil der Hohlraumwände der erfindungsgemäßen Diffusionsvorrichtung kann konkav, konvex oder linear sein.
Bevorzugt wird das Profil der Hohlraumwände so ausgewählt, daß mindestens eine der Kernoberflächen in Kontakt mit der Umhüllung während mindestens 25%, bevorzugt 50 bis 75%, beispielsweise 75%, des Abstands von der Öffnung zum Zentrum des Kerns konkav ist.
Das geometrische Profil des Hohlraums und des Kerns der Diffusionsvorrichtung können so sein, daß "Impulse" an aktiver Substanz zu vorbestimmten Punkten der gesamten Auflösungszeit freigesetzt werden. So kann das Profil der Hohlraum-Wände" variiert werden, um vorbestimmte Änderungen in der Oberfläche zu ergeben, so daß Aktivitätsimpulse erhalten werden. Bei einer Modifizierung der Vorrichtung kann der Kern Schichten aus zwei oder mehreren unterschiedlichen aktiven Substanzen umfassen, wobei jede Schicht die aktive Substanz einheitlich darin angebracht enthält. Weiterhin kann die gesamte Vorrichtung mit einem äußeren löslichen Überzug versehen sein, der eine Anfangsverzögerung ergibt, bevor die Freigabe der aktiven Substanz beginnt, oder alternativ eine sofortige Dosis an aktiver Substanz ergibt.
Bevorzugt wird das Profil der Hohlraumwände angrenzend an die Öffnung konkav sein. Es ist im allgemeinen bevorzugt, daß die Öffnung(en) klein genug ist bzw. sind, so daß die Länge des Diffusionsweges von der Diffusionsfront zur Öffnung und der Freigabeoberfläche der geschwindigkeitsbestimmende Faktor für die Freigabe der aktiven Substanz ist.
Damit die konstante Freigabe der aktiven Substanz maximiert ist, ist es besonders bevorzugt, daß die Diffusionsfront dem fluiden Auflösungsmedium über die Öffnung(en) von zwei oder mehreren Richtungen aus zugänglich ist.
Die Umhüllung sowohl der erfindungsgemäßen Auflösungs- als auch Diffusionsvorrichtung kann irgendein für die aktive Substanz impermeables Material sein, das entweder gegenüber dem fluiden Medium impermeabel ist oder das in dem fluiden Medium quellbar oder langsam löslich ist und das zu einem Feststoff verformt werden kann. "Langsam löslich" bedeutet, daß die Umhüllung eine langsamere Auflösungsgeschwindigkeit als der Tablettenkern besitzt. "Impermeabel" bedeutet, daß die Umhüllung für das fluide Material während des Auflösungslebens der Vorrichtung impermeabel ist. Das Material ist bevorzugt bioabbaubar, so daß es sich zersetzt, nachdem im wesentlichen die gesamte aktive Substanz aufgelöst wurde. So kann beispielsweise das Material ein oder mehrere bioabbaubare Polymere(s) sein, wie Polyglykolid, Poly(L-lactid), Poly(DL-lactid), Caprolacton, Polyanhydride, Poly(orthoester) und Poly(aminosäuren). Beispiele für andere nützliche Polymere, die nicht bioabbaubar sind, sind Ethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, Celluloseacetat, Celluloseacetatbutyrat, Methacrylsäure-Copolymere, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Eudragit RS, Eudragit RL, Polypropylen und Polyethylen. Es können auch Gemische aus zwei oder mehreren solcher Substanzen verwendet werden.
Bevorzugte Umhüllungsmaterialien umfassen Celluloseacetat, Celluloseacetatbutyrat und Celluloseacetatphthalat und Methacrylsäure-Copolymere oder Gemische davon.
In einem Fluid (beispielsweise Wasser) quellbare Umhüllungen sollten im allgemeinen in einer Richtung quellbar sein, so daß sich die geometrische Konfiguration der Vorrichtung nicht ändert und noch Adhäsion zwischen der Umhüllung und dem Tablettenkern besteht. Solche Umhüllungen haben den Vorteil, daß sie keinen Rest hinterlassen, wenn einmal die aktive Substanz vollständig freigesetzt wurde. Außerdem besitzen quellbare Polymere die Neigung, an den Darmwänden zu haften, wodurch verhindert wird, daß die Vorrichtung durch den gastromtestinalen Trakt hindurchgeht. Die Absorption von Substanzen, wie Ranitidin, kann dadurch verstärkt werden.
Die anderen Substanzen, die in der Umhüllung mit den oben erwähnten Substanzen vorhanden sein können, werden von den verwendeten Verfahren zur Umhüllung des Kerns aus aktiver Substanz mit der Umhüllung abhängen. Das Umhüllungsmaterial kann mit ein oder mehreren Arzneimittel- Trägerstoffen vermischt werden und dann in einen vorgeformten Kern aus aktiver Substanz komprimiert werden. Die Kompressionen können direkt auf dem Kern aus aktiver Substanz mit einer Kompressions-Beschichtungseinrichtung durchgeführt werden. Die erfindungsgemäßen Vorrichtungen besitzen den besonderen Vorteil, daß pharmazeutische Vorrichtungen, die Tablettengröße besitzen, leicht unter Verwendung einer bekannten Tablettierungseinrichtung oder einer Kompressions-Beschichtungseinrichtung hergestellt werden können. In der Tat ist die Herstellung solcher Vorrichtungen in hohem Maße reproduzierbar. Es ist so möglich, eine Vielzahl solcher Vorrichtungen für die Freigabe von mindestens einer aktiven Substanz in ein fluides Medium durch Auflösen oder Diffusion herzustellen, wobei die maximale Variation in der Wirkung der Tabletten nicht 5 bis 10% überschreitet. Eine "Vielzahl von Vorrichtungen" umfaßt Produktions-Herstellungsverfahren solcher Vorrichtungen, deren Verlauf von einem medizinischen Praktiker vorgeschrieben wurde, oder eine Flasche, einen Behälter, eine Packung oder einen Ansatz solcher Vorrichtungen.
Drei bevorzugte Beschichtungsverfahren für die Kompression auf einen vorgeformten Kern sind wie folgt:
1. Mischen eines Arzneimittelträgers mit einem Bindemittel und Granulieren des Gemisches mit einer Granulierlösung, in der der Arzneimittelträger löslich oder nicht löslich sein kann; Trocknen, Größeneinteilung und Schmieren des granulierten Materials; und, mit Hilfe von einer Kompressions-Beschichtungsmaschine, Bildung eines Gehäuses mit einer oder mehreren geeigneten Öffnung(en) um den so geformten Kern aus aktiver Substanz aus dem Granulat, das in entsprechender Größe vorliegt.
2. Vermischen eines Gemisches aus löslichen oder unlöslichen und löslichen Polymeren mit einem Weichmacher und Stehenlassen des Gemisches während mindestens 24 Stunden; Bildung eines Gehäuses unter Zuhilfenahme einer Kompressions-Beschichtungseinrichtung mit einer oder mehreren geeigneten Öffnung(en) um den vorgeformten Kern; Erhitzen der beschichteten Tabletten auf eine Temperatur, bei der das Polymere einen kontinuierlichen Film bildet (beispielsweise 50 bis 140ºC während 1 bis 30 Minuten).
3. Vermischen eines Gemisches aus löslichen oder unlöslichen und löslichen Polymeren mit einem Gleitmittel und, unter Zuhilfenahme einer Kompressions-Beschichtungseinrichtung, Bildung eines Gehäuses mit einer oder mehreren geeigneten Öffnung(en) um den vorgeformten Kern.
Geeignete Bindemittel für die Umhüllung schließen beispielsweise Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Gummi acacia, Gelatine, Traganth, Polyvinylalkohol, Glucose, Saccharose, Dextran und Polyvinylpyrrolidon ein.
Geeignete Gleitmittel für die Umhüllung sind beispielsweise Natriumstearat, Natriumstearylfumarat, Carbowax 4000, Carbowax 6000, Natriumlaurylsulfat, Magnesiumlaurylsulfat und Natriumoleat.
In der Umhüllung können Farbstoffe und Aroma- bzw. Geschmacksstoffe vorhanden sein.
Wenn es erforderlich ist, können geeignete Weichmacher eingearbeitet werden, die Diacetin (Glyceryldiacetat), Triacetin (Glyceryltriacetat), Diethylphthalat, Dibutylphthalat, Glycerintributyrat, Triethylcitrat, Ethyllactat, Polyethylenglykol 600, Propylenglykol, Diethyltartrat, Ethylenglykolmonoacetat und Dibutylsebacat umfassen.
Die Auflösungskerne können nur aktive Substanz enthalten, oder die aktive Substanz kann zusammen mit Bindemitteln und/oder inerten löslichen Arzneimittel-Trägerstoffen vorhanden sein.
In den erfindungsgemäßen Vorrichtungen kann der Kern aus aktiver Substanz oder die polymere Matrix, in der die aktive Substanz dispergiert ist, in geringem Umfang fluides Medium aufnehmen, aber die Konfiguration des Systems sollte intakt bleiben, und die Auflösung der aktiven Substanz sollte nur an der ausgesetzten Oberfläche oder der Diffusionsfront, jeweils wie geeignet, erfolgen. Die aktive Substanz des Kerns sollte einheitlich dispergiert sein. Dies wird im allgemeinen bedeuten, daß der Kern einheitlich verdichtet wurde, mit keinen Änderungen bei der Verdichtung, die zu Unregelmäßigkeiten in der Auflösungs- oder Diffusionsgeschwindigkeit führen würden.
Zur Herstellung von Kernen für die erfindungsgemäße Auflösungsvorrichtung kann die aktive Substanz mit ein oder mehreren Arzneimittel- Trägerstoffen vermischt werden und dann zu der gewünschten Form komprimiert werden, beispielsweise leicht mit einer üblichen Tablettierungseinrichtung/-presse.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von Kernen aus aktiver Substanz für die Auflösungsvorrichtungen ist wie folgt:
1. Ein wasserlösliches Bindemittel und ein wasserlösliches Verdünnungsmittel und gegebenenfalls die aktive Substanz werden in einem geeigneten Mischer vermischt, und das Gemisch wird durch ein Sieb klassiert.
2. Das Arzneimittel, wenn es nicht in dem Bindemittel und dem Verdünnungsmittel in 1. enthalten ist, wird in einer geeigneten Menge eines pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmittels gelöst, und die Lösung wird zur Granulierung des gemäß 1. hergestellten Gemisches verwendet.
3. Das Granulat wird getrocknet und entsprechend der Größe verteilt und gegebenenfalls regranuliert.
4. Das gemäß der Größe unterteilte Granulat wird mit einem löslichen Gleitmittel vermischt, und das Gleitmittel-enthaltende Gemisch wird zu dem Tablettenkern geeigneter Form komprimiert.
Lösliche Verdünnungsmittel, die bei der Auflösung des Kerns verwendet werden können, umfassen Lactose, Fructose, Mannit, Sorbit, Calciumsulfat und Magnesiumsulfat.
Bindemittel, die bei dem Auflösungskern verwendet werden können, umfassen Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Gummi acacia, Gelatine, Traganth, Polyvinylalkohol, Glucose und Saccharose.
Lösungsmittel, die bei dem Auflösungskern verwendet werden können, umfassen Wasser, Methanol, Ethanol und Isopropylalkohol.
Gleitmittel, die in dem Auflösungskern verwendet werden können, sind Natriumstearat, Carbowax 4000, Carbowax 6000, Natriumlaurylsulfat, Magnesiumlaurylsulfat und Natriumoleat.
Die erfindungsgemäße Diffusionsvorrichtung kann entweder durch Komprimierung bzw. Verpressung der Umhüllung auf den vorgepreßten Kern oder durch Komprimierung von Schichten aus granulierter Umhüllung und Kern auf einer mehrschichtigen Tablettenpresse zu der gewünschten Form hergestellt werden.
Eine bevorzugte Verfahrensweise zur Herstellung eines vorgeformten Kerns ist wie folgt:
1. Vermischen der löslichen aktiven Substanz und eines unlöslichen Matrixmaterials, beispielsweise eines Polymeren, und dann Klassierung des Gemisches durch ein Sieb geeigneter Größe. Das Gemisch kann mit Wasser befeuchtet werden oder mit einem wasserunlöslichen Polymeren, das in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst ist, oder mit einer sonst geeignet hergestellten Polymerdispersion granuliert werden.
Alternativ kann das Arzneimittel in einer geeigneten Menge an pharmazeutisch annehmbarem Lösungsmittel, zweckdienlich Wasser, gelöst werden, und die Lösung kann einheitlich auf dem unlöslichen Polymeren ausgespreitet werden.
2. Trocknen des Granulats, je nach Bedarf, bei geeigneter Temperatur und Klassierung durch ein Sieb geeigneter Größe.
3. Das klassierte Granulat der Stufe 2 kann wiederbefeuchtet werden, und die Stufe 2 kann wiederholt werden.
4. Mischen des klassierten Granulats mit einem Gleitmittel und Komprimieren des Gleitmittel-enthaltenden Gemisches zu einem Tablettenkern geeigneter Form.
5. Kompressionsbeschichtung des so gebildeten Kerns unter Verwendung einer Kompressions-Beschichtungseinrichtung, wie zuvor beschrieben.
Für die Kompression eines granulierten Kernmaterials mit einem granulierten Umhüllungsmaterial auf einer Mehrschicht-Presse ist ein bevorzugtes Verfahren wie folgt:
(a) Die Stufen 1, 2 und 3 sind die gleichen, wie oben beschrieben.
(b) Das klassierte Granulat wird mit einem Gleitmittel gemischt, und das Gleitmittel-enthaltende Gemisch wird bei der Stufe (d) verwendet.
(c) Das Umhüllungsmaterial wird, wie zuvor beschrieben, hergestellt.
(d) Eine geeignete Menge des Umhüllungsmaterials wird in die Form einer Dreischicht-Vorrichtung gegeben. Darauffolgt die erforderliche Menge an Gemisch, das die aktive Substanz enthält, von der Stufe (b) und dann erneut das Umhüllungsmaterial in einer Menge, die der ersten Schicht entspricht.
(e) Die Stempel werden zur Komprimierung der Tablette zusammengebracht.
Der Diffusionskern kann Ethylcellulose, Celluloseacetatbutyrat, Methacrylsäure-Copolymere, Polypropylen oder Polyethylen enthalten. Bioabbaubare Polymere, die ebenfalls verwendet werden können, umfassen Polyglykolid, Poly(L-lactid), Poly(DL-lactid), Caprolacton, Polyanhydride, Poly(orthoester) und Poly(aminosäuren). Es können auch Gemische aus zwei oder mehreren solcher Substanzen verwendet werden.
Gleitmittel, die in dem Diffusionskern verwendet werden können, sind Natriumstearat, Carbowax 4000, Carbowax 6000, Natriumlaurylsulfat, Magnesiumlaurylsulfat, Natriumoleat, Magnesiumstearat, Calciumstearat, Zinkstearat, Stearinsäure, hydrierte Pflanzenöle, Mineralöl, Glycerylpalmitostearat und Glycerylbehenat.
Wenn es erforderlich ist, können als geeignete Weichmacher für den Diffusionskern die, wie sie zuvor für die Umhüllung beschrieben wurden, verwendet werden.
Bindemittel, die für den Diffusionskern verwendet werden können, umfassen Ethylcellulose, Celluloseacetat, Cellulosetriacetat, Celluloseacetatbutyrat und Methacrylsäure-Copolymere.
Lösungsmittel, die für den Diffusionskern verwendet werden können, umfassen Wasser, Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Aceton, Ethyllactat und Methylenchlorid.
Die aktive Substanz kann irgendeine geeignete, in dem fluiden Medium lösliche aktive Substanz sein. Die aktive Substanz kann eine pharmazeutisch aktive Substanz sein. Alternativ kann die Vorrichtung mit den geeigneten aktiven Substanzen bei der Abgabe von Insektiziden, Pestiziden, Parfüms und bei Wasserbehandlung mit Germiziden in Schwimmbädern, Toiletten usw. verwendet werden.
Pharmazeutisch aktive Substanzen, die in den Tablettenkernen verwendet werden können, umfassen eine Vielzahl von anorganischen und organischen pharmazeutischen Mitteln, wie Muskelrelaxantien, Anti-Parkinsonmittel, Analgetika, antiinflammatorische Mittel, Muskelkontraktionsmittel, Hormone, Empfängsnisverhütungsmittel, Diuretika, Elektrolyte, Bronchodilatoren, blutdrucksenkende Mittel, Hypnotika, Steroide, Serotonin-Agonisten oder -Antagonisten und H&sub2;-Antagonisten.
Bevorzugte aktive Bestandteile umfassen Bronchodilatoren, wie Salbutamol, blutdrucksenkende Mittel, wie Labetalol, Anti-Migränemittel, wie Serotonin-Agonisten, beispielsweise Sumatriptan und seine pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate, beispielsweise das Succinat, 5HT&sub3;-Serotonin-Antagonisten, wie Ondansetron und die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate davon, beispielsweise das Hydrochloriddihydrat, 2,3,4,5- Tetrahydro-5-methyl-2-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]-1H-pyrido- [4,3-b]indol-1-on und die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate davon, beispielsweise das Hydrochloridsalz, (+)-1 ,2,3,9-Tetrahydro-9- methyl-3-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on und die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate davon, beispielsweise das Hydrochloridsalz, 6-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-[(5-methyl-1H- imidazol-4-yl)methyl]-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-on und die pharmazeutisch annehmbaren Salze und Solvate davon, H&sub2;-Antagonisten, wie Ranitidin, Cimetidin, Sufotidin, Famotidin, Roxatidin oder Nizatidin.
Weiter bevorzugte aktive Bestandteile umfassen Salbutamol, Labetalol und insbesondere Ranitidin.
Wie zuvor erwähnt, umfaßt der Begriff "Ranitidin" auch die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon. Solche Salze umfassen Salze mit anorganischen Säuren, wie die Hydrochloride, Hydrobromide und Sulfate, und mit organischen Säuren, wie die Acetate, Maleate, Succinate, Fumarate und Ascorbate. Ein besonders bevorzugtes Salz ist das Hydrochlorid.
Die erfindungsgemäßen Vorrichtungen können so ausgelegt werden, daß sie eine Vielzahl von Einheitdosen, abhängig von dem aktiven Bestandteil und dem Alter und Zustand des Patienten, abgeben. Geeignete Dosismengen werden leicht von dem Fachmann festgelegt.
Wenn die erfindungsgemäßen Vorrichtungen Ranitidin enthalten, ist eine zweckmäßige Einheitsdosis von Ranitidin 50 bis 800 mg, bevorzugt 75 bis 600 mg, beispielsweise 150 mg, 300 mg oder 600 mg, ausgedrückt durch das Gewicht der freien Base. Solche Einheitsdosen können ein- bis viermal täglich, bevorzugt ein- oder zweimal täglich, verabreicht werden.
Die Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die beigefügten Zeichnungen beschrieben, in denen:

Figur 1a

eine schematische Darstellung eines Auflösungs- oder Diffusionskerns aus aktiver Substanz gemäß einer erfindungsgemäßen Ausführungsform ist (erste Ausführungsform);

Figur 1b

ein schematischer vertikaler Querschnitt durch eine Tablette, die den Kern von Figur 1a enthält, ist;

Figur 1c

ein schematischer Querschnitt durch die Tablette von Fig. 1b ist, wenn sie mit einem Auflösungskern nach der Auflösung eines Teils der aktiven Substanz gefüllt ist;

Figur 1d

ein schematischer vertikaler Querschnitt durch eine Diffusionstablette gemäß einer weiteren erfindungsgemäßen Ausführungsform ist (zweite Ausführungsform), hergestellt durch Komprimieren von Pulvern auf einer Mehrschicht-Presse;

Figur 2a

eine schematische Darstellung eines Auflösungs- oder Diffusionskerns aus aktiver Substanz gemäß einer dritten erfindungsgemäßen Ausführungsform (dritte Ausführungsform) ist;

Figur 2b

ein schematischer Querschnitt durch eine Tablette ist, die den Kern der Figur 2a enthält;

Figur 2c

eine schematische Darstellung der Tablette von Fig. 2b ist;

Figur 3

eine Seitenansicht des Auflösungskerns aus aktiver Substanz gemäß einer vierten erfindungsgemäßen Ausführungsform (vierte Ausführungsform) ist;

Figur 3a

eine Schrägansicht eines Auflösungskerns aus aktiver Substanz gemäß einer fünften erfindungsgemäßen Ausführungsform (fünfte Ausführungsform) ist;

Figur 4a-c

eine schematische Darstellung, die die Arbeitsweise einer Diffusionstablette gemäß einer zweiten erfindungsgemäßen Ausführungsform, d.h. der Vorrichtung gemäß 1d, erläutert;

Figur 5

eine graphische Darstellung des Prozentgehaltes an freigesetztem Salbutamol gegen die Auflösungszeit (Stunden) von Beispiel 1 zeigt;

Figur 6

eine graphische Darstellung des Prozentgehaltes an freigesetztem Salbutamolsulfat gegen die Auflösungszeit (Stunden) von Beispiel 2 zeigt;

Figur 7

eine graphische Darstellung des Prozentgehaltes an freigesetztem Labetalolhydrochlorid gegen die Auflösungszeit (Stunden) von Beispiel 3 zeigt;

Figur 8

eine graphische Darstellung des Prozentgehaltes an freigesetztem Ranitidinhydrochlorid gegen die Auflösungszeit (Minuten) von Beispiel 4 zeigt;

Figur 9

eine graphische Darstellung des Prozentgehaltes an freigesetztem Ranitidinhydrochlorid gegen die Auflösungszeit (Minuten) von Beispiel 5 zeigt;

Figur 10

eine graphische Darstellung des Prozentgehaltes an freigesetztem Ranitidinhydrochlorid gegen die Auflösungszeit (Minuten) von Beispiel 6 zeigt;

Figur 11

eine graphische Darstellung des Prozentgehaltes an freigesetztem Salbutamolsulfat gegen die Auflösungszeit (Minuten) von Beispiel 7 zeigt;

Figur 12

eine graphische Darstellung des Prozentgehaltes an freigesetztem Salbutamolsulfat gegen die Auflösungszeit (Minuten) von Beispiel 8 zeigt.
Gemäß Figur 1a wird entsprechend einer bevorzugten Ausführungsform ein Kern aus einheitlich angebrachter aktiver Substanz 1, enthaltend einen Körper aus aktivem Material 2, gegebenenfalls angebracht in einer fluiden unlöslichen Matrix, mit einer zentralen zylindrischen Bohrung 3 dargestellt. Der Körper aus Material 2 besitzt eine zylindrische Seite 4 und konkave Oberflächen 5, 6. Nach der Beschichtung ist die zylindrische Oberfläche 4 die einzige ausgesetzte Oberfläche.
Gemäß Figur 1b ist der Körper aus aktivem Material 2 von einer für das fluide Medium impermeablen, in Wasser quellbaren oder sehr langsam löslichen (langsamere Auflösungsgeschwindigkeit als die des Tablettenkerns) Umhüllung 7, ausgenommen die ausgesetzte zylindrische Seite 4, umgeben. Die Umhüllung 7 füllt die zylindrische Bohrung 3 und wirkt daher als zentrale Säule, die die Scheibe an aktiver Substanz hält.
Bei dieser Ausführungsform ist der Durchmesser DC der Bohrung 3 gleich der Dicke Hp der zylindrischen Seite 4, und die Höhe Ht der Bohrung 3 ist gleich dem Durchmesser Dt des Körpers aus aktivem Material 2. Diese Dimensionen sind bevorzugt. Vorrichtungen mit der Kernform dieser Ausführungsform sind besonders für Auflösungskerne geeignet.
Wenn dem Auflösungsfluid ausgesetzt, löst sich die zylindrische Seite 4 der aktiven Substanz, und Dt nimmt ab, während sich Hp erhöht, d.h. der Durchmesser des Körpers aus aktiver Substanz nimmt ab, und die periphere Kante mit steigender Höhe wird kontinuierlich ausgesetzt.
Gemäß Figur 1c ist unmittelbar vor dem Ende des Auflösungsverfahrens der Durchmesser D des Körpers aus aktiver Substanz 8 fast gleich der peripheren Anfangsdicke Hp des aktiven Teils, und die Dicke 1 ist fast gleich der Höhe Ht der zylindrischen Bohrung.
Innerhalb des Auflösungsverfahrens des Produkts verbleiben die Höhe und der Durchmesser (die, wenn sie mit pi multipliziert werden, der Oberfläche gleich sind) konstant, und die Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels bleibt konstant, bis im wesentlichen das gesamte Arzneimittel gelöst wurde.
In Figur 1d ist eine zweite bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungsform (zweite Ausführungsform) dargestellt. Es wird eine Tablette 9 dargestellt, die einen Körper 10 aus aktivem Material, angebracht in einer für das fluide Medium unlöslichen Matrix, enthält, umgeben von einer für die aktive Substanz und das fluide Medium impermeablen, in Wasser quellbaren oder sehr langsam löslichen (langsamere Auflösungsgeschwindigkeit als die des Tablettenkerns) Umhüllung 11, ausgenommen die ausgesetzte Zylinderseite 12. Eine solche Konfiguration hat den Vorteil, daß sie auf einer Mehrschicht-Presse leicht hergestellt werden kann.
In Figur 2 (a-c) ist eine dritte bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungsform (dritte Ausführungsform) dargestellt.
Gemäß Figur 2a enthält der Körper aus einheitlich angebrachtem aktivem Material 13 einen Körper aus aktivem Material, gegebenenfalls angebracht in einer für fluides Medium unlöslichen Matrix 14, gebildet aus zwei Segmenten 16, 17 des in Fig. 1a dargestellten Kerns, mit einer zylindrischen Bohrung 15. Eine solche Konfiguration besitzt den Vorteil, daß die Festigkeit und Integrität der Umhüllung stark erhöht ist.
In Figur 2c ist eine entsprechende Tablettenkonfiguration für die dritte Ausführungsform dargestellt. Der Körper aus aktivem Material 14 ist von einem für fluides Medium impermeablen, in Wasser quellbaren oder sehr langsam löslichen (langsamere Auflösungsgeschwindigkeit als die des Tablettenkerns) Überzug 18 umgeben, der ebenfalls die zylindrische Bohrung 15 füllt. Dadurch verbleiben zwei ausgesetzte gekrümmte Seiten aus aktiver Substanz 19, 20.
Gemäß den Figuren 2b (und 2a) und bei der Auflösungskernvorrichtung verläuft die Auflösung der Oberflächen 19, 20 der Kernsegmente 16, 17 nach innen. Da der Sektorwinkel konstant ist, ist die Oberfläche Dt x Hp x θ (worin θ der Sektorwinkel in Radian bedeutet).
Damit eine konstante Oberfläche an freigesetzter aktiver Substanz aufrechterhalten wird, besteht eine Umkehrbeziehung zwischen der Höhe und dem Radius. Wenn die Auflösung fortschreitet, nimmt der Radius ab, und die Höhe der Fläche an freigesetzter aktiver Substanz nimmt zu, was zu einer konstanten Oberfläche führt.
Die obigen Ausführungsformen ermöglichen eine konstante Freigabe während der gesamten Auflösungszeit. Jedoch können, insbesondere im Falle einer Auflösungsvorrichtung, in die Vorrichtung mehr als 50% der Zeit unterschiedliche Freisetzungsprofile eingearbeitet werden, indem die Oberflächenkonfiguration des Hohlraums variiert wird und dadurch der Kern an aktiver Substanz, d.h. durch Variation der Änderung der Höhe Hp mit der Entfernung von der Peripherie. Dies kann beispielsweise verwendet werden, um einen "Ausbruch" für die Freigabe an aktiver Substanz mit einem sonst konstanten Freigabe-Hintergrund einzuarbeiten. Die Oberfläche der aktiven Substanz sollte jedoch während mindestens 50% der Gesamt-Auflösungszeit des Kerns aus aktiver Substanz konstant sein.
Gemäß einer vierten bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform (vierte Ausführungsform), die in Fig. 3 dargestellt ist, wurde der Kern der Auflösungsvorrichtung so modifiziert, daß ein Anfangs-"Ausbruch" oder "-Impuls" an aktivem Bestandteil erhalten wird, indem die Höhe Hp an der Peripherie erhöht wird.
Eine solche Vorrichtung kann so ausgebildet sein, daß 20 bis 50% (beispielsweise 30 bis 50%) des gesamten aktiven Bestandteils (beispielsweise Ranitidin) in der ersten Stunde (beispielsweise in den ersten 30 Minuten) freigesetzt werden, gefolgt von einer konstanten Freisetzung der verbleibenden 50 bis 80% (beispielsweise 50 bis 70%) an aktivem Material im Verlauf der nächsten 1 bis 5, beispielsweise 3 bis 5, wie 4 bis 5, Stunden.
Gemäß einer fünften bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform (fünfte Ausführungsform), die in Fig. 3a dargestellt ist, wird der Kern einer weiteren Auflösungsvorrichtung modifiziert, so daß ein Anfangs- Ausbruch an aktivem Bestandteil erzeugt wird, und wobei die Vorrichtung drei hemisphärische Rillen in der Peripherie bei 120º zueinander aufweist, die dazu dienen, die Integrität der Umhüllung, wenn sie an dem Kern angebracht wird, zu verbessern.
Wenn die Vorrichtung, wie in Fig. 4 a-c dargestellt, dem Medium, das sie umgibt, ausgesetzt wird, laugt die aktive Substanz aus der zylindrischen Seite 12 aus. Die Diffusionsfront beginnt, sich zurückzuziehen und sich nach innen zu bewegen, d.h. die Entfernung (r) von der Diffusionsfront zu der Freigabeoberfläche (ab) nimmt zu, aber die Diffusionsfront ist mit zunehmender Oberfläche kontinuierlich dem Medium ausgesetzt. Die Erhöhung in der Oberfläche der Diffusionsfront kompensiert für die Erhöhung in (r), und dadurch wird eine konstante Freigabegeschwindigkeit aufrechterhalten, bis das Auflösungsmedium die Fläche unter cdgh erreicht. Zu diesem Zeitpunkt beginnt die Oberfläche zu der Diffusionsfront abzunehmen, wodurch eine Abnahme in der Freigabegeschwindigkeit erhalten wird, bis das gesamte Arzneimittel erschöpft ist.
Wie in Figur 1d dargestellt, werden die Bestandteile der Umhüllung 11 in Pulverform in die Form einer Dreischicht-Tablettierpresse eingefüllt. Das Gemisch aus Kernverbindungen 10 in Pulverform wird dann als Mittelschicht eingefüllt, und schließlich wird eine andere Schicht aus Umhüllung 11 in Pulverform eingefüllt. Das Werkzeug der Tablettierungspresse ist so, daß die Kernschicht in der gewünschten geometrischen Konfiguration gehalten wird. Die Stempel werden dann zusammengebracht, um die Schichten zu einer Tablette zu verpressen.
Bei den oben erwähnten Ausführungsformen wird die Auflösungsoberfläche oder Diffusionsfront der aktiven Substanz aus mindestens zwei Richtungen durch die Umhüllung geschützt. Dies hilft, die Wirkung der Variation in den hydrodynamischen Zuständen des benachbarten fluiden Mediums auf die Auflösungsoberfläche oder Diffusionsfront minimal zu halten, und begünstigt daher eine einheitlichere Auflösungsgeschwindigkeit der aktiven Substanz.
Es ist insbesondere bevorzugt, daß die Vorrichtung, wenn für Pharmazeutika verwendet, in der Tat für andere Verwendungen axialsymmetrisch, d.h. ungefähr zylindrisch, ist, obgleich bei einigen Ausführungsformen Sektoren des Zylinders weggelassen werden können. Die Öffnung in solchen Vorrichtungen ist dann bevorzugt peripher, d.h. ein Streifen des impermeablen Überzugs um die gekrümmte Oberfläche des Zylinders wird weggelassen, um eine Kante des Kerns an aktiver Substanz auszusetzen. Bei einer zylindrischen Vorrichtung dieses Typs mit einem impermeablen Umhüllungsüberzug sind die "Enden" des Zylinders bevorzugt mit einer zentralen Säule verbunden oder werden von ihr getragen, so daß der Kern selbst ein Ring oder Toroid ist. Dies konserviert die Integrität der Umhüllung in den letzten Stufen der Auflösung des Kerns. Jedoch muß eine solche zentrale Säule nicht vorhanden sein, so daß der Kern ganz sein kann, wobei der Vorteil einer solchen Konfiguration der ist, daß Tabletten in einem einzigen Vorgang in einer üblichen Mehrschicht-Presse hergestellt werden können. Somit kann der ganze Kern 1 (einschließlich der zentralen Bohrung 3), wie es beispielsweise in Figur 1a dargestellt ist, eine feste oder in einem Fluid unlösliche Matrix sein, die die aktive Substanz enthält.
In einer Toroid-Auflösungsvorrichtung sollte das Profil des diametrischen Querschnitts des Kerns so sein, daß die Höhe mit der Entfernung von der Öffnung zunimmt, um für die Verkleinerung des Umfangs des Kerns, wenn sich die ausgesetzte Oberfläche auflöst, zu kompensieren. Für die konstante Freigabegeschwindigkeit bei einer solchen axialsymmetrischen Vorrichtung sollte die Höhe des Kerns in irgendeiner radialen Entfernung von dem Zentrum proportional zu dem Umkehrwert der radialen Entfernung sein, damit eine konstante ausgesetzte Kernfläche aufrechterhalten wird, wenn sich dieser löst. Es ist jedoch möglich, in das Profil des Kerns axialsymmetrische Unregelmäßigkeiten einzubauen, die Ausbrüche oder Impulse bei der Freigabe an aktivem Material ermöglichen.
Insbesondere ist es bevorzugt, daß das Verhältnis des Durchmessers der zentralen Säule zu der Höhe der Öffnung und der Höhe der Säule zu dem Durchmesser des Kerns an aktivem Material beide im Bereich von 3:2 bis 2:3, beispielsweise 1:1, liegen.
Im allgemeinen werden das Profil des Kerns und die Weite der Öffnung so sein, daß die ausgesetzte Oberfläche des Kerns, wenn sie sich löst, ungefähr zylindrisch verbleibt (oder ein Teil der zylindrischen Oberfläche), verglichen mit der radial gekrümmten Oberfläche, die gebildet wird, wenn ein beschichteter rechter Zylinder einen ausgesetzten Umfangsstreifen aufweist (wie in US-A-4 792 448) und das fluide Medium seinen Weg in das Innere in im wesentlichen nichtgeleiteter Weise durch Auflösen findet. In der erfindungsgemäßen "zylindrischen" Vorrichtung ergibt der impermeable Überzug eine Beschränkung für das Ausmaß der Auflösung in axialer Richtung, wodurch eine im we&entlichen zylindrische Auflösungsoberfläche aufrechterhalten wird.
Wenn Sektoren von dem sonst axialsymmetrischen Kern fehlen, wird der impermeable Überzug die radial ausgerichteten Seiten der Sektorenräume bedecken und Kemsektoren definieren (die selbst Sektoren sind), so daß die enthüllte Oberfläche des Kerns im Umfang beschränkt ist und eine kontroll ierte Oberfläche aufrechterhalten wird.
Für die medizinische oder veterinärmedizinische Verwendung sind solche Vorrichtungen besonders als oral zu verabreichende Dosiseinheiten geeignet, die ihren Inhalt an verschiedenen Orten innerhalb des Ernährungskanals abgeben.
Die obige Beschreibung bezieht sich hauptsächlich auf die Verwendung der Vorrichtung bei pharmazeutischen und veterinärmedizinischen Anwendungen. Jedoch gibt es einen großen Bereich für Verwendungen solcher Vorrichtungen außerhalb dieser Gebiete, wie oben beschrieben.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1

Auflösungskern, der Salbutamolsulfat enthält

180 g Lactose, 60 g Hydroxypropylcellulose und 13,15 g Salbutamolsulfat wurden mit Wasser naß granuliert. Das Granulat wurde durch ein 40-mesh-(425-µm-)Sieb klassiert und mit 1% (Gew./Gew.) Natriumstearat gleitfähig gemacht. Das gleitfähig gemachte Granulat wurde zu Tablettenkernen der in Fig. 1a dargestellten Form verpreßt.
Das Kemgewicht betrug 155 mg und der Durchmesser 8 mm.

Beschichtung

70 g Celluloseacetat CA398-10 und 30 g Celluloseacetatphthalat, beide durch ein 200-mesh-Sieb klassiert, wurden gut miteinander vermischt. Das Gemisch wurde mit 43 g Glyceryltriacetat granuliert und durch ein 20- mesh-(850-µm-)Sieb klassiert. Das klassierte Granulat wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden lang stehengelassen. Das Granulat wurde dann verwendet, um Kerne zu umhüllen, wobei ein konkaver 8,1-mm-Standardstempel verwendet wurde. Die beschichteten Kerne wurden bei 100ºC während 10 Minuten erhitzt, so daß die polymeren Teilchen miteinander verschmelzen und eine kontinuierliche Schicht bilden konnten. Das Gewicht der beschichteten Tablette betrug 325 mg.

Auflösung

Das Auflösungsprofil der beschichteten Tabletten wurde in Wasser unter Verwendung einer USP-Vorrichtung 2 erhalten. Die in Figur 5 dargestellte graphische Darstellung zeigt ein konstantes Freigabeprofil (Freigabekinetik nullter Ordnung) des Arzneimittels im Verlauf einer Zeit von 5 Stunden. Das gesamte Arzneimittel wurde in dieser Zeit in einer Geschwindigkeit von 1,491 mg/h freigesetzt. Der Korrelationskoeffizient der Beziehung der geraden Linie betrug 0,9937.

Beispiel 2

Auflösungskerng der Salbutamolsulfat enthält

150 g Lactose, 50 g Hydroxypropylcellulose und 10,5 g Salbutamolsulfat wurden mit Wasser naß granuliert. Das Granulat wurde durch ein 40-mesh-(425-µm-)Sieb klassiert und mit 1% (Gew./Gew.) Natriumstearat gleitfähig gemacht. Das gleitfähig gemachte Granulat wurde zu Tablettenkernen der in Fig. 2a dargestellten Form verpreßt.
Das Kemgewicht betrug 115 mg und der Durchmesser 8 mm.

Beschichtung

Die in Beispiel 1 beschriebene Beschichtungszubereitung wurde zur Umhüllung der Kerne unter Verwendung von konkaven 8,1-mm-Standardstempeln verwendet. Das Gewicht der beschichteten Tablette betrug 275 mg.

Auflösung

Das Auflösungs-Freisetzungsprofil dieser Tabletten wurde in Wasser unter Verwendung der USP-Vorrichtung 2 erhalten. Die in Figur 6 dargestellte graphische Darstellung zeigt ein konstantes Freigabeprofil des Arzneimittels im Verlauf von 5 Stunden. Das gesamte Arzneimittel wurde in dieser Zeit in einer Geschwindigkeit von 1,178 mg/h freigesetzt. Der Korrelationskoeffizient der Beziehung der geraden Linie betrug 0,9875.

Beispiel 3

Auflösungskern, der Labetalolhydrochlorid enthält

66,8 g Lactose, 46 g Hydroxypropylcellulose, 3 g Polyvinylalkohoi und 83,2 g Labetalolhydrochlorid wurden mit Wasser granuliert. Das Granulat wurde durch ein 40-mesh-(425-µm-)Sieb klassiert und mit 1% (Gew./Gew.) Natriumstearat gleitfähig gemacht. Das gleitfähig gemachte Granulat wurde zu Tablettenkernen der in Fig. 1a dargestellten Form verpreßt.
Das Kemgewicht betrug 100 mg und der Durchmesser 6,8 mm.

Beschichtung

Die in Beispiel 1 beschriebene Beschichtungszubereitung wurde zur Umhüllung der Kerne unter Verwendung eines 6,9 mm tiefen konkaven Stempeis verwendet. Das Gewicht der beschichteten Tablette betrug 220 mg.

Auflösung

Das Auflösungsprofil der beschichteten Tabletten wurde in Wasser unter Verwendung der USP-Vorrichtung 2 erhalten. Die in Figur 7 dargestellte graphische Darstellung zeigt ein konstantes Freigabeprofil (Freisetzungskinetik nullter Ordnung) des Arzneimittels im Verlauf von 9 Stunden. Fast das gesamte Arzneimittel wurde in dieser Zeit in einer Geschwindigkeit von 9,59%/h freigesetzt. Der Korrelationskoeffizient der Beziehung der geraden Linie betrug 0,9952,

Beispiel 4

Auflösungskern, der Ranitidinhydrochlorid enthält

30 g Lactose und 30 g Hydroxypropylcellulose wurden trocken vermischt und mit Wasser naß granuliert. Das Granulat wurde getrocknet und durch ein 40-mesh-(425-µm-)Sieb klassiert. Das klassierte Granulat wurde mit 140 g Ranitidinhydrochlorid vermischt, und das Gemisch wurde mit Methanol als Granulierungsmittel granuliert. Das Granulat wurde getrocknet, klassiert und mit 1,0 g Natriumstearat gleitfähig gemacht. Das gleitfähig gemachte Granulat wurde zu Tablettenkernen der in Figur 1a gezeigten Form verpreßt. Der Kern enthielt 70 mg Ranitidinhydrochlorid, wog 100 mg, und der Durchmesser betrug 6,8 mm.

Beschichtung

70 g Celluloseacetat CA 398-10, nach der Klassierung durch ein 200-mesh-Sieb, wurden mit 30 g Glyceryltriacetat granuliert und durch ein 20-mesh-(850-µm-)Sieb geleitet. Das klassierte Granulat wurde bei Umgebungstemperatur 24 Stunden lang stehengelassen. Das Granulat wurde dann zur Umhüllung von Kernen unter Verwendung eines konkaven 6,9-mm-Standardstempels verwendet. Die beschichteten Kerne wurden bei 100ºC während 10 Minuten erhitzt. Die beschichteten Tabletten wogen 240 mg.

Auflösung

Das Auflösungsprofil der beschichteten Tabletten wurde im Magenmedium, pH 1,2, unter Verwendung einer USP-Vorrichtung 2 erhalten. Die in Figur 8 dargestellte graphische Darstellung zeigt ein konstantes Freisetzungsprofil (Freisetzungskinetik nullter Ordnung) des Arzneimittels im Verlauf von 105 Minuten. Das gesamte Arzneimittel wurde im Verlauf dieser Zeit bei einer Geschwindigkeit von 0,678 mg/Minute freigesetzt. Der lineare Korrelationskoeffizient der Beziehung der geraden Linie betrug 0,9838.

Beispiel 5

Auflösungskern, der Ranitidinhydrochlorid enthält

84,76 g Lactosemonohydrat und 75,74 g Hydroxypropylcellulose wurden trocken vermischt, und das Gemisch wurde durch eine Mühle mit einem 0,75-mm-Sieb geleitet. Das klassierte Gemisch wurde dann mit 672,0 g Ranitidinhydrochlorid vermischt und mit einer 180-g-Lösung (5% Gew./Gew.) aus Hydroxypropylcellulose in Isopropylalkohol granuliert. Das Granulat wurde getrocknet und durch ein 20-mesh-(850-µm-)Sieb klassiert und mit 8,5 g Natriumstearat gleitfähig gemacht. Das gleitfähig gemachte Granulat wurde unter Verwendung von Kern-Stabstempeln zu Tablettenkernen von 12,0 mm der in Figur 3 gezeigten Form verpreßt. Die Kerne enthielten 336 mg Ranitidinhydrochlorid (äquivalent zu 300 mg freier Ranitidinbase) und wogen 425 mg.

Beschichtung

57,0 g Celluloseacetatbutyrat und 3,0 g Natriumstearat wurden trocken vermischt, und das Gemisch wurde durch ein 30-mesh-Sieb geleitet. Die untere und obere Seite des Kerns wurden mit 150 mg des Beschichtungsmaterials unter Verwendung von konkaven 12,15 mm-Standardstempeln umhüllt. Das Kompressionsgewicht der beschichteten Tablette betrug 725 mg.

Auflösung

Das Auflösungsprofil der beschichteten Tabletten wurde im Magenmedium, pH 1,2, unter Verwendung einer USP-Vorrichtung 2 erhalten. Die in- Figur 9 dargestellte graphische Darstellung zeigt eine schnelle Arzneimittelfreisetzung zu Beginn (30%) in den ersten 0,5 Stunden, gefolgt von einer konstanten Freisetzung im Verlauf der nächsten 3 Stunden. Die Freisetzungsgeschwindigkeit von Ranitidinhydrochlorid für einen konstanten Freisetzungsteil betrug 75 mg/h. Der Korrelationskoeffizient der Beziehung der geraden Linie zu dem konstanten Freisetzungsteil betrug 0,9827.

Beispiel 6

Auflösungskern, der Ranitidinhydrochlorid enthält

Das Kemmaterial wurde wie in Beispiel 5 hergestellt und unter Verwendung eines angepaßten Werkzeugs unter Bildung eines Tablettenkerns mit der in Figur 3a dargestellten Form verpreßt. Der Durchmesser des Kerns betrug 12 mm.

Beschichtung

Die obere und untere Seite des Kerns zusammen mit den hemisphärischen Rillen wurde mit dem in Beispiel 5 beschriebenen Beschichtungsmaterial unter Verwendung von konkaven Standardstempeln, wie in Beispiel 5 beschrieben, beschichtet. Das Gewicht der beschichteten Tablette betrug 725 mg, und sie hatte einen Durchmesser von 12,15 mm.

Auflösung

Das Auflösungsprofil der beschichteten Tabletten wurde im Magenmedium, pH 1,2, unter Verwendung der USP-Vorrichtung 2 erhalten. Die in Figur 10 dargestellte graphische Darstellung zeigt eine schnelle Anfangsfreisetzung während 0,5 Stunden (26%), gefolgt von einer konstanten Freisetzung im Verlauf der nächsten 3 Stunden. Die Freisetzungsgeschwindigkeit für den Teil mit konstanter Freisetzung betrug 70,4 mg/h. Der Korrelationskoeffizient der Beziehung der geraden Linie für den konstanten Freisetzungsteil betrug 0,9971.

Beispiel 7

Diffusionskern, der Salbutamolsulfat enthält

Celluloseacetatbutyrat-Granulat (184 g) wurde gut mit einer Lösung von Salbutamolsulfat (16 g) in Wasser, welche 1% Span 80 [Span 80 ist ein Warenzeichen für Sorbitanmonooleat (grenzflächenaktives Mittel); Lieferant: ICI Speciality Chemicals, Atkemix Inc., Brantford, Ontario, Canada)] enthielt, benetzt. Das Granulat (A) wurde über Nacht in der Luft getrocknet, durch ein 40-mesh-(425-µm-)Sieb klassiert und mit 0,5% Magnesiumstearat weichgemacht. Das weichgemachte Granulat wurde zu Tablettenkernen mit der in Figur 1d dargestellten Form verpreßt. Das Kemgewicht betrug 75 mg, und der Durchmesser betrug 6,8 mm.

Beschichtung

70 g Celluloseacetat CA 398-10 wurden mit 30 g Glyceryltriacetat granuliert. Das Granulat wurde durch ein 16-mesh-(1180-µm-)Sieb klassiert und bei Raumtemperatur 24 Stunden lang stehengelassen. Das Granulat wurde erneut durch ein 40-mesh-(425-µm-)Sieb, bevor es zur Umhüllung der Kerne verwendet wurde, gesiebt. Die Kerne wurden unter Verwendung eines konkaven 6,9-mm-Standardstempels unter Kompression beschichtet. Die beschichteten Tabletten wurden bei 100ºC während 10 Minuten erhitzt, so daß die Polymerteilchen zusammen verschmelzen und eine kontinuierliche Schicht bilden konnten. Die beschichteten Tabletten wogen 144 mg.

Auflösung

Das Auflösungsprofil der beschichteten Tabletten in Wasser wurde unter Verwendung der USP-Vorrichtung 2 erhalten. Die in Figur 11 dargestellte graphische Darstellung zeigt eine schnelle Anfangsfreisetzung während 1½ Stunden, gefolgt von einer konstanten Freisetzung im Verlauf der nächsten 4½ Stunden. Der Korrelationskoeffizient der Beziehung der geraden Linie für den konstanten Freisetzungsteil betrug 0,9859. Mehr als 90% des Arzneimittels wurden innerhalb von 6 Stunden freigesetzt. Die Freisetzung&geschwindigkeit für den Teil mit konstanter Freisetzung betrug 0,6087 mg/h.

Beispiel 8

Granulat (A) für den Diffusionskern welches Salbutamolsulfat enthält

Celluloseacetatbutyrat-Granulat (184 g) wurde gut mit einer Lösung von Salbutamolsulfat (16 g) in Wasser, welche 1% Span 80 enthielt, benetzt. Das Granulat (A) wurde an der Luft über Nacht getrocknet, durch ein 40-mesh-(425-µm-)Sieb klassiert und mit 0,5% Magnesiumstearat gleitfähig gemacht.

Beschichtungsgranulat (B)

Celluloseacetat CA 398-10 (70 g) wurde mit Glyceryltriacetat (30 g) granuliert und durch ein 16-mesh-(1180-µm-)Sieb klassiert. Das Granulat (B) wurde bei Raumtemperatur während 24 Stunden stehengelassen und erneut unter Verwendung eines 40-mesh-(425-µm-)Siebes gesiebt.

Bildung der Diffusionsvorrichtung

Die Tabletten wurden unter Verwendung eines Kompressionsverfahrens für drei Schichten aus je dem Granulat der Beschichtungsschicht (B), oben und unten, mit einem Gewicht von 25 mg und einer Schicht aus dem Granulat (A), welches die aktive Substanz enthielt, mit einem Gewicht von 62 mg durch Pressen hergestellt. Der gemäß einer Stufe durch Pressen erhaltene Kern wog 110 mg, und der Durchmesser betrug 6,8 mm. Die Form ist in Figur 1d dargestellt.

Auflösung

Das Auflösungsprofil der dreischichtigen verpreßten Tablette wurde in Wasser unter Verwendung der USP-Vorrichtung 2 erhalten. Die in Figur 12 dargestellte graphische Darstellung zeigt eine schnelle Anfangsfreisetzung während 1½ Stunden, gefolgt von einer konstanten Freisetzung im Verlauf der nächsten 6 Stunden. Der Korrelationskoeffizient der Beziehung der geraden Linie des Teils mit konstanter Freisetzung betrug 0,9893. Mehr als 80% des Arzneimittels wurden innerhalb von 8 Stunden freigesetzt. Der Rest des Arzneimittels wurde mit abnehmender Geschwindigkeit im Verlauf der nächsten 4 Stunden freigesetzt. Es wurden so 95% des Arzneimittels in 12 Stunden freigesetzt. Die Freisetzungsgeschwindigkeit für den Teil mit konstanter Freisetzung betrug 0,4637 mg/h.

Claims

1. Vorrichtung für die Freigabe von mindestens einer aktiven Substanz in ein fluides Medium durch Auflösen der aktiven Substanz in dem Medium, wobei die Vorrichtung eine Umhüllung, die für die aktive Substanz und für das fluide Material impermeabel ist oder die in dem fluiden Material quellbar oder langsam löslich ist, umfaßt, mindestens eine Öffnung darin aufweist und einen geformten Hohlraum definiert, wobei der Hohlraum mit einem geformten Kern, der die aktive Substanz enthält, gefüllt ist und wobei

a) die aktive Substanz in dem Kern einheitlich angebracht ist und wobei bei Aussetzung der Vorrichtung dem fluiden Medium gegenüber eine Oberfläche des Kerns dem fluiden Medium über die Öffnung ausgesetzt ist und die Auflösung der Oberfläche durch das fluide Medium eine Änderung in mindestens einer Dimension der Fläche der Oberfläche bewirkt, während die Oberfläche der ausgesetzten Oberfläche im Verlauf von mindestens 50% der gesamten Auflösungszeit des Kerns im wesentlichen konstant bleibt; oder

b) die aktive Substanz in einer Matrix aus einem inerten Arzneimittelträger, der in dem fluiden Material unlöslich ist, angebracht ist, wobei die Vorrichtung axialsymmetrisch ist, die Öffnung peripher angebracht ist, so daß die Freisetzungsoberfläche des Kerns, die durch die Öffnung ausgesetzt ist, im wesentlichen zylindrisch oder ein Teil einer Zylinderform ist, wobei im wesentlichen eine konstante Freigabe der aktiven Substanz im Verlauf von mindestens einem Teil der Auflösungszeit möglich wird.

2. Vorrichtung nach Anspurch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die aktive Substanz einheitlich in dem Kern angebracht ist und daß bei der Aussetzung der Vorrichtung dem fluiden Medium gegenüber eine Oberfläche des Kerns dem fluiden Medium über die Öffnung ausgesetzt ist und die Auflösung der Oberfläche durch das fluide Medium eine Änderung in mindestens einer Dimension der Fläche der Oberfläche bewirkt, während die Oberfläche der ausgesetzten Oberfläche im Verlauf von mindestens 50% der gesamten Auflösungszeit des Kemsim wesentlichen konstant bleibt.

3. Vorrichtung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie axialsymmetrisch ist.

4. Vorrichtung nach Anspruch 2 oder Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Öffnung peripher angebracht ist.

5. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die ausgesetzte Oberfläche des Kerns aus aktiver Substanz im wesentlichen zylindrisch oder Teil einer Zylinderform ist.

6. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die aktive Substanz in einer Matrix aus einem inerten Arzneimittelträger, der in dem fluiden Material unlöslich ist, angebracht ist, wobei die Vorrichtung axialsymmetrisch ist, die Öffnung peripher angeordnet ist, so daß die Freigabeoberfläche des Kerns, die durch die Öffnung ausgesetzt ist, im wesentlichen zylindrisch oder Teil einer Zylinderforn ist, wodurch eine im wesentlichen konstante Freigabe der aktiven Substanz im Verlauf von mindestens einem Teil der Auflösungszeit möglich wird.

7. Vorrichtung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine der Kernoberflächen, die in Kontakt mit der Umhüllung ist, über mindestens 25% der Entfernung von der Öffnung zu dem Zentrum des Kerns konkav ist.

8. Vorrichtung nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß die aktive Substanz einheitlich innerhalb der inerten Matrix angebracht ist.

9. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die ausgesetzte Oberfläche des Kerns aus aktiver Substanz aus zwei oder mehreren Richtungen zugänglich ist.

10. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß der Kern aus aktiver Substanz eine Toroidform aufweist.

11. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Umhüllungsmaterial Polyglycolid, Poly-(L-lactid), Poly-(DL-lactid), Caprolacton, Polyanhydride, Poly(orthoester), Poly(aminosäuren), Ethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, Celluloseacetat, Celluloseacetatbutyrat, Methacrylsäure-Copolymere, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Eudragit RS, Eudragit RL, Polypropylen, Polyethylen oder Gemische davon umfaßt.

12. Vorrichtung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Umhüllungsmaterial Celluloseacetat, Celuloseacetatbutyrat, Celluloseacetatphthalat, Methacrylsäure-Copolymere oder Gemische davon umfaßt.

13. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Tablettenform vorliegt.

14. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß die aktive Substanz ausgewählt wird aus Muskelrelaxantien, Antiparkinson-Mitteln, Analgetika, antiinflammatorischen Mitteln, Muskelkontraktionsmitteln, hormonellen Mitteln, Contraceptiva, Diuretika, Elektrolyten, Bronchodilatoren, blutdrucksenkenden Mitteln, Hypnotika, Steroiden, Serotonin-Agonisten oder -Antagonisten und H&sub2;-Antagonisten.

15. Vorrichtung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die aktive Substanz Salbutamol, Labetalol, Sumatriptan, Ondansetron, 2,3,4, 5-Tetrahydro-5- methyl-2-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]-1H-pyrido- [4,3b]indol-1-on, (+)-l,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(5- methyl-1H-imidazol-4-yl)-methyl]-4H-carbazol-4-on, 6-Fluor- 2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)- methyl]-1H-pyrido[4,3b]indol-1-on oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat davon ist.

16. Vorrichtung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die aktive Substanz Ranitidin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.

17. Verfahren zur Herstellung einer Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, gemäß dem

a) das Umhüllungsmaterial mit ein oder mehreren Arzneimittel-Trägerstoffen vermischt wird und auf einen vorgeformten Kern aus aktiver Substanz komprimiert wird; oder

b) das Umhüllungsmaterial mit ein oder mehreren Arzneimittel-Trägerstoffen vermischt wird, granuliert wird und mit dem granulierten Kemmaterial auf einer mehrschichtigen Presse komprimiert wird.