DE69119994T2 - Verfahren zur Herstellung von Desoxynukleosiden - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung ist auf ein neues Verfahren zur Synthese von 3'-(Halogen-substituierten) 2',3'-Didesoxynucleosiden und 2'-(Halogen-substituierten) 2',3'-Didesoxynucleosiden aus den entsprechenden Anhydrodidesoxynucleosid- Gegenstücken gerichtet.
- Die erworbene Immunschwäche (AIDS), die als systemische immunsuppressive Störung bezeichnet wird, ist eine Infektionskrankheit, die durch ein humanes Immunschwächevirus (HIV) genanntes Retrovirus verursacht wird. Da HIV ein Retrovirus ist, scheint die virale reverse Transkriptase ein selektives Ziel für antivirale Mittel zu sein. Demgemäß wird angegeben, daß eine Reihe verschiedener Inhibitoren von reverser Transkriptase mit unterschiedlichen chemischen Strukturen gegen eine HIV-Replikation in vitro und in vivo wirksam sind.
- Unter diesen Inhibitoren von reverser Transkriptase wird insbesondere von 2',3'-Didesoxyribonucleosiden angegeben, daß sie eine signifikante Inhibitor-Wirksamkeit gegen HIV in vitro aufweisen.
- Unter den angegebenen 2',3'-Didesoxyribonudeosid-Produkten zeigen insbesondere 3'-Azido-2',3'-didesoxythymidin (AZT) und 3'-Desoxy-3'-fluorthymidin (auch als 2',3'-Didesoxy-3'-fluorthymidin oder FLT bezeichnet) selektive anti-HIV-1-Wirksamkeit. Die Verbindung 3'-Azido-2',3'-didesoxythymidin (AZT) wird im Handel als wirkungsstarker Inhibitor von HIV-induzierter Cytopathogenität verkauft. Es wird jedoch berichtet, daß 3'-Desoxy- 3'-fluorthymidin, verglichen mit AZT, erhöhte Wirksamkeit aufweist. Demgemäß sind die Verbindung 3'-Desoxy-3'-fluorthymidin (FLT) und andere 2'- oder 3'-Fluor-substituierte Desoxynucleoside als mögliche Mittel zur Behandlung von AIDS von besonderem Interesse.
- Bei der Herstellung fluorierter Nucleoside stießen Forscher jedoch auf einige Probleme, die einschließen: (1) sehr geringe Produktivität bei den bestehenden Fluorierungsverfahren, die niedrige Konzentrationen von Reagentien und Substrat erfordern, und (2) minimale Löslichkeit bestehender Reagentien in Lösungsmitteln, die normalerweise im Fluorierungsverfahren verwendet werden; und (3) inkonsistente Ergebnisse, die erhalten werden, wenn einige bekannte Verfahren eingesetzt werden.
- Die Synthese von FLT ist aus G. Etzold, R. Hintsche, G. Kowollik und P. Langen, Tetrahedron 27 (1971), S. 2463-2472, bekannt. Sie beschreiben das Umsetzen von 2,3'-Anhydro-1-(2- desoxy-β-D-xylofuranosyl)-thymin mit HF unter Verwendung von AlF&sub3; als Katalysator bei 150 bis 170ºC, wobei das Produkt in einer Ausbeute von 28 % erhalten wird. Sie beschreiben auch seine Herstellung durch das Umsetzen von 3'-O-Mesylthymidin mit KHF&sub2; oder NH&sub4;F bei 190ºC, wobei das Produkt in einer Ausbeute von 14 % erhalten wird. In einer anderen Literaturstelle synthetisierten die Autoren 3'-Desoxy-3'-fluorthymidin aus 2,3'-Anhydro-1-(2-desoxy-5-O-mesyl-β-D-threopentofuranosyl)-thymin unter Verwendung von HF-AlF&sub3; (J. Prakt. Chem., 315, 895 (1973).
- Im US-Patent 3 775 397 beschreiben dieselben Autoren die Herstellung von 3'-Desoxy-3'-fluorthymidin durch das Erhitzen des 2,3'-Anhydro-1-(2-desoxy-β-D-xylofuranosyl)-thymins mit 30 cm³ einer 4 bis 6 % Lösung von HF in wasserfreiem Dioxan in einem versiegelten Gefäß auf 90ºC, wobei das Produkt in Ausbeuten von bis zu 46 % erhalten wird. Bei Versuchen der Erfinder, dieses Verfahren zu reproduzieren, wurden jedoch keine nennenswerten Produktmengen erhalten.
- Andere nahe verwandte Verbindungen wurden unter Verwendung von Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) fluoriert.
- All diese bekannten Literaturstellen sind auf die Synthese der gegenständlichen Verbindungen im Labormaßstab gerichtet. Versuche zur Herstellung der Verbindungen für eine Produktion im großen Maßstab gemäß den bekannten Verfahren erwiesen sich jedoch als nicht zufriedenstellend. Die Produktivität der bekannten Reaktionen ist für eine Herstellung im großen Maßstab ungeeignet. Sehr verdünnte Konzentrationen von Fluorierungsreagentien und große Volumina (z.B. 0,5 bis 1,0 % für AlF&sub3;) sowie hohe Temperaturen sind aufgrund der geringen Löslichkeit der Reagentien erforderlich. Außerdem führen die geoffenbarten Reaktionen allgemein zu nicht-isolierten Verunreinigungen. Weiters kam es unter Verwendung der bekannten Verfahren zu Schwierigkeiten beim Erhalten konsistenter, nennenswerter Ausbeuten. Mit AlF&sub3;/HF oder mit KHF&sub4; oder NH&sub4;F angegebene Ausbeuten sind auf konsistenter Basis besonders schwer zu reproduzieren. Auch stellt die Verwendung einiger Reagentien ein Sicherheitsrisiko dar, insbesondere für eine Herstellung im großen Maßstab (z.B. DAST). Als Folge dieser Probleme sind die bekannten Verfahren für eine Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung im großen Maßstab nicht gut geeignet.
- Demgemäß besteht ein Bedarf an einem Verfahren zur Herstellung von 2'- und 3'-(Fluor-substituierten) Didesoxynucleosiden, das für eine Produktion im großen Maßstab geeignet ist, welches Verfahren die Probleme der Solubilität des Reagens umgeht und gute Produktausbeuten auf konsistent reproduzierbare Weise erzeugt.
- Überraschenderweise wurde gefunden, daß die Verwendung eines substituierten Organoaluminium-Reagens der Formel:
- worin R, K und M wie nachstehend definiert sind, zu einer deutlichen Verbesserung der Produktivität, Ausbeute und Durchführbarkeit der Reaktion führt. Außerdem wird ein hochreines Produkt ohne die Notwendigkeit einer Weiterverarbeitung, wie Chromatographie, erhalten. Die Verwendung des substituierten Organoaluminium-Reagens der vorliegenden Erfindung ermöglicht, daß die Reaktion mit geringeren Volumina und bei einer niedrigeren Temperatur durchgeführt wird, wodurch gute, konsistent reproduzierbare Ausbeuten der 2'- oder 3'-(Fluor-substituierten) Didesoxynucleoside erhalten werden.
- Diese Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 3'-(Halogen-substituierten) 2',3'-Didesoxynucleosiden und 2'-(Halogen-substituierten) 2',3'-Didesoxynucleosiden durch das Umsetzen einer geschützten Anhydrothymidin-Verbindung mit einer Halogenierungszusammensetzung, welche eine substituierte Organoaluminium-Verbindung enthält, die eine stärkere Löslichkeit in herkömmlichen Lösungsmitteln als AlF&sub3; aufweist.
- Spezifischer betrifft die Erfindung ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 2'- oder 3'-(Halogen-substituierten) 2',3'-Didesoxynucleosiden, ausgewählt aus jenen der Formeln:
- worin Z Sauerstoff oder CH&sub2; bedeutet; R&sub1; und R&sub2; gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus Wasserstoff, nied.Alkyl, Halogen, einer Olef in-Gruppe, Aryl und substituiertem Aryl mit Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy als Substituenten; R&sub3; ausgewählt ist aus Wasserstoff und Halogen; und X ein Halogen darstellt; welches Verfahren die Schritte umfaßt:
- (A) Umsetzen einer Verbindung der Formel (1a) oder (1b):
- worin R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; wie vorstehend definiert sind, und P Wasserstoff oder eine geeignete Schutzgruppe bedeutet, die ausgewählt werden kann aus jenen bestehend aus Triphenylmethyl, Methoxytriphenylmethyl, Acetyl, Pivabyl, Methansulfonyl oder Trialkylsilyl, mit einem Reagens der Formel:
- H-X
- worin X ein Halogen darstellt, in Anwesenheit eines zusätzlichen Reagens der Formel:
- worin R ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus verzweigtem oder unverzweigtem C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl, verzweigtem oder unverzweigtem C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkoxy, Phenoxy oder substituiertem Phenoxy, Wasserstoff, 3-Acetylglycyrrhetoxy, Acetylacetonat, Benzyl, Carbonyl, Olefin, verzweigtem oder unverzweigtem C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Thioalkyl, Phenyl, Phenoxy, Thiophenyl oder substituiertem (Phenyl, Phenoxy, Thiophenyl) mit Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy als Substituent(en); K und M gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus R oder einem Halogen; wobei eine geschützte Zwischenverbindung der Formel (2a) oder (2b) erhalten wird:
- und dann
- (B) wenn P von Wasserstoff verschieden ist, Entfernen der Schutzgruppe P, wobei die 3'-(Halogen-substituierten) 2',3'-Didesoxynucleoside oder 2'-(Halogen-substituierten) 2',3'-Didesoxynucleoside erhalten werden. Wenn P Wasserstoff bedeutet, ist eine Entfernung der Schutzgruppe P nicht nötig.
- Das Verfahren zur Herstellung der 2'- oder 3'-(Halogensubstituierten) 2',3'-Didesoxynucleoside kann zweckmäßig durch die folgende Reaktionssequenz in Schema 1 zusammengefaßt werden.
- In dieser Reaktion wird das geschützte Anhydronucleosid (1a) oder (1b) in Schritt (A) umgesetzt, wobei die geschützten substituierten Nucleoside (2a) oder (2b) erhalten werden, die dann in Schritt (B) durch angegebene Verfahren in das entschützte 3'-(substituierte) 2',3'-Didesoxynucleosid (3a) und das 2'-(substituierte) 2',3'-Didesoxynucleosid (3b) übergeführt werden können. Schema I ist wie folgt: Schema I
- Mit Bezugnahme auf Schema 1 veranschaulicht Schritt (A) die Reaktion zwischen einem geeignet substituierten Reagens H-X und einem Anhydronucleosid (1a) oder (1b) in Anwesenheit des substituierten Organoaluminium-Reagens, wobei die geschützten substituierten Nucleoside (2a) oder (2b) gebildet werden. Die Reaktion von Schritt (A) wird in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete inerte Lösungsmittel, die verwendet werden können, schließen ein: Tetrahydrofuran, Aceton, Dioxan, Chloroform, Dichlormethan, Ether, Nitrobenzol, Dimethylsulfoxid, 1,2-Dichlorethan, 1,2-Dimethoxyethan, Toluol und Acetonitril und/oder eine beliebige Kombination hievon. Vorzugweise ist das inerte Lösungsmittel wasserfrei. Reaktionstemperaturen können im Bereich von 0ºC bis 130ºC liegen. Am zweckmäßigsten wird die Reaktion durch das Mischen der Reaktanten zwischen -5ºC und 40ºC durchgeführt, gefolgt vom Erhitzen in einem versiegelten Gefäß auf 40ºC bis 115ºC. Vorzugsweise wird die Reaktion durch das Erhitzen der Reaktanten auf zwischen 60ºC und 95ºC vorgenommen. Reaktionszeiten variieren üblicherweise von etwa 1 Stunde bis etwa 24 Stunden, im allgemeinen wird jedoch eine maximale Ausbeute in zwischen 3 und 6 Stunden erhalten.
- Wie oben angegeben, bedeutet X ein Halogen, ist jedoch am meisten bevorzugt Fluor. Das substituierte Organoaluminium- Reagens wird ausgewählt aus jenen der oben angegebenen Formeln. Besondere Reagentien, die verwendet werden können, schließen ein: Di- oder Trialkylaluminium, Aluminiumacetylacetonat, Aluminiumisopropoxid, Tri-n-hexylaluminium, Triphenylaluminium, Tribenzylaluminium oder Aluminium-3-acetylglycyrrhetat.
- Der hier verwendete Ausdruck "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Die in den Ausdrücken "substituiertes Aryl", "substituiertes Phenoxy", "substituiertes Phenyl" oder "substituiertes Thiophenyl" bezeichneten Substituenten sind Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder Alkoxy.
- Vorteilhaft ist das verwendete Reagens HF, gelöst in einem geeigneten inerten Lösungsmittel in Molverhältnissen von 0,01 bis 15 %. HF kann vorteilhaft in Dioxan, 1,2-Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran gelöst werden.
- In einer bevorzugten Ausführungsform, insbesondere wenn ein geschütztes Anhydronucleosid als Substrat eingesetzt wird, werden eine erhöhte Ausbeute und ein hoher Reinheitsgrad erhalten, wenn ein gemischtes Lösungsmittelsystem, das aus 30 % Pyridin und 70 % Fluorwasserstoff besteht, in der Reaktionsmischung verwendet wird. Gute Ergebnisse werden auch erhalten, wenn Ammoniumhydrogendifluorid oder primäre Amin-Verbindungen der Reaktionsmischung zugesetzt werden.
- Wie oben angegeben, wird R&sub1; ausgewählt aus Wasserstoff, nied.Alkyl, Halogen, Olefin, Aryl und substituiertem Aryl; R&sub2; wird ausgewählt aus Wasserstoff, nied.Alkyl, Halogen, Olefin, Aryl und substituiertem Aryl; und R&sub3; wird ausgewählt aus Wasserstoff und Halogen.
- Bei der Herstellung der bevorzugten Verbindung FLT wird eine Verbindung der Formel (I) hergestellt, worin R&sub1; ausgewählt ist aus Methyl, R&sub2; und R&sub3; beide Wasserstoff bedeuten, und X Fluor darstellt. Es hat sich erwiesen, daß diese Verbindung ausgezeichnete anti-HIV-1-Wirksamkeit aufweist.
- Hydroxy-Schutzgruppen P, die Fachleuten bekannt sind, sind zweckmäßig, da sie Nebenreaktionen verhindern und erhöhte Ausbeuten in nachfolgenden Schritten der Reaktionssequenz vorsehen. Geeignete Hydroxy-Schutzgruppen können beispielsweise sein: Acyl-Gruppen, wie Benzyloxycarbonyl, Benzhydryloxycarbonyl, Trityloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, Pivaloyl, und 2,2,2-Trichlqrethoxycarbonyl, Aralkyl-Gruppen, wie Benzyl, Benzhydryl, Trityl oder p-Nitrobenzyl, oder Triorganosilyl- Gruppen, wie Tri-C&sub1;-C&sub6;-alkylsilyl (z.B. Trimethylsilyl, Triethylsilyl, Triisopropylsilyl, Isopropyldimethylsilyl, tert.Butyldimethylsilyl, Methyldusopropylsilyl oder Methylditert.butylsilyl), Triarylsilyl (z.B. Triphenylsilyl, Tri-p- xylylsilyl), oder Triaralkylsilyl (z.B. Tribenzylsilyl). Beispiele dieser und anderer geeigneter Hydroxy-Schutzgruppen, wie Methansulfonyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, und Verfahren zu ihrer Bildung und Entfernung sind bekannt, siehe z.B. Protective Groups in organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley & Sons, New York, 1981, Kapitel 2. Die ausgewählte Hydroxy-Schutzgruppe ist vorzugsweise eine, die leicht in Schritt (B) des Reaktionsprozesses entfernbar ist.
- Die Reaktion von Schritt (B), in dem die Schutzgruppe P Trityl ist, wird am besten mit p-Toluolsulfonsäure. in Methylalkohol bei Umgebungstemperatur während etwa 1 Stunde bis etwa 24 Stunden durchgeführt, im allgemeinen wird jedoch eine maximale Ausbeute zwischen 18 und 24 Stunden erhalten.
- Diese Erfindung wird in Verbindung mit den folgenden, nicht-einschränkenden spezifischen Beispielen detaillierter beschrieben.
- Einer Lösung von 200 mg 5'-O-Triphenylmethyl-2'-desoxy- 2,3'-anhydrothymidin in 5 ml 1 % HF-Dioxan werden 0,11 ml 2,0 M Trimethylaluminium in Toluol zugesetzt. Das Gefäß wird versiegelt und 24 h lang auf 50ºC erhitzt. Der Reaktionsmischung werden 2 ml Wasser und 1 g Calciumcarbonat zugesetzt, gefolgt von Filtrieren. Das Filtrat wird zu einem Rückstand eingedampft, der auf Silikagel unter Verwendung von 3:1 Methylenchlorid:Aceton chromatographiert wird, wobei 28,7 mg 5'-O-Triphenylmethyl-2'3'-didesoxy-3'-fluorthymidin erhalten werden. (300 MHz ¹H-NMR (DMSO, ppm): 11,40 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,45- 7,25 (m, 15H), 6,23 (d von d, 1H), 5,43 (d von d, 1H), 4,24 (d, 1H), 3,35 (d von d, 1H), 3,20 (d von d, 1H), 2,6-2,3 (m, 2H), 1,43 (s, 3H).
- Einer Lösung von 1,0 g 5'-O-Triphenylmethyl-2'-desoxy-2,3'- anhydrothymidin in 13 ml 3 % HF-1,2-Dimethoxyethan werden 3,2 ml 1,0 M Triethylaluminium in Hexan zugesetzt. Das Reaktionsgefäß wird versiegelt und 4 h lang auf 60 bis 70ºC erhitzt. Die Suspension wird durch ein 2 g Calciumcarbonat-Kissen filtriert. Dem Filtrat werden 5 ml Methylalkohol zugesetzt, gefolgt von Eindampfen, wobei 520 mg eines Rückstands erhalten werden, der durch Hochdruck-Flüssigchromatographie (HPLC) auf Silikagel unter Verwendung von 3:1 Methylenchlorid:Aceton analysiert wird, und von dem gezeigt wird, daß er enthält: 5'-O-Triphenylmethyl-2',3'-didesoxy-3'-fluorthymidin (300 MHz ¹H-NMR (DMSO, ppm): 11,40 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,45-7,25 (m, 15H), 6,23 (d von d, 1H), 5,43 (d von d, 1H), 4,24 (d, 1H), 3,35 (d von d, 1H), 3,20 (d von d, 1H), 2,6-2,3 (m, 2H), 1,43 (s, 3H); 2',3'-Didesoxy-3'- fluorthymidin (300 MHz ¹H-NMR (DMSO, ppm): 11,35 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 6,22 (d von d, 1H), 5,32 (d von d, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,09-4,2 (m, 1H), 3,55-3,68 (m, 2H), 2,2-2,5 (m, 2H); m/e (EI) = 244, und Tritylalkohol.
- Einer Lösung von 1 g 5'-O-Triphenylmethyl-2'-desoxy-2,3'- anhydrothymidin in 13 ml 3 % HF-Dimethoxyethan wird eine Lösung von 1,3 ml 2,4 M Diethylaluminiumfluorid in Heptan zugesetzt. Das Reaktionsgefäß wird versiegelt, 4 h lang auf 60 bis 70ºC erhitzt und durch ein 2 g Calciumcarbonat-Kissen filtriert. Dem Filtrat werden 5 ml Methylalkohol zugesetzt, gefolgt von Eindampfen, wobei 630 mg eines festen Rückstands erhalten werden. Der Rückstand wird durch HPLC auf Silikagel unter Verwendung von 3:1 Methylenchlorid:Aceton analysiert, und es wird gezeigt, daß er eine Mischung enthält von 5'-O-Triphenylmethyl-2',3'-didesoxy-3'-fluorthymidin (300 MHz ¹H-NMR (DMSO, ppm): 11,40 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,45-7,25 (m, 15H), 6,23 (d von d, 1H), 5,43 (d von d, 1H), 4,24 (d, 1H), 3135 (d von d, 1H), 3,20 (d von d, 1H), 2,6-2,3 (m, 2H), 1,43 (5, 3H); 2',3'-Didesoxy-3'-fluorthymidin (300 MHz ¹H-NMR (DMSO, ppm): 11,35 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 6,22 (d von d, 1H), 5,32 (d von d, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,09- 4,2 (m, 1H), 3,55-3,68 (m, 2H), 2,2-2,5 (m, 2H); m/e (EI) = 244, und Tritylalkohol. Der Rückstand wird in Methylalkohol, der eine katalytische Menge an p-Toluolsulfonsäure enthält, gelöst, 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt und zu einem Rückstand eingedampft, der durch Silikagel-Chromatographie unter Verwendung von 3:1 Methylenchlorid-Aceton gereinigt wird, wobei 182 mg des gewünschten Produkts erhalten werden.
- Einer Lösung von 103,4 mg 5'-O-Triphenylmethyl-2'-desoxy- 2,3'-anhydrothymidin in 5 ml 3 % HF-Dioxan wird eine Lösung von 55 µl 1,0 M Diethylaluminiumchlorid zugesetzt. Das Reaktionsgefäß wird versiegelt und 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Mischung werden 2 ml Wasser und 1 g Calciumcarbonat zugesetzt, gefolgt von Filtrieren. Das Filtrat wird zu einem Rückstand eingedampft, der auf Silikagel unter Verwendung von 3:1 Methylenchlorid:Aceton chromatographiert wird. Aus den Fraktionen werden 26 mg 2',3'-Didesoxy-3'-fluorthymidin und 52 mg 5'-O-Triphenylmethyl-2',3'-didesoxy-3'-chlorthymidin isoliert.
- Einer Suspension von 579,5 mg 5'-O-Methansulfonyl-2'- desoxy-2,3'-anhydrothymidin in 7 ml 3 % HF-1,2-Dimethoxyethan wird eine Lösung von 1,2 ml 2,4 M Diethylaluminiumfluorid in Heptan zugesetzt. Das Reaktionsgefäß wird versiegelt und 24 h lang auf 60 bis 70ºC erhitzt. Die Mischung wird durch ein 1 g Calciumcarbonat-Kissen filtriert und das Filtrat eingedampft, wobei 343 mg 5'-O-Methansulfonyl-2',3'-didesoxy-3'-fluorthymidin erhalten werden.
- (300 MHz ¹H-NMR (DMSO, ppm): 11,40 (s, 1H)&sub1; 7,52 (s, 1H), 6,24 (d von d, 1H), 5,37 (d von d, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,40 (m, 1H), 3,26 (s, 3H), 2,2-2,6 (m, 2H), 1,78 (s, 3H).
- Einer Suspension von 200 mg 2'-Desoxy-2,3'-anhydrothymidin in 3 ml 3 % HF-Dioxan werden 1,8 ml 1,0 M Diethylaluminiumfluorid zugesetzt. Das Gefäß wird versiegelt und 24 h lang auf 80ºC erhitzt. Die Suspension wird durch ein Calciumcarbonat-Kissen filtriert und das Filtrat eingedampft, wobei 20 mg 2',3'-Didesoxy-3'-fluorthymidin erhalten werden.
- (300 MHz ¹H-NMR (DMSO, ppm): 11,35 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 6,22 (d von d, 1H), 5,32 (d von d, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,09-4,2 (m, 1H), 3,55-3,68 (m, 2H), 2,2-2,5 (m, 2H), m/e (EI) = 244.
- Einer Lösung von 1,5 g 5'-O-Triphenylmethyl-2'-desoxy-2,3'- anhydrothymidin in 15 ml 3 % HF-Dimethoxyethan wird eine Lösung von 4,8 ml 1,0 M Tripropylaluminium in Toluol zugesetzt. Das Reaktionsgefäß wird versiegelt und das Rühren 4 h lang bei 65ºC fortgesetzt. Die Mischung wird durch ein Calciumcarbonat-Kissen filtriert und das Filtrat zu einem Rückstand eingedampft, der in eine katalytische Menge an p-Toluolsulfonsäure enthaltendem Methylalkohol gelöst wird, gefolgt von 24 h Rühren bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wird zu einem Rückstand eingedampft, der in heißem 2-Propanol gelöst und dann abgekühlt wird, wobei 75 mg 2',3'-Didesoxy-3'-fluorthymidin erhalten werden.
- (300 MHz ¹H-NMR (DMSO, ppm): 11,35 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 6,22 (d von d, 1H), 5,32 (d von d, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,09-4,2 (m, 1H), 3,55-3,68 (m, 2H), 2,2-2,5 (m, 2H); m/e (EI) = 244.
- Einer Lösung von 10,0 g 5'-O-Triphenylmethyl-2'-desoxy- 2,3'-anhydrothymidin in 105 ml 3 % HF-Dimethoxyethan unter Kühlen in einem Eisbad werden 13,3 ml 2,4 M Diethylaluminiumfluorid in Heptan tropfenweise während 5 min zugesetzt. Das Gefäß wird versiegelt und in einem Ölbad unter Rühren 4 h lang auf 68ºC erhitzt. Die Mischung wird durch ein Calciumcarbonat-Kissen filtriert, und 20 ml Methylalkohol werden dem Filtrat zugesetzt. Die Mischung wird zu einem Rückstand eingedampft, welcher in 100 ml Methylalkohol, der 1 g p-Toluolsulfonsäure enthält, gelöst und 20 h lang gerührt wird. Die Mischung wird filtriert und das Filtrat zu einem Rückstand eingedampft, wobei 8,51 g eines weißen Feststoffs erhalten werden, der in Methylenchlorid gelöst und auf Silikagel chromatographiert wird, wobei mit Methylenchlorid und 3:1 Methylenchlorid-Aceton eluiert wird, um 1,78 g des 2',3'-Didesoxy-3'-fluorthymidins zu ergeben.
- (300 MHz ¹H-NMR (DMSO, ppm): 11,35 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 6,22 (d von d, 1H), 5,32 (d von d, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,09-4,2 (m, 1H), 3,55-3,68 (m, 2H), 2,2-2,5 (m, 2H); m/e (EI) = 244.
- Einer Lösung von 1,04 g 5'-O-Triphenylmethyl-2'-desoxy- 2,3'-anhydrothymidin in 10 ml 3 % HF-1,2-Dimethoxyethan werden 712,62 mg Tri-tert.butoxyaluminium zugesetzt. Das Gefäß wird versiegelt und 4 h lang auf 65ºC erhitzt. Hochdruck-Flüssigchromatographie auf Silikagel unter Verwendung von 4:1 Methylenchlorid-Aceton zeigt das Vorliegen von 5'-O-Triphenylmethyl- 2',3'-didesoxy-3'-fluorthymidin.
- Einer Suspension von 205,3 mg 2'-Didesoxy-2,3'-anhydrothymidin in 5 ml Dimethoxyethan wird eine Lösung von 1 ml 1,0 M Diisopropylaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach 30 min Rühren wird eine Lösung von 5 ml 3 % HF-Dimethoxyethan zugesetzt. Das Reaktionsgefäß wird verschlossen und 17 h lang bei 70ºC gerührt. Ein 15 ml Volumen von Methylalkohol und 4 g Calciumcarbonat werden zugesetzt, gefolgt von Filtration. Das Filtrat wird zu einem weißen Feststoff eingedampft, der durch Säulenchromatographie auf Magnesiumsilikat unter Verwendung von 4:1 Methylenchlorid-Aceton gereinigt wird, wobei 54,2 mg 2',3'-Didesoxy-3'-fluorthymidin erhalten werden.
- Einer Suspension von 523,4 mg (2,34 mM) 2'-Desoxy-2,3m anhydrothymidin in 2 ml 1,2-Dimethoxyethan wird eine Lzisung von Trihexylaluminium in Heptan (25,1 %, 1,03 ml) zugesetzt. Diese Mischung wird 4,5 h lang bei Raumtemperatur gerührt und dann 15 min lang auf 65ºC erhitzt. Eine Lösung von 3 % Fluorwasserstoff/1,2-Dimethoxyethan (7 ml) wird zugesetzt und die erhaltene Mischung in einem verschlossenen Behälter 24 h lang auf 65ºC erhitzt. Nach Zusatz von 2 ml H&sub2;O und 1 g Ca&sub2;CO&sub3; und Einstellen des pH auf Neutralität mit Na&sub2;CO&sub3; wird die Mischung filtriert. Das Filtrat wird eingedampft, wobei ein gelber Feststoff erhalten wird, der aus 2-Propanol umkristallisiert wird, um 57 mg 2',3'-Didesoxy-3'-fluorthymidin zu ergeben.
- (300 MHz ¹H-NMR (DMSO, ppm): 11,35 (s, 1H), 717 (s, 1H), 6,22 (d von d, 1H), 5,32 (d von d, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,09-4,2 (m, 1H), 3,55-3,68 (m, 2H), 2,2-2,5 (m, 2H); m/e (EI) = 244.
- Einer Suspension von 10 g (45,4 mM) 2'-Desoxy-2,3'-anhydrothymidin in einer Lösung von 3 % Fluorwasserstoff/1,2-Dimethoxyethan werden 22,1 g (68,1 mM) Aluminium-(acetylacetonat)&sub3; zugesetzt. Die Mischung wird in einem verschlossenen Behälter 20 h lang auf 90ºC erhitzt. Nach Zusatz von 100 ml H&sub2;O und 35 g CaCO&sub3; wird die Suspension durch wasserhältiges Magnesiumsilikat filtriert. Das Filtrat wird eingedampft, und 200 ml H&sub2;O werden zugesetzt. Diesem werden 2 g Aktivkohle zugesetzt. Die Mischung wird auf Rückfluß erhitzt und filtriert. Das Volumen des Filtrats wird um 2/3 eingedampft und erneut filtriert.
- Dieses End-Filtrat wird eingedampft, wobei 3,82 g 2',3'-Didesoxy-3'-fluorthymidin erhalten werden.
- (300 MHz ¹H-NMR (DMSO, ppm): 11,35 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 6,22 (d von d, 1H), 5,32 (d von d, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,09-4,2 (m, 1H), 3,55-3,68 (m, 2H), 2,2-2,5 (m, 2H); m/e (EI) = 244.
- Einer Lösung von 204 mg (0,72 mM) 5'-O-Acetyl-2'-desoxy- 2,3'-anhydrothymidin in 3 % Fluorwasserstoff/1,2-Dimethoxyethan wird eine Lösung von Diethylaluminiumfluorid/Heptan (2,4 M, 0,46 ml) zugesetzt. Die Mischung wird in einem verschlossenen Behälter 24 h lang auf 58ºC erhitzt, worauf 2 g CaCO&sub3; zugesetzt werden. Der pH wird unter Verwendung von Na&sub2;CO&sub3; auf Neutralität eingestellt und die Mischung filtriert. Das Filtrat wird eingedampft, der Rückstand in einer Mischung von 3:1 CH&sub2;Cl&sub2;-Aceton gelöst und durch ein Silikagel-Kissen filtriert. Das Filtrat wird eingedampft, wobei 160,5 mg 5'-O-Acetyl-2',3'-didesoxy-3'- fluorthymidin erhalten werden. Dieses Material wird in 5 ml Methanol gelöst, und 225 mg K&sub2;CO&sub3; werden zugesetzt. Nach 10 min Rühren wird die Lösung filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in Aceton aufgeschlämmt und filtriert. Durch das Eindampfen des Filtrats werden 121 mg 2',3'-Didesoxy-3'- fluorthymidin erhalten.
- (300 MHz ¹H-NMR (DMSO, ppm): 11,35 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 6,22 (d von d, 1H), 5,32 (d von d, 1H), 5,21 (s, 1H), 4,09-4,2 (ml 1H), 3,55-3,68 (m, 2H), 2,2-2,5 (m, 2H); m/e (EI) = 244.
- Ein 600 ml Klave wird mit 10 g (280 ml) 5'-O-Methansulfonyl-2'-didesoxy-2,3'-anhydrothymidin, 42,9 ml Dioxan, 10 % HF in Dioxan und Tri-n-hexylaluminium unter Rühren beladen. Der Klave wird versiegelt und die Reaktionsmischung 3 h lang bei 77 bis 84ºC, 14 h lang bei Umgebungstemperatur und dann 3 h lang bei 77 bis 84ºC rühren gelassen. Nach dem erneuten Abkühlen auf Umgebungstemperatur wird die Reaktionsmischung in 30 g Calciumcarbonat in 50 ml H&sub2;O gegossen, die erhaltene Aufschlämmung 30 min lang gerührt und durch 10 g Silikagel geklärt. Das Filtrat wird auf etwa 50 ml konzentriert, 25 ml H&sub2;O werden zugesetzt, und das Konzentrieren wird auf 25 ml fortgesetzt. Die erhaltenen Feststoffe werden durch Filtration gesammelt und getrocknet, wobei 6,59 g (62 %) 5'-O-Methansulfonyl-2',3'-didesoxy-3'-fluorthymidin als cremefarbener Feststoff erhalten werden.
- Beispiel 15: 5'-O-Triphenylmethyl-2',3'-didesoxy-3'-fluorthymidin
- Eine Mischung von 0,2 g 5'-O-Triphenylmethyl-2'-desoxy- 2,3'-anhydrothymidin und 0,2 g Aluminiumacetylacetonat wird in 5,2 ml Dioxan aufgeschlämmt. Unter Rühren werden 1,5 ml 10 % Fluorwasserstoff in Dioxan zugesetzt. Die Mischung wird 19 h lang auf 50 bis 53ºC erhitzt, 1 ml Wasser wird zugesetzt, gefolgt von 0,8 g Calciumcarbonat und Methylenchlorid. Die Mischung wird filtriert, der Kuchen mit Aceton gewaschen und die abgetrennte organische Schicht eingedampft, wobei 0,15 g 5'-O-Triphenylmethyl-2',3'-didesoxy-3'-fluorthymidin erhalten werden.
- Eine Mischung von 0,24 g 5'-O-Triphenylmethyl-2'-desoxy- 2,3'-anhydrothymidin und 0,22 g Aluminiumisopropoxid in 4,28 g Dimethoxyethan wird mit 10 % Fluorwasserstoff behandelt. Die Mischung wird in einem Ölbad 22 h lang auf 40 bis 45ºC erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt, 0,2 ml Wasser und 1,0 g Calciumcarbonat werden zugesetzt. Die Mischung wird filtriert und der Kuchen mit Aceton und Methylenchlorid gewaschen. Das Filtrat wird eingedampft, wobei 0,16 g 5 -o-Triphenylmethyl-2',3'-didesoxy-3'-fluorthymidin erhalten werden.
- Ein Autoklave wird mit 10 g 5'-O-Methansulfonyl-2'-desoxy- 2,3'-anhydrothymidin, 20,3 g Aluminiumisopropoxid, 7,3 ml 10 % HF in Dioxan und 128 ml Dioxan unter Rühren beladen. Der Klave wird versiegelt, gerührt und 3 h lang auf ungefähr 90ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wird die Mischung in eine Mischung von 40 g Calciumcarbonat und 50 ml Wasser gegossen. Die Aufschlämmung wird etwa 30 min lang gerührt und durch einen Buchner-Trichter geklärt. Der Kuchen wird 4 × mit je 25 ml Aceton gewaschen. Die Lösung wird zur Trockene eingedampft und mit 100 ml Aceton aufgeschlämmt. Die unlöslichen Stoffe werden abfiltriert, und die Lösung wird zur Trockene eingedampft, wobei 9,05 g 5'-O-Methansulfonyl-2',3'-didesoxy-3'- fluorthymidin als Feststoff erhalten werden.
- Ein Autoklave wird mit 5,0 g 5'-O-Methansulfonyl-2'-desoxy- 2,3'-anhydrothymidin, 5,9 g Aluminiumacetylacetonat, 85 ml Dioxan und 20 ml 10 % HF in Dioxan beladen. Das Bad wird 1 ¼ h lang auf 100 bis 108ºC erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 10 ml Dioxan, 25 ml Wasser, 50 ml Aceton verdünnt, und 8,0 g Calciumcarbonat werden zugesetzt und 30 min lang gerührt. Die Mischung wird geklärt, der Kuchen mit Aceton gewaschen und das Filtrat zur Trockene eingedampft, wobei 6,0 g 5'-O-Methansulfonyl-2,3'-didesoxy-3'-fluorthymidin erhalten werden.
- Eine Mischung von 5,0 g 5'-O-Methansulfonyl-2'-desoxy-2,3'- anhydrothymidin, 16,1 g Aluminiumacetylacetonat und 5,0 ml (30 % Pyridin - 70 % Fluorwasserstoff) in 100 ml Dioxan wird in einem Klaven 3 h lang auf 88 bis 93ºC erhitzt. Der Klave wird auf Raumtemperatur abgekühlt und der Inhalt in 50 ml Wasser gegossen, das 15 g Calciumcarbonat enthält. Weitere 21 g Calciumcarbonat werden unter fortgesetztem Rühren zugesetzt. Der erhaltene pH ist 5. Die Mischung wird durch Diatomeenerde filtriert und der Kuchen mit Aceton gewaschen. Das Filtrat wird einige Male mit Aceton eingedampft, wobei ein Rückstand erhalten wird, der in 100 ml Aceton gelöst und durch Baumwolle filtriert wird. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand im Vakuum getrocknet, um 4,4 g des gewünschten Produkts zu ergeben.
- Ein Autoklave wird mit 25 g 5'-O-Methansulfonyl-2'-desoxy- 2,3'-anhydrothymidin, 83 ml 2 M Trihexylaluminium in Dioxan, 98 ml Dioxan und 19 ml einer Mischung von 70 % Fluorwasserstoff und 30 % Pyridin unter Rühren beladen. Der Klave wird versiegelt, auf 85 bis 90ºC erhitzt und 3 h lang bei ungefähr 90ºC gehalten. Die Charge wird auf Raumtemperatur abgekühlt und in eine Mischung von 40 g Calciumcarbonat in 100 ml Wasser gegossen. Die Mischung wird etwa 15 min lang gerührt, geklärt und der Kuchen 4 × mit je 25 ml Aceton gewaschen. Die Lösung wird im Vakuum teilweise konzentriert, 200 ml Wasser werden zugesetzt, und die Lösung wird weiter konzentriert. Die Mischung wird auf 0 bis 5ºC gekühlt, filtriert, mit etwa 45 ml kaltem Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 22,2 g Produkt erhalten werden.
- Ein Autoklave wird mit 1000 g 5'-O-Methansulfonyl-2'- desoxy-2,3'-anhydrothymidin, 6000 ml 1,4-Dioxan, 1180 g Aluminiumacetylacetonat, 100 g Ammoniumhydrogendifluorid und 4000 ml einer 10 % Lösung von Fluorwasserstoff in Dioxan unter Rühren beladen. Der Klave wird versiegelt, gerührt und 3 h lang auf 85 bis 90ºC erhitzt. Die Charge wird auf 20 bis 30ºC abgekühlt und in eine Aufschlämmung von 2000 g Calciumcarbonat in 10 000 ml Wasser gegossen. Die Aufschlämmung wird 15 bis 30 min lang gerührt, und die Feststoffe werden abfiltriert. Der Filterkuchen wird mit 7500 ml Aceton gewaschen, und das kombinierte Filtrat und die Waschflüssigkeit werden unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 6 bis 7,5 l konzentriert. Dann werden 2000 ml zugesetzt, und die Lösung wird weiter auf 7 bis 7,5 l konzentriert. Die Mischung wird auf 0 bis 5ºC gekühlt und 30 bis 60 min lang bei 0 bis 5ºC gerührt. Das Produkt wird filtriert, mit 1500 ml kaltem Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 762 g 5'-O-Methansulfonyl-2',3'-didesoxy-3'-fluorthymidin erhalten werden
- Ein 300 ml Autoklave wird mit 10 g 5'-O-Methansulfonyl-2'- desoxy-2,3'-anhydrothymidin, 19,3 g Aluminiumisopropoxid und 90 ml Dioxan unter Rühren beladen. Nach dem Versiegeln des Klaven werden 10,4 ml einer 30 % Pyridin-70 % Fluorwasserstoff- Mischung mit einer Exothermie auf etwa 58ºC zugesetzt, die Reaktionsmischung wird auf 90ºC erhitzt und 3 h lang bei 90ºC gerührt. Beim Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung mit 50 ml H&sub2;O verdünnt und mit 40 g Calciumcarbonat behandelt. Nach einem Zeitraum von 20 min Rühren wird die Reaktionsmischung filtriert, und die Feststoffe werden mit Aceton gewaschen. Die kombinierten Filtrate werden zu einem Halbfeststoff konzentriert, 50 ml Aceton zugesetzt, und die Lösung wird zur Trockene abgezogen. Die erhaltenen Feststoffe werden getrocknet, wobei 10,8 g des Produkts erhalten werden.
Claims (10)
1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
worin Z Sauerstoff oder CH&sub2; bedeutet; R&sub1; und R&sub2; gleich oder
verschieden sein können und ausgewählt sind aus der Gruppe
bestehend aus Wasserstoff, nied.Alkyl, Halogen, einer Olefin-
Gruppe, Aryl und substituiertem Aryl mit Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl
oder C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy als Substituent(en); R&sub3; ausgewählt ist aus der
Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Halogen; und X ein Halogen
darstellt; welches Verfahren die Schritte umfaßt:
(a) Mischen einer Verbindung der Formel:
worin P Wasserstoff oder eine Hydroxy-Schutzgruppe bedeutet, mit
einem Reagens der Formel H-X, worin X Halogen darstellt, in
Anwesenheit eines Reagens der Formel:
worin R ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus verzweigtem
oder unverzweigtem C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl, verzweigtem oder unverzweigtem
C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkoxy, Wasserstoff, Benzyl, 3-Acetylglycyrrhetoxy,
Acetylacetonat, Carbonyl, Olefin, verzweigtem oder unverzweigtem
C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Thioalkyl, Thiophenyl, Phenoxy, Phenyl oder
substituiertem (Phenyl, Phenoxy, Thiophenyl) mit Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder
C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy als Substituent(en); K und M gleich oder
verschieden sein können und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
R und einem Halogen, mit der Maßgabe, daß R, K und M nicht alle
Wasserstoff sein können, in einem inerten organischen
Lösungsmittel,
(b) Erhitzen der Verbindung und Reagentien auf 40 bis 115ºC
während etwa 1 bis 24 Stunden, wobei eine Verbindung der Formel:
erhalten wird, und, wenn P von Wasserstoff verschieden ist,
(c) Entfernen der Schutzgruppe.
2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II):
worin Z Sauerstoff oder CH&sub2; bedeutet; R&sub1; und R&sub2; gleich oder
verschieden sein können und ausgewählt sind aus der Gruppe
bestehend aus Wasserstoff, nied.Alkyl, Halogen, einer Olefin-Gruppe,
Aryl und substituiertem Aryl mit Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl,
C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy als Substituent(en); R&sub3; ausgewählt ist aus der
Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Halogen; und X ein Halogen
darstellt; welches Verfahren die Schritte umfaßt:
(a) Mischen einer Verbindung der Formel:
worin P Wasserstoff oder eine Schutzgruppe bedeutet, ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Triphenylmethyl,
Methoxytriphenylmethyl, Acetyl, Pivabyl, Methansulfonyl oder Trialkylsilyl, mit
einem Reagens der Formel H-X, worin X ein Halogen darstellt, in
Anwesenheit eines Reagens der Formel:
worin R ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus verzweigtem
oder unverzweigtem C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkyl, verzweigtem oder unverzweigtem
C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Alkoxy, Wasserstoff, Benzyl, 3-Acetylglycyrrhetoxy,
Acetylacetonat, Carbonyl, Olefin, verzweigtem oder unverzweigtem
C&sub1;-C&sub1;&sub2;-Thioalkyl, Phenyl, Phenoxy, Thiophenyl oder
substituiertem (Phenyl, Phenoxy, Thiophenyl) mit Halogen, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder
C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy als Substituent(en); K und M gleich oder
verschieden sein können und ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
R und einem Halogen, mit der Maßgabe, daß R, K und M nicht alle
Wasserstoff sein können, in einem inerten organischen
Lösungsmittel,
(b) Erhitzen der Verbindung und Reagentien auf 40 bis 115ºC
während etwa 1 bis 24 Stunden, wobei eine Verbindung der Formel:
erhalten wird, und, wenn P von Wasserstoff verschieden ist,
(c) Entfernen der Schutzgruppe.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei welchem das Reagens
H-X HF ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei welchem das Reagens
Trimethylaluminium, Triethylaluminium, Tripropylaluminium oder
Tri-tert.butoxyaluminium ist, worin R, K und M alle gleich sind
und Methyl, Ethyl, Propyl oder Tri-tert.butoxy bedeuten.
5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei welchem das Reagens
Diisobutylaluminiumhydrid ist, worin R und M Isobutyl bedeuten
und K Wasserstoff darstellt.
6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei welchem das Reagens
Aluminiumisopropoxid ist, worin R, K und M jeweils Isopropoxy
bedeuten.
7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei welchem das Reagens
Aluminiumacetylacetonat ist, worin R, K und M jeweils
021, 4-Pentandionat bedeuten.
8. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei welchem das Reagens
HF in einer Konzentration von 0,01 bis 15 % in einem
Ether-Lösungsmittel vorliegt.
9. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei welchem das Reagens
HX HF ist, das mit Pyridin gemischt wird, wobei das HF/Pyridin-
Konzentrationsverhältnis 70 % HF zu 30 % Pyridin beträgt.
10. Verfahren nach Anspruch 1, bei welchem
Ammoniumhydrogendifluorid der Reaktionsmischung zugesetzt wird.
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