SE465305B - Anvaendning av inositolfosfat foer framstaellning av ett laekemedel - Google Patents

Description

465 305 2 av IP6 och dess derivat till ett minimum.

I C.A. vol. 33 (1939), Abstract nr 7351, nr 3/4 har använd- ningen av fosfat inklusive inositolfosfat såsom en antiraki- tiskost rapporterats. Det refereras inte till specifika inositolfosfat och ingenting har nämnts beträffande komplex- bindning av metaller.

U.S. patentskriften 4 473 563 beskriver extrakorporal behand- ling av erytrocyter för att i dessa införliva inositolfosfat för att förbättra syretillförseln. Därvid separeras erytro- cyter från uttaget blod som har pumpats ut ur kroppen för detta ändamål. Efter komplicerad behandling av erytrocyterna återinföres de senare i blodet. Det finns ingen beskrivning av administrering av inositolfosfat direkt till kroppen.

Vidare har ingenting sagts beträffande behandling och lindring av tillstånd som tillskrives, färorsakas eller försämras av närvaron av bly, kvicksilver, nickel eller krom i kroppen ned hjälp-av ett speciellt inositolfosfat.

I US patentskriften 2 723 938 beskrivs användningen av inosi- tolfosfat för stabilisering av dispersioner av vattenhaltiga suspensioner av penicillin. Detta säkerställer att kort enkel manuell skakning kommer att återupprätta tillståndet av full- ständig och homogen dispersion av penicillinet efter långvarig lagring.

Under flera hundra år har man använt metaller i olika former vid bl.a. industriella processer. Tidigt förstod man att vissa metaller, speciellt arsenik, bly och kvicksilver, var giftiga för människor.

Forskningen beträffande metallers fysiologiska påverkan på bl.a. människor har fortsatt hela tiden och fått ökad bety- delse under senare årtionden då människorna i allt högre grad exponeras för giftiga metaller på grund av industriella ut- släpp och andra miljöförändringar. 3 Många metaller är nödvändiga för kroppen. I alltföâélëgaâgrâcen- trationer kan dessa metaller emellertid ge skadliga effekter.

Detta förhållande gäller exempelvis järn, koppar, zink och magnesium. Det finns således en otydlig gräns mellan skadliga och oskadliga/nödvändiga metaller.

Icke nödvändiga metaller kan ge upphov till biologiska skador genom att gripa in i biokemiska*processer. Metallerna eller deras joner kan komplexbinda biologiska viktiga molekyler, negativt samverka med enzymer och nukleinsyror samt påverka egenskaperna hos cellmembran så att den normala funktionen störs.

Till denna grupp av metaller hör i första hand bly, kvicksilver, nickel och krom, samt i andra hand arsenik, tallium, plutonium, barium och tenn. I lösning förekommer metallerna huvudsakligen i jonform.

En akut tillförsel av metaller i hög koncentration ger av natur- liga skäl upphov till temporärt ökad resorption med akuta skador på biologiska processer.

En långvarig exponering för metaller medför en ackumulering i organismen, bl.a. i vävnader, samt en relativt långsam utsönd- ring av metallerna. Effekterna av akuta respektive kroniska metallförgiftningar blir således olika. Synergistiska skade- effekter kan uppstå då organismen exponeras för flera metaller.

Blyförgiftningar utgör ett mycket allvarligt problem på grund 'av den relativt omfattande förekomsten av bly i miljön. Akuta effekter av blyförgiftning kan resultera i inflammatoriska skador, skador på mag/tarmkanalen, hjärt-kärlskador samt chock- tillstånd. Metallerna kan ge upphov till rubbningar i hormon- körtlar såsom hypofys, binjurar och sköldkörtel. Detta förhål- lande är mest uttalat för kvicksilver. Kroniska effekter av blyförgiftning kan ge upphov till hjärt-kärlskador och hyper- tension, men också hjärnskador och neurologiska störningar.

Förgiftningar orsakade av kvicksilver kan akut ge upphov till njurskador, leverskador, lungskador samt skador på mag-tarm- kanalen. Kroniska effekter är bl.a. mentala skador och nerv- störningar, samt effekter på immunförsvaret som bl.a. orsakar autoimmuna sjukdomar. 465 sus 4 Nickel resorberas i relativt stor utsträckning i tarmen.

Akuta skador på grund av nickelförgiftning kan uppträda i form av neurologiska störningar, medan kroniska skador kan resultera i allergier samt vissa cancerformer.

Akuta skador orsakade av kromförgiftning kan uppstå i mag- tarmkanalen, medan vissa former'av allergier kan förekomma vid kronisk exponering av metallen.

Vidare är det förut känt att metallerna påverkar många enzymsystem, speciellt innehållande tiolgrupper. Metallerna påverkar vidare metabolismen i second messenger systemet.

Nickel och bly har in vitro förorsakat en minskning av DNA- syntesen.

Inverkan av nickel på zinkberoende enzym såsom karbonylan- hydras resulterar i utebliven enzymaktivitet.

Bly inhiberar enzymet xantinoxidas, medan både bly och kvick- silver inhiberar guaninaminohydrolas.

För att bota eller lindra tillstånd orsakade av metallför- giftningar har olika typer av metallchelatorer använts, bl.a. BAL (2,3-dimerkaptopropanol) och EDTA (etylendiamino- tetraättiksyra).

Hittills använda chelatorer har dock negativa egenskaper, vilket har resulterat i en liten klinisk användning. BAL är således ej vattenlöslig. Dessutom ger den upphov till en odör i samband med användningen. Vidare resulterar dess icke-specifika chelaterande förmåga i negativa effekter på mineralbalansen avseende nödvändiga metaller.

EDTA resorberas i ringa utsträckning, vilket är en begräns- ning eftersom oral tillförsel ej kan användas.

Genom att utsöndringshastigheten för denna substans är hög måste relativt höga doser tillföras för att effekt skall uppnås. Detta medför emellertid att kalciumnivån störs i organismen. 465 505 5 SAMMANFATTNING AV UPPFINNINGEN Enligt föreliggande uppfinning har man helt oväntat funnit det vara möjligt att lösa ovannämnda negativa effekter av toxiska metaller såsom bly, kvicksilver, nickel eller krom hos människor och djur och sålunda även att förebygga eller lindra därmed sammanhängande sjukdomar. Sålunda används enligt uppfinningen inositoltrifosfat (IP3) för framställning av en läkemedelskomposition som är effektiv mot tillstånd som tillskrives eller förorsakas av närvaro av onormala halter av bly, kvicksilver, nickel och/eller krom eller mot direkt förgiftning orsakad av en eller flera av dessa metaller.

DETALJERAD BESKRIVNING AV FÖREDRAGNA UTFÖRINGSFORMR Som exempel på sjukdomar som kompositionen enligt uppfinningen kan användas för att förebygga eller lindra, kan nämnas metallförgiftning, allergier, cancer, hjärt-kärlsjuk- domar, hypertension, inflammatoriska skador, bindvävsskador, skador på centrala nervsystemet, lungor, mag-tarmkanalen, chocktillstånd, njurskador, leverskador, hjärnskador, mentala skador eller skador på immunförsvaret.

Det påstås inte att föreliggande uppfinning kommer att före- bygga eller lindra alla former av de ovan angivna tillstånden, utan den kommer att förebygga eller lindra de former av de ovan nämnda tillstånden som är förorsakade eller förvärrade av närvaron av bly, kvicksilver, nickel och/eller krom i kroppen.

Vid framställning av den isomer eller de isomer av IP3 som uppfyller ovanstående mål och som ingår i kompositionen enligt uppfinningen, kan en eller flera av föreningarna IP6, IP5 eller IP4 eller en naturprodukt som innehåller minst en av dessa föreningar användas som utgångsmaterial. I de fall då utgångsmaterialet är en naturprodukt väljs företrädesvis en sådan med en halt av minst 0,3%, företrädesvis minst 1% inositolfosfat (IP6 + IP5 + IP4). 465 305 6 Särskilt lämpliga produkter är bönor, kli, pollen och fröer från oljeväxter.

Kompositionen enligt föreliggande uppfinning bör företrädesvis innehålla minst lÜ%, helst minst 20% eller ännu hellre minst 40% IP3, beräknat på inositolhalten i utgångsmaterialet. Man eftersträvar en så hög nivå som möjligt av IP3 i kompositionen, eftersom IP; har den bästa terapeutiska effekten enligt nedan visade försök. De IP3-isomerer som föreligger i kompositionen enligt föreliggande uppfinning kan t.ex. framställas genom enzymatisk nedbrytning utgående från IP4, IP5 och/eller IP6.

Enligt uppfinningen föredrages ett förfarande, i vilket de ovannämnda högre inositolfosfaten IP6, IP5 och/eller IP4 bryts ned enzymatiskt till IP3 med exempelvis fytasenzym.

Fytasenzym finns normalt i alla inositolfosfatinnehållande växter och fröer. På grund härav är det enligt uppfinningen vanligen inte nödvändigt att sätta till enzymet om en natur- produkt används som utgångsmaterial. I de fall där natur- produkten har en alltför låg enzymatisk aktivitet eller när IP6, IP5 eller IP4 eller en blandning därav används som ut- gångsmaterial, tillsättes ett fytasenzym exempelvis från kli.

Ett lämpligt sätt att behandla det naturliga eller råa utgångs- materialet är att förbehandla det exempelvis genom spräckning eller borttagning av yttre membran och borttagning av oönskade beståndsdelar. Vid användning av pollen bör således aller- generna avlägsnas. Därefter blötlägges materialet i vatten sa att inositolfosfatet blir tillgängligt för nedbrytning och för aktivering av enzymet. I det fall en extra mängd enzym behövs tillsättes denna mängd på detta stadium. Enzymet får därefter verka under så lång tid som är nödvändigt för att uppnå den avsedda hydrolysgraden.

Hydrolysen sker vid en lämplig temperatur, vanligen 20-7Ü°C, företrädesvis 3D-6D°C, och vid ett för det närvarande fytaset optimalt pH-värde. För att avbryta hydrolysen på den önskade nivån kan enzymet förstöras eller inaktiveras, t.ex. genom en snabb upphettning av det hydrolyserade utgångsmaterialet.

Detta säkerställer även atten okontrollerad och oönskad 465 305 7 fortsatt hydrolys av IP3 i magsäcken inte fortsätter när kompositionen administreras. För att överföra materialet till en form som är lagringsstabil kan den lämpligen frystorkas.

Jäst kan med fördel användas som en fytaskälla. Företrädesvis används bagerijäst. Vid användning av jäst erhålles i huvudsak endast en isomer av IP3, dvs D-myo-inositol-l,2,6- -trifosfat.

Ovan nämnda förfarande kan i tillämpliga delar med eventuella modifieringar även användas när en eller flera av föreningarna IP6, IP5 eller IP4 som sådana används som utgångsmaterial.

Läkemedlet som används enligt uppfinningen omfattar som en farmaceutiskt aktiv beståndsdel minst en isomer av inositol- trifosfat (IP3) i en mängd som är tillräcklig för att reducera den negativa effekten av bly, kvicksilver, nickel och/eller krom i kroppen.

Det är lämpligt att läkemedlet enligt uppfinningen föreligger i enhetsdosform. Tabletter, granuler eller kapslar är lämpliga administrationsformer för en sådan enhetsdos. Vidare kan tabletter och granuler lätt ytbehandlas för att förhindra en okontrollerad hydrolys i magsäcken och för att åstadkomma en eftersträvad absorption i tarmkanalen. Andra lämpliga administrationsformer är administration med fördröjd frigöring (slow release) och transdermal administration. Ett vanligt faramceutiskt acceptabelt tillsatsmedel, konstituent och/eller bärare kan införlivas i kompositionen. Tabletterna eller granulerna kan även innehålla ett sprängmedel som förorsakar att tabletterna respektive granulerna lätt upplöses i tarmkanalen. I vissa fall, särskilt i akuta situationer, föredrages det att använda enhetsdosen i form av en läsning för intravenös aministration.

Den farmaceutiska kompositionen kan även som sådan bestå av IP3 enbart utan några tillsatser, konstituenter eller bärare.

Om så önskas kan kompositionen vara fri från andra inositol- 465 305 8 fosfat, d.v.s. IPl, IP2, lP4, IP5 och.IP6. Följaktligen kan blandningen av IP3-isomerer ha en renhet av 90-100%, såsom 93-10 % eller företrädesvis 95-10 %.

Alternativt kan den farmaceutiska kompositionen bestå av eller omfatta en eller flera specifika IPB-isomerer, som beskrivs nedan, var och en närvarande i huvudsakligen ren form. Sålunda kan de olika ísomererna isoleras från varandra i huvudsakligen fri form, vilket betyder att de har en renhet av 80-100%, såsom 82-lÛD% eller 85-100%, företrädesvis 90-100%. Eftersom ísomererna kan framställas i ren form kan de naturligtvis blandas i vilka proportioner som helst.

Det är i de flesta fall lämpligt att IP3-isomeren eller -ísomererna i kompositionen enligt uppfinningen föreligger i saltform för att inte negativt påverka mineralbalansen.

Saltet bör företrädesvis bestå av ett natrium-, kalcium-, zink- eller magnesiumsalt eller en blandning av två eller flera av dessa salter. Kalcium- och zinksalter eller bland- ningar därav föredrages särskilt. Isomeren av IP3 kan även föreligga delvis som ett salt av en eller flera fysiologiskt acceptabla föreningar i lantanidserien, d.v.s. La, Ce, Pr, Nd, Pm, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Er, Tm, Yb och Lu.

Av ovanstående orsaker är det även en fördel om kompositionen innehåller ett överskott eller en extra tillsats av minst ett farmaceutiskt acceptabelt salt av kalcium, zink eller magnesium och en oorganisk syra eller organisk syra. Detta är särskilt värdefullt för äldre personer som ofta har brist på dessa mineraler.

Kompositionen enligt föreliggande uppfinning kan företrädes- vis även innehålla minst ett seleninnehållande ämne, en omättad fettsyra, såsom gamma-linolsyra, vitamin E, vitamin C eller en farmaceutiskt acceptabel organisk syra eller ett salt därav, såsom citrat, oxalat, malonat och tartrat. Dessa ämnen kan även hjälpa till att motverka den negativa effekten av bly, kvicksilver, nickel och/eller krom i kroppen och/eller förutom detta i vissa fall ge en önskad effekt tillsammans med IP3-isomeren i kompositionen. Selenhalten i kompositionen är 465 505 9 företrädesvis sådan att det dagliga intaget är ca 0,7-8 ug/kg kroppsvikt, företrädesvis 0,7-3,3 ug. För vitamin E är mot- svarande värden ca 0,1-2 mg respektive 0,1-1 mg.

Kompositionen är lämpligen fri från penicillin.

För administration till mänskliga patienter som lider av ett tillstånd som förorsakats eller förvärrats av närvaron av bly, kvicksilver, nickel och/eller krom i kroppen, kan lämpliga doser rutinmässigt bestämmas av fackmannen på området genom utsträckning av de resultat som erhålles hos djur vid olika doseringar. Den föredragna doseringen för människor faller inom området 0,1-10 mg IP3/dag/kg kroppsvikt.

I djurförsök iakttogs inga giftiga effekter efter administration av mycket höga doser av IP3, 160 mg/kg kroppsvikt med intravenös injektion till möss eller 1600 mg/kg kroppsvikt genom intraperitoneal injektion till möss.

Inositoltrifosfatet har företrädesvis formeln \ A A \\ A íj I ::::;;J där 3 stycken A utgöres av OH och 3 stycken A av OPO3 2', x betyder väte och/eller minst en envärd, tvåvärd eller flervärd katjon, n = antalet joner och z = jonernas Z+ respektive laddning. 465 505 10 Läkemedlet som används enligt föreliggande föreliggande uppfinning innehåller företrädesvis minst en, ibland tvâ eller flera av följande IP3-isomerer: D-myo-inositol-1,2,6-trifosfat med formeln 2_ UH* - ÛPÜ; där X är väte och/eller minst en envärd, tvåvärd eller flervärd katjon, eller en blandning därav, n är antalet joner och z är laddningen för respektive jon; D-mvo-inositol-1,2,5-trifosfat med formeln \ UH. ofoš" där X, n och z har ovanstående betydelse; myo-inositol-1,2,3-trifosfat med formeln 0,5/ 3 där X, n och z har ovanstående betydelse; U 2465 505 L-myo-inositol-l,3,4-trifosfat med formeln 2_ OH OH oPn} OH H ~ X _ 2- O OPG OF där X, n och z har ovanstående betydelse; och D-myo-inositol-l,4,5-trifosfat med formeln där X, n och z har ovanstående betydelse.

'“T'var och en av ovanstående formler ligger n inom området 6-l och z inom området l-6. Företrädesvis ligger n inom omrâdet 3-6 och z är 3, 2 eller l. Av ovanstående isomerer föredrages D-myo-inositol-l,2,6- -trifosfat.

IP3 kan vara den enda farmaceutiskt aktiva beståndsdelen i kompositionen. Emellertid kan även andra farmaceutiskt aktiva beståndsdelar föreligga däri. Mängden IP3 bör då utgöra 5-95 eller 15-80, såsom 25-60 vikt% av de aktiva beståndsdelarna.

Dessutom kan kompositionen vara en flervitaminenhet innehållande 2-60, såsom 2-40 eller företrädesvis 2-25 vikt% baserat på den totala vikten av de farmaceutiskt aktiva beståndsdelarna.

Vanligen innehåller kompositionen 0,01-1,5 g, såsom 0,05-1,3 eller företrädesvis 0,1-l g IP3.

Föreliggande uppfinning avser även reducering av den negativa effekten av bly, kvicksilver, nickel, och/eller krom i kroppsvävnader. Därvid administreras inositoltrifosfat till en person eller ett djur, d.v.s. däggdjur, för att ingripa med joner av bly, kvicksilver, nickel och/eller krom i kroppen. 465 305 12 Uppfinningen förklaras närmare i anslutning till bifogade figur l samt utföringsexempel, av vilka exempel l visar 5 försök beträffande bindningskonstanter för bly, kvicksilver, nickel och krom till IP Exemplen 2-8 visar framställning f av IP3 och separering därav i olika isomerer. Exempel 9 visar framställning av en lösning av ett kalciumsalt av D-myo-inositol-l,2,6-trifosfat för injektion. I exempel 10 beskrivs framställning av tabletter av kalciumsaltet av D-myo-inositol-l,2,6-trifosfat. Fig. l visar resultatet av försöken enligt exempel l.

Exempel l Bestämning av relativa komplexkonstanter för inositoltrifosfat med bly, krom, nickel resp. kvicksilver.

En lösning bestående av 4 mM D-myo-inositol-l,Z,6-trifosfat titrerades med 0,1 M NaÛH. Samma titrering gjordes i närvaro av 12 mM bly, nickel och kvicksilver, samt 8 mM krom. Ju starkare metallkomplex som bildas, desto lägre blir pH då en viss mängd Na0H har tillsatts. Figur l visar utförda titreringar, varvid kan utläsas följande relativa metall- bindningsförmåga vid pH 9 Pbšwiacrirfg IP3 binder således starkt var och en av de nämnda metallernal Bindningsstyrkan varierar i viss mån med pH. Ü 465 305 Exempel 2 Hydrolys av natriumfytat med vetefytas och fraktionering av en blandning av inositolfosfat. 1,6 g natriumfytat (från vete, Sigma Chemical Co.) löstes i 650 ml natriumacetatbuffert, pH-värde 5,2. 2,7 g vetefytas (EC 3.l.3.26, 0,015 U/mg, från Sigma Chemical C.) tillsattes och blandningen inkuberades vid 3800.

Defosforyleringen följdes genom bestämning av frigjord oorganisk fosfor. Efter 3 h, fosforn frigjorts, avbröts hydrolysen genom tillsats av när 50% av den oorganiska 30 ml ammoniak till pH 12. En vätskeblandning innehållande inositolfosfat erhölls. 350 ml av blandningen fick passera genom en jonbytarkolonn ("Dowex l", kloridform, 25 mm x 250 mm) och eluerades med en linjär gradient av klorvätesyra (0-0,7 N HCl). Lika mängder av eluerade fraktioner hydrolyserades fullständigt för att bestämma halten fosfor och inositol. Topparna mot- svarar de olika inositolfosfaten, d.v.s. en topp med för- hållandet tre till ett mellan fosfor och inositol Två fraktioner med förhållandet består av inositoltrifosfat etc. tre till ett mellan fosfor och inositol erhölls.

Exempel 3 Fraktionering av inositoltrifosfat. l00 ml av den första fraktionen som erhållits i exempel 2 med ett fosfor/inositolförhållande av tre till ett neutrali- serades och utfëlldes som ett bariumsalt efter tillsats av 10% överskott av 0,1 H bariumacetatlösning. 600 mg av det utfällda saltet löstes i 50 ml utspädd klorvätesyra. ningen separerades på en jonbytarkolonn ("Dowex 1", klorid- Lös- form, 25 mm x 2500 mm) med utspädd klorvätesyra som eluerings- medel. Lika delar av eluerade fraktioner analyserades med avseende på fosfor. Tre toppar bestående av isomerer av inosi- tolfosfat kan iakttagas. É 465 305 Exempel 4 Strukturbestämning av isomerer av inositoltrifosfat med NMR.

De tre topparna som erhållits i exempel 3 analyserades med H-NMR. Data visar att topparna består av myo-inositol-l,2,6- -trifosfat, myo-inositol-1,2,3Ätrifosfat respektive myo- -inositol-l,3,4-trifosfat.

Den andra fraktionen som erhållits i exempel 2 med ett fosfor/inositolförhållande av tre till ett analyserades med H-NMR. Data visar att fraktionen består av myo-inositol- -l,2,5-trifosfat.

Exempel 5 Bestämning av optiska isomerer av inositoltrifosfat. 20 mg av föreningarna som med NMR enligt exempel 4 bestämts till att vara myo-inositol-l,2,6-trifosfat och myo-inositol- -l,3,4~trifosfat kromatograferades vidare på en kiral kolonn baserad på acetylerad cellulosa (20 mm x 300 mm från Merck) med en blandning av etanol och vatten som elueringsmedel.

Fraktionerna analyserades med en polarimeter. Såsom framgår består varje förening av en optisk isomer, D-myo-inositol- -l,2,6-trifosfat respektive L-myo-inositol-l,3,4-trifosfat.

Exempel 6 Hydrolys av natriumfytat med bagerijäst och fraktionering av en blandning av inositolfosfat. 0,7 g natriumfytat (från vete, Sigma Chemical Co.) löstes i 600 ml natriumacetatbuffert, pH 4,6. 50 g bagerijäst från Jästbolaget, Sverige, (torrsubstans: 28%, kvävehalt: %, fosforhalt: 0,4%)tillsattes under omröring och inkuberingen fortsattes vid 45°C. Defosforyleringen följdes genom bestäm- ning av Frigjord Oorganisk Fosfor. efter7 h, när 50 % oor- ganisk fosfor hade frigjorts, avbröts hydrolysen genom tillsats av 30 ml ammoniak till pH 12. 465 505 i is Suspensionen centrifugerades och den överstående vätskan upp- samlades. 400 ml av den överstående vätskan fick passera genom en jon- bytarkolonn ("Dowex l", kloridform, 25 mm x 250 mm) och eluerades med en linjär gradient av klorvätesyra (0-0,7 N HCl).

Lika delar av eluerade fraktioner hydrolyserades fullständigt för att bestämma halterna fosfor och inositol. Topparna mot- svarar de olika inositolfosfaten, d.v.s. en topp med förhål- landet tre till ett mellan fosfor och inositol består av inositoltrifosfat etc.

Exempel 7 Strukturbestämning av isomerer av inositoltrifosfat.

Den fraktion som erhållits i exempel 6 med ett fosfor/inosi- tolförhållande av tre till ett neutraliserades och indunstades före analys med H-NMR. Data visar att toppen består av myo- -inositol-1,2,6-trifosfat.

Exempel 8 Bestämning av optiska isomerer av myo-inositoltrifosfat.

Samma metod användes som beskrivs i exempel 5 med skillnaden att l0 mg av föreningen som bestämts med NMR enligt exempel 7 analyserades. Såsom framgår består föreningen av en optisk isomer, D-myo-inositol-l,2,3-trifosfat.

Exempel 9 Lösning av kaliumsalt av D-myo-inositol-l,2,6-trifosfat för injektion. 0,5 g av kaliumsaltet av IP3 och 0,77 g NaCl löstes i 98,73 ml vatten för injektion för bildning av en lösning som var lämplig för injektion på en människa eller ett djur. 465 505 ie Exempel lÛ Tabletter av kalciumsalt av D-myo-inositol-l,2,6-trifosfat.

Tabletter av kalciumsaltet av D-myo-inositol-1,2,6-trifosfat bereddes på följande sätt. 50 g kalciumsalt av D-myo-inositol- -l,2,6-trifosfat, 132 g laktos och 6 g akacia blandades.

Renat vatten tillsattes därefter till blandningen, varpå blandandet fortsattes tills en lämplig konsistens erhölls.

Blandningen siktades och torkades. Därefter blandades bland- ningen med lÛ g talk och 2 g magnesiumstearat. Blandningen komprimerades till tabletter som var och en vägde 200 mg.

För bättre förståelse av uppfinningen ges nedan formler för IP3-isomererna enligt uppfinningen. Formler ges även för IP6, IP5, IP4 och IP2.

De lägre fosfatestrarna av myo-inositol får namn beroende på var fosforsyragrupperna är belägna på inositolringen, varvid numreringen ger så låga positionsnummer som möjligt. L och D betecknar medsols- respektive motsols-räkning och används beroende på vilket resultat som ger det lägsta positions- talet. Kolatomen som har en axiell fosforsyragrupp har alltid positionstalet Z. strukturformlerna nedan är för- enklade till syraformen. 4; 7 'WWF WH! i* '7 465 305 myo-inositol; C H (OH) 6 6 6 1.1 2 y 3 y 4 y 5 y fosfaU-myo-inositol alterna- tivt myo-inositolhexakis (fosfat) eller IP6 D-myo-inositol-1 , 2 , G-trifosfat alternativt D-1 , 2 , 6-IP3 D-myo-inositol-l , 2 , 5-trifosfat alternativt D-l,2,5-IP3 Ûå' ø myo-inositol-l,2,3-trifosfat 0% ~ alternativt l,2,3-IP3 07 465 305 L~myo-inositol-1,2-difosfat alternativt L-1,2-IP2 D-myo-inositol-1,2,5,6-tetra- -fosfat eller D-l,2,5,6-IP4 L-myo-inositol-l,2,3,4,5- -pentafosfat eller L-1,2,3,4,5- -IP5 9D IJ)

Claims (14)

19 PATENTKRÅV 4¿55 5[)5

1. , Användning av inositoltrifosfat (IP3) för framställning av ett läkemedel som är effektivt mot tillstånd som tillskrives eller förorsakas av närvaron av onormala halter av bly, kvicksilver, nickel och/eller krom eller mot direkt förgiftning orsakad av en eller flera av dessa metaller.

2. Användning enligt patentkrav l, k ä n n e t e c k n a d därav, att inositoltrifosfatet föreligger i saltform.

3. Användning enligt patentkrav 2, k ä n n e t e c k n a d av att inositoltrifosfatet föreligger som ett salt av Na, Ca, Zn eller Mg eller av två eller flera av dessa.

4. Användning enligt något av patentkraven 1-3, k ä n n e - t e c k n a d därav, att läkemedlet föreligger i tablett- eller granulatform.

5. Användning enligt något av patentkraven l-3, k ä n n e - t e c k n a d därav, att läkemedlet föreligger som lösning.

6. Användning enligt något av patentkraven l-5, k ä n n e - t e c k n a d därav, att läkemedlet dessutom omfattar ett farmaceutiskt acceptabelt salt av en oorganisk syra eller en organisk syra och kalcium, zink och/eller magnesium.

7. Användning enligt något av patentkraven l-6, k ä n n e - t e c k n a d därav, att läkemedlet innehåller minst en seleninnehållande förening, en omättad fettsyra såsom gamma-linolsyra, vitamin E, vitamin C eller en farmaceutiskt godtagbar organisk syra eller dess salt såsom citrat, oxalat, malonat och tartrat.

8. Användning enligt något av patentkraven 1-7, k ä n n e -a t e c k n a d därav, att läkemedlet är fritt från penicillin. 20 465 305

9. Användning enligt något av patentkraven l-8, k ä n n e - t e c k n a d därav, att läkemedlet innehåller åtminstone en annan farmaceutiskt aktiv ingrediens förutom IP3.

10. Användning enligt patentkrav 9, k ä n n e t e c k n a d därav, att mängden IP3 ligger inom området 5-95% av de aktiva beståndsdelarnas vikt.

11. ll. Användning enligt patentkrav 9, k ä n n e t-e c k n a d därav, att läkemedlet är en flervitaminsenhet innehållande 2-60 vikt-% IP3 aktiva beståndsdelar. baserat på den totala vikten av farmaceutiskt

12. l2. Användning enligt något av patentkraven 1-ll, k ä n n e - t e c k n a d därav, att läkemdlet innehåller 0,0l~l,5 g IP3.

13. l3. Användning enligt något av patentkraven l-12, k ä n n e - t e c k n a d därav, att IP3 har formeln Å A Å fl.Xz+ A A A där 3 stycken A utgöres av OH och 3 stycken A av OPO3 2~, x betyder väte och/eller minst en envärd, tvåvärd eller flervärd katjon, n = antalet joner och z = jonernas respektive laddning.

14. l4. Användning enligt något av patentkraven 1-13, k ä n n e - t e c k n a d därav, att IP -trifosfat med formeln 3 utgörs av D-myo-inositol~l,2,6- / / 2_ P0. UH Ü 5 UH' ' _ 0H\ \\\¿//J n . X4+ om 2' oPo 2* 3 3 MI 21 465 505 där X betyder väte och/eller minst en envärd, tvåvärd eller flervärd katjon, n = antalet joner och z = jonernas respektive laddning.