DE69129698T2

DE69129698T2 - Vorrichtung zur messung der elektrischen impedanz von organischen und biologischen stoffen

Info

Publication number: DE69129698T2
Application number: DE69129698T
Authority: DE
Inventors: Stig S-141 60 Huddinge Ollmar
Original assignee: STIFTELSEN CT FOER ORAL BIOLOG
Current assignee: Scibase AB
Priority date: 1990-10-18
Filing date: 1991-10-18
Publication date: 1999-03-11
Anticipated expiration: 2011-10-19
Also published as: SE9003336D0; HU216496B; FI931730A0; JPH06502323A; NO307863B1; ATE167794T1; FI931730L; FI110304B; KR100201178B1; ES2120419T3; EP0553187A1; NO931415L; AU659111B2; SE466987B; EP0553187B1; US5353802A; WO1992006634A1; HUT66173A; JP3320413B2; CA2093922C

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Gerät zur eingrifffreien tiefen-selektiven Erfassung und Kennzeichnung von Oberflächen-Phänomenen an organischen und biologischen Systemen wie Geweben durch Oberflächenmessung der elektrischen Impedanz des Materials mit diesem Gerät, wie auch ein Verfahren zur Charakterisierung der Oberflächen.
Die elektrische Impedanz ist ein sehr empfindlicher Indikator für geringfügige Änderungen in organischem und biologischem Material und besonders Geweben wie Schleimhäuten, Häuten und Integumenten von Organen, einschließlich Änderungen infolge durch unterschiedliche Reaktionen verursachter Reizungen, und Wissenschaftler in der gesamten Welt sind stark darum bemüht, einen bequemen Weg zur Messung von Variationen und Änderungen in unterschiedlichen Arten von organischem und biologischem Material zu finden, der sie befähigt, das Auftreten derartiger Änderungen festzustellen, die von unterschiedlichen Zuständen herrühren und charakteristisch für Reizungen, z. B. durch Krankheiten, sind.
Viel von dem grundlegenden Wissen innerhalb des gegenwärtigen Zeitalters stammt aus dem Gebiet der Elektrochemie. Potentiostaten sind seit längerer Zeit im Gebrauch zur Untersuchung beispielsweise von Korrosion, und Wechselstrom-Verfahren haben sich allmählich entwickelt und sind gut dokumentiert, vgl. Claude Gabrielli: Identification of electrochemical processes by frequency response analysis; Solartron Instruments technical Report, Nummer 004/83, 1984, und F. B. Growcock: What's impedance spectroscopy; Chemtech, September 1989, Seiten 564-572.
Ausgezeichnete Werkzeuge zur Arbeit auf diesem Gebiet sind verfügbar, z. B. die 1286 Electrochemical Interface, Solartron Instruments, GB und das Modell 378 Electrochemical Impedance Systems, EG&G Princeton Applied Research, NJ, USA.
Charakteristische Merkmale dieser Systeme sind, daß sie zur Verwendung mit in entsprechenden elektrochemischen Zellen angebrachten Proben bestimmt sind.
Es ist gut bekannt, daß bestimmte Parameter bei lebenden Geweben durch elektrische Impedanz dieser Gewebe wiedergegeben werden: US-PS 4 038 975, am 2. August 1977 an Vrana u. a. ausgegeben, bezieht sich auf ein elektrisch instrumentiertes Verfahren zur Diagnose der Anwesenheit eines Neoplastes in Schleimhautproben, bei dem die elektrische Impedanz der Proben Ohmsche und kapazitive Komponenten besitzt, und bei der die Relativwerte Komponenten für die Anwesenheit oder Abwesenheit des Neoplastes bezeichnend sind, durch Untersuchung der Probe mit den Klemmen einer Reihenschaltung, die in dieser Folge einen geerdeten amplituden-modulierten Hochfrequenzgenerator und erste und zweite gleichwertige Widerstände enthält, wobei die Impedanz des Generators und die Widerstandswerte der beiden Widerstände mit Bezug auf die Impedanz der Probe niedrig sind. Die Zuordnung wird hergestellt durch Verbinden eines Testortes an der Probe mit der Klemme des zweiten Widerstandes, entfernt von der Verbindungsstelle des ersten und des zweiten Widerstandes, und durch Verbinden der Hauptmasse der Probe mit der geerdeten Klemme des Generators, wobei gleichzeitig die Amplituden der Potentiale des Testortes und der Verbindungsstelle des ersten und des zweiten Widerstandes mit Bezug auf einen Referenzwert gemessen werden, der an der Verbindungsstelle des Generators mit dem ersten Widerstand eingerichtet wird, und durch Errechnen der Ohmschen und kapazitiven Anteile der Impedanz des Testortes aus den Meßwerten und dem Referenzwert.
Durch EP 0 315 854 (Anm. Nr. 88118083.0) (Honna) ist ein Verfahren und ein System zum Messen des Feuchtigkeitsgehalts in der Haut mit Durchleiten eines "schwachen" niederfrequenten elektrischen Stroms durch die Keratinschicht zwischen den auf die Haut aufgesetzten beiden Elektroden, Verstärken der an der Schicht auftretenden elektrischen Spannung, Gleichrichten und Herausnehmen von Signalen aus dem verstärkten Ausgangssignal und Messen der Amplitude des Signals vorbekannt, das gekennzeichnet ist dadurch, daß die an der Keratinschicht auftretende Spannung die Spannung ist, die zwischen einer der beiden Elektroden, die jeweils näher zu einer dritten auf die Haut aufgesetzten Elektrode ist, und einem Ort außerhalb der beiden Elektroden auftritt.
Das System umfaßt eine Meßelektrodenstruktur aus drei konzentrischen Kreisen, die umfassen eine Zentralelektrode, eine Zwischenelektrode und eine Außenelektrode, welche alle auf die Haut aufgesetzt werden können, einen Generator, der eine der Elektroden als gemeinsame Elektrode benutzt und zwischen dieser gemeinsamen Elektrode und einer weiteren der drei Elektroden ein Niederfrequenzsignal anlegt; einen Verstärker, der den sich ergebenden Strom in eine zwischen der gemeinsamen Elektrode und der weiteren der drei Elektroden auftretende Spannung wandelt, und ein Mittel zum Anzeigen der Ausgangsspannung des Verstärkers, und ist dadurch gekennzeichnet, daß ein Schaltungsmittel vorgesehen ist, um zwischen einer ersten Schaltung, welche die Zwischenelektrode als gemeinsame Elektrode benutzt, und einer zweiten Schaltung, welche die Außenelektrode als gemeinsame Elektrode benutzt, umzuschalten.
Weiterer Stand der Technik ist beispielsweise geoffenbart in Yamamoto, T. & Yamamoto, Y: Analysis for the change of skin impedance; Med. & Biol. Eng. & Comp., 1977, 15, 219-227; Sattler, D. C.: Quantifying skin disease and healing in vivo using electrical impedance measurements; in: Non-invasive physiological measurements, Vol. 1, 1979, Peter Rolfe ed., S. 21-64; Leveque, J. L. & De Rigal, J.: Impedance methods for studying skin moisturization; J. Soc. Cosmet. Chem., 1983, 34, 419-428; und Morkrid, L. & Qiao, Z. -G.: Continuous estimation of parameters in skin electrical admittance fromm simultaneous measurements at two different frequencies; Med. & Biol. Eng. & Comp., 1988, 26, 633-640.
Kennzeichnend für die bestehende Technologie auf diesem Gebiet ist, daß entweder:
a) eine Biopsie ausgeführt werden muß, um das tatsächlich zu prüfende Gewebe zu definieren, d. h., daß sie nicht für Messungen in vivo (an dem lebenden Gewebe) geeignet ist; oder
b) Elektroden an getrennten Stellen auf die Haut aufgesetzt werden, der elektrische Prüfstrom richtig durch die Haut gerichtet und der innere Teil der Haut und das tiefer liegende Gewebe als fast idealer Kurzschluß zwischen den Kontaktstellen angesehen wird, d. h. nicht zwischen den Schichten der ziemlich komplizierten Anatomie der Haut unterschieden wird.
Es sind Geräte zum Messen des Wassergehalts in den äußeren Schichten der Haut vorhanden (wie das Corneometer CM820PC von Courage + Khazaka Electronic GmbH, BRD) die Doppelkamm-Elektrodenmuster (mit mäanderförmigem Zwischenschlitz) benutzen. Ein DPM9003 genanntes Gerät von NOVA Technology Corporation, Mass., USA benutzt eine einfache koaxiale Elektrode. Diese Geräte haben kein Mittel zum Steuern der Meßtiefe, bis auf die durch die körperliche Größe gesetzten Begrenzungen. Tatsächliche sind sie Anwendungen des gut bekannten Prinzips der Feuchtigkeitsmessung mit Nutzung von Streufeldern (Giles: Electronic sensing devices, Newnes, London, 1966/68, Seiten 80-81).
Ein Gerät zur Messung der Konduktanz von Fluiden in Schleimhäuten der Atemwege wurde veröffentlicht (Fouke, J. M. u. a.: Sensor for measuring surface fluid conductivity in vivo. IEEE Trans. Biomed. Eng., 1988, Band 35, Nr. 10, Seiten 877-881). Dieser Aufsatz zeigt, historisch gerichtet, das beim Messen nasser Flächen ohne eine Steuerelektrode zur Erzwingung von Tiefeneindringung angetroffene Problem.
Es ist möglich, die Anlagepotential-Tomographie/elektrische Impedanz-Tomographie zu verwenden, um tomographische Abbilder von z. B. Brust- oder Magenbereichen zu erhalten, wobei eine große Anzahl von Elektroden um den Körper herum angesetzt und mit Rekonstruktions-Algorithmen ein die Änderungen von Leitfä higkeiten in dem Körper darstellendes Bild errechnet wird (Seagar, A. D. & Brown, B. H.: Limitations in Hardware Design in impedance imaging; Clin. Phys. Physiol. Meas., 1987, Band 8, Suppl. A, 85-90).
Entsprechend der vorliegenden Erfindung wird die Tiefenselektivität leicht durch Steuern der Erweiterung des elektrischen Feldes in der Nachbarschaft zu den Meßelektroden mittels einer Steuerelektrode zwischen den Meßelektroden, wobei die Steuerelektrode aktiv mit der gleichen Frequenz wie die Meßelektroden bis zu einem Signalpegel angesteuert wird, der von einer der Meßelektroden genommen wird, aber auch noch mit einer komplexen Zahl multipliziert wird, in welcher die Real- und Imaginärteile für jede Anwendung in Abhängigkeit von der gewünschten Tiefeneindringung optimiert werden. Die Funktion des Steuerfeldes ist analog zu der eines Feldeffekt-Transistors, wie er von Festkörperphysik gut bekannt ist. Bei biologischem Gewebe oder dem "Feuchtzustand" sind die Leitmechanismen kompliziert mit Einschluß einer Anzahl von Ionen, von Polarisationseffekten, geladenen oder polarisierbaren Organellen usw. Jedoch werden keine Rekonstruktions-Algorithmen nötig, um eine Tiefenselektivität zu erreichen, obwohl aufeinanderfolgende Messungen bei unterschiedlichen Tiefen aufgezeichnet werden müssen, um ein Profil zu erhalten.
Das Prinzip ist grundsätzlich frequenzunabhängig und arbeitet von Gleichstrom bis zu einigen MHz. Einfache Impedanzmessungen bei einer oder bei wenigen Frequenzen wie auch Impedanz-Spektroskopien in diesem Bereich können so tiefenselektiv z. B. an der Haut erstellt werden.
Bei Schleimhäuten wird das Fluid an der Oberfläche normalerweise die auf diese Oberfläche aufgesetzten Meßelektroden kurzschließen; durch Verwendung der Steuerelektrode wird der Prüfstrom jedoch nach unten in die Schleimhaut hineingezwungen, statt daß er den kürzesten Weg nimmt, und auf diese Weise eine örtliche Definition des tatsächlichen zu untersuchenden Gewebes erreicht. Diese Vorteile sind direkt anwendbar bei der Messung von Impedanz als einem Indikator der Reizung während Prüfungen von Reizungen an der Haut und an Mundschleimhäuten. Es war auch möglich, die Impedanz an Nieren zu messen, während gleichzeitig der Blutdruck innerhalb der Niere in der Hauptarterie gemessen wurde, und es hat sich herausgestellt, daß die die Impedanz beschreibenden Parameter gut mit dem Blutdruck korrelierten. Das eröffnet die Möglichkeit der Messung von Druck wie auch von Mikrozirkulation in vielen Organen ohne Eingriff während chirurgischer Behandlung durch Ansetzen einer Sonde an der Oberfläche des Organs. Eine andere Anwendung ist die Messung des Innenaugendrucks (Glaukom-Diagnose).

KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN.

Fig. 1 ist ein Blockschaltbild, das das in einer Ausführung der vorliegenden Erfindung benutzte Meßprinzip darstellt;
Fig. 2a ist eine Draufsicht auf die Spitze einer Sonde mit zwei durch eine Steuerelektrode getrennten Meßelektroden;
Fig. 2b ist eine Querschnittsansicht längs Ebene S-S der Fig. 2a;
Fig. 3a ist der Grundaufbau einer Sonde mit linearer iterierter Struktur;
Fig. 3b ist eine perspektivische Ansicht einer Sondenoberfläche mit einer linearen iterierten Struktur, elektrisch äquivalent zu Fig. 3a;
Fig. 3c ist eine perspektivische Ansicht der Oberfläche einer vereinfachten Struktur einer gleichartigen Anordnung, die für manche Anwendungen ausreicht;
Fig. 4a ist eine Darstellung eines normalen Gewebes mit geschlossen gepackten Zellen;
Fig. 4b ist eine Darstellung eines gereizten Gewebes, das erhöhten Interzellenraum zeigt;
Fig. 5 ist eine Aufzeichnung, die Prozent-Mittelwerte zeigt, welche mit Messungen nach dem Stand der Technik bei Reizung einer Mundschleimhaut durch NaCl, H&sub3;PO&sub4;, SLS erhalten wurden;
Fig. 6 ist eine Aufzeichnung, die Prozentwerte für eine Person zeigt, die mit der erfindungsgemäßen Technik bei der Messung der Reizung bei einer Mundschleimhaut erhalten wurden;
Fig. 7 ist eine Aufzeichnung, die Reizungsindex-Ergebnisse einer Messung einer Hautreizung mit der erfindungsgemäßen Technik zeigt an einer Person bei 20-stündiger Aussetzung an ein Material und zusätzlichen 24 Stunden;
Fig. 8 ist eine Aufzeichnung, die Absolutwerte der elektrischen Impedanz bei 20 kHz zeigt, gemessen an einer intakten Oberfläche einer Rattenniere bei aufeinanderfolgenden Blutdruckwerten durch schrittweises Drosseln und Lösen der Hauptarterie, im Lebenszustand;
Fig. 9a ist eine Draufsicht auf eine in unterschiedliche Konfigurationen schaltbare verallgemeinerte Sonde;
Fig. 9b ist eine Querschnittsansicht nach Ebene S-S der Fig. 9a, die auch schaltbare elektrische Leitwege zeigt.

BESCHREIBUNG

Die Wesentlichen Merkmale der Erfindung sind eine Sonde mit zwei durch eine Steuerelektrode getrennten Meßelektroden, eine entsprechende Ausrüstung zum Messen der elektrischen Impedanz im gewünschten Frequenzbereich und ein Verstärker mit einstellbarer Verstärkung, der fähig ist, das von dem Potential einer der Meßelektroden abgeleitete gewählte Steuersignal ohne Belastung der Meßelektrode an der Steuerelektrode aufrecht zu erhalten, d. h. der Verstärker muß in dem verwendeten Frequenzbereich eine hohe Eingangsimpedanz und eine niedrige Ausgangsimpedanz besitzen. Die Steuerelektrode folgt dem Potential einer der Meßelektroden durch Multiplizieren des Signals des Verstärkers mit einer komplexen Zahl, bei der die Real- und Imaginärteile für jede Anwendung optimiert werden. Bei auf Null gesetztem Verstärkungsfaktor nimmt das System den Spezialfall eines geerdeten Signals an der Steuerelektrode an. In diesem speziellen Fall ist das Systemverhalten gleichartig dem System in dem Primärfall der Fig. 1, das in der EP-Patentveröffentlichung Nr. 0 315 854 (Anm. Nr. 88118083.0) beschrieben ist, wo eine Elektrode immer mit Signalerde verbunden ist. Jedoch wird die Zwischenelektrode des genannten Systems nicht aktiv durch einen Verstärker angesteuert, wie bei der vorliegenden Erfindung, sondern ist galvanisch mit Signalerde verbunden. Nach der vorliegenden Erfindung modifiziert ein von Null verschiedenes Steuersignal (dessen Amplitude geringer als die, gleich der oder größer als die den Meßelektroden zugeführte Amplitude sein kann) die Tiefeneindringung innerhalb eines durch die Formen, Größen und Abstände der Elektroden und die Eigenschaften des zu untersuchenden Gewebes bestimmten Bereichs. Der genannte Verstärker kann selbstverständlich auch auf Signalerde gesetzt werden, wobei die Funktionssignalweise der vorher bekannten Vorrichtung entspricht. Jedoch ist dieses Merkmal außerhalb des Bereiches der vorliegenden Erfindung gelegen.
Die Elektroden können auf konzentrische, lineare, iteriert lineare oder irgendeine andere topologische Weise konfiguriert werden, die mit den wesentlichen Merkmalen kompatibel ist. Zusätzliche Elektroden, welche eine Schirmspannung, Signalerde, Ansteuerschirmung usw. führen, können erforderlich sein, um den Betrieb in Abhängigkeit von der Anwendung zu optimieren.
Verkabelung und Schirmung muß eingeführter technischer Praxis entsprechen, um elektromagnetische Störungen zu minimalisieren. Zur Verwendung an Menschen muß die Auslegung den jeweils gültigen Sicherheitsvorschriften entsprechen.
Es ist wichtig, die Anregungsamplitude zu begrenzen, um in lebenden Geweben vorhandene Nichtlinearitäten zu minimalisieren. Die den Elektroden zugeführte Amplitude sollte nicht mehr als einige Zehnervielfache von Millivolt betragen, vorzugsweise unter 50 mv und noch mehr bevorzugt bei etwa 25 mv liegen. Höhere Amplituden ergeben unzuverlässige Resultate. Die Arbeit an feuchten Schleimhäuten erfordert keine speziellen Vorbereitungen. Falls tiefere Hautschichten (stratum corneum und darunter) zu untersuchen sind, wird die trockene Hautoberfläche vorzugsweise mit einer Salzlösung physiologischer Konzentration überzogen.
Die Fähigkeit der Steuerelektrode, die Tiefeneindringung zu verändern, ist, wie vorher festgestellt, durch die Formen, Größen und Abstände der Elektroden, wie auch die Eigenschaften des zu untersuchenden Gewebes begrenzt. Für einen großen Tiefenbereich kann so eine Vielzahl von Sonden unterschiedlicher Größen und Formen notwendig erscheinen. Jedoch kann eine verallgemeinerte Sonde erhalten werden, wenn man eine Anzahl von Elektroden hinzufügt, die entsprechend Fig. 9b in unterschiedliche Funktionen geschaltet werden. Der beherrschende, die Tiefeneindringung bestimmende Faktor sind die Abstände zwischen den Elektroden; die grundlegende Theorie wurde durch Roy u. a. (Roy, A. & Apparao, A.. Depth of investigation in direct current methods. Geophysics, Band 36, Nr. 5, 1971, Seiten 943-959; Roy, K. K. & Rao, K. P.: Limiting depth of detection in line electrode Systems. Geophysical Prospecting, 25,, 1977, Seiten 758-767) auf eine Anzahl von Elektrodengestaltungen erweitert.
Es ist selbstverständlich immer noch wesentlich, daß der Weg des gemessenen Untersuchungsstroms von der unmittelbaren Oberfläche der Sonde ferngehalten wird durch Ansteuern der virtuellen Steuerelektrode gemäß der vorliegenden Erfindung. Wenn ein bestimmtes Meßelektroden-Paar ausgewählt wird, d. h. die Mittenelektrode und die am weitesten entfernte der aktivierten Ringe, werden alle (mindestens eine) dazwischenliegenden Elektroden zur Bildung der virtuellen Steuerelektrode miteinander verbunden. Die Abstände zwischen den Elektroden können gleich sein oder sich in nichtlinearer Weise verändern, um z. B. ein stufenweises Anwachsen der Eindringung mit einem festgelegten Faktor zu erhalten. Mit der verallgemeinerten Sonde wird so ein Grob-Tiefeneindringungsbereich ausgewählt durch Schalten der Elektroden der Sonde, und die Feineinstellung der Eindringung, wie auch die Ermöglichung von Messungen an feuchten Oberflächen, wird erzielt durch Ansteuern der virtuellen Steuerelektrode auf das angemessene Potential. Die Schalter können mechanisch oder elektronisch sein und können handbetätigt oder durch Computersteuerung geschaltet werden.
Zum Erreichen einer maximalen Eindringtiefe ist das beste Verfahren auf diese Weise die Verwendung der Mittenelektrode und des äußersten Ringes als Meßelektroden und Benutzen der zwischenliegenden Ringe, in Verbindung miteinander, als eine Steuerelektrode und Ansteuern dieser virtuellen Steuerelektrode mit einem Potential, das von dem Potential einer der Meßelektroden in der gleichen Weise, wie vorstehend beschrieben, abgeleitet ist.
Falls die Anwendung derart ist, daß optimale Ergebnisse durch eine geringere Tiefeneindringung zu erhalten sind, ist es am allerbesten, einen anderen RIng als eine der Meßelektroden zu benutzen, den Außenring oder die Außenringe unangeschlossen zu lassen und den Ring oder die Ringe zwischen der Außenelektrode und der ausgewählten zweiten Elektrode miteinander verbunden als Steuerelektrode zu benutzen.

BEVORZUGTE AUSFÜHRUNG

In Fig. 1 ist ein Blockschaltbild gezeigt, das das in einer bevorzugten Ausführung der vorliegenden Erfindung benutzte Meßpinzip zeigt. Zwei Meßelektroden A und C sind durch eine dritte Elektrode, die Steuerelektrode B, getrennt. Diese Steuerelektrode B wird durch einen steuerbaren Verstärker F aktiv bei einem bestimmten Potential gehalten, welcher Verstärker F auch mit Benutzen einer Eingangsklemme hoher Impedanz ein Eingangs-Referenzsignal von der Elektrode A erhält und über eine Ausgangsklemme niedriger Impedanz die Steuerelektrode B versorgt, so daß die Steuerelektrode B der Elektrode A folgt, jedoch mit einem Signalpegel, der sich aus der Übertragungsfunktion des Verstärkers F ergibt. Die Meßelektroden A und C sind an einem Standardinstrument IM zur Impedanzmessung angeschlossen.
Fig. 2a und 2b stellen eine bevorzugte Ausführung des oberen Endes (des Ansetzendes) einer Meßsonde zur Untersuchung von Reizungen z. B. an Mundschleimhaut und Haut dar. Die Sonde besteht aus den jeweils elektrisch voneinander isolierten und koaxial angeordneten Elektroden A, B und C, und zeigt, wie in Fig. 2a abgebildet, eine ebene Fläche, welche die jeweiligen Elektroden A, B und C und das Isoliermaterial 1 enthält.
Fig. 3b und Fig. 3c zeigen die jeweiligen Ausführungen einer offenen linear iterierten Struktur, die erfindungsgemäß eingesetzt werden kann. Die Struktur nach Fig. 3c benutzt eine vereinfachte Aufbauform, die innerhalb des Bereiches der Erfin abgeleitet ist.
Falls die Anwendung derart ist, daß optimale Ergebnisse durch eine geringere Tiefeneindringung zu erhalten sind, ist es am allerbesten, einen anderen Ring als eine der Meßelektroden zu benutzen, den Außenring oder die Außenringe unangeschlossen zu lassen und den Ring oder die Ringe zwischen der Außenelektrode und der ausgewählten zweiten Elektrodein Verbindung miteinander als Steuerelektrode zu benutzen.

BEVORZUGTE AUSFÜHRUNG

In Fig. 1 ist ein Blockschaltbild gezeigt, das das in einer bevorzugten Ausführung der vorliegenden Erfindung benutzte Meßpinzip zeigt. Zwei Meßelektroden A und C sind durch eine dritte Elektrode, die Steuerelektrode B, getrennt. Diese Steuerelektrode B wird durch einen steuerbaren Verstärker F aktiv bei einem bestimmten Potential gehalten, welcher Verstärker F auch mit Benutzen einer Eingangsklemme hoher Impedanz ein Eingangs-Referenzsignal von der Elektrode A erhält und über eine Ausgangsklemme niedriger Impedanz die Steuerelektrode B versorgt, so daß die Steuerelektrode B der Elektrode A folgt, jedoch mit einem Signalpegel, der sich aus der Übertragungsfunktion des Verstärkers F ergibt. Die Meßelektroden A und C sind an einem Standardinstrument IM zur Impedanzmessung angeschlossen.
Fig. 2a und 2b stellen eine bevorzugte Ausführung des oberen Endes (des Ansetzendes) einer Meßsonde zur Untersuchung von Reizungen z. B. an Mundschleimhaut und Haut dar. Die Sonde besteht aus den jeweils elektrisch voneinander isolierten und koaxial angeordneten Elektroden A, B und C, und zeigt, wie in Fig. 2a abgebildet, eine ebene Fläche, welche die jeweiligen Elektroden A, B und C und das Isoliermaterial 1 enthält.
Fig. 3b und Fig. 3c zeigen die jeweiligen Ausführungen einer offenen linear iterierten Struktur, die erfindungsgemäß eingesetzt werden kann. Die Struktur nach Fig. 3c benutzt eine vereinfachte Aufbauform, die innerhalb des Bereiches der Erfin dung bei manchen Anwendungen ausreicht.
Die Erfindung betrifft ein Gerät zur tiefenselektiven eingriffsfreien lokalen Messung der elektrischen Impedanz in Geweben wie vorzugsweise Haut, Schleimhäuten und Integumenten von Organen in oder von Menschen oder Tieren in vivo oder in vitro (am lebenden Körper oder in Untersuchungsumgebung vom Körper entnommen), welche eine Sonde mit konzentrischen Elektroden umfaßt, deren Größe von der gewünschten maximalen Eindringtiefe abhängt. Die Elektroden umfassen eine Zentralelektrode, die eine von zwei Meßelektroden ist, und die Zentralelektrode ist umgeben von einer Steuerelektrode, welche dem Potential der Zentralelektrode folgt durch Multiplizieren des Signals einer der Meßelektroden mit einer komplexen Zahl, in der die Real- und Imaginärteile für jede Anwendung optimiert sind. Die Steuerelektrode ist von einer zweiten Meßelektrode umgeben. Der mit Ausnahme der Berührungsfläche wesentliche Teil der Sonde ist von leitendem Material umgeben, das auf Signal- Bezugserde gehalten wird oder dem Potential an der Zentralelektrode mit einem Faktor 1 folgt. Alle leitenden Teile sind durch stabiles Isoliermaterial getrennt und alle Elektroden und das Isoliermaterial sind an der Berührungsfläche in einer ebenen, konkaven oder konvexen Oberfläche angeordnet, die der Oberfläche der Prüfstelle mit minimalem Flüssigkeitskeil angepaßt ist. Das Gerät ist weiter mit einer entsprechenden Ausrüstung zum Messen von Impedanzwerten bei einer begrenzten Zahl von Frequenzen versehen, welche Frequenzen in Vorversuchen für eine gewisse Anwendung durch eine breite Abtastung von Frequenzen und ein Aufzeichnen von Nyquist- oder Bode-Schaubildern bestimmt werden.
Zur Messung von Reizung dienen Impedanzwerte bei zwei Frequenzen, eine in dem Bereich von einigen Hundert kHz bis einigen MHz und eine im Bereich 1 kHz bis 100 kHz. Die Hauptinformation wird durch die niedrigere Frequenz erhalten, und die bei der höheren Frequenz gemessene Impedanz wird zum Normalisieren der geometrischen Definition des zu untersuchenden Gewebes benutzt. Zur bequemeren Handhabung wurde ein Reizungsindex eingeführt, der definiert ist als der Quotient aus dem Absolutwert bei 20 kHz und dem Absolutwert bei 1 MHz. Die Phase ist in diesem Reizungsindex nicht enthalten. Siehe Fig. 4: EINFACHES REI- ZUNGSMODELL. Eine Abnahme des Reizungsindexwerts bedeutet erhöhte Reizung.
Zur Tiefenwahlmöglichkeit wird das Signal der Steuerelektrode optimiert, wenn der Realteil eine Zahl zwischen 0,01-10 ist und der Imaginärteil so nahe wie für die Übertragungsfunktion des Verstärkers F in dem benutzten Frequenzbereich möglich an Null liegt.

ANWENDUNGEN

EINFACHES REIZUNGSMODELL, Fig. 4

Fig. 4a zeigt Normalgewebe mit dick gepackten Zellen.
Fig. 4b zeigt gereiztes Gewebe mit vergrößerten Zwischenzellräumen.
Eine Hochfrequenz (HF) wird kapazitiv durch die Zellmembran ins Zelleninnere gekoppelt.
Eine tiefe Frequenz (LF) wird auf den extrazellularen/interzellularen Raum begrenzt.
Die Leitfähigkeit ist in der intra- und extrazellularen Flüssigkeit im wesentlichen gleich.

REIZUNG AN MUNDSCHLEIMHAUT, Fig. 5

Herkömmliche Technologie

Zehn freiwillige Testpersonen wurden mit drei unterschiedlichen flüssigen Substanzen (Natriumchlorid, Natriumlaurylsulfat und Phosphorsäure) behandelt. Die Behandlungszeit betrug 5 min für NaCl und H&sub3;PO&sub4; (in der Graphik -5 bis 0) und 10 min für SLS (jedoch in der Graphik zur Gleichförmigkeit des Nennwertes zwischen -5 und 0 aufgetragen). Die elektrische Impedanz wurde durch die Wange gemessen mit einer kleinen Elektrode an der Innenseite der Wange an der Reizungsstelle und einer großen Elektrode an der Außenseite der Wange, so daß ein kegelförmiges Feld geschaffen wurde, das an der Innenseite die höchste elektrische Stromdichte ergab. Impedanzinformation wird so beherrscht durch Ereignisse an der Innenseite, jedoch etwas verdeckt durch in den beeinflußten Bereichen des muskularen Gewebes und der Haut auftretende Erscheinungen. Dies ist für Diagnosezwecke nicht geeignet, da Durchschnittswerte von einer Anzahl von Testpersonen notwendig sind, um bezeichnende Ergebnisse zu erhalten.
Bei dem Verfahren ist die Impedanz der Haut der Wange wie auch die der muskularen Schichten mitbetroffen und Durchschnittswerte von Daten von zehn oder mehr Testpersonen sind erforderlich, um irgendwelche bedeutsamen Änderungen zu sehen, d. h., dieses herkömmliche Verfahren ist für Diagnosezwecke nicht geeignet, und es sind ja auch nicht viele Schleimhäute erreichbar, die von beiden Seiten ohne Eingriffnahme einen Zugriff erlauben.

REIZUNG AN DER MUNDSCHLEIMHAUT, Fig. 6.

Erfindungsgemäß

Durch die Messung entsprechend der Erfindung werden Einflüsse vom Muskulargewebe und der Haut beseitigt, da das Gerät bis zu einer gesteuerten Tiefe der Mundschleimhaut mißt. Die Ergebnisse sind stabil und es ist leicht, dem Verlauf von Ereignissen an einer einzigen Person zu folgen, d. h. das Verfahren ist für Diagnosezwecke gut geeignet. Die Graphik zeigt Ergebnisse von einer Behandlung während 30 min (-30 bis 0 in der Graphik) mit Natriumlaurylsulfat, mit einer Pause von ca. 15 s in der Mitte dieses Zeitraumes (in der Graphik bei -15) zum Messen dieses Punktes. Nach 12 h geht der Reizungsindex zu normalen Pegelwerten zurück. Die maximale Reizung wurde mit dieser Substanz bei dieser Untersuchungsperson 15 min nach Abschluß der Behandlung erreicht.
Mit dem erfindungsgemäßen Gerät ist es möglich, ohne Eindringen von der Oberfläche jeder von einer Seite zu erreichenden Schleimhaut aus zu messen. Im Falle der Mundschleimhaut werden künstliche Einflüsse von der Haut oder dem Muskulargewebe beseitigt und es ist möglich, den Reizungsvorgängen an einer Einzelperson mit hoher Genauigkeit zu folgen.

HAUTREIZUNG, Fig. 7

Erfindungsgemäß

Freiwillige Testpersonen wurden einem Pflastertest am Rücken ausgesetzt. Natriumlaurylsulfat mit unterschiedlichen Konzentrationswerten wurde 24 h in Finn-Kammern angewendet. Die Reizung wurde erfindungsgemäß gemessen und gemäß Standardverläufen durch einen erfahrenen Dermatologen begutachtet (Skalenwerte 0 .. 3, meßpunktnahe Bezeichnungen in der Graphik). Es besteht eine gute Korrelation zwischen dem Reizindex und Konzentration bei allen Konzentrationswerten, trotz der Tatsache, daß der erfahrene Dermatologe bei den niedrigeren Konzentrationswerten (mit Bezeichnung 0 in der Graphik) überhaupt keine Reizung erkennen konnte. Mit der beanspruchten Erfindung war es möglich, Reizungseffekte zu erfassen, die für einen erfahrenen Dermatologen nicht erkennbar waren (mit Zeichen 0 in Fig. 7 markierte Meßpunkte).

NIERENDRUCK IN VIVO, Fig. 8

Erfindungsgemäß

Der Absolutwert der elektrischen Impedanz bei 20 kHz wurde an der intakten Oberfläche einer noch in Funktion befindlichen Rattenniere gemessen. Gleichzeitig wurde der Arteriendruck mit einem in das Haupt-Blutgefäß implantierten Sensor gemessen. Aufeinanderfolgende Blutdruckwerte wurden induziert durch Drosseln und Freisetzen der Hauptarterie. Die Impedanzwerte stimmten gut mit den Druckwerten überein, mit einer Verzögerung von ca. 15 s. Die Graphik zeigt die Abfolge der Ereignisse. Selbstregel-Mechanismen der Niere sind bei dieser Art der Auftragung nicht explizit gezeigt.
Das erfindungsgemäße Gerät wurde zur Messung von elektrischen Impedanzen an einer intakten Rattenniere in vivo erprobt, wobei die Niere Änderungen des Blutkreislaufs und Blutdrucks unterworfen wurde. Es besteht eine bedeutsame Korrelation zwischen Druck und gemessenem Impedanzwert, wobei die Korrelation bei 20 kHz (Fig. 8) höher als bei 100 kHz ist. Damit kann das erfindungsgemäße Gerät bei dem Erfassen von ischemischen Zuständen während z. B. Transplantations-Eingriffen nützlich sein.
Da das Verhalten des Auges gleichartig dem der Niere erscheint, wenn es zu Gewebeänderungen in der Oberfläche infolge von Innendruck kommt, kann die Erfindung zur Glaukom-Diagnose nützlich sein.

Claims

1: Gerät zur tiefen-selektiven Messung der elektrischen Impedanz organischen und biologischen Materials, welches umfaßt eine Sonde mit Meßelektroden (A, C) und einer virtuellen Steuerelektrode (B), die zwischen mindestens zwei Meßelektroden (A, c) positioniert ist, und Spannungs- und Impedanz-Meßmittel (IM), um ein elektrisches Potential an die Meßelektrode (A, C) anzulegen und die elektrische Impedanz des organischen und biologischen Materials zwischen den Meßelektroden (A, C) zu messen, dadurch gekennzeichnet, daß ein Verstärker (F) mit einem Eingang hoher Impedanz und einem Ausgang niedriger Impedanz zwischen einer der Meßelektroden und der virtuellen Steuerelektrode (B) angeschlossen ist zum aktiven Ansteuern der virtuellen Steuerelektrode (B) über die Übertragungsfunktion des Verstärkers mit einem Signal von der Meßelektrode, wobei die Übertragungsfunktion ausgelegt ist, die Erweiterung des elektrischen Feldes von der virtuellen Steuerelektrode (B) und dadurch die Tiefe der Impedanz-Messung für alle zu untersuchenden Subjekte zu steuern.

2. Gerät nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Frequenz-Ansprechverhalten des Verstärkers (F) breit genug ist, um keine erfaßbaren Phasen- oder Amplitudenfehler in das Ausgangssignal einzuführen.

3. Gerät nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Amplitude an den Meßelektroden (A, C) unterhalb einiger weniger Zehnerwerte von mv, vorzugsweise unter 50 mV und noch mehr bevorzugt bei etwa 25 mV liegt.

4. Gerät nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Übertragungsfunktion des Verstärkers extern steuerbar ist.

5. Gerät nach Anspruch 1, 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß die extern steuerbare Übertragungsfunktion des Verstärkers von Hand auswählbar oder kontinuierlich veränderbar ist.

6. Gerät nach Anspruch 1 und 3-5, dadurch gekennzeichnet, daß der Verstärker (F) durch das Meßsystem stufenweise oder kontinuierlich gesteuert wird.

7. Gerät nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Potential an der virtuellen Steuerelektrode (B) dem Potential einer der Meßelektroden (A, C) folgt durch Multiplizieren des Signals an der Meßelektrode mittels eines einstellbaren Verstärkers (F) mit einer komplexen Zahl, in welcher die Real- und Imaginärteile für jede Anwendung optimiert werden, und Speisen der virtuellen Steuerelektrode (B) von dem Verstärker.

8. Gerät nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Berührungsfläche am Ende der Sonde, welche die Meß-(A, C) und Steuer-(B) Elektroden enthält, und das Isoliermaterial zwischen den Elektroden und dem Gewebe unabhängig von der Form sich auf dem gleichen Oberflächenniveau befindet, um die verbleibende Flüssigschicht zwischen der Sonde und der Prüfstelle zu minimalisieren, wodurch die virtuelle Steuerelektrode (B) ein tieferes als der Dicke der restlichen Flüssigkeitsschicht entsprechendes Eindringen ermöglicht.

9. Gerät nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß für die Messung der Reizungsimpedanzwerte zwei Frequenzen benutzt werden.

10. Gerät nach Anspruch 1 und 9, dadurch gekennzeichnet, daß zur Reizungsmessung eine Frequenz in dem Bereich von einigen 100 kHz bis zu einigen MHz und eine in dem Bereich 1 kHz bis 100 kHz eingesetzt wird, wobei die höhere Frequenz zum Normalisieren der geometrischen Definition des zu untersuchenden Gewebes dient.

11. Gerät nach Anspruch 1 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß zum Messen der Reizung das Signal der virtuellen Steuerelektrode (B) optimiert ist, wenn der Realteil eine Zahl zwischen 0,01-10 ist, in Abhängigkeit von einer gewählten Tiefeneindringung, und der Imaginärteil so nahe an Null liegt, wie in dem verwendeten Frequenzbereich möglich.

12. Gerät nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es mit einer Ausrüstung zum Messen von Impedanzwerten bei einer begrenzten Anzahl von Frequenzen versehen ist, welche Frequenzen in Voruntersuchungen bestimmt werden.

13. Gerät nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die virtuelle Steuerelektrode (B) eine Anzahl von Elektroden zwischen den Meßelektroden (A, C) umfaßt, welche zur Bildung der virtuellen Steuerelektrode miteinander verbunden sind.

14. Sonde, in einem Gerät nach einem der Ansprüche 1 bis 13, welche Sonde zur Messung elektrischer Impedanz von organischem und biologischem Material dient, und Meßelektroden (A, C) und eine dazwischen positionierte virtuelle Steuerelektrode (B) umfaßt, wobei eine der Meßelektroden eine Mittenelektrode ist, welche von der Steuerelektrode umgeben ist, und die Steuerelektrode von einer zweiten Meßelektrode umgeben ist, der wesentliche Teil der Sonde bis auf die Berührungsfläche von leitendem Material umgeben ist, das sich auf Signal-Erdpotential befindet oder dem Potential an der Mittenelektrode mit einem Faktor von Eins folgt, alle leitenden Teile durch stabiles Isoliermaterial getrennt sind und alle Elektroden und das Isoliermaterial an der Berührungsfläche in einer ebenen konkaven oder konvexen Oberfläche angeordnet sind in Anpassung an die Oberfläche der Teststelle mit minimalem Flüssigkeitskeil, wobei die Steuerelektrode (B) durch eine Vielzahl von Meßelektroden umgeben ist, von denen eine als die zweite Meßelektrode zum Verändern des Abstandes zwischen der Mittenelektrode und der zweiten Elektrode auswählbar ist, die Anzahl der und die Abstände zwischen den Meßelektroden dem erwünschten Maximalbereich der Tiefeneindringung entspricht.

15. Sonde nach Anspruch 1, in einem Gerät nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß ein grobe Tiefeneindringbereich-Einstellung erzielt wird durch Schalten der Meßelektroden in unterschiedliche Funktionen und daraus sich ergebendes Verändern des Abstandes zwischen den Meßelektroden (A, C) und daß die Feineinstellung wie auch die Möglichkeit zum Messen an feuchten Flächen erreicht wird durch Ansteuern der virtuellen Steuerelektrode auf das geeignete Potential.

16. Verfahren zur tiefenselektiven, eingrifffreien Oberflächencharakterisierung von organischem oder biologischem Material, dadurch gekennzeichnet, daß die Impedanz von organischem oder biologischem Material von der Oberfläche des Materials aus durch Anwenden eines Geräts nach einem der Ansprüche 1 bis 13 und/oder einer Sonde nach einem der Ansprüche 14 bis 15 gemessen wird.

17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Impedanz infolge von Reizungseffekten oder anderen Änderungen bei dem organischen oder biologischen Material, wie z. B. der Haut, oder von Schleimhäuten oder anderen Integumenten gemessen wird.

18. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß die Impedanz infolge von Reizungseffekten bei anderen Änderungen an den Nieren oder dem Auge gemessen wird.