DE69203071T2

DE69203071T2 - Verfahren zur erhoehung der therapeutischen wirksamkeit fettloeslicher fungizideaus der familie der imidazole sowie mittel zur durchfuehrung dieses verfahren.

Info

Publication number: DE69203071T2
Application number: DE69203071T
Authority: DE
Inventors: Jean-Pierre Laugier; Evelyne Segot; Jean-Thierry Simonnet
Original assignee: LOreal SA
Current assignee: LOreal SA
Priority date: 1991-05-03
Filing date: 1992-04-29
Publication date: 1996-03-07
Anticipated expiration: 2012-04-30
Also published as: FR2675998A1; EP0538442B1; FR2675998B1; DE69203071D1; ES2073922T3; WO1992019225A1; EP0538442A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Verbesserung der therapeutischen Wirksamkeit antifungischer Mittel aus der Familie der Imidazole, sowie ein Mittel zur Durchführung dieses Verfahrens.
Man weiß, daß die Imidazole, wie Econazol und Miconazol, eine exzellente antifungische und antibakterielle Wirksamkeit haben und ganz besonders zur Behandlung von Dermatomycosen, ausgelöst durch Dermatophyten oder Candida, befürwortet werden. Diese antikfungischen Mittel werden im allgemeinen als Öl-in- Wasser-Emulsionen oder als wäßrige Dispersionen von Lipidvesikeln mit lamellarer Struktur verwendet.
Es ist bekannt&sub1; daß gewisse Lipide in der Lage sind, durch Dispersion in einer wäßrigen Phase Vesikel aus einem oder mehreren lamellaren Lipidplättchen zu bilden, die ungefähr konzentrisch angeordnet sind und eine wäßrige Phase einkapseln. Werden die Vesikel aus nicht-ionischen, amphiphilen Lipiden hergestellt, so erhält man "nicht-ionische Vesikel"; verwendet man ionische, amphiphile Lipide, so erhält man "Liposomen". Nicht-ionische Vesikel sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung sind beispielsweise im Patent FR-A- 2 315 991 beschrieben. In bekannter Weise kapseln die Vesikel eine wäßrige Phase E ein und sind in der wäßrigen Phase D dispersiert, wobei die wäßrigen Phasen E und D gleiche oder verschiedene Additive enthalten können.
Man hat schon vorgeschlagen, antifungische Mittel auf Imidazolbasis in die Lipidplättchen von Liposomen einzuführen.
Insbesondere hat man in der Patentanmeldung EP-A-0 119 020 vorgeschlagen, unter anderem Ketoconazol, Isoconazol und Miconazol mit den Lipiden vor der Liposomenherstellung zu assoziieren. Die Patentanmeldung EP-A-0 177 223 beschreibt ein pharmazeutisches Mittel, das eine, in Wasser schwach lösliche biologisch wirksame Verbindung enthält, wie Econazolnitrat oder Econazolbase, das einerseits in den multi-lamellaren Liposomen eingekapselt ist, andererseits als gesättigte Lösung und schließlich in fester Form vorliegt, wobei die drei Formen der Verbindung in einem hydrokolloidalen Gel dispergiert sind, das die lokale Applikation ermöglicht. Diese Präparate enthalten den Wirkstoff in drei Formen, um die physikalische Instabilität der Econazolliposomen zu verringern, die den Wirkstoff in den Verabreichungsträger abgeben. Darüber hinaus beschreibt das Patent EP-A-0 253 619 ein Herstellungsverfahren von aus zwei Schichten bestehenden Liposomen, die einen biologischen Wirkstoff, unter anderem Econazol, enthalten, der als solcher verwendet oder auch in ein Medium, insbesondere ein Gel, eingeführt wird; die Anwesenheit des organischen Lösungsmittels, wie Ethanol in dem erhaltenen Präparat besitzt jedoch den Nachteil, die Liposomen zu destabilisieren.
Man hat gleichermaßen vorgeschlagen, fungicide Mittel in die Plättchen der Vesikel aus nicht-ionischen Lipiden mit einer Fettkette aufzunehmen. So beschreibt die internationale Anmeldung WO 88/07 881 die Herstellung von Lipidvesikeln, deren Lipidplättchen aus nicht-ionischen Lipiden mit einer Fettkette bestehen; diese nicht-ionischen Vesikel können Pestizide, Fungizide und Antiseptika einschließen. Ebenso beschreibt die internationale Anmeldung WO 88/06 883 ein Verfahren zur Herstellung nicht-ionischer Vesikel aus nicht-ionischen Lipiden mit einer Fettkette, die lipophile Stoffe, wie Fungizide oder auch hydrophile Substanzen umfassen können.
Die von der Anmelderin durchgeführten Experimente haben gezeigt, daß die nicht-ionischen Vesikel, wie sie in den vorher zitierten internationalen Anmeldungen beschrieben werden, nicht in der Lage sind, in ihren Lipidwänden 1 Gew.-% (oder mehr) an lipophilen Molekülen aus der Familie der Imidazole wie etwa Econazol, aufzunehmen, ohne daß der Wirkstoff in das äußere Milieu austritt, da die Wände aus den Lipiden mit nur einer Fettkette zu starr sind, um eine derartige Menge an lipophilen Molekülen aus der Familie der Imidazole aufzunehmen. Der Nachteil dieser nicht-ionischen Vesikel liegt somit darin, daß sie nicht in der Lage sind, eine genügende Menge an lipophilem, antifungischem Mittel aus der Familie der Imidazole aufzunehmen, um eine optimale therapeutische Wirksamkeit zu ermöglichen.
Die Anmelderin hat nun überraschenderweise gefunden, daß die Vesikel auf Basis von nicht-ionischen Lipiden mit zwei Fettketten stabil bleiben und die Bildung von stabilen Formulierungent eines antifungischen, imidazolhaltigen Mittels erlauben, falls der pH der Vesikelphase zwischen 6 und 8 liegt. Ist in der Tat diese, den pH betreffende Bedingung nicht erfüllt, so sind die erhaltenen Vesikel, die ein antifungisches Mittel enthalten, nicht genügend stabil und ermöglichen nicht die Herstellung eines Gels oder einer stabilen Creme, die den Wirkstoff in völlig eingekapselter Form enthalten. Aus der Patentanmeldung FR-A-89-07947 ist bekannt, eine Base, insbesondere Triethanolamin, in den Mitteln, die Vesikel aus nicht-ionischen Lipiden mit zwei Fettketten enthalten, zu verwenden. Die Rolle der Base in diesen Mitteln besteht jedoch in der Neutralisierung des verwendeten Geliermittels um das wäßrige Milieu der Dispersion des Mittels gelieren zu lassen. Es wurde gemäß unten stehendem Beispiel 3 aufgezeigt, daß bei Verwendung eines vor-neutralisierten Gels in einem Mittel, das eingekapseltes Econazol enthält, die Abwesenheit der Base zu einem instabilen Mittel führt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit ein Verfahren zur Verbesserung der therapeutischen Wirksamkeit fettlöslicher antifungischer Mittel, die zur Familie der Imidazole gehören, wobei man wenigstens eines der antifungischen Mittel in eine amphiphile, nicht-ionische Lipidphase einführt, die durch Dispersion in einer wäßrigen Phase Vesikel bilden kann, die aus lamellaren Plättchen bestehen, und wobei man in bekannter Weise die Vesikel herstellt, die eine wäßrige Phase einkapseln; erf indungsgemäß wählt man als nicht-ionisches, amphiphiles Lipd (nicht ionische, amphiphile Lipide) ein Lipid (oder Lipide) mit zwei Fettketten, und man stellt den pH der Vesikelphase mit Hilfe wenigstens eines Neutralisationsmittels auf einen Wert von etwa 6 bis 8 ein.
Das antifungische Mittel (die antifungischen Mittel) aus der Familie der Imidazole wird (werden) vorzugsweise in Form der Base in die Lipidphase eingeführt; es ist (sie sind) insbesondere ausgewählt unter Econazol, Miconazol, Itraconazol, Fluconazol, Terconazol, Clotrimazol, Butoconazol, Tioconazol, Vibunazol, Oxyconazol, Sulconazol, Bifonazol, Fenticonazol, Meticonazol, Croconazol und Ketoconazol.
Das nicht-ionische, amphiphile Lipid (die nicht-ionischen, amphiphilen Lipide), welches (welche) die Plättchen der Vesikel bildet (bilden), hat (haben) vorzugsweise die Formel:
worin:
-OC&sub2;H&sub3;(R')- für die folgenden Strukturen, einzeln oder im Gemisch, steht:
wobei R und R' jeweils für eine aliphatische, geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kette mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen oder für einen R¹CO- Rest stehen, worin R¹ ein aliphatischer, geradkettiger oder verzweigter C&sub1;&sub1;-C&sub1;&sub7;-Rest ist;
-C&sub3;H&sub5;(OH)O- für die folgenden Strukturen, einzeln oder im Gemisch, steht:
ein statistischer Mittelwert von 2 bis 6 ist.
In bekannter Weise kann man mit dem (den) amphiphilen, nicht-ionischen Lipid (Lipiden) verschiedene Additive zur Modifizierung der Permeabilität oder der Oberflächenladung der Vesikel assoziieren. Diese Additive sind insbesondere:
- Phosphorsäureester von Fettalkoholen und die entsprechenden Natriumsalze, zum Beispiel Dihexadecyloder Ditetradecylphosphat oder die entsprechenden Natriumsalze davon;
- langkettige Alkohole und Diole;
- Sterole, insbesondere Cholesterin und β-sitosterin;
- langkettige Amine und ihre guaternären Ammoniumderivate, zum Beispiel Dodecyldimethylammoniumbromid;
- Bis-hydroxyalkylamine;
- polyoxyethylenierte Fettamine und ihre Salze;
- langkettige Aminoalkoholester, sowie ihre Salze und quaternäre Ammoniumderivate;
- Alkylsulfate, zum Beispiel Natriumhexadecylsulfat; und
- ionische Sterinderivate, wie Cholesterinphosphat und Cholesterinsulfat.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind die Phosphorsäureester von Fettalkoholen und die entsprechenden Natriumsalze besonders geeignet; vorteilhafterweise können diese Phosphorsäureester gleichermaßen mit Cholesterin assoziiert sein.
Die assoziierten Additive machen im allgemeinen weniger als 10 Gew. -% der nicht-ionischen, amphiphilen Lipide aus.
Das antifungische Mittel (die antifungischen Mittel) aus der Familie der Imidazole, das (die) in der lamellaren Lipidphase enthalten ist (sind), macht (machen) im allgemeinen 1 bis 12,5 Gew.-% der die Vesikelplättchen bildenden Gesamtlipide (mögliche assoziierte Additive mit eingeschlossen) aus.
Erfindungsgemäß stellt man den pH der Vesikelphase auf einen Wert von 6 bis 8, vorzugsweise von 6,5 bis 7,5, mit Hilfe einer organischen Base, wie Mono-, Di- oder Triethanolamin, Diisopropanolamin, Tris (hydroxymethyl) aminomethan, Lysin, Arginin oder Tetra(hydroxypropyl)ethylendiamin oder mit Hilfe einer anorganischen Base, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, ein.
Die Vesikel haben vorzugsweise einen mittleren Durchmesser von 10 nm bis 5 000 nm und ganz besonders von 10 bis 1 000 nm.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, als neues Produkt, auch ein Mittel zur Durchführung des Verfahrens wie oben beschrieben, das eine wäßrige Phase D enthält, worin die Vesikel aus nicht-ionischem, amphiphilen Lipid (nichtionischen, amphiphilen Lipiden) mit zwei Fettketten dispergiert sind, welche in ihren Lipidplättchen wenigstens ein antifungisches Mittel aus der Familie der Imidazole enthalten.
Beispiele für antifungische Mittel aus der Familie der Imidazole, nicht-ionische, amphiphile Lipide und ihre möglichen Additive wurden oben gegeben.
Das antifungische Mittel (die antifungischen Mittel) aus der Familie der Imidazole, das (die) in die lamellare Lipidphase der Vesikel enthalten ist (sind), liegt (liegen) im allgemeinen in einer Menge von 0,05 bis 1 Gew.-% und vorzugsweise von 0,2 bis 0,75 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels, vor.
Gemäß vorliegender Erfindung kann die wäßrige Phase D, worin die Vesikel dispersiert sind, geliert sein. Die wäßrige Phase D kann gleichermaßen eine Dispersion einer mit Wasser nicht mischbaren Flüssigkeit in einem kontinuierlichen, gelierten oder nicht-gelierten wäßrigen Milieu sein.
Um ein Gel zu erhalten, versetzt man das wäßrige Milieu der Dispersion mit einem Geliermittel. Als verwendbare Geliermittel können vernetzte Polyacrylsäuren, zum Beispiel diejenigen, die unter dem Handelsnamen "CARBOPOL" oder "CARBOMER" von der Firma GOODRICH im Handel vertrieben werden, Zellulosederivate, zum Beispiel Hydroxypropylzellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Acrylamid/Natriumacrylat-Copolymere, Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymere, Algenderivate oder auch natürliche Gummi aufgeführt werden.
Das Geliermittel kann in Mengen von 0,1 bis 2 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels, eingefühjrtg werden.
Aus den Patenten FR-B-2 485 921 und 2 490 504 ist bekannt, daß die Vesikel aus nicht-ionischem, amphiphilen Lipid (nichtionischen, amphiphilen Lipiden) Dispersionen in wäßrigen Phasen von mit Wasser nicht-mischbaren Flüssigkeiten stabilisieren, ohne daß es erforderlich ist, einen Emulgator zuzugeben. Man kann sich diese Eigenschaft zunutze machen, indem man das erfindungsgemäße Mittel mit einer Flüssigkeit versetzt, die mit dem wäßrigen Milieu, in dem die Vesikel dispergiert sind, nicht mischbar ist.
Die mit Wasser nicht-mischbare Flüssigkeit ist vorzugsweise ein Öl. Das verwendete Öl wird vorzugsweise ausgewählt aus Estern von Fettsäuren und Polyolen, Estern von Fettsäuren und verzweigten Alkoholen der Formel R²-COOR³, worin R² einen höheren C&sub8;-C&sub2;&sub0;-Fettsäurerest und R³ eine verzweigte C&sub3;- C&sub2;&sub0;-Kohlenwasserstoffkette bedeutet. Ist das Öl ein Ester einer Fettsäure und eines Polyols, so wird es vorzugsweise ausgewählt unter Sonnenblumenöl, Maisöl, Sojaöl, Kürbisöl, Traubenkernöl, Sesamöl, Macadamiaöl, Gurkenkrautöl, schwarze Johannisbeeröl, Glycerintricaprocaprylat und Triglyceriden der Caprinsäure/Caprylsäure. Ist das Öl ein Ester einer höheren Fetsäure und eines verzweigten Alkohols, so bevorzugt man das Purcellinöl. Andere Pflanzenöle können ebenfalls verwendet werden, wie das Jojobaöl.
Erfindungsgemäß kann die mit Wasser nicht-mischbare Flüssigkeit gleichermaßen ein Kohlenwasserstoff oder ein Polysiloxan sein. Der Kohlenwasserstoff ist zum Beispiel das 20 Vaselinöl, Paraff inöl und Perhydrosgualen. Das Polysiloxan ist zum Beispiel Cyclomethicon, Dimethylpolysiloxan oder Phenylpolysiloxan.
Die Menge an mit Wasser nicht-mischbarer Flüssigkeit beträgt im allgemeinen höchstens 50 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels.
Man kann in die wäßrige Phase D andere wasserlösliche, pharmazeutisch verträgliche Additive aufnehmen: sie werden vorzugsweise ausgewählt aus Bakteriziden, Antioxidanzien, Konservierungsmitteln, chelatbildenden Mitteln, opakmachenden Mitteln oder Farbstoffen.
Die in der wäßrigen Phase D verwendbaren wasserlöslichen Additive können ebenfalls in die wäßrige Phase E, die in den Vesikeln eingekapselt ist, gegeben werden, wobei die Additive in den Phasen E und D gleich oder verschieden sind.
Wenn die wäßrige Phase D eine Dispersion in einem wäßrigen Milieu einer mit Wasser nicht mischbaren Flüssigkeit ist, so kann die Flüssigkeit gleichermaßen wenigstens ein fettlösliches, pharmazeutisch verträgliches Additiv enthalten.
Die Lipidplättchen können gleichermaßen in bekannter Weise wenigstens ein fettlösliches, pharmazeutisch wirksames Additiv enthalten. Diese fettlöslichen, pharmazeutisch verträglichen Additive werden vorzugsweise ausgewählt unter Antioxidanzien, wie etwa Butylhydroxyanisol, Butylhydroxytoluol, Propylgallat, Konservierungsstoffen, wie die Ester der para- Hydroxybenzoesäure, 5-Chlor-2-(2,4-dichlorphenoxy)phenol, Emollienzien, wie C&sub8;-C&sub2;&sub0;-Fettalkohole und mikrokristallinen Wachsen. Die erfindungsgemäßen Mittel können auf die Haut zur Behandlung von Dermatomykosen, ausgelöst durch Dermatophyten oder Candida, aufgetragen werden oder können auf den Nagel zur Behandlung von Perionyxentzündungen (Mykose auf dem Nagelrand) aufgetragen werden.
Die erfindungsgemäßen Mittel können mit Hilfe von allen zur Herstellung von Vesikeln aus nicht-ionischem Lipid (nichtionischen Lipiden) bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Lipidmischung wird mit einem antifungischen Mittel versetzt, bevor die Hydratisierung durchgeführt wird und die Vesikel gebildet werden.
Zum Beispiel kann folgendes Verfahren verwendet werden. Man vermischt nicht-ionisches, amphiphiles Lipid und gegebenenfalls assoziiertes Additiv, antifungisches Mittel und Neutralisationsmittel bei einer Temperatur, die wenigstens dem Schmelzpunkt der Mischung entspricht; man bringt die erhaltene Mischung in Kontakt mit der einzukapselnden wäßrigen Phase und bewegt derart, daß man eine lamellare Phase erhält; anschließend gibt man eine wäßrige Dispersionsphase zu und bewegt derart, daß man Vesikel erhält. In diesem Verfahren verwendet man als Neutralisationsmittel eine organische Base.
Man kann gleichermaßen nicht-ionisches, amphiphiles Lipid, assoziiertes Additiv und antifungisches Mittel bei einer Temperatur, die wenigstens dem Schmelzpunkt der Mischung entspricht, vermischen; dazu bringt man die erhaltene Mischung in Kontakt mit der einzuschließenden wäßrigen Phase und bewegt, um eine lamellare Phase zu erhalten; anschließend wird mit einer wäßrigen Dispersionsphase versetzt, und so bewegt, daß man Vesikel erhält; anschließend neutralisiert man mit dem Neutralisationsmittel, das entweder eine organische Base oder eine anorganische Base sein kann.
Wird das Geliermittel oder eine mit Wasser nicht-mischbare Flüssigkeit zugegeben, so werden diese zur wäßrigen Dispersionsphase, wie in der Patentschrift FR-B-2 485 921 beschrieben, gegeben.
Gleichermaßen kann das in der Patentschrift US-A-4 772 471 beschriebene Verfahren angewandt werden. Nach diesem Verfahren löst man nicht-ionisches, amphiphiles Lipid und, gegebenenfalls assoziiertes Additiv, antifungisches Mittel und Neutralisationsmittel in einem Lösungsmittel; als Neutralisationsmittel wird eine organische Base verwendet; das Lösungsmittel wird in einem Rotationsverdampfer verdampft; der erhaltene Lipidfilm wird mit einer wäßrigen Phase in Kontakt gebracht; man dispergiert unter Bewegung, um Vesikel zu erhalten, die in einer wäßrigen Phase dispergiert sind. Das Gel und gegebenenfalls das Öl werden unter Rühren, nach der Dispergierung zugegeben.
In einer anderen Variante dieses Verfahrens wird das Neutralisationsmittel, das entweder eine organische Base oder eine anorganische Base sein kann, in der wäßrigen Phase gelöst.
Zum besseren Verständnis der Erfindung werden nun, lediglich illustrativ und nicht begrenzend, mehrere Durchführungsmethoden beispielhaft beschrieben.
Die in den Beispielen verwendeten nicht-ionischen, amphiphilen Lipide entsprechen der Formel (I), worin R = C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub5; und R' für eine äquimolare Mischung von Tetradecyl- und Hexadecyl-Resten steht.

BEISPIEL I: Veraleichsstudie der Kinetik der Penetration von Econazol in die Haut in Abhängiakeit von dem verwendeten formulierungstyp

(a) Herstellung der Formulierungen

Es wurde eine klassische Öl-in-Wasser-Emulsion (Formulierung A), eine wäßrige Liposomendispersion (Formulierung B) und eine wäßrige Dispersion von erfindungsgemäßen nicht-ionischen Lipidvesikeln (Formulierung C) hergestellt, wobei jede Formulierung Econazolbase enthält und unten angegebene Zusammensetzung hat. In diesen Formulierungen wurde mit Tritium markierte Econazolbase (Econazolbase Alkohyl 3H, vertrieben von der Firma AMERSHAM) verwendet.

Formulierung A: Öl-in-Wasser-Emulsion

Man stellt folgende Formulierung her:
- Mischung aus Polyethylenglykolstearat und Glykolstearat, vertrieben unter dem Handelsnamen "TEFOSE 63" von der Firma GATTEFOSSE ................................. 20,00 g
- Mischung aus Aprikosenkernöl und Polyethylenglykol, vertrieben unter dem Handelsnamen "LABRAFIL M 1944 CS" von der Firma GATTEFOSSE ....................... 3,00 g
- Vaselinöl ................................. 15,00 g
- Butylhydroxyanisol ........................ 0,05 g
- Benzoesäure ............................... 0,20 g
- Vernetzte Polyacrylsäure, vertrieben unter dem Handelsnamen "CARBOMER 940" von der Firma GOODRICH ............................ 0,60 g
- Methylparahydroxybenzoat ................ 0,05 g
- Triethanolamin ........................... 0,40 g
- Econazolbase ............................. 1,00 g
- gereinigtes Wasser ...................... 59,7 g
Man verfährt folgendermaßen:
Man vermischt bei 80ºC "TEFOSE 63", "LABRAFIL M1944CS", Vaselinöl, Butylhydroxyanisol und Econazol bis man eine homogene Phase erhält.
Unabhängig davon solubilisiert man bei 95ºC Methylparahydroxybenzoat und Benzoesäure in Wasser und dispergiert das "CARBOMER 940". Diese wäßrige Phase wird mit Triethanolamin neutralisiert. Man läßt auf 85ºC abkühlen. Man gießt die wäßrige Phase unter heftigem Rühren in die Ölphase und kühlt dann allmählich unter langsamen Rühren auf Umgebungstemperatur ab.

Formulierung B: Liposomenherstellung

Man stellt folgende Formulierung her:
- Nicht-hydriertes Sojalecithin, vertrieben unter dem Handelsnamen "EPIKURON 145 V" von der Firma LUCAS-MEYER .................. 10,0 g
- Butylhydroxytoluol ......................... 0,05 g
- α-Tocopherol ............................... 0,10 g
- Methylparahydoxybenzoat .................... 1,00 g
- Vaselineöl ................................ 14,00 g
- Cetylalkohol ................................... 1,50 g
- Acrylamid/Natriumacrylat-Copolymer, vertrieben unter dem Handelsnamen "HOSTACERIN PN 73" von der Firma HOECHST ........................................ 0,30 g
- Econazolbase .................................. 1,00 g
- gereinigtes Wasser ................. qsp 100 g
Folgendermaßen wird verfahren:
Man löst "EPIKURON 145 V", Butylhydroxytoluol, α-Tocopherol und Econazolbase in 50 g Dichloromethan. Man verdampft das Lösungsmittel um einen Lipidfilm zu erhalten, der anschließend mit 54,35 g gereinigtes, mit Methylparahydroxybenzoat versetztem Wasser hydratisiert wird. Mit Hilfe eines Hochdruck- Homogenisators wird homogenisiert. In diesem Milieu wird Vaselineöl sowie in Vaselineöl dispergierter Cetylalkohol dispergiert. Anschließend wird unter schwachem Rühren ein durch Dispersion von "HOSTACERIN PN 73" in 15,7 g Wasser erhaltenes Gel hinzugefügt.
Die mittlere Liposomengröße beträgt 40 nm.

Formulierung C: Herstelluna von nicht-ionischen Vesikeln (erfindungsgemäß)

Erster Schritt: Herstellung einer wäßriaen Dispersion von nicht-ionischen Lipidvesikeln

Man verwendet eine wie folgt formulierte Lipidphase:
- nicht-ionisches, amphiphiles Lipid der Formel (I), in welcher gleich 5,5 ist .......................... 9,00 g
- Ditetradecylphosphat ..................... 1,00 g
- Econazolbase ............................. 1,00 g
Die Mischung mit oben stehender Rezeptur wird durch Schmelzen bei 100-110ºc erreicht, und man führt nach und nach 57,5 gereinigtes, auf 80ºC erwärmtes Wasser unter langsamem Rühren ein. Der in diesem Zustand gemessene, native pH beträgt 4,5; anschließend wird heftig in einer mit Schaufeln ausgerüsteten Turbine gerührt, bis eine gelierte, matt-weiße Masse vorliegt.
Man rührt bei dieser Temperatur 10 Minuten. Man verfeinert die erhaltene Mischung, indem man sie bei Raumtemperatur durch einen Hochdruck-Homogenisierapparat schickt. Die Vesikeldispersion wird mit 0,4 g Triethanolamin bis pH 7,2 neutralisiert.
Die Vesikel haben einen mittleren Durchmesser von 100 nm.

Zweiter Schritt: Herstellung der Creme

Man stellt folgende Formulierung her:
- wäßrige Vesikeldispersion aus dem ersten Schritt .......................... 68,9
- Methylparahydroxybenzoat ................ 0,10 g
- Vernetzte Polyacrylsäure, vertrieben unter dem Handelsnamen "CARBOMER 940" von der Firma GOODRICH (Geliermittel).. 0,60 g
- Vaselineöl .............................. 15,00 g
- gereinigtes Wasser....................qsp 100 g
Die im ersten Schritt erhaltene wäßrige Vesikeldispersion wird mit Vaselineöl versetzt und dispergiert. Zuletzt verdickt man die Mischung in einer Schaufelturbine, indem man sie mit einem gut homogenisierten wäßrigen Gel versetzt, das aus einem Geliermittel besteht, welches in Wasser gelöst ist, das das Konservierungsmittel enthält.

(b) Versuchsprotokoll

In eine dynamische, thermostabilisierte Diffusionszelle, Typ Franz-Zelle, wie im "The Journal of Investigative Dermatology, Band 64 (1975), Seiten 190-195" beschrieben, mit einer Oberfläche von 1 cm² und einem Volumen von 3 ml wird ein 380 um dickes Humanhautdermatom plaziert.
Die Zusammensetzung der Aufnahmeflüssigkeit ist folgende: 0.9 gew.-%ige, wäßrige NaCl-Lösung, der 4 Gew.-% eines Tensids, das unter dem Handelsnamen "Brij 98" von der Firma ICI verkauft wird (Polyethylenglykolether von Oleinalkohol mit der Formel CH3(CH2)7CH = CH(CH2)7CH2-(OCH2CH2)nOH, worin n einen mittleren Wert von 20 besitzt), zugefügt wurden. Die Dosierung der Aufnahmeflüssigkeit beträgt 6 ml/h. Die Probenzahl jeder Formulierung beträgt 6, und eine Entnahme erfolgt jede Stunde während 24 Stunden. Die Messungen wurden mit Hilfe eines Student-Testes bearbeitet.

(c) Ergebnisse

Die Ergebnisse sind in unten stehender Tabelle I zusammengefaßt: TABELLE I Prozentsatz der eingedrungenen Econazolbase Penetrations-geschwindigkeit der Econazolbase (ug/cm² Haut/h) Formulierung A
Man stellt fest, daß die Formulierung C die Penetration einer größeren Menge an Econazolbase, sowie eine größere Penetrationsgeschwindigkeit ermöglicht. Die Tatsache, daß die Econazolbase in nicht-ionische Vesikel aufgenommen wird, ermöglicht somit eine bessere Bioverfügbarkeit im Vergleich zur Verwendung klassischer Liposomen oder einer Öl-in-Wasser- Emulsion, was sich in einer schnelleren Heilung der Dermatomykosen äußert.

BEISPIEL 2: pH-Abhängigkeit der Stabilität von erfindungsaemäßen nicht-ionischen Lipidvesikeln

Es wurde der native pH von verschiedenen Vesikelphasen aus nicht-ionischen, amphiphilen Lipiden der Formel (I) mit ist gleich 5,5 gemessen.
Die Ergebnisse sind in der Tabelle 11 zusammengefaßt. TABELLE II Vesikelphase Nr. 2 Erfindung nicht-ionisches, amphiphiles Lipid Econazolbase Ditetradecylphosphat Triethanolamin
Darüber hinaus hat man folgendes beobachtet:
Die mit der Vesikelphase Nr. 1 erhaltenen Vesikeldispersionen sind instabil. Man bemerkt eine Koaleszenz der Vesikel, was sich durch Austreten der Econazolbase und eine erneute Kristallisation in der externen Phase äußert.
Die physikalische Instabilität der Gele wird zeitlich verzögert, während diese Erscheinung bei einer Creme sofort bei t = 0 auftritt.
Die einzig stabilen Dispersionen sind diejenigen, die aus der Vesikelphase Nr. 2 mit einem pH von etwa 7 erhalten wurden.

BEISPIEL 3: Vergleichstest zur Demonstration der notwendigen Anwesenheit einer Base zur Stabilisieruna der nicht-ionischen Vesikel.

Folgende Rezeptur D (erfindungsgemäß) wird zubereitet:

Erster Schritt: Herstellung einer wäßrigen Disdersion von nicht-ionischen Lipidvesikeln

Man verwendet eine wie folgt formulierte LIpidphase:
- nicht-ionisches, amphiphiles Lipid der Formel (I) mit n gleich 5,5 ........... 9 g
- Ditetradecylphosphat ...................... 1 g
- Econazolbase .............................. 1 g
Man schmilzt die Mischung mit obiger Rezeptur unter langsamem Rühren und bei einer Temperatur von 100ºC-100ºC und man trägt in die geschmolzene Mischung unter langsamen Rühren bei 95ºC allmählich 54,8 g gereinigtes Wasser ein: Der pH der erhaltenen Mischung beträgt 4,5; zur Durchführung der Dispergierung, während der sich die Vesikel bilden, wird diese Mischung dann in einer Schaufelturbine heftig gerührt, bis man eine milchige blaß-weiße Masse erhält. Bei dieser Temperatur wird 10 Minuten gerührt. Man verf eomert die erhaltene Mischung, indem man sie bei Raumtemperatur durch einen Hochdruck-Homogenisierapparat schickt. Die Mischung wird mit 0,2 g Triethanolamin bis pH 7 neutralisiert.
Die Vesikel haben einen mittleren Durchmesser von 100 nm.

Vierter Schritt: Herstellung der Creme

Folgende Rezeptur wird hergestellt:
- Wäßrige Vesikeldispersion aus dem erstem Schritt ........................ 6,6 g
- Acrylamid/Natriumacrylat-Copolymer, vertrieben unter dem Handelsnamen "HOSTACERIN PN 73" von der Firma HOECHST (vorneutralisiertes Geliermittel).......................... 0,4 g
- Vaselineöl 15 g
- Cyclomethicon, vertrieben unter dem Handelsnamen "SILICON 344 FLUID" von der Firma DOW CORNING............. 3 g
-gereinigtes Wasser.... q.s.p.... 100 g
Die wäßrige Vesikeldispersion aus dem ersten Schritt wird unter Rühren mit Cyclomethicon und Perhydrosgualen versetzt. Zuletzt wird die Mischung in einer Schaufelturbine verdickt, indem man ein gut homogenisiertes, wäßriges Gel hinzugibt, das aus dem in Wasser gelöstem Geliermittel besteht.
Man erhält eine weiße, glatte, glänzende und feine Creme, die als sehr feine Öldispersion vorliegt. Dieses Mittel ist unter den strengen Konservierungsbedingungen völlig stabil.
Zu Vergleichszwecken stellt man eine zur Rezeptor D identische Rezeptur E her, mit dem Unterschied, daß die Vesikelphase (nicht-ionisches, amphiphiles Lipid + Ditetradecylphosphat + Econazolbase + Wasser), wie sie vor der die Vesikel bildenden Dispergierung erhalten wurde, nicht bis pH 7 mit Triethanolamin neutralisiert.
Man beobachtet schnell ein Ausfallen des Öls. Die Vesikeldispersion ist instabil und führt zur Bildung von zwei Phasen.

BEISPIEL 4: Gel

Erster Schritt: Herstellung einer nicht-ionischen, wäßrigen Dispersion von Lipidvesikeln

Man verwendet eine wie folgt formulierte Lipidphase:
- nicht-ionisches, amphiphiles Lipid der Formel (I) mit = 5,5 ..................... 9 g
- Ditetradecylphosphat........ 1 g
- Econazolbase .............. 1 g
Die Mischung mit obenstehender Rezeptur wird unter langsamem Rühren bei einer Temperatur von 100ºC-110ºC geschmolzen, und man trägt in die geschmolzene Mischung allmählich 58,6 g gereinigtes, auf 80ºC erwärmtes Wasser unter langsamem Rühren ein: der ph beträgt 4,5; anschließend wird so lange in einer Schaufelturbine heftig gerührt, bis eine flüssige, gebrochen-weiße Masse vorliegt.
Bei dieser Temperatur wird 10 Minuten gerührt. Man verfeinert die erhaltene Mischung, indem man sie bei Raumtemperatur durch einen Hochdruck-Homogenisierapparat schickt. Anschließend neutralisiert man mit 1 g Triethanolamin.
Die Vesikel haben einen mittleren Durchmesser von 100 nm.

Zweiter Schritt: Gelherstellung

Folgende Rezeptur wird hergestellt:
-Wäßrige Vesikeldispersion aus dem ersten Schritt ..........70 g
-Acrylamid/Natriumacrylat-Copolymer, verkauft unter dem Handelsnamen "HOSTACERIN PN 73" von der Firma HOECHST (Geliermittel)........... 0,4 g
- gereinigtes Wasser q.s.p. ... 100 g
Die wäßrige Vesikeldispersion wird in einer Schaufelturbine verdickt, indem man sie mit einem gut homogenisierten wäßrigen Gel versetzt, das aus dem in Wasser gelösten Geliermittel besteht.
Zur Behandlung eines von einer Dermatomykose befallenen Patienten wird dieses Gel zweimal täglich lokal (20 mg/cm² Haut) 20 Tage lang aufgetragen, und man stellt eine signifikante Verbesserung des Zustandes der behandelten Stellen fest.

BEISPIEL 5: Gel

Erster Schritt: Herstellung einer wäßrigen Dispersion von nicht-ionischen Lipidvesikeln

Man verwendet eine wie folgt formulierte Lipidphase:
- nicht-ionisches, amphiphiles Lipid der Formel (I), worin 5,5 ist........ 10 g
- Ditetradecylphosphat.................. 1 g
- Cholesterin ......................... 0,5 g
- Econazolbase ....................... 1 g
- Tetrahydroxypropylethylendiamin, verkauft unter dem Handelsnamen "QUADROL L" von der Firma BASF ........................... 0,3 g
Die Mischung mit obenstehender Rezeptur wird unter langsamem Rühren bei einer Temperatur von 100ºC-110ºC geschmolzen, und man versetzt die geschmolzene Mischung unter langsamem Rühren allmählich mit 57,2 g gereinigtem, auf 95ºC erhitztem Wasser: der pH beträgt 7,1; anschließend wird so lange in einer Schaufelturbine heftig gerührt, bis eine gelierte gebrochen-weiße Masse entstanden ist.
Man rührt bei dieser Temperatur 10 Minuten. Man verfeinert die erhaltene Mischung, indem man sie durch einen Hochdruck-Homogenisierapparat schickt.
Die Vesikel haben einen mittleren Durchmesser von 100 nm.

Zweiter Schritt: Gelherstellung

Folgende Rezeptur wird hergestellt:
- Wäßrige Vesikeldispersion aus dem ersten Schritt ........... 70 g
- Vernetzte Polyacrylsäure, verkauft unter dem Handelsnamen "CARBOMER 940" von der Firma GOODRICH (Geliermittel).. 0,4 g
- Triethanolamin 0,2 g
- Methylparahydoxybenzoat 0,1 g
- gereinigtes Wasser...q.s.p.... 100 g
Die wäßrige Vesikeldispersion wird in einer Schaufelturbine verdickt, indem man sie mit einem gut homogenisierten wäßrigen Gel versetzt, das aus dem Geliermittel besteht, welches mit Triethanolamin in Wasser, enthaltend Methylparahydroxybenzoat, gelöst wurde.
Zur Behandlung eines von Dermatomykose befallenen 25 Patienten wird dieses Gel zweimal täglich lokal (20 mg/cm² Haut) 15 Tage lang aufgetragen, und man stellt eine signifikante Verbesserung des Zustandes der behandelten Stellen fest.

BEISPIEL 6: Creme

Man verwendet eine wie folgt formulierte Lipidphase:
- nicht-ionisches, amphiphiles Lipid der Formel (I) mit = 6 ......... 10,00 g
- Ditetradecylphosphat.............. 1,00 g
- Econazolbase ..................... 1,00 g
Die Mischung mit oben stehender Rezeptur wird unter langsamem Rühren bei einer Temperatur von 100ºC-110ºC geschmolzen, und die geschmolzene Mischung wird unter langsamem Rühren allmählich mit 53,7 g gereinigtem, auf 80ºC erhitztem Wasser versetzt: der ph beträgt 4,5; danach wird so lange in einer Schaufelturbine gerührt, bis eine gelierte matt-weiße Masse erhalten wird.
Man rührt 10 Minuten bei dieser Temperatur. Die erhaltene Mischung wird verfeinert, indem man sie durch einen Hochdruck- Homogenisierapparat schickt. Man neutralisiert mit 0,2 g Monoethanolamin bis pH 7.
Die Vesikel haben einen mittleren Durchmesser von 100 nm.

Zweiter Schritt: Cremeherstellung

Folgende Rezeptur wird hergestellt:
- Wäßrige Vesikeldispersion aus dem ersten Schritt................... 65,9 g
- Methylparahydroxybenzoat ........ 0,1 g
- Vernetzte Polyacrylsäure, verkauft unter dem Handelsnamen ''CARBOMER 940" von der Firma GOODRICH (Geliermittel) 0,4 g
- Vaselineöl.............................. 15 g
- Cyclomethicon, verkauft unter dem Handelsnamen "SILICON 344 FLUID" von der Firma DOW CORNING.... 3 g
- Gereinigtes Wasser ...q.s.p.... 100 g
Die wäßrige Vesikeldispersion aus dem ersten Schritt wird mit Vaselineöl und Cyclomethicon versetzt, und man verfeinert die erhaltene Mischung. Die Mischung wird schließlich in einer Schaufelturbine eingedickt, indem man ein gut homogenisiertes wäßriges Gel hinzufügt, das aus dem im Wasser, das ein Konservierungsmittel enthält, gelösten Geliermittel besteht.
Zur Behandlung eines, von Dermatomykose befallenen Patienten wird diese Creme zweimal täglich lokal (20 mg/cm² Haut) 16 Tage lang aufgetragen, und man stellt eine signifikante Verbesserung des Zustandes der behandelten Stellen fest.

BEISPIEL 7: Creme

Man verwendet eine wie folgt formulierte Lipidphase:
- nicht-ionisches, amphiphiles Lipid der Formel (I) mit = 5,5 ..............9,00 g
- Ditetradecylphosphat ...............0,9 g
- Econazolbase ...................... 1,0 g
- Cholesterin ...................... 0,1 g
Die Mischung mit obenstehender Rezeptur wird unter langsamem Rühren bei einer Temperatur von 100ºC-110ºC geschmolzen, und die geschmolzene Mischung wird bei langsamem Rühren allmählich mit 52,7 g gereinigtem, auf 80ºC erwärmtem Wasser versetzt: der ph beträgt 4,7; danach wird so lange in einer Schaufelturbine heftig gerührt, bis man eine milchige, matt-weiße Masse erhält.
Man rührt bei dieser Temperatur 10 Minuten. Die erhaltene Mischung wird verfeinert, indem man sie bei Raumtemperatur durch einen Hochdruck-Homogenisierapparat schickt. Man neutralisiert mit 0,2 g Triethanolamin bis pH 6,8.
Die Vesikel haben einen mittleren Durchmesser von 100 nm.

Zweites Beispiel: Herstellung der Creme

Folgende Rezeptur wird hergestellt:
- wäßrige Vesikeldispersion aus erstem Schritt............... 63,9 g
- Methylparahydroxybenzoat.... 0,1 g
- Acrylamid/Natriumacrylat-Copolymer, verkauft unter dem Handelsnamen "HOSTACERIN PN 73" von der Firma HOECHST (Geliermittel).... 0,4 g
- Triglycerid der Capronsäure/ Caprylat, verkauft unter dem Handelsnamen "MIGLYOL" 812" von der Firma DYNAMIT NOBEL........ 18 g
- Perhydrosgualen.............. 2 g
- gereinigtes Wasser......q.s.p.. 100 g
Die wäßrige Vesikeldispersion aus dem ersten Schritt wird mit Triglyceriden und Perhydrosqualen versetzt, und man verfeinert die erhaltene Mischung. Schließlich wird die Mischung in einer Schaufelturbine verdickt, indem man sie mit einem gut homogenisierten wäßrigen Gel versetzt, das aus einem in Wasser, das ein Konservierungsmittel enthält, gelösten Geliermittel besteht.
Zur Behandlung eines von Dermatomykose befallenen Patienten wird diese Creme zweimal täglich (20 mg/cm² Haut) 15 Tage lang aufgetragen, und man stellt eine bedeutende Verbesserung des Zustandes der behandelten Stellen fest.

BEISPIEL 8: Creme

Folgende formulierte Lipidphase wird verwendet:
- nicht-ionisches, amphiphiles Lipid der Formel (I) mit = 6.......... 9,00 g
- Ditetradecylphosphat.............. 0,9 g
- Econazolbase ..................... 1,00 g
Die Mischung mit oben stehender Rezeptur wird unter langsamem Rühren bei einer Temperatur von 100ºC-110ºC geschmolzen, und die geschmolzene Mischung wird unter langsamem Rühren allmählich mit 52,8 g gereinigtem, auf 80ºC gebrachtem Wasser versetzt der ph beträgt 4,7; anschließend wird so lange in einer Schaufelturbine heftig gerührt, bis eine milchige, matt-weiße Masse erhalten wird.
Man rührt bei dieser Temperatur 10 Minuten. Die erhaltene Mischung wird verfeinert, indem man sie durch einen Hochdruck- Homogenisierapparat schickt. Man neutralisiert mit 0,2 g Triethanolamin bis pH 6,8.
Die Vesikel haben einen mittleren Durchmesser von 100 nm.

Zweiter Schritt: Cremeherstellung

Folgende Rezeptur wird hergestellt:
- Wäßrige Vesikeldispersion aus dem ersten Schritt................... 64 g
- Methylparahydroxybenzoat......... 0,1 g
- Hydroxyethylcellulose, verkauft unter dem Handelsnamen "HHR 250" von der Firma "AQUALON" (Geliermittel)....... 0,4 g
- Triglyceride aus Caprilsäure/Caprylate, verkauft unter dem Handelsnamen "MIGLYOL 812" von der Firma DYNAMIT NOBEL................................ 18 g
- Perhydrosqualen...................... 2 g
- gereinigtes Wasser...g.s.p.... 100 g
Die wäßrige Vesikeldispersion aus dem ersten Schritt wird mit Triglyceriden und Perhydrosqualen versetzt, und man verfeinert die erhaltene Mischung. Die Mischung wird schließlich in einer Schaufelturbine verdickt, indem man sie mit einem gut homogenisierten wäßrigen Gel versetzt, das aus in Wasser, das ein Konservierungsmittel enthält, gelöstem Geliermittel besteht.
Die verwendete Creme wird zur Behandlung eines von einer Dermatomykose befallenen Patienten zweimal täglich (20 mg/cm² Haut) 15 Tage lang appliziert, und man stellt eine bedeutende Verbesserung des Zustandes der behandelten Stellen fest.

BEISPIEL 9: Creme

Man verwendet eine wie folgt formulierte Lipidphase:
- nicht-ionisches, amphiphiles Lipid der Formel (I) mit = 5,5........ 10,00 g
- Ditetradecylphosphat............. 0,9 g
- Econazolbase ................... 1,00 g
Cholesterin .................... 0,5 g
Die Mischung mit obenstehender Rezeptur wird unter langsamem Rühren bei einer Temperatur von 100ºC-110ºC geschmolzen, und man versetzt die geschmolzene Mischung unter langsamem Rühren allmählich mit 55,9 g gereinigtem, auf 95ºC gebrachtem Wasser: der ph beträgt 4,7; anschließend wird so lange in einer Schaufelturbine heftig gerührt, bis eine milchige, matt-weiße Masse entstanden ist.
Man rührt bei dieser Temperatur 10 Minuten. Die erhaltene Mischung wird verfeinert, indem sie durch einen Hochdruck- Homogenisierapparat geschickt wird. Man neutralisiert mit 0,2 g Triethanolamin bis pH 6,9.
Die Vesikel haben einen mittleren Durchmesser von 100 nm.

Zweiter Schritt: Cremeherstellung

Folgende Rezeptur wird hergestellt:
- Wäßrige Vesikeldispersion aus dem ersten Schritt................... 68,5 g
- Methylparahydroxybenzoat......... 0,5 g
- Hydroxypropylcellulose, verkauft unter dem Handelsnamen "KLUCEL HF" von der Firma "AQUALON" (Geliermittel)........ 0,4 g
- Cyclomethicon, verkauft unter dem Handelsnamen "SILICON 344 FLUIDE" von der Firma DOW CORNING............ 5 g
- Perhydrosqualen...................... 10 g
- gereinigtes Wasser...q.s.p... 100 g
Die wäßrige Vesikeldispersion aus dem ersten Schritt wird mit Cyclomethicon und Perhydrosqualen versetzt, und man verfeinert die erhaltene Mischung, indem man sie durch einen Hochdruck-Homogenisierapparat schickt. Die Mischung wird schließlich in einer Schaufelturbine verdickt, indem man sie mit einem gut homogenisierten wäßrigen Gel versetzt, das aus einem in Wasser, das ein Konservierungsmittel enthält, gelösten Geliermittel besteht.
Zur Behandlung einesvon einer Dermatomykose befallenen Patienten wird diese Creme zweimal täglich (20 mg/cm² Haut) 15 Tage lang zur lokalen Applikation verwendet, und man stellt eine bedeutende Verbesserung des Zustandes der behandelten Stellen fest.

Claims

1. Verfahren zur Verbesserung der therapeutischen Wirksamkeit fettlöslicher antifungischer Mittel, die zur Familie der Imidazole gehören, wobei man wenigstens eines der antifungischen Mittel in eine amphiphile, nicht-ionische Lipidphase einführt, die durch Dispersion in wäßriger Phase Vesikel bilden kann, die aus lamellaren Plättchen bestehen, und wobei man in bekannter Weise die vesikel herstellt, die eine wäßrige Phase einkapseln, dadurch gekennzeichnet, daß man als nicht-ionisches, amphiphiles Lipid (nicht-ionische, amphiphile Lipide) ein Lipid (oder mehrere Lipide) fit zwei Fettketten auswählt, und daß man den pH der Vesikelphase mit Hilfe wenigstens eines Neutralisationsmittels auf einen Wert von 6 bis 8 einstellt.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das antifungische Mittel (die antifungischen Mittel) in Form der Base in die Lipidphase eingeführt wird (eingeführt werden).

3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das antifungische Imidazolmittel (die antifungischen Imidazolmittel) ausgewählt ist (ausgewählt sind) unter Econazol, Miconazol, Itraconazol, Fluconazol, Terconazol, Clotrimazol, Butoconazol, Tioconazol, Vibunazol, Oxyconazol, Sulconazol, Bifonazol, Fenticonazol, Meticonazol, Croconazol und Ketoconazol.

4. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das nicht-ionische, amphiphile Lipid (die nicht-ionischen, amphiphilen Lipide), welches (welche) die Plättchen der Vesikel bildet (bilden) , folgende Formel besitzt (oder besitzen):

worin

-OC&sub2;H&sub3;(R')- für die folgenden Strukturen, einzeln oder im Gemisch, steht:

wobei P und R' jeweils für eine aliphatische, geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kette mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen oder für einen R¹CO-Rest stehen, worin R¹ ein aliphatischer, geradkettiger oder verzweigter C&sub1;&sub1;-C&sub1;&sub7;-Rest ist;

C&sub3;H&sub5;(OH)O- für die folgenden Strukturen, einzeln oder im Gemisch, steht:

ein statistischer Mittelwert von 2 bis 6 ist.

5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß mit dem (den) amphiphilen, nicht-ionischen Lipid (Lipiden) wenigstens ein Additiv assoziiert ist, das dazu bestimmt ist, die Permeabilität oder die Oberflächenladung der Vesikel zu modifizieren und welches (welche) ausgewählt ist (sind) unter Phosphorsäureestern von Fettalkoholen und den entsprechenden Natriumsalzen davon, langkettigen Alkoholen und Diolen, Sterolen, langkettigen Aminen und ihren quaternären Ammoniumderivaten, Bis-hydroxyalkylaminen, polyoxyethylenierten Fettaminen und ihren Salzen, langkettigen Aminoalkoholestern und ihren Salzen und quaternären Ammoniumderivaten, Alkylsulfaten und ionischen Sterolderivaten.

6. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das antifungische Mittel (die antifungischen Mittel) aus der Tmidazolfamilie, welches (welche) in der lamellaren Lipidphase enthalten ist (sind), in einer Menge von 1 bis 12,5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der die Vesikelplättchen bildenden Lipide, vorliegt (vorliegen).

7. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man den pH der Vesikelphase auf einen Wert von 6,5 bis 7,5 einstellt.

8. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man den pH der Vesikelphase mit Hilfe wenigstens einer Base einstellt, die ausgewählt wird unter Mono-, Di- oder Triethanolamin, Diisopropanolamin, Trishydroxymethylaminomethan, Lysin, Arginin, Tetrahydroxypropylethylendiamin, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid.

9. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Vesikel einen mittleren Durchmesser von 10 nm bis 5 000 nm besitzen.

10. Mittel zur Anwendung in einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es eine wäßrige Phase D umfaßt, worin Vesikel aus einem nicht-ionischen, amphiphilen Lipid (nicht-ionischen, amphiphilen Lipiden) mit zwei Fettketten dispergiert sind, welche wenigstens ein antifungisches Mittel der Imidazolfamilie enthalten.

11. Mittel gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das nicht-ionische, amphiphile Lipid (die nicht-ionischen, amphiphilen Lipide), welches (welche) die Plättchen der Vesikel bildet (bilden), folgende Formel besitzt (oder besitzen):

worin

-OC&sub2;H&sub3;(R')- für die folgenden Strukturen, einzeln oder im 30 Gemisch, steht:

wobei R und R' jeweils für eine aliphatische, geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kette mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen oder für einen R¹CO-Rest stehen, worin R¹ ein aliphatischer, geradkettiger oder verzweigter C&sub1;&sub1;-C&sub1;&sub7;-Rest ist;

-c&sub3;H&sub5;(OH)O- für die folgenden Strukturen, einzeln oder im Gemisch, steht:

ein statistischer Mittelwert von 2 bis 6 ist.

12. Mittel gemäß einem der Ansprüche 10 und 11, dadurch gekennzeichnet, daß mit dem (den) amphiphilen, nicht-ionischen Lipid (Lipiden) wenigstens ein Additiv assoziiert ist, das dazu bestimmt ist, die Permeabilität oder die Oberflächenladung der Vesikel zu modifizieren und welches (welche) ausgewählt ist (sind) unter Phosphorsäureestern von Fettalkoholen und den entsprechenden Natriumsalzen davon, langkettigen Alkoholen und Diolen, Sterolen, langkettigen Aminen und ihren guaternären Ammoniumderivaten, Bis-hydroxyalkylaminen, polyoxyethylenierten Fettaminen und ihren Salzen, langkettigen Aminoalkoholestern und ihren Salzen und quaternären Ammoniumderivaten, Alkylsulfaten und ionischen Sterolderivaten.

13. Mittel gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Additiv ein Phosphorsäure-Fettalkoholester oder das entsprechende Natriumsalz ist.

14. Mittel gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Phosphorsäure-Fettalkoholester um Dihexadecyloder Ditetradecylphosphat oder die entsprechenden Natriumsalze handelt.

15. Mittel gemäß Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß der Phosphorsäure-Fettalkoholester mit Cholesterin assoziiert ist.

16. Mittel gemäß einem der Ansprüche 10 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß das antifungische Mittel (die antifungischen Mittel) der Imidazolfamilie, welches (welche) in die lamellare Lipidphase der Vesikel eingeführt ist (sind), in einer Menge von 0,05 bis 1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels, vorliegt (vorliegen).

17. Mittel gemäß einem der Ansprüche 10 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrige Phase D eine Dispersion einer mit Wasser nicht mischbaren Flüssigkeit in einem kontinuierlichen, wäßrigen, gelierten oder nicht-gelierten Milieu ist.

18. Mittel gemäß einem der Ansprüche 10 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrige Phase D geliert ist.

19. Mittel gemäß Anspruch 17 oder 18, dadurch gekennzeichnet, daß die verwendeten, gelbildenden Mittel ausgewählt sind unter vernetzter Polyacrylsäure, Cellulosederivaten, Acrylamid/Natrium-Acrylat-Copolymeren, Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymeren, Algenderivaten und natürlichen Gummi.

20. Mittel gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die mit Wasser nicht mischbare Flüssigkeit ein Öl ist.

21. Mittel gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß das Öl ein Ester einer Fettsäure und eines Polyols oder ein Ester einer Fettsäure und eines verzweigten Alkohols der Formel R²- COOR³ ist, worin R² einen C&sub8;-C&sub2;&sub0;-Fettsäurerest bedeutet und R³ eine verzweigte C&sub3;-C&sub2;&sub0;-Kohlenwasserstoffkette darstellt.

22. Mittel gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die mit Wasser nicht mischbare Flüssigkeit ein Kohlenwasserstoff oder ein Polysiloxan ist.

23. Mittel gemäß einem der Ansprüche 10 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß die wäßrige Phase E, welche die Vesikel einschließt, und/oder die wäßrige Phase D wenigstens ein wasserlösliches, pharmazeutisch akzeptables Additiv enthält (oder enthalten).

24. Mittel gemäß Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß das wasserlösliche Additiv unter Bakteriziden, Antioxidantien, Konservierungsmitteln, Chelatisierungsmitteln, opak-machenden Mitteln und Farbstoffen ausgewählt ist.

25. Mittel gemäß einem der Ansprüche 17 und 19 bis 22, gegebenenfalls in Kombination mit Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß die in der wäßrigen Phase D dispergierte, mit Wasser nicht mischbare Flüssigkeit mindestens ein fettlösliches, pharmazeutisch akzeptables Additiv enthält.

26. Mittel gemäß einem der Ansprüche 17 und 19 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Lipidplättchen wenigstens ein fettlösliches, pharmazeutisch akzeptables Additiv enthalten.

27. Mittel gemäß einem der Ansprüche 25 oder 26, dadurch gekennzeichnet, daß das fettlösliche Additiv unter Antioxidantien, Konservierungsmitteln und Emollienzien ausgewählt ist.