DE69121940T2

DE69121940T2 - Derivate des Hydantoins zur Verwendung als hypoglycemische und/oder hypolipidemische Wirkstoffe

Info

Publication number: DE69121940T2
Application number: DE69121940T
Authority: DE
Inventors: Katsuaki Kato; Kazuo Kato; Ichitomo Miwa; Ei Mochida; Kimihiro Murakami; Jun Okuda
Original assignee: Mochida Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Mochida Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1990-02-23
Filing date: 1991-02-22
Publication date: 1997-02-20
Anticipated expiration: 2011-02-23
Also published as: AU7131391A; KR920700640A; DE69121940D1; EP0444546A1; JPH03294270A; AU633694B2; CA2036902A1; WO1991012803A1; ATE142493T1; KR100189708B1; EP0444546B1; DK0444546T3; JP2673381B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer pharmazeutischen zusammensetzung mit einem Gehalt an mindestens einem der Hydantoinderivate nach Anspruch 1.
Trotz der frühen Entdeckung von Insulin und trotz dessen anschließendem weitverbreitetem Einsatz bei der Behandlung von Diabetes mellitus sowie trotz der späteren Entdeckung und Anwendung von Sulfonylharnstoffen (z. B. chlorpropamid, Tolbutamid) und Biguaniden (z. B. Phenformin) als orale hypoglykämische Mittel bleibt die Behandlung von Diabetes mellitus immer noch unbefriedigend. Insulin kann aufgrund seiner chemischen Natur nur intravenos verabreicht werden. Daher ist dessen Verwendung mühsam und unzweckmäßig. Orale hypoglykämische Mittel neigen zur Färderung von Nebenwirkungen, wie übermäßiger Hypoglykämie oder Milchsäureacidose. Es besteht immer noch ein klares Bedürfnis nach wirkungsvollen hypoglykämischen Mitteln, die weniger toxisch sind.
Derzeit werden Aldose-reduktase (AR)-Inhibitoren als Mittel bei diabetischen Komplikationen entwickelt. AR-Inhibitoren stellen keine Mittel zur Behandlung von Diabetes mellitus, sondern symptomatisch wirkende Mittel bei Diabetes-Komplikationen dar, so daß von ihnen nur eine geringe Wirksamkeit gegen Diabetes mellitus selbst zu erwarten ist. Diabetes mellitus soll mit hypoglykämischen Mitteln und vorzugsweise mit hypoglykämischen Mitteln mit AR-Hemmwirkung behandelt werden, so daß ein Bedürfnis nach Mitteln besteht, die gleichzeitig eine hypoglykämische Wirkung und eine AR-Hemmwirkung besitzen.
Ferner ist Diabetes mellitus üblicherweise von kardiovaskulären Erkrankungen aufgrund von Atherosklerose begleitet, so daß auch ein Bedürfnis nach hypoglykämischen Mitteln mit hypolipidämischer Aktivität besteht.
EP-A-0 251 784 beschreibt Hydantoinderivate mit einer substituierten Naphthalingruppe, wobei die Naphthalingruppe vier Substituenten aufweist. Diese Substituenten befinden sich in den Positionen 4 bis 7 des Naphthalinrings. Gemäß einem Beispiel befindet sich ein Bromatom in der 5-Stellung des Naphthalinrings. Ferner ist es bevorzugt, daß die Verknüpfung mit der -SO&sub2;-Gruppe in der 1-Stellung erfolgt. Die Senkungsrate des Serumglucosespiegels einer bekannten Verbindung dieses Typs ist zu nieder und somit unzureichend.
EP-A-0 355 827 (Dokument gemäß Artikel 54 (3) EPÜ, beschreibt einige Hydantoinderivate, die in Tiermodellen eine Hypoglykämie-Verringerungswirkung besitzen. Jedoch enthält dieses Dokument keine Ausführungen hinsichtlich der Behandlung von Diabetes mellitus mit oder ohne Hyperlipidämie.
Chem. Pharm. Bull., Bd. 32 (5) (1984), S. 2030-2032 beschreibt die hypoglykämische Aktivität eines speziellen p-Bromphenylhydantoinderivats. Dieses Dokument beschreibt nicht die hypoglykämische Aktivität in einem Krankheitszustand mit Hyperserumglucose, die ein recht erhebliches Problem darstellt.
Biochemical Pharmacology, Bd. 36, Nr. 17 (1987), S. 2769-2794 beschreibt die hypoglykämische Aktivität von β-Naphthylsulfonylhydantoinderivaten. Nach Verabreichung dieser Verbindungen an normale Kaninchen wurde der Blutglucosespiegel gesenkt. Die Blutglucosespiegel von diabetischen Ratten nach 12-tägiger oraler Verabreichung dieser Verbindungen unterschieden sich nicht signifikant von den Spiegeln von Kontrollratten, d. h. unbehandelten Ratten.
Demgemäß bewirkten die Verbindungen der beiden letztgenannten Dokumente hypoglykämische Wirkungen bei normalen Tieren und riefen bei Einsatz in Arzneimitteln die Nebenwirkungen einer übermäßigen Hypoglykämie hervor. Die Zusammensetzungen zeigen keine hypoglykämische Aktivität in diabetischen Tiermodellen.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die mindestens ein Hydantoinderivat mit hypoglykämischer Aktivität enthalten.
Die Erfinder haben bereits früher festgestellt, daß Sulfonylhydantoinderivate eine starke Hemmwirkung gegen AR aufweisen. Auf diesem Befund beruht eine Erfindung mit Bezug auf AR-Inhibitoren (JP-A-Veröffentlichungen Sho-58-109418, Sho-62-67075, Sho-62-201873 und Hei-1-61465). M. S. Malamas et al. beschrieben Naphthalinsulfonyl-hydantoinderivate, die sich als AR-Inhibitoren eignen (US-4 743 611).
Ferner führten die Erfinder umfangreiche Untersuchungen an einer Reihe von Hydantoinderivaten durch und fanden dabei die Hydantoinderivate der vorliegenden Erfindung auf, die eine äußerst starke hypoglykämische Aktivität sowie eine hypolipidämische Aktivität aufweisen und geringere Nebenwirkungen zeigen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen erweisen sich als äußerst wertvoll bei der Therapie und/oder Prophylaxe von Diabetes mellitus.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit einem Gehalt an mindestens einem Hydantoindenvat der Formel (I)
oder von nicht-toxischen Salzen, Solvaten oder Solvaten von nicht-toxischen Salzen davon; wobei Q eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Biphenylylgruppe, eine monoheterocyclische oder kondensierte heterocyclische Gruppe bedeutet, die durch einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert sein kann, die aus folgender Gruppe ausgewählt sind: Halogenatom, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, Nitrogruppe, Cyanogruppe, ggf. geschützte Carboxylgruppe, ggf. geschützte Carboxymethylgruppe, Halogen-C&sub1;- &sub4;-alkylgruppe, (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)-thiogruppe (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)-carbonylgruppe, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxygruppe, (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)-sulfinylgruppe, (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)-sulfonylgruppe, ggf. geschützte Hydroxylgruppe, ggf. geschützte Aminogruppe, Carbamoylgruppe oder Phenylgruppe oder die Gruppe
worin R ein Chlor- oder Fluoratom bedeutet, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und/oder Prophylaxe von Diabetes mellitus mit oder ohne Hyperlipidämie.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine hypoglykämische Aktivität und/oder hypolipidämische Aktivität bei experimentellen Tiermodellen von Diabetes mellitus. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen jedoch bei normalen Tieren eine weniger starke hypoglykämische Aktivität. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die nicht-toxischen Salze, Solvate oder Solvate von nicht-toxischen Salzen davon sind frei von Nebenwirkungen auf das Zentralnervensystem, wie einer antikonvulsiven Wirkung, und zeigen eine geringe Toxizität, so daß sie sich zur Therapie und/oder Prophylaxe von Diabetes mellitus mit oder ohne Hyperlipidämie eignen. Es gibt Hinweise dafür, daß sich die Verbindungen der Erfindung zur Therapie und/oder Prophylaxe von diabetischen Komplikationen eignen, z. B. von somatischer oder autonomer Neuropathie, Katarakt, Retinopathie, Nephropathie oder Mikroangiopathie. Es gibt auch Hinweise, daß die Verbindungen der Erfindung sich zur Therapie und/oder Prophylaxe von Hyperlipidämie eignen.
Für die erfindungsgemäßen Hydantoinderivate der Formel (I) ist bekannt, daß der Hydantoinrest die nachstehend dargestellte Tautomene aufweisen kann:
Da diese tautomeren Isomeren allgemein als die gleiche Substanz angesehen werden, fallen unter die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) alle diese tautomeren Isomeren.
Die Verbindungen der Formel (I) kännen Salze mit Basen bilden. Typische Beispiele für Salze von Basen der Verbindungen der Formel (I) sind pharmazeutisch verträgliche Salze, wie Alkalimetallsalze (z. B. Natriumsalze, Kaliumsalze und dergl.), Erdalkalimetallsalze (z. B. Magnesiumsalze, Calciumsalze und dergl.), Salze mit organischen Basen (wie Ammoniumsalze, Benzylaminsalze, Diethylaminsalze und dergl.) oder Salze von Aminosäuren (z. B. Argininsalze, Lysinsalze und dergl.). Bei diesen Salzen der Verbindungen der Formel (I) kann es sich um Monosalze oder Disalze handeln, d. h. Salze des Hydantoinrestes und/oder Salze der Carboxylgruppe innerhalb der Q-Gruppe.
Die Verbindungen der Formel (I) bilden auch Säureadditionssalze. Typische Beispiele für Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) sind pharmazeutisch verträgliche Salze, z. B. Salze von anorganischen Säuren (wie Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate und dergl.), Salze von organischen Säuren (wie Acetate, Citrate, Maleate, Tartrate, Benzoate, Ascorbate, Ethansulfonate, Toluolsulfonate und dergl.) oder Salze von Aminosäuren (wie Aspartate, Glutamate und dergl.). Bei diesen Salzen der Verbindungen der Formel (I) kann es sich um Salze des heterocyclischen Restes innerhalb der Q-Gruppe handeln.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) läßt sich die nieder-Alkylgruppe spezieller definieren als geradkettige oder verzweigte nieder-Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl und dergl. Die Alkoxygruppe kann spezieller definiert werden als geradkettige oder verzweigte nieder-Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert.-Butoxy und dergl. Die Acylgruppe kann spezieller definiert werden als geradkettige oder verzweigte nieder-Acylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Formyl, Acetyl, Propanoyl, Butanoyl, Pivaloyl und dergl.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) kann die heterocyclische Gruppe als monocyclische heterocyclische Gruppe definiert werden, wie Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiazolinyl, Thiadiazolyl, Thiatriazolyl, Thienyl (Thiophenyl), Furyl, Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Thiazolidinyl, Pyridyl oder dessen N-Oxide, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Piperidyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Triazinyl und dergl., oder als eine kondensierte heterocyclische Gruppe wie Indolyl, Isoindolyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Indazolyl, Benzotriazolyl, Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl, Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Benzothiophenyl (Benzo[b]thiophenyl oder Benzo[c]thiophenyl) (Benzothienyl (Benzo[b]thienyl oder Benzo[c]thienyl)), Tetrahydrobenzothiophenyl (Tetrahydrobenzothienyl), Benzofuranyl (Benzo[b]furanyl oder Isobenzofuranyl), Chromenyl, Chromanylo Cumarinyl, Chromonyl, Triazolopyridyl, Tetrazolopyridyl, Purinyl, Thiazolopyrimidinyl, Triazolopyrimidinyl, Thiadiazolopyrimidinyl, Thiazolopyridazinyl Naphthyridinyl, Xanthenyl, Phenoxythiinyl, Phenoxyzinyl, Phenothiazinyl, Carbazolyl und dergl., und vorzugsweise Indolyl, Benzimidazolyl, Benzotriazolyl, Benzothiazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Benzothienyl, Tetrahydrobenzothienyl, Benzofuranyl, Cumarinyl und Chromonyl, sowie ganz besonders Benzo[b]thienyl oder Benzo[b]furanyl. Die vorerwähnten heterocyclischen Gruppen kennen mit einer Gruppe substituiert sein, beispielsweise mit einer nieder-Alkylgruppe (wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl und dergl.), einer nieder- Alkylcarbonylgruppe (wie Formyl, Acetyl, Propanoyl, Butanoyl, Pivaloyl und dergl.), einer nieder-Alkoxygruppe (wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert.-Butoxy und dergl.), einer Phenylgruppe, einer Cyanogruppe, einer Carbamoylgruppe, einer ggf. geschützten Carboxylgruppe, einer ggf. geschützten Carboxymethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer niederen Halogenalkylgruppe (wie Trifluormethyl, Pentafluorethyl und dergl.), einer ggf. geschützten Hydroxylgruppe, einer ggf. geschützten Aminogruppe (wie Acylamino und dergl.), einer nieder-Alkylthiogruppe, einer nieder-Alkylsulfinylgruppe, einer nieder-Alkylsulfonylgruppe oder einem Halogenatom (wie Fluor, Chlor, Brom, bd und dergl.) oder mit einer Kombination aus beliebigen dieser Gruppen.
Unter monoheterocyclischen Gruppen wird eine unsubstituierte oder mit 1 oder 2 Substituenten substituierte Verbindung bevorzugt, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe Halogenatome oder Phenylgruppen ausgewählt sind.
Unter einer kondensierten heterocyclischen Gruppen sind unsubstituierte Verbindungen oder mit 1 bis 3 Substituenten substituierte Verbindungen bevorzugt, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sind und aus der Gruppe Halogenatome, nieder-Alkylgruppen, nieder-Halogenalkylgruppen, nieder-Alkylthiogruppen oder Cyanogruppen ausgewählt sind.
Wenn es sich bei der kondensierten heterocyclischen Gruppe um eine Benzo[b]furan-2-ylgruppe handelt, die substituiert sein kann, handelt es sich bei den Substituenten vorzugsweise um 1 bis 3 Halogenatome.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) lassen sich gemäß dem Verfahren von JP-A-Hei-1-61465 oder JP-A-Hei-1-217697 herstellen.
Um die Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zu erläutern, werden nachstehend experimentelle Beispiele für repräsentative Verbindungen aufgeführt.

Erfindungsgemäße Verbindungen

Verbindung 1: 1-(1-Chlornaphthalin-2-ylsulfonyl)-hydantoin
Verbindung 2: 1-(3,6-Dichlornaphthalin-2-ylsulfonyl)-hydantoin
Verbindung 3: 1-(5-Chlornaphthalin-2-ylsulfonyl)-hydantoin
Verbindung 4: 1-(6-Methyl-5-nitronaphthalin-2-ylsulfonyl)-hydantoin
Verbindung 5: 1-(7-Methylnaphthalin-2-ylsulfonyl)-hydantoin
Verbindung 6: 1-(6-Methoxy-5-nitronaphthalin-2-ylsulfonyl)-hydantoin
Verbindung 7: 1-(l-Fluornaphthalin-2-ylsulfonyl)-hydantoin
Verbindung 8: 1-(Benzo[b]thien-2-ylsulfonyl)-hydantoin
Verbindung 9: 1-(Benzo[b]furan-2-ylsulfonyl)-hydantoin
Verbindung 10: 1-(5-Fluorbenzo[b]thien-2-ylsulfonyl)-hydantoin
Verbindung 11: 1-(3-Chlorbenzo[b]thien-2-ylsulfonyl)-hydantoin
Verbindung 12: 1-(4-Chlorbenzo[b]thien-2-ylsulfonyl)-hydantoin
Verbindung 13: 1-(5-Brombenzo[b]furan-2-ylsulfonyl)-hydantoin
Verbindung 14: 1-(5-Chlorbenzo[b]furan-2-ylsulfonyl)-hydantoin
Verbindung 15: 1-(Benzo[b]isothiazol-3-ylsulfonyl)-hydantoin
Verbindung 16: 1-(2,5-Dichlorthien-3-ylsulfonyl)-hydantoin
Verbindung 17: 1-(Benzothiazol-2-ylsulfonyl)-hydantoin
Verbindung 18: 1-(6-Chlorbenzor[b]thien-2-ylsulfonyl)-hydantoin
Verbindung 19: 1-(4,6-Dichlorbenzo[b]furan-2-ylsulfonyl)-hydantoin
Verbindung 21: 1-(3-Brom-7-fluorbenzo[b]thien-2-ylsulfonyl)-hydantoin
Verbindung 22: 1-(2-Chlorbenzo[b]thien-3-ylsulfonyl)-hydantoin
Verbindung 23: 1-(3-Chlorbenzo[b]furan-2-ylsulfonyl)-hydantoin
Verbindung 24: 1-(4-Brombenzo[b]furan-2-ylsulfonyl)-hydantoin
Verbindung 25: 1-(7-Fluorbenzo[b]furan-2-ylsulfonyl)-hydantoin
Verbindung 26: 1-(4,5-Dichlorbenzo[b]furan-2-ylsulfonyl)-hydantoin
Verbindung 27: 1-(5,6-Dichlorbenzo[b]furan-2-ylsulfonyl)-hydantoin
Verbindung 28: 1-(3-Brom-7-fluorbenzo[b]furan-2-ylsulfonyl)-hydantoin
Verbindung 29: 1-(6-Brombenzo[b]furan-2-ylsulfonyl)-hydantoin
Verbindung 30: 1-(3-Iodbenzo[b]furan-2-ylsulfonyl)-hydantoin
Verbindung 31: 1-(3,6-Dibrombenzo[b]furan-2-ylsulfonyl)-hydantoin
Verbindung 32: 1-(3-Bromnaphthalin-2-ylsulfonyl)-hydantoin

Vergleichsverbindung

Verbindung A: Gliclazid (Glimicron ; Produkt der Firma Dainippon Pharm. Co. Ltd.)

Vergleichsbeispiel 1

Hypoglykämische Wirkung in Streptozotocin-Diabetes-Ratten

Diabetes wurde bei Ratten gemäß dem Verfahren von Junod et al. erzeugt (A. Junod et al., J. Clin. Invest., Bd. 48 (1969), S. 2129). Kurz zusammengefaßt, männliche Wistar-Ratten erhielten eine intravenöse Verabreichung von 26,5 mg/kg Streptozotocin (STZ). Vier Tage später wurden Ratten mit Glucosespiegeln zwischen 400 und 500 mg/dl herangezogen. Nach 4-stündigem Fasten erhielten Gruppen von 5 diabetischen Ratten eine orale Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen oder von Gliclazid in einer Dosis von 100 mg/kg. Blutproben wurden aus der Orbitalvene vor der Verabreichung und 6 Stunden danach entnommen. Die Serumglucosespiegel wurden durch enzymatische Verfahren mit einem automatischen Analysengerät Cobas Farar, Roche) ermittelt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengestellt. Tabelle 1
Sämtliche in Tabelle 1 aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten eine signifikante hypoglykämische Aktivität.

Versuchsbeispiel 2

Senkung der Ketonkörper in Streptozotocin-Diabetes-Ratten

Diabetische Ratten wurden gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren erzeugt. Gruppen von 5 diabetischen Ratten erhielten 2 Wochen lang eine orale Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen 20 oder 23. Die Ratten wurden 4 Stunden vor der letzten Verabreichung ohne Futter gehalten, und 6 Stunden nach der letzten Verabreichung wurden Blutproben aus der Orbitalvene entnommen. Die Serumspiegel der gesamten Ketokörper (KB) wurden durch ein enzymatisches Verfahren mit einem automatischen Analysengerät (Cobas Fara , Roche) bestimmt. Bei diesem Versuch war der Serumspiegel an gesamten Ketokörpern in Streptozotocin-Diabetes-Ratten gegenüber normalen Ratten durchschnittlich um 92% erhöht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgeführt. Tabelle 2
Die erfindungsgemäßen Verbindungen 20 und 23 bewirkten eine Senkung der Serumspiegel der gesamten Ketokörper.

Versuchsbeispiel 3

Hypoglykämische Wirkung bei normalen Ratten

Gruppen von 5 männlichen Wistar-Ratten erhielten nach 4-stündigem Fasten eine orale Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen 20 oder 23 oder von Gliclazid. Blutproben wurden aus der Orbitalvene 1 und 6 Stunden nach der Verabreichung entnommen. Serumglucosespiegel wurden enzymatisch mit einem automatischen Analysengerät (Cobas Fara , Roche) bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt. Tabelle 3
Die erfindungsgemäßen Verbindungen 20 und 23 zeigten bei normalen Ratten einen geringeren Einfluß auf die Serumglucosespiegel. Andererseits bewirkte Gliclazid (Verbindung A) eine signifikante Senkung des Serumglucosespiegels von normalen Ratten.

Verßuchsbeispiel 4

Hypolipidämische Wirkung in Streptozotoein-Diabetes-Ratten

Diabetische Ratten wurden gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren erzeugt. Gruppen von 5 diabetischen Ratten erhielten 2 Wochen lang eine orale Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen 20 oder 23 in einer Dosis von 100 mg/kg. Die Ratten erhielten 4 Stunden vor der letzten Verabreichung kein Futter, und 6 Stunden nach der letzten Verabreichung wurden Blutproben aus der Orbitalvene entnommen. Die Konzentrationen an Serumtriglyceriden (TG), nicht-veresterten Fettsäuren (NEFA) und Cholesterin (CHOL) wurden enzymatisch mit einem automatischen Analysengerät (Cobas Fara , Roche) bestimmt. Bei diesem Versuch waren die einzelnen Parameter der Serumlipide in Streptozotocin-Diabetes-Ratten gegenüber normalen Ratten durchschnittlich um 40% erhöht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengestellt. Tabelle 4
Die erfindungsgemäßen Verbindungen 20 und 23 bewirkten eine Senkung der Spiegel an Serumtriglyceriden, nicht-veresterten Fettsäuren und Cholesterin.

Versuchsbeispiel 5

Die erfindungsgemäßen Hydantoinderivate wurden auf ihre akute Toxizität geprüft. Gruppen von 5 Mäusen vom ICR-Stamm erhielten eine orale Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen 2, 4 bis 6, 8, 9, 11 bis 14, 16, 20, 23 und 25 bis 28 in einer Dosis von 1 g/kg. Bei keiner der Gruppen wurde innerhalb der einwöchigen Verabreichungsdauer eine Veränderung festgestellt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie deren nicht-toxischen Salze, Solvate oder nicht-toxischen Salze davon zeigten eine signifikante hypoglykämische Aktivität und/oder hypolipidämische Aktivität im experimentellen Tiermodell von Diabetes mellitus. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten jedoch bei normalen Tieren eine geringere hypoglykämische Aktivität. Andererseits zeigte Gliclazid, eine Vergleichsverbindung, im experimentellen Tiermodell von Diabetes mellitus eine geringere hypoglykämische Wirkungsstärke als sämtliche erfindungsgemäßen Verbindungen, während sie bei normalen Tieren eine beträchtliche hypoglykämische Aktivität aufwies. Ferner zeigten die erfindungsgemäßen Verbindungen eine geringe Toxizität. Die Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen sich zur Therapie und/oder Prophylaxe von Diabetes mellitus mit oder ohne Hyperlipidämie eignen. Es gibt auch Hinweise, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen sich zur Therapie und/oder Prophylaxe von diabetischen Komplikationen eignen, z. B. bei somatischer oder autonomer Neuropathie, Katarakt, Retinopathie, Nephropathie oder Mikroangiopathie. Ferner gibt es Hinweise, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen sich zur Therapie und/oder Prophylaxe von Hyperlipidämie eignen.
Die erfindungsgemäßen Hydantoinderivate können als pharmazeutische Zusammensetzungen verwendet werden, beispielsweise in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die Hydantoinderivate zusammen mit geeigneten pharmazeutisch verträglichen Trägern oder Medien, wie sterilisiertes Wasser, Speiseöle, pharmazeutisch verträgliche Lösungsmittel oder Lösungsvermittler, wie Glycerin oder Propylenglycol, enthalten. Sie können mit Hilfsstoffen, Bindemitteln, Gleitmitteln, farbgebenden Mitteln, Geschrnacksstoffen, Emulgiermitteln oder Suspendiermitteln, wie Tween 80 oder Gummi arabicum, zu Tabletten, Kapseln, Pulvern, Granulaten, feinen Granulaten, Sirups, Augentropfen, Suppositorien, Salben, Inhalationsmitteln, wäßrigen oder öligen Lösungen oder Emulsionen oder Suspensionen für Injektionszwecke vermischt werden. Diese Mittel können entweder oral oder parenteral verabreicht werden (beispielsweise durch intravenöse, intramuskuläre, subkutane, intrarektale, perkutane oder permukosale Verabreichung und dergl.). Die Verabreichungsmenge kann im Bereich von 1 bis 5000 mg/Tag und vorzugsweise von 10 bis 500 mg/Tag liegen, wenn das Präparat in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Injektionspräparaten, Suppositorien, Sirups, Inhalationsmitteln oder Salben vorliegt. Die Verabreichung kann auf den Zustand des Patienten eingestellt werden. Die Verabreichung kann auf einmal oder in 2- bis 6-fach unterteilten Dosen, durch Einträufelung und dergl. erfolgen.
Die physikalischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen, die sich gemäß dem Verfahren von JP-Hei-1-61465 und JP-Hei-1-217697 herstellen lassen, sind in nachstehender Tabelle 5 zusammengestellt. Die Erfindung ist aber nicht auf diese Verbindungen beschränkt. Tabelle 5 Tabelle 5 (Forts.) Tabelle 5 (Forts.) Tabelle 5 (Forts.) Tabelle 5 (Forts.) Tabelle 5 (Forts.) Tabelle 5 (Forts.) Tabelle 5 (Forts.) Tabelle 5 (Forts.) Tabelle 5 (Forts.) Tabelle 5 (Forts.) Tabelle 5 (Forts.) Tabelle 5 (Forts.) Tabelle 5 (Forts.) Tabelle 5 (Forts.) Tabelle 5 (Forts.) Tabelle 5 (Forts.) Tabelle 5 (Forts.)
Nachstehend finden sich nicht-beschränkende Beispiele für typische erfindungsgemäße Zubereitungen

Zubereitung A (Kapseln)

300 g der Verbindung 25, 685 g Lactose und 15 g Magnesiumstearat wurden ausgewogen und bis zum Erhalt eines homogenen Gemisches vermischt. Das Gemisch wurde sodann in einer Menge von jeweils 200 mg in Hartgelatinekapseln Nr. 1 gefüllt. Man erhielt ein Kapselpräparat.

Zubereitung B (Kapseln)

250 g der Verbindung 20, 730 g Lactose und 20 g Magnesiumstearat wurden ausgewogen und bis zum Erhalt eines homogenen Gemisches vermischt. Das Gemisch wurde sodann in einer Menge von jeweils 200 mg in Hartgelatinekapseln Nr. 1 gefüllt. Man erhielt ein Kapselpräparat.

Zubereitung C (Tabletten)

300 g der Verbindung 21, 550 g Lactose, 120 g Kartoffelstärke, 15 g Polyvinylalkohol und 15 g Magnesiumstearat wurden ausgewogen. Die ausgewogene Menge der Verbindung 21, der Lactose und der Kartoffelstärke wurden bis zur Erzielung einer homogenen Beschaffenheit vermischt. Sodann wurde eine wäßrige Lösung von Polyvinylalkohol zu dem Gemisch gegeben, und eine Naßgranulation wurde durchgeführt. Das Granulat wurde getrocknet, mit Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 200 mg verpreßt.

Zubereitung D (Tabletten)

250 g der Verbindung 23, 600 g Lactose, 120 g Kartoffelstärke, 15 g Polyvinylalkohol und 15 g Magnesiumstearat wurden ausgewogen. Die ausgewogene Mange der Verbindung 23, von Lactose und Kartoffelstärke wurden bis zum Erreichen einer homogenen Beschaffenheit vermischt. Sodann wurde eine wäßrige Lösung des Polyvinylalkohols zu dem Gemisch gegeben, und eine Naßgranulation wurde durchgeführt. Das Granulat wurde anschließend getrocknet, mit Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten mit einem Gewicht von jeweils 400 mg verpreßt.

Zubereitung E (Pulver)

200 g der Verbindung 7, 790 g Lactose und 10 g Magnesiumstearat wurden ausgewogen und bis zum Erreichen einer homogenen Beschaffenheit vermischt. Man erhielt ein 20% Pulverpräparat.

Zubereitung F (Suppositorien)

100 g der Verbindung 8 wurden ausgewogen und mit einem Mörser bis zum Erhalt eines feinen Pulvers zermahlen. Sodann wurden 180 g Polyethylenglykol 1500 und 720 g Polyethylenglykol 4000 zu der Verbindung gegeben und verschmolzen. Das Gemisch wurde sodann zu Suppositorien von jeweils 1 g verpreßt.

Claims

1. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit einem Gehalt an mindestens einem Hydantoinderivat der Formel (I)

oder von nicht-toxischen Salzen, Solvaten oder Solvaten von nicht-toxischen Salzen davon; wobei Q eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Biphenylylgruppe, eine monoheterocyclische oder kondensierte heterocyclische Gruppe bedeutet, die durch einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert sein kann, die aus folgender Gruppe ausgewählt sind: Halogenatom, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylgruppe, Nitrogruppe, Cyanogruppe, ggf. geschützte Carboxylgruppe, ggf. geschützte Carboxymethylgruppe, Halogen-C&sub1;&submin;&submin; &sub4;-alkylgruppe, (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)-thiogruppe (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)-carbonylgruppe, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxygruppe, (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)-sulfinylgruppe, (C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl)-sulfonylgruppe, ggf. geschützte Hydroxylgruppe, ggf. geschützte Aminogruppe, Carbamoylgruppe oder Phenylgruppe oder die Gruppe

worin R ein Chlor- oder Fluoratom bedeutet, zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger zur Herstellung eines Arzneimittels zur Therapie und/oder Prophylaxe von Diabetes mellitus mit oder ohne Hyperlipidämie

2. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, enthaltend mindestens ein Hydantoinderivat nach Anspruch 1 zur Therapie und/oder Prophylaxe von Hyperlipidämie.

3. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei Q die folgende Gruppe bedeutet

worin R die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben.

4. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei Q eine ggf. substituierte Benzoe[b]thien-2-ylgruppe bedeutet.

5. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei Q eine ggf. substituierte Benzo[b]furan-2-ylgruppe bedeutet.

6. Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 5, wobei es sich bei den Substituenten um 1 bis 3 Halogenatome handelt.

7. Verwendung von Hydantoinderivaten der Formel (I)

der nicht-toxischen Salze, Solvate oder Solvate von nicht-toxischen Salze davon, wobei Q die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat, zur Herstellung eines Arzneipräparats oder Medikaments zur Therapie zur Verringerung von Hyperlipidspiegeln und/oder Hyperglucosespiegeln im Blut.