DE69129331T2 - Verwendung von inosittriphosphat zur zubereitung von medikamenten - Google Patents
Verwendung von inosittriphosphat zur zubereitung von medikamentenInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft die Verwendung von mindestens einem Isomer von Inositoltriphosphat (IP&sub3;) zur Herstellung eines für die Behandlung von anormaler gastromtestinaler Motilität und Sekretion wirksamen Medikaments.
- Man vermutet, daß anormaler Neuropeptid Y (NPY) -Spiegel zu den ursächlichen Faktoren gehören, die mit den obigen Fehlfunktionen bei Mensch und Tier einhergehen. Als NPY antogonisierend bekannte Verbindungen sind z.Zt. nicht bekannt.
- Neuropeptid Y (NPY) ist ein Peptid, das im zentralen und peripheren Nervensystem vorkommt. Das Peptid liegt zusammen mit Noradrenalin in vielen Neuronen vor, und wirkt als Neurotransmitter per se, oder synergistisch zusammen mit Noradrenalin. NPY-haltige Fasern sind zahlreich um die Arterien, insbesondere Arterien im Herzen, aber auch im Atemwegtrakt, Gastrointestinaltrakt und Harnwegtrakt. NPY liegt auch im Cerebrum vor, welches den Blutdruck beeinflußt, und verschiedene Hormone freisetzt.
- NPY per se hat vasokonstriktorische Wirkungen, d.h. man beobachtet einen erhöhten Blutdruck, eine lokale Vasokonstriktion und eine verminderte Herzschlagrate, wenn die Substanz Tieren infusiert wird.
- NPY gehört zur Pancreas-Polypeptid(PP)-Familie, die z.B. auch das Peptid YY (PYY) mit einschließt.
- EP-A-0 359 257 offenbart die Verwendung von Inositoltriphosphat zur Herstellung eines Medikaments gegen Diabetes. Gastromtestinale Störungen können von der Verwendung spezifischer Anti-Diabetika herrühren, und es wird daher behauptet, daß es sinnvoll wäre, IP&sub3; in diesen Fällen zu verabreichen. Es gibt keine Informationen über die mögliche Behandlung von gastromtestinalen Erkrankungen mit einer anderen Ursache als Anti- Diabetika, z.B. durch Bakterien, Viren oder akute Entzündung.
- Aus dem europäischen Patent Nr. 179439 ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als pharmazeutischen Wirkstoff mindestens ein Isomer von Inositoltriphosphat, bekannt. In diesem Patent ist die Wirkung dieser pharmazeutischen Zusammensetzung für verschiedene Gebiete, wie die Plättchenaggregation, aufgezeigt.
- Von IP&sub3; wird geschrieben, daß es in der Lage ist, negative Wirkungen von Kadmium und Aluminium und die Bildung freier Radikale im Körper zu reduzieren.
- Die Erfindung betrifft die Verwendung von mindestens einem Isomer von IP&sub3; zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung, Linderung oder Bekämpfung von Erkrankungen, die mit anormaler gastromtestinaler Motilität und Sekretion in Beziehung stehen, wie verschiedene Formen von Ileus- und Crohn's-Erkrankung.
- Anormale NPY-Spiegel oder anormale NPY-induzierte Wirkungen gehen einher mit den oben erwähnten Erkrankungen, und 1P&sub3; wirkt primär als ein NPY-Antagonist oder ein Antagonist gegen NPY induzierte Wirkungen. Peptide, die mit NPY verwandt sind, wie z.b. Peptid YY (PYY) und/oder andere Peptide, die zur Pankreas-Polypeptid-fach (PP-fach)-Familie der regulatorischen Peptide gehören, kommen auch in anormaler Weise bei einigen der oben erwähnten Zuständen vor. Unter bestimmten Umständen könnte der Effekt von IP&sub3; auch gegen Eigenschaften oder Wirkungen, die durch diese Peptide induziert werden, gerichtet sein. Unter gewissen Umständen könnten die Wirkungen, die z.B. durch NPY induziert werden, durch Substanzen wie Endothelin und ähnliche vermittelt werden. Jedoch könnten die Wirkungen von IP&sub3; gegen die oben erwähnten Zustände auch durch Mechanismen und Wege vermittelt werden, die mit den beschriebenen Peptiden nicht in Beziehung stehen.
- Die Herstellung von 1P3 und die Isolierung seiner verschiedenen Isomere ist in US-PS Nr. 4,777,134 offenbart. Die IP&sub3;-Isomere können nach synthetischen Verfahren, chemisch oder enzymatisch, ausgehend z.B. von Inositol und einer Phosphorauelle, hergestellt werden. Ferner sind auch mikrobielle Produktionsverfahren, einschließlich Hybrid-DNA-Techniken, für IP&sub3; geeignet.
- Die Struktur von 1P3 und seiner verschiedenen Isomere ist offenbart in US-PS 4,735,936 und US-PS 4,797,390.
- Es ist günstig, wenn das Medikament, welches erfindungsgemäß verwendet wird, in Einheitsdosisform vorliegt. Tabletten, Granulate oder Kapseln sind geeignete Verabreichungsformen für eine solche Einheitsdosisierung. Ferner können Tabletten und Granulate leicht oberflächenbehandelt werden, so daß ein enterischer überzug zur Verhinderung einer unkontrollierten Hydrolyse im Magen und Bewirkung einer erwünschten Absorption im Darm erreicht wird. Andere geeignete Verabreichungsformen sind siov release und transdermale Verabreichung. Ein gewöhnliches pharmazeutisch verträgliches Additiv, Exzipient oder Träger kann dem Medikament beigegeben sein. Die Tabletten oder die Granulate können ein Sprengmittel enthalten, welches die Tabletten oder die Granulate zur einfachen Auflösung im Darm veranlaßt. In bestimmten Fällen, insbesondere bei akuten Situationen, ist es bevorzugt, die Einheitsdosis in Form einer Lösung für die intravenöse Verabreichung zu verwenden.
- Das Medikament kann auch aus IP&sub3; allein ohne jegliches Additiv, Exzipienten oder Träger bestehen.
- Falls erwünscht, kann das Medikament frei von anderen Inositolphosphaten IP&sub1;, IP&sub2;, IP&sub4;, IP&sub5; und IP&sub6; sein. Demnach kann die Mischung von IP&sub3;-Isomeren eine Reinheit von 90 bis 100 %, wie z.B. 93 bis 100 %, oder bevorzugt 95 bis 100 %, haben.
- Alternativ kann das Medikament aus einem oder mehreren spezifischen IP&sub3;-Isomeren bestehen, oder diese enthalten, die in im wesentlichen reiner Form vorliegen. Daher können verschiedene Isomere voneinander im wesentlichen reiner Form isoliert werden, was bedeutet, daß sie eine Reinheit von 80 bis 100 % haben, wie z.B. 82 bis 100 %, oder 85 bis 100 %, vorzugsweise 90 bis 100 %. Da die Isomere in reiner Form hergestellt werden können, können sie natürlich in jedem Verhältnis miteinander vermischt werden.
- Das Medikament kann aus IP&sub3; bestehen, worin das IP&sub3; mindestens aus einem von IP&sub6;, IP&sub5; oder IP&sub4; und einer abbauenden Substanz, wie z.B. einem Enzym, das zur Bildung von IP3 geeignet ist, bereitgestellt wird.
- Es ist in den meisten Fällen geeignet, daß das IP&sub3;-Isomer oder die für die Herstellung des Medikaments gemäß der Erfindung verwendeten Isomere in Salzform vorliegen, um den Mineralienausgleich nicht negativ zu beeinträchtigen. Das Salz sollte vorzugsweise als Natrium-, Kalium-, Calcium-, Zink- oder Magnesiumsalz oder als Mischung von zwei oder mehreren dieser Salze vorliegen.
- Aus den oben erwähnten Gründen ist es ebenfalls von Vorteil, wenn das Medikament einen überschuß oder eine Extrazugabe von mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Calcium-, Zink- oder Magnesiumsalz von einer Mineralsäure oder einer organischen Säure enthält. Dies ist besonders wertvoll bei älteren Personen, die oft einen Mangel an diesen Mineralien zeigen.
- Zur Verabreichung an menschliche Patienten geeignete Dosen können nach Routineverfahren vom Fachmann durch übertragung der bei Tieren mit verschiedenen Dosierungen erhaltenen Ergebnisse bestimmt werden. Die bevorzugte Dosierung für Menschen liegt innerhalb des Bereichs von 0,1 bis 1000 mg, insbesondere 0,1 bis 200 mg IP&sub3;/Tag/kg Körpergewicht.
- Bei Tierexperimenten wurden keine toxischen Effekte nach Verabreichung von sehr hohen IP&sub3;-Dosen, wie 160 mg/kg Körpergewicht, mittels intraperitonealer Injektion an Mäusen beobachtet.
- Das Medikament enthält üblicherweise 0,01 bis 1,5 g, z.B. 0,05 bis 1,3 g oder bevorzugt 0,1 bis 1 g 1P&sub3; pro Einheitsdosis.
- Die erfindungsgemäß verwendete Zusammensetzung enthält mindestens ein, manchmal zwei oder mehrere der folgenden Substanzen, die dem essentiellen IP&sub3;-Isomer oder den Isomeren, wie oben erwähnt, entspricht:
- D-Myo-inositol-1,2,6-triphosphat der Formel
- worin X Wasserstoff, mindestens ein univalentes, divalentes oder multivalentes Kation, oder eine Mischung davon, ist, n ist die Anzahl an Ionen und z ist die Ladung des entsprechenden Ions;
- Myo-inositol-1,2,3-triphosphat der Formel
- worin X, n und z die oben erwähnte Bedeutung haben;
- L-Myo-inositol-1,3,4-triphosphat der Formel:
- worin X, n und z die oben erwähnte Bedeutung haben.
- Bei jeder der obigen Formeln liegt n im Bereich von 6 bis 1 inklusive, und z liegt im Bereich von 1 bis 6 inklusive. Vorzugsweise liegt n zwischen 3 bis 6 inklusive, und z ist 3, 2 oder 1. Von den obigen Isomeren ist D-Myo-inositol-1,2,6-triphoshat bevorzugt.
- Andere Inositoltriphosphat-Isomere, die erfindungsgemäße als aktiver IP&sub3;-Bestandteil in der Zusammensetzung eingesetzt werden können, haben die Strukturformel
- Eine Gruppe einer Inositoltriphosphat-Verbindung ist definiert durch die Strukturformel (I), worin drei von R&sub1;, R&sub3;, R&sub5;, R&sub7;, R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; Hydroxyl sind, und die übrigen drei sind Phosphat, und R&sub2;, R&sub4;, R&sub6;, R&sub8;, R&sub9; und R&sub1;&sub2; sind Wasserstoff.
- Eine weitere Gruppe von Inositoltriphosphaten wird definiert durch die Strukturformel (I), worin drei von R&sub1;, R&sub3;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub9; und R&sub1;&sub2; Hydroxyl sind, und die übrigen drei sind Phosphat, und R&sub2;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub8;, R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; sind Wasserstoff.
- Eine weitere Gruppe von Inositoltriphoshaten wird definiert durch die Strukturformel (I), worin drei von R&sub1;, R&sub3;, R&sub5;, R&sub8;, R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub2; Hydroxyl sind, und die übrigen drei sind Phosphat, und R&sub2;, R&sub4;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub9; und R&sub1;&sub1; sind Wasserstoff.
- Eine weitere Gruppe von Inositoltriphosphat wird definiert durch die Strukturformel (I), worin drei von R&sub1;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub8;, R&sub9; und R&sub1;&sub2; Hydroxyl sind, und die übrigen drei sind Phosphat, und R&sub2;, R&sub3;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; sind Wasserstoff.
- Eine weitere Gruppe von Inositoltriphosphaten wird definiert durch die Strukturformel (I), worin drei von R&sub1;, R&sub3;, R&sub6;, R&sub8;, R&sub9; und R&sub1;&sub2; Hydroxyl sind, und die übrigen drei sind Phosphat, und R&sub2;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub7;, R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub1; sind Wasserstoff.
- Eine weitere Gruppe von Inositoltriphosphaten wird definiert durch die Strukturformel (I), worin drei von R&sub1;, R&sub3;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub2; Hdroxyl sind, und die übrigen drei sind Phosphat, und R&sub2;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub8;, R&sub9; und R&sub1;&sub1; sind Wasserstoff.
- Eine weitere Gruppe von Inositoltriphosphaten wird definiert durch die Strukturformel (I), worin drei von R&sub1;, R&sub3;, R&sub5;, R&sub7;, R&sub9; und R&sub1;&sub1; Hydroxyl sind, und die übrigen drei sind Phosphat, und R&sub2;, R&sub4;, R&sub6;, R&sub7;, R&sub9; und R&sub1;&sub2; sind Wasserstoff.
- Schließlich wird eine weitere Gruppe von Inositoltriphosphaten, definiert durch die Strukturformel (I), worin drei von R&sub1;, R&sub3;, R&sub5;, R&sub7;, R&sub9; und R&sub1;&sub1; Hydroxyl sind, und die übrigen drei sind Phosphat, und R&sub2;, R&sub4;, R&sub6;, R&sub8;, R&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub2; sind Wasserstoff.
- Besondere Inositoltriphosphat-Verbindungen im Rahmen der obigen Formel umfassen Verbindungen mit der Strukturformel (I), worin R&sub5;, R&sub7; und R&sub1; Phosphat sind, R&sub1;, R&sub3; und R&sub1;&sub1; sind Hydroxyl und R&sub2;, R&sub4;, R&sub6;, R&sub8;, R&sub9; und R&sub1;&sub2; sind Wasserstoff;
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- Die obigen Formel beschreiben spezifische Inositoltriphospat-Isomere, worin das Inositol ausgewählt ist aus der Gruppe Myoinositol, Cisinositol, Epimositol, Allomositol, Neomositol, Mucoinositol, Chiromositol und Scylloinositol.
- Die Erfindung wird ferner im Zusammenhang mit dem folgenden Beispiel erläutert, das die Herstellung einer injizierbaren 1P&sub3;-Lösung illustriert.
- Lösung von Natriumsalz von D-Myo-inositol-1,2,6-triphosphat zur Injektion.
- 0,5 g des Natriumsalzes von 1P&sub3; und 0,77 g NaCl wurden in 98,73 ml Wasser zur Injektion unter Bildung einer Lösung, die für eine Injektion an eine Person oder ein Tier geeignet ist, gelöst.
Claims (5)
1. Verwendung von mindestens einem Isomer von Inositoltriphosphat
zur Herstellung eines Medikaments zur Vermeidung, Linderung oder Bekämpfung
von Erkrankungen, die mit anormaler gastromtestinaler Motilität und
Sekretion in Beziehung stehen.
2. Verwendung nach Anspruch 1, worin das Isomer von
Inositoltriphosphat in seiner Salzform vorliegt.
3. Verwendung nach Anspruch 2, worin das Inositoltriphosphatsalz
ein Salz von Natrium, Kalium, Calcium oder Zink ist.
4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin das
Medikament in Einheitsdosisform vorliegt, umfassend Tabletten, Granulate
und Lösungen.
5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin das
Inositoltriphosphat D-Myo-inositol-1,2-6-triphosphat ist.
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