DE69116434T2

DE69116434T2 - Kontaminationsbeständige Verteilungs- und Dosierungsvorrichtung

Info

Publication number: DE69116434T2
Application number: DE69116434T
Authority: DE
Inventors: Thomas J Bormann; Vlado I Matkovich
Original assignee: Pall Corp
Current assignee: Pall Corp
Priority date: 1990-05-31
Filing date: 1991-05-31
Publication date: 1996-05-30
Anticipated expiration: 2011-06-01
Also published as: EP0459498A1; EP0459498B1; GB2244480A; GB2244480B; GB9111770D0; JPH0585557A; CA2043521A1; JPH0784224B2; DE69116434D1

Description

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur Abgabe und Dosierung von Flüssigkeiten, die beispielsweise insbesondere geeignet, zur Abgabe von ophthalmologischen Arzneistoffen ist, die typischerweise in Tropfenform abgegeben werden müssen. Erfindungsgemaß wird eine solche Vorrichtung bereitgestellt, die die Lösung außerdem vor Schadstoffen schützt, während sie in der Vorrichtung zurückgehalten wird.
Die Erfindung hat eine breite Anwendung in Situationen, in denen eine Flüssigkeit in dosierten Mengen in regelmäßigen Intervallen aus einem Behältnis abgegeben werden muß und wobei es kritisch ist, daß Schadstoffe aus der Umgebung, in Partikelform oder Bakterienform, ausgeschlossen werden. Dieses Erfordernis findet sich sehr oft im Zusammenhang mit der Abgabe von Arzneimitteln, wie ophthalmologischen Arzneimitteln, aber die Verwendbarkeit der Erfindung erstreckt sich auf den Schutz von beliebigen Flüssigkeiten gegen teilchenförmige Schadstoffe. Aus Gründen der Verständlichkeit wird die Erfindung vornehmlich im Zusammenhang mit der gegenwärtig als kommerziell am attraktivsten angesehenen Anwendung beschrieben.
Viele Arzneistoffe, insbesondere solche, die zur Behandlung verschiedener Augenkrankheiten verwendet werden, werden in Tropfenform verabreicht. Die Tropfen sollen frei auf die Augenoberfläche fallen, wo sie sich auf dem freiliegenden Auge verteilen. Die Dosierung dieser ophthalmologischen Arzneistoffe ist oft entscheidend. Geringere als die vorgeschriebenen Mengen können zu einem Mißlingen der Behandlung und nachfolgendem Fortschreiten der Krankheit führen, während höhere Mengen zu ungünstigen Nebenwirkungen führen können, die sich auf die erfolgreiche Heilung auswirken können.
Die Verabreichung dieser Arzneistoffe wird durch die Tatsache verkompliziert, daß sie oft mehrmals am Tag verabreicht werden müssen und deshalb, um praktikabel zu sein, von den Patienten selbst verabreicht werden müssen und nicht durch medizinisches Personal, das in der Arzneistoffverabreichung geübt ist. Die Verabreichung durch Patienten von solchen Arzneistoffen führte zu zwei schweren Problemen und zahlreichen Nachteilen, deren Lösung die erfolgreiche und effiziente Ausführung dieser Medikationen ermöglicht:

Behältnisverunreinigung und Flußrate.

Behältnisverunreinigung

Die Möglichkeit, daß bakterielle Schadstoffe in das Arneistoffbehältnis gelangen können und sich dort vermehren können, ist ein immer gegenwärtiges Problem, das die Nützlichkeit des Arzeneistoffes zerstören kann. Es kann das Ergebnis sein eines Kontaktes des Tropfenspenders mit einer nicht sterilen Oberfläche, wie einem Körperteil, oder eines anderen Mechanismus.
Das Problem kann einfach verstanden werden im Zusammenhang mit der Verabreichung von Tropfen eines ophthalmologischen Arzneistoffes. Idealerweise sollte ein anhängender Tropfen, der an der Spitze eines konventionellen Tropfenspendebehältnisses gebildet wird beim Zusammendrücken des Behältnisses frei auf die Augenoberfläche fallen können. Zusätzlich sollte der Abstand zwischen der Tropfenspenderspitze und der Augenoberfläche ausreichend gering sein. Dies ist wichtig, damit der Impuls des freifallenden Tropfens nicht so groß wird, daß der Tropfen beim Auftreffen auf die Augenoberfläche verspritzt und somit in die äußere Oberfläche der Lider und das Gesicht verlorengeht. Wird die Verabreichung durch trainierte Personen vorgenommen, so ist es relativ einfach, sicherzustellen, daß der freifallende Tropfen nahe an der Augenoberfläche abgegeben wird. Dies ist wesentlich schwieriger; wenn der Arzneistoff selbst verabreicht wird. Das Abschätzen solcher kurzen Abstände ist physiologisch schwierig aufgrund der Unfähigkeit zu fokussieren. Außerdem führt die Erwartung des auftreffenden Tropfens oft zu einem Zwinkern und nachfolgendem Verlust von Teilen des Tropfens. Als Folge davon kann der Verwender unabsichtlich einen Kontakt zwischen der Tropfenspenderspitze und der Augenoberfläche herstellen.
In jedem Fall können so kleine Mengen von Augenflüssigkeiten unbeabsichtigt mit der Flüssigkeit des abzugebenden Tropfens vermischt werden. Läßt der Druck auf das Abgabebehältnis nach, mit dem der Tropfen herausgedrückt wurde, kann eine kleine Menge der vermischten Flüssigkeiten in das Behältnis zurückgezogen werden. Im Laufe der Zeit können die ursprünglich im Auge vorliegenden Bakterien, sowohl normale als auch pathologische Bakterien, ein Medium erreichen, auf dem sie sich vermehren können. Somit können nachfolgende Tropfen des Arzneimittels ins Auge entweder große Mengen typischerweise vorliegender Bakterien oder eine große Anzahl pathogener Bakterien wieder einführen. Keine dieser Situationen ist akzeptabel.
Um die mit der Verunreinigung verbundenen Probleme anzugehen, führen die Arzeneimittelhersteller oft ein antibakterielles Mittel in das Arzneistoffbehältnis ein. In vielen Fällen kann dieses Mittel oder der Konservierungsstoff sehr effektiv sein zur Unterdrückung des Wachstums von bakteriellen Schadstoffen im Behältnis. Leider gibt es eine signifikante Anzahl von Patienten, bei denen diese Konservierungsstoffe Augenreizungen auslösen oder in schlimmeren Fällen allergische Reaktionen. Solche ungünstigen Augenreaktionen verhindern, daß Patienten die Arzneistoffe in dieser Art von Darreichungsform verwenden können. Für diese Patienten ist die Einwegverpackung nicht konservierter Arzneistoffe eine Teillösung, die jedoch signifikant erhöhte Kosten und Unannehmlichkeiten mit sich bringt.
Ännliche Probleme treten natürlich bei anderen Arzneistoffen auf, die tropfenweise verabreicht werden, beispielsweise in das Ohr oder die Nase.
Behältnisverschmutzung kann auch die Folge des Einziehens von Teilchen in das Behältnis sein, zusammen mit der Flüssigkeit an der Tropfenspenderspitze, die nicht als Tropfen abgegeben wurde. Als Folge zahlreicher Tropfenabgaben in beispielsweise staubiger Umgebung ist eine signifikante Anreicherung von Staub im Behältnis möglich. Wenn die zu verabreichende Flüssigkeit ultrarein sein muß, wie beispielsweise bei bestimmten Mikroelektronikanwendungen, so kann die Anreicherung ein großes Problem darstellen.

Flußrate:

Die Dosierung von tropfenweise verabreichten Arzneistoffen wird auf der Grundlage der Anzahl der verabreichten Tropfen eingestellt. Die Bildung der Tropfen ist direkt verbunden mit der Flußrate der Flüssigkeit aus dem Behältnis. Die Tropfen selber fallen von der Tropfenspenderspitze, wenn das Gewicht des anhängenden Tropfens die Oberflächenspannungskräfte übersteigt, die den Tropfen an der Tropfenspenderspitze halten. Im Idealfall sollte jeder Tropfen identisch zu den vorhergehenden Tropfen sein. In der Praxis spielen jedoch andere Faktoren herein, die signifikante Veränderungen in der Tropfengröße verursachen. Einer der signifikantesten Faktoren ist die Rate der Tropfenbildung. Wird der Tropfen schnell gebildet, so kann mehr Flüssigkeit in den Körper des Tropfens "eingeschossen" werden, während er sich ablöst. Diese Tropfen sind größer und enthalten mehr Arzneistoff als solche Tropfen, bei denen das Behältnis sehr langsam zusammengedrückt wird. Unter extremen Umständen kann der Arzneistoff in einem kontinuierlichen Strom herausgespritzt werden.
Dieses ist ein sehr kleines Problem, sofern die Arzneistoffe von geschultem Personal verabreicht werden. Es wird jedoch signifikant, wenn die Arzneistoffe von den Patienten selber verabreicht werden. Die Flußrate, die direkt mit dem Fingerdruck verknüpft ist beim Zusammendrücken, kann nicht einfach gesteuert werden.
Die einfache Flußsteuerung wird ebenfalls erschwert in vielen Flüssigkeitsabgabesytemen oder Spendern durch Beschränkungsmittel, die für einen speziellen Zweck vorgesehen sind und im oder nahe der Spitze des Spenders angeordnet sind.
In vielen Fällen erfordern solche Beschränkungsmittel einen großen Druck, um Fluidfluß aus dem Spender zu veranlassen, wobei solche Drücke dazu neigen, eine rasche Frequenz von ausgestoßenen Tropfen zu erzeugen. Der optische Anhaltspunkt, d.h. das Wachstum des Tropfens selber kann nicht geeignet beobachtet werden, wenn das Auge selber diesen Tropfen aufnehmen soll oder wenn der Tropfenspender nicht in der Sichtlinie bei der Verwendung positioniert ist.
Zusätzlich besteht bei der Verwendung konventioneller Flüssigkeitsspendeflaschen, in denen die Spenderspitze koaxial in bezug auf die Längsachse des Behältnisses und senkrecht zur Oberfläche der Verschlußkappe hervorsteht, eine signifikante Tendenz, Flüssigkeit zu verlieren oder in eine falsche Richtung zu lenken, wenn das Behältnis nicht sorgfältig relativ zum Erdboden oder zum nach oben gewendeten Auge des Benutzers orientiert ist. D.h. wenn die Spitze des konventionellen Flüssigkeitsspenders aus einer vertikalen oder senkrechten Orientierungsposition zur Oberfläche des Auges des Benutzers in eine Position bewegt ist, die horizontal oder parallel zur Oberfläche des Auges des Benutzers orientiert ist, so neigt der Flüssigkeitstropfen, der an der Auslaßöffnung der Tropfenspenderspitze gebildet wird, zum Anhaften an der hervorstehenden Spitze und zum Rollen auf eine Seite, bevor er von der Spitze fällt, im Unterschied zum freien Fall von der Spitze. Dies erhöht die Tendenz, Schadstoffe aufzunehmen und ungleichmäßige Tropfengrößen und Mengen des Arzneistoffes zu bilden, die das Auge erreichen.
Das Problem der Abgabesteuerung ist natürlich nicht auf ophthalmologische Arzneistoffe beschränkt. Es besteht eine deutliche Nachfrage nach steuerbaren Abgabevorrichtungen in einem weiten Bereich beispielsweise pharmazeutischer Spenderanwendungen.
Aus der EP-A-0 401 022 ist bereits eine Spender- und Dosiervorrichtung bekannt, die eine Membran verwendet, die aus einem liquophilen und einem liquophoben Teil zusammengesetzt ist. Die Spenderspitze, die einen Durchgang für das Eintreten von Luft und das Austreten von Flüssigkeit aufweist, ist im Zentrum der Verschlußkappe angeordnet und koaxial der Längsachse des Behältnisses. Somit ist der Durchgang unter einem Winkel von 900 zum Zentrum der Membran ausgerichtet. Diese Konstruktion zeigt schon gewisse Vorteile gegenüber früheren Spendevorrichtungen. Die Ergebnisse in bezug auf die Dosierung und die Verschmutzung mit Bakterien sind jedoch nicht vollständig zufriedenstellend.
Andere Vorrichtungen, wie sie in der US-A-4,002,168 gezeigt sind, stellen eine Spenderspitze bereit, die außermittig und zur Achse der Vorrichtung geneigt angeordnet ist. Es ist jedoch kein Durchgang für das Eintreten von Luft und das Austreten von Flüssigkeit vorgesehen und insbesondere keine Membran am inneren Ende des Spenders vorgesehen. Die Spenderverschlußkappe, wie sie in der US-A-2,263,890 gezeigt ist, weist eine sehr einfache Konstruktion auf und kann in einfacher Weise an Flaschen befestigt werden, jedoch ist eine Verwendung zusammen mit Membranen und ein Dosieren nicht möglich.
In der erfindungsgemäß bereitgestellten Dosierungsvorrichtung besteht ein inhärent größerer Widerstand gegenüber dem Flüssigkeitsfluß als in bekannten Dosierungsvorrichtungen. Aus diesem Grund wird es sehr schwer, einen kontinuierlichen Flüssigkeitsstrom durch Zusammendrücken des Behältnisses zu erzeugen. Dieser Widerstand gegenüber dem Flüssigkeitsfluß neigt ebenfalls dazu, die natürlichen Variationen in der Zusammendrückkraft abzudämpfen, die von Augenblick zu Augenblick auftreten bei der Verwendung einer Dosiervorrichtung dieser Art. Als Folge davon neigen die aufeinanderfolgenden Tropfen, die aus einer solchen Vorrichtung dosiert werden, dazu, eine wesentlich einheitlichere Größe zu haben.
Somit ist die Erfindung verwendbar für eine F]ußdosiervorrichtung, in der die mit der Verunreinigung und der unkontrollierten Flußrate verbundenen Probleme wesentlich vermindert sind.
Die Erfindung ist ebenfalls verwendbar für einen Tropfenspender für Augenarzneimittel, der vor unbeabsichtigter Bakterienverunreinigung geschützt ist und eine signifikante Verminderung oder die komplette Eliminierung von Konservierungsstoffen in der Medizin ermöglicht.
Die Erfindung ist ebenfalls verwendbar für eine Flüssigkeitsdosier- und spendevorrichtung, in der eine Flüssigkeit, wie ein Arzneistoff, in Form im wesentlichen uniformer Tropfen gespendet wird.
Darüber hinaus ist die Erfindung verwendbar für einen Flüssigkeitsspender, der das Spenden von Tropfen von uniformer Größe und in einer exakten gewünschten Anzahl erlaubt.
Darüber hinaus wird erfindungsgemaß ein Flüssigkeitsspender und eine Verschlußkappe bereitgestellt, die in einem Flüssigkeitsspender des Typs verwendet werden können, die zur Selbstverabreichung einer Flüssigkeit in das Auge verwendet werden und der sowohl angenehm zu halten ist in einem geeigneten Winkel in bezug auf das Auge und der die Tendenz zum Verlust oder Fehlleiten von Tropfen der Flüssigkeit vermindert.
Die Erfindung ist in den anhängenden Ansprüchen definiert und stellt bereit, oder kann wahlweise bereit stellen, eine Vorrichtung zur Abgabe einer Flüssigkeit in Tropfenform, die ein Behältnis mit einer Tropferspitze, integral gebildet oder in einer Verschlußkappe, die an dem Behältnis befestigt ist, umfassend einen Durchgang zum Eintreten von Luft und Austreten von Flüssigkeit aus der Vorrichtung umfaßt, wobei der Durchgang in Verbindung steht mit dem Körper des Behältnisses und einer Ausflußöffnung, Mittel zur temporären Verminderung des Volumens des Behältnisses und, angeordnet in der Tropferspitze, durch den Durchgang hindurch und der Ausflußöffnung benachbart, eine mikroporöse Verbundmembran mit Poren einer Größe, um dem Durchtritt von unerwünschter Verunreinigung zu widerstehen, wobei die Membran einen liquphilen Abschnitt hat, der die Abgabe von dosierten Tropfen einer Flüssigkeit an einen gewünschten Ort außerhalb des Behältnisses erlaubt, und einen liquophoben Abschnitt, der angepaßt ist, um dem Durchtritt einer solchen Flüssigkeit zu widerstehen, aber den Durchtritt von Luft zu erlauben, wobei der Durchgang in Verbindung mit dem liquophilen und liquophoben Abschnitten steht.
Die Membran ist an der inneren Oberfläche des Tropfers im spitzen Bereich verschweißt, um den Druchtritt von Flüssigkeit um die Membran herum im Gegensatz zum Durchtritt dadurch zu verhindern. Die Membran umfaßt zwei Komponenten in Nebeneinander-Beziehung. Eine Komponente weist liquophoben Charakter auf, d.h. sie widersteht dem Durchtritt von Flüssigkeiten. Die andere Komponente weist einen liquophilen Charakter auf, d.h. Flüssigkeiten können einfach durch sie hindurchtreten. Somit treten das Behältnis durch die porösen Membran verlassende Flüssigkeiten nur durch die liquophile Komponente durch und werden von der liquphoben Komponente abgewiesen. Flüssigkeit, die in das Behältnis zurückgesaugt wird, tritt nur durch die liquophile Komponente. Luft fließt jedoch in das Behältnis durch die liquophobe Seite, um die herausgedrückte Flüssigkeit zu ersetzen.
Erfindungsgemäß wird eine Verschlußkappe zur Abgabe von Flüssigkeiten aus einem Behältnis bereitgestellt nach Anspruch 1, die einen Basisabschnitt umfaßt, Mittel zur Befestigung des Abschnitts an einem Behältnis und eine außermittige Spenderöffnung, die von dem Basisabschnitt vorsteht und einen Durchgang aufweist, der sich zwischen einer Ausflußöffnung am äußeren Ende der Spenderspitze befindet, und der inneren Unterseite der Verschlußkappe, wobei die Achse des Durchgangs einen Winkel von nicht mehr als 90º mit der Längsachse des Basisabschnitts bildet.
Die Verschlußkappe zur Abgabe von Flüssigkeiten aus einem Behältnis umfaßt einen Basisabschnitt; Mittel zur Befestigung des Abschnitts an einem Behältnis; eine außermittige Spenderspitze, die aus dem Basisabschnitt vorsteht zwischen einer Ausflußöffnung am äußeren Ende der Spenderspitze und der inneren Unterseite der Verschlußkappe, wobei die Achse des Durchgangs einen Winkel von nicht mehr als 90º mit der Längsachse des Basisabschnitts bildet, und eine mikroporöse Verbundmembran mit Poren mit einer Größe, um den Durchtritt von Verunreinigungsstoffen zu widerstehen, und gebildet aus einer liquophoben Komponente und einer liquophilen Komponente, wobei die mikroporöse Verbundmembran so dem Durchgang benachbart und ausgerichtet ist, daß der Durchgang in Verbindung steht mit beiden Komponenten, der liquphoben und der liquophilen Komponente.
Erfindungsgemäß wird eine Vorrichtung zur Abgabe einer Flüssigkeit nach Anspruch 2 bereitgestellt, die umfaßt: (a) ein Behältnis, (b) Mittel zur Verminderung des Volumens des Behältnisses, und (c) eine Verschlußkappe zur Abgabe von Flüssigkeit aus dem Behältnis, einschließend: (1) einen Basisabschnitt, befestigt am Behältnis, und (2) eine außermittige Spenderspitze, die von dem Basisabschnitt vorsteht und einen Durchgang aufweist, der sich zwischen einer Ausflußöffnung am äußeren Ende der Spenderspitze und der inneren Unterseite der Verschlußkappe erstreckt und in Verbindung mit dem Behältnis steht, wobei die Achse des Durchgangs einen Winkel von nicht mehr als 90º mit der Längsachse des Basisabschnittes bildet.
Diese Vorrichtung zur Abgabe einer Flüssigkeit umfaßt: (a) ein Behältnis, (b) Mittel zur Verminderung des Volumens des Behältnisses; und (c) eine Verschlußkappe zur Abgabe von Flüssigkeit aus dem Behältnis, einschließend: (1) einen Basisabschnitt, befestigt am Behältnis, und (2) eine außermittige Spenderspitze, die aus dem Basisabschnitt vorsteht und einen Durchgang aufweist, der sich zwischen einer Ausflußöffnung an dem äußeren Ende der Spenderspitze und der inneren Unterseite der Verschlußkappe erstreckt in Verbindung mit dem Behältnis, wobei die Achse des Durchgangs einen Winkel von nicht mehr als 90º mit der Längsachse des Basisabschnitts bildet, und einer mikroporösen Verbundmembran mit Poren einer Größe, um dem Durchtritt von Schadstoffen zu widerstehen, gebildet aus einer liquophoben Komponente und einer liquophilen Komponente, wobei die mikroporöse Verbundmembran so angeordnet und ausgerichtet ist in der Verschlußkappe benachbart dem Durchgang, daß der Durchgang in Verbindung steht mit sowohl den liquophoben als auch den liquphilen Komponenten.

Das Behältnis:

Bei der Verwendung dient das Behältnis als Reservoir für die abzugebende Flüssigkeit. Es ist versehen mit Mitteln, um vorübergehend sein Volumen zu vermindern typischerweise durch Bereitstellen, daß mindestens ein Teil des Behältnisses elastisch verformbar ist. Somit vermindert Druck auf einen verformbaren Abschnitt des Behältnisses das effektive Volumen und die darin enthaltene Flüssigkeit wird aus dem Behältnis gedrängt, wenn es geeignet orientiert ist.
Nach dem Herausdrücken einer gewünschten Anzahl von Tropfen aus dem Behältnis und Entfernen des Verformungsdrucks, wird die Flüssigkeit unterhalb der Membran in der Spitze in das Behältnis zurückgezogen. Es ist bevorzugt, daß dies als eine kontinuierliche Säule stattfindet, d.h. daß keine Tropfen herausgelöst werden und in der spitzen Fläche zurückbleiben. Solche Tropfen könnten eine geeignete Umgebung für Bakterienwachstum sein und sollten soweit möglich deshalb vermieden werden. Das weitest mögliche Verkleinern des Volumens der spitzen Fläche hilft der Minimierung dieses Problems. Es ist somit besonders bevorzugt, daß das Volumen zwischen der Ausflußöffnung des Tropfers und der Oberfläche der Verbundmembran so klein wie möglich ist. Volumina in der Größe von 0,001 - 0,15 cm³ sind geeignet. Am meisten bevorzugt sind Volumina von 0,05 - 0,1 cm ³.
Die Spitzenfläche des Tropfers kann ausgebildet werden, um einen Membranträger vorzusehen mittels verschiedener Mittel, einschließlich beispielsweise einer Serie von Rippen auf der inneren Oberfläche der Tropferspitze und/oder einem innern Wulst, der eine Absetzoberfläche bereitstellt, an die die Membran gebunden werden kann. Es sollte jedoch sorgfältig sichergestellt werden, daß diese Tragevorrichtungen nicht den Fluß dosierter Tropfen aus der Vorrichtung verhindern oder stören. Ein Träger kann ebenfalls bereitgestellt werden durch Vorsehen eines senkrechten Septums oder Stabs, der den Widerstand gegen eine Tendenz der Membran zur Deformierung unter Druck unterstützt.

Spenderspitze und Verschlußkappe

Wie vorstehend angegeben, kann die Spenderspitze integra mit em Behältnis ausgebildet sein oder in einer Verschlußkappe vorgesehen sein, die durch konventionelle Befestigungsmittel an dem Behältnis befestigt ist. Beispiele dieser Befestigungsmittel schließen gleichgroß konfigurierte Befestigungsabschnitte ein, wie Gewindeabschnitte oder Stecker- und Aufnahmeabschnitte an der Verschlußkappe und dem Behältnis. Alternativ können die Verschlußkappe und das Behältnis miteinander verbunden sein durch Mittel einer Restpassung oder durch Verschweißen oder Verkleben, wobei letzterer Ausdruck die Verwendung jedes Typs von Haftmitteln einschließt.
In einem konventionellen Flüssigkeitsspender des Typs zur Abgabe geringer Volumina von flüssigen Medikamenten, insbesondere des Typs, der zur Verabreichung von Tropfen in Augen verwendet wird, ist eine Spenderspitze im Zentrum der Verschlußkappe konzentrisch mit der Längsachse der Kappe (und/oder des Behältnisses) angeordnet. Diese Art von Spenderspitze kann in einigen Anwendungen zufriedenstellend sein, wenn kleine einheitliche Tropfen von Flüssigkeit abgegeben werden sollen, insbesondere in Situationen, in denen Besorgnis einer Verunreinigung besteht, wie vorstehend angegeben, ist es sehr erwünscht, das Volumen der Spitze so klein wie möglich zu halten. Somit wird ein kleinerer Bereich erreicht zur Ansiedelung biologischer Schadstoffe. Eine einfache Steuerung des Flüssigkeitsflusses ohne Ausdrücken einer schnellen unkontrollierten Folge von Tropfen wird ermöglicht. Ist jedoch eine kleine Spenderspitze zentral in der Verschlußkappe angeordnet, gibt es eine aufgrund der Orientierung, unter der der durchschnittliche Benutzer die Vorrichtung hält, eine gewisse Tendenz zur Verabreichung verunreinigter Tropfen, zum Verfehlen des Ziels oder zum Erhalt nicht einheitlicher Tropfen oder zum vollständigen Verlust von Tropfen. Dies neigt teilweise dazu, aufzutreten, aufgrund der kleinen Ausmaße der Spenderspitze, und da die komfortabelste Handposition beim Aufheben eines kleinen Spenders oberhalb des Augenbereichs zur Verabreichung von Tropfen ins Auge eine solche ist, in der die Achse der Spenderspitze eine dem Auge parallele Orientierung annähernd erreicht. In dieser Position im Gegensatz zur Idealposition, in der die Spenderspitze senkrecht zum Auge gehalten wird, neigen die Tropfen dazu, bei der Bildung und nach der Bildung auf einer Seite entlang der unteren und äußeren Oberfläche der Spenderspitze entlangzulaufen. Somit nehmen sie Verunreinigungen auf, die auf der äußeren Oberfläche der Spenderspitze vorliegen. Solche Tropfen rollen auf die Seite und fallen von der Spenderspitze, wobei sie das gewünschte Ziel, das Auge, insgesamt verfehlen.
Ist die Spenderspitze klein, wie es der Fall ist, wenn ein kleines Volumen der Spitze erforderlich ist, so tritt die Verunreinigung und der Verlust von Tropfen mit größerer Wahrscheinlichkeit auf, da die Seite der Tropfen zum Kontakt mit der Oberfläche der Verschlußkappe neigt, die der Spenderspitze benachbart ist, während der Durchmesser des Tropfens während seiner Bildung zunimmt.
Erfindungsgemäß werden solche Probleme beseitigt durch außermittiges Anordnen der Spenderspitze, vorzugsweise nahe einer Seite der Basis und mit einer Orientierung der Spitze, so daß die Achse des Durchgangs an den Winkeln mit der Längsachse der Verschlußkappe (des Behältnisses) von nicht mehr als 90º bildet. (Für erfindungsgemäße Zwecke ergibt sich ein Winkel von 0º, wenn die Spenderspitze direkt vom Behältnis wegragt, wobei die Achse des Spenderspitzendurchgangs parallel zur Längsachse ist.)
Vorzugsweise beträgt der Winkel 30º - 60º, besonders bevorzugt 40º - 50º. Es ist bevorzugt, daß mindestens eine Seite der Spenderspitze, vorzugsweise die Seite, die der Seite der Kappe am nächsten liegt, in der die Spenderspitze angeordnet ist, parallel zu einem Randabschnitt der Verschlußkappe ist. Es ist am meisten bevorzugt, daß ein Abschnitt der Oberfläche der Spenderspitze im wesentlichen tangierend oder abschließend mit einem Abschnitt der Oberfläche eines Randabschnitts der Verschlußkappe ist.
Es ist bevorzugt, daß die am entfernten Ende der Spenderspitze gebildete Kante eine Fläche definiert, die einen Winkel in bezug auf die Achse des Spenderspitzendurchgangs von 90º plus minus etwa 450 bildet. Am meisten bevorzugt ist die Fläche im wesentlichen senkrecht zur Achse des Durchgangs.

Benetzung von porösen Medien

Die Benetzbarkeit oder Liquophilität einer porösen Struktur wie einer Membran ist eine Funktion der kritischen Benetzungsoberflächenspannung (critical wettings surface tension CWST) dieser Struktur (nachstehend diskutiert) und der Oberflächenspannung der aufgebrachten Flüssigkeit. Ist der CWST-Wert mindestens so groß wie die Oberflächenspannung der Flüssigkeit, so wird die Flüssigkeit die poröse Struktur spontan benetzen. Diese kann als "liquophil" bezeichnet werden in bezug auf diese Flüssigkeit. Ist im Gegensatz dazu der CWST-Wert kleiner als die Oberflächenspannung der Flüssigkeit, so wird diese nicht naß und ist liquophob in bezug auf diese Flüssigkeit.
Wird eine Flüssigkeit in Kontakt mit der Oberfläche oberhalb eines porösen Mediums gebracht und ein geringer Druckunterschied angewendet, so kann ein Fluß in und durch das poröse Medium auftreten oder auch nicht. Eine Bedingung, bei der kein Fluß auftritt, ist eine solche Bedingung, in der die Flüssigkeit nicht das Material benetzt, aus dem die poröse Struktur gebildet ist.
Eine Reihe von Flüsigkeiten kann hergestellt werden, von denen jede eine Oberflächenspannung aufweist, die etwa 3 dynes/cm größer ist als die der vorhergehenden Flüssigkeit. Ein Tropfen jeder Flüssigkeit kann dann auf eine poröse Oberfläche aufgebracht werden und beobachtet werden, um zu bestimmen, ob sie schnell absorbiert wird oder auf der Oberfläche verbleibt. Beim Anwenden dieser Technik auf eine 0,2 um poröse Polytetrafluorethylen (PTFE)-Membran wird sofortiges Benetzen für eine Flüssigkeit beobachtet mit einer Oberflächenspannung von etwa 26 dynes/cm. Die Struktur bleibt jedoch unbenetzt, wenn eine Flüssigkeit mit einer Oberflächenspannung von etwa 29 dynes/cm aufgebracht wird.
Ein ähnliches Verhalten wird beobachtet für poröse Medien, die unter Verwendung anderer synthetischer Harze hergestellt sind, wobei die Benetzung/Nichtbenetzungs-Werte prinzipiell von den Oberflächencharakteristiken des Materials abhängen, aus dem das poröse Medium gebildet ist, und zweitens von den Porengrößencharakteristiken des porösen Mediums. Beispielsweise werden faserförmige Polyesterblätter, insbesondere Polybuthylenterephthalatblätter (nachstehend als "PBT" bezeichnet), die Porendurchmesser von weniger als 20 um aufweisen, mit einer Flüssigkeit benetzt, die eine Oberflächenspannung von etwa 50 dynes/cm aufweist, jedoch werden sie nicht von einer Flüssigkeit benetzt, die eine Oberflächenspannung von eta 54 dynes/cm aufweist.
Um dieses Verhalten einer porösen Membran zu charakterisieren, wird der Ausdruck "kritische Benetzungsoberflächenspannung" (critical wetting surface tension CWST) nachstehend definiert. Der CWST-Wert eines porösen Mediums kann bestimmt werden durch individuelles Aufbringen einer Reihe von Flüssigkeiten mit Oberflächenspannungen auf seine Oberfläche, die von 2 - 4 dynes/cm variieren und durch Beobachten der Absorption oder Nicht-Absorption jeder Flüssigkeit. Der CWST-Wert eines porösen Mediums in Einheiten von dynes/cm ist definiert als der Mittelwert der Oberflächenspannung der Flüssigkeit, die absorbiert wird, und der Flüssigkeit mit einer benachbarten Oberflächenspannung, die nicht absorbiert wird. Somit betragen die CWST-Werte der Beispiele der vorstehenden Paragraphen etwa 27,5 und etwa 52 dynes/cm.
Zur Messung des CWST-Werts wird eine Reihe von Standardflüssigkeiten zur Untersuchung hergestellt mit Oberflächenspannungen, die sequenziell von 2 - 4 dynes/cm variieren. 10 Tropfen jeder von mindestens 2 der aufeinanderfolgenden Oberflächenspannungsstandardflüssigkeiten werden unabhängig auf repräsentative Abschnitte des porösen Mediums plaziert und für 10 min belassen. Nach 10 min wird eine visuelle Beobachtung gemacht. Das Benetzen wird definiert als Absorption von mindestens 9 der 10 Tropfen in das poröse Medium innerhalb 10 min. Nicht-Benetzen ist definiert durch Nicht-Absorption oder Nicht-Benetzen von mindestens 9 der 10 Tropfen in 10 min. Die Untersuchung wird fortgesetzt unter Verwendung von Flüssigkeiten mit darauffolgender höherer oder niedrigerer Oberflächenspannung, bis ein Paar bestimmt ist, von denen eines benetzt, das andere nicht benetzt, die am nächsten in der Oberflächenspannung benachbart sind. Der CWST-Wert liegt dann in diesem Bereich und geeigneterweise wird der Durchschnitt der 2 Oberflächenspannungen verwendet, um den CWST-Wert als Einzelwert zu spezifizieren.
Eine Anzahl alternativer Verfahren zum Kontaktieren poröser Medien mit Flüssigkeiten mit aufeinanderfolgend varuerender Oberflächenspannung kann sich für den mit physikalischer Chemie vertrauten Fachmann ergeben nach Lesen der vorstehenden Beschreibung. Ein solches Verfahren beinhaltet das Schwimmen einer Spezies auf der Oberfläche von Flüssigkeiten mit aufeinanderfolgend variierenden Oberflächenspannungswerten und Beobachten des Durchnässens der Flüssigkeit, oder sofern die verwendete Faser eine größere Dichte als Wassser aufweist, Beobachten des Versinkens oder Schwimmens der Faser. Ein anderes Mittel besteht im Anklammern der Testspezies an eine geeignete Spannvorrichtung, darauffolgendes Benetzen mit den Testflüssigkeiten, während verschiedene Werte von vermindertem Druck an der Unterseite der Spezies angelegt werden. Geeignete Lösungen mit verschiedenen Oberflächenspannungen können auf eine Vielzahl von Weisen hergestellt werden, die bei der Entwicklung des hier beschriebenen Produkts verwendeten Lösungen waren: Lösung oder Fluid Oberflächenspannungsbereich, dynes/cm Natriumhydroxid in Wasser Calciumchlorid in Wasser Natriumnitrat in Wasser Reines Wasser Essigsäure in Wasser Ethanol in Wasser n-Exan FC77 (3M Corp.) FC84 (3M Corp.)

Liquophiles Medium

Geeignete Materialien für das liquophile Medium schließen Formen von Polyamiden, Polyvinylidenfluorid und Zelluloseverbindungen ein, wie Nitrozellulose und gemischte Ester von Zellulose, wie auch Glasfasermatten mit geeigneten Bindern. Hydrophile mikroporöse Polyamidmembranen, insbesondere Nylon 66 Membranen sind insbesondere bevorzugt.
Ein bevorzugtes mikroporöses hydrophiles Nylon 66 Membranmaterial mit hoher Bindungskapazität, Einheitlichkeit, gesteuerter Porengröße und großer Oberfläche ist Biodyne , erhältlich von Pall Corporation oder eine der in der US-PS 4,340,479 bschriebenen hydrophilen Membranen.
Eine andere als das liquophile Medium verwendbare Membran ist die CARBOXYDYNE Membran, ebenfalls von Pall Corporation erhältlich. CARBOXYDYNER ist eine hydrophile mikroporöse hautlose Nylon 66 Membran mit gesteuerten Oberflächeneigenschaften, gebildet durch das gemeinsame Gießverfahren, beschrieben in US-PS 4,707,266, wie nachstehend diskutiert, insbesondere durch gemeinsames Gießen (Cocasting) von Nylon 66 und einem Polymer, das eine Fülle an Carboxylgruppen aufweist, zur Bildung einer Membran mit gesteuerten Oberflächeneigenschaften, charakterisiert durch funktionelle Carboxylgruppen in ihrer Oberfläche.
Polyvinylidenfluoridmembranen sind nicht inhärent wasserbenetzbar, können jedoch durch geeignete Oberflächenbehandlung wasserbenetzbar gemacht werden. Mikroporöse Polyvinylidenfluoridmembranen, die behandelt wurden, um sie hydrophil zu machen, sind technisch erhältlich. Wie vorstehend beschrieben ist die Benetzbarkeit oder Liquophilität eine Funktion des CWST-Werts der porösen Membran und der Oberflächenspannung der Flüssigkeit. Die Benetzbarkeit kann auch ausgedrückt werden durch den eindringenden Druck, der erforderlich ist, damit die Flüssigkeit in die Poren der Membran eindringt. Besonders bevorzugte Membranmaterialien haben eindringende Drücke von, oder nahe an, für die Flüssigkeiten, mit denen sie verwendet werden.
Diese hydrophilen mikroporösen im wesentlichen alkohol-unlöslichen Polyamidmembranen mit gesteuerten Oberflächeneigenschaften werden gebildet durch gemeinsames Gießen (Spritzen) eines alkohol-unlöslichen Polyamidharzes mit einem wasserlöslichen, membranoberflächen-modifizierenden Polymer, das funktionelle polare Gruppen aufweist. Wie die bevorzugten hydrophilen mikroporösen Nylonmembranen, die keine gesteuerten oberflächenmodifizierten polaren Gruppen vorliegend aufweisen, sind die erfindungsgemäßen Polyamidmembranen, die kontrollierte Oberflächeneigenschaften aufweisen, ebenfalls hautlos, d.h., sie sind charakterisiert durch Poren, die sich von Oberfläche zu Oberfläche erstrecken und die im wesentlichen gleichmäßige Größe und Form aufweisen.

Liquophobes Medium

Der Ausdruck "liquophob" wie er hier verwendet wird, ist effektiv das Gegenteil ds Ausdrucks "liquophil", d.h. ein poröses liquophobes Material hat einen CWST-Wert, der niedriger ist als die Oberflächenspannung der aufgebrachten Flüssigkeit und ist nicht einfach oder spontan benetzt durch die aufgebrachte Flüssigkeit bzw. Flüssigkeiten. Liquophobe Materialien sind charkterisiert durch einen hohen Kontaktwinkel zwischen einem Flüssigkeitstropfen, der auf der Oberfläche plaziert ist, und der Oberfläche. Ein so hoher Kontaktwinkel zeigt eine geringe Benetzbarkeit an.
Eine andere Art, die Eignung des Materials zur Verwendung als erfindungsgemäße liquophobe Komponente auszudrücken, bezieht sich auf die Benetzungswiderstandscharakteristiken des Materials. Ein geeignetes Material sollte fähig sein, einem Flüssigkeitseindringdruck zu widerstehen, der größer als der Druck ist der durch manuelles Drücken der Spenderflasche erzeugt wird. Geeignete Materialien schließen Polyolefine ein, wie Polypropylene, polyhalogenierte Polyolefine, insbesondere perfluorierte Polyolefine, wie Polytetrafluorethylen und Polyvinylidendifluorid, wie auch Sulfone. Polytetrafluorethylen ist ein bevorzugtes Polymer und oberflächen-modifiziertes Polyvinylidendifluorid, insbesondere eine fluor-polymergepfropfte mikroporöse Polyvinylidendifluoridmembran oder in ähnlicher Weise oberflächen-modifizierte Polyamide sind am meisten bevorzugt. Besonderes bevorzugt sind Polyamid, das oberflächen-modifiziert wurde, um einen CWST-Wert von weniger als etwa 29 dynes/cm aufzuweisen.
Die liquophobe Komponente der Membran hat typischerweise ein CWSTWert von weniger als etwa 35 dynes/cm und typischerweise von 20 dynes/cm bis 30 dynes/cm. Im Gegensatz dazu hat die liquophile Komponente der Membran einen CWST-Wert von mindestens 50 dynes/cm, wie von 70 dynes/cm bis 100 dynes/cm, vorzugsweise von 72 dynes/cm bis 95 dynes/cm.

Die Verbundmembran

Die erfindungsgemäß verwendete Verbundmembran hat sowohl eine liquophile, vorzugsweise hydrophile Komponente und wie auch eine liquophobe, vorzugsweise hydrophobe Komponente. Am häufigsten werden diese aneinander gebunden sein entlang einer Kontaktlinie, so daß sie eine einzige Einheit bilden, wobei die Komponenten in Nebeneinander- Beziehung zueinander stehen (im Gegensatz zur übereinander gelagerten Beziehung). Ein Teil des Verbunds ist vorzugsweise hydrophil in bezug auf die in der Vorrichtung abzugebende Flüssigkeit und der andere Teil ist vorzugsweise hydrophob in bezug auf die gleiche Flüssigkeit. Der Ausdruck "Verbundmembran" soll aber ebenfalls die funktionellen Äquivalente einer solchen Membran beinhalten, in der die zwei Komponenten nicht physikalisch verbunden sind, aber so wirken, daß sie mit getrennten aber benachbarten Auslaßöffnungen der Vorrichtung verschlossen werden.
Ein Beispiel würde durch eine Vorrichtung bereitgestellt mit einer Tropferspitze, die ein senkrechtes Septum oder einen Stab im Bereich der Tropferspitze aufweist, die den Auslaßweg effektiv zweiteilt. Bei einer solchen Vorrichtung könnte jede Membran an das Septum oder den Stab und die Innenwand der Spitze versiegelt sein, es würde kein Bedarf für die Bindung der zwei Membranen aneinander bestehen. Diese Konfiguration könnte in der Tat nützliche Trägereigenschaften den Membranen verleihen. Beide Komponenten der Membran haben eine Porengröße, die angepaßt ist, um dem Durchtritt eines unerwünschten Schadstoffs zu widerstehen. In den meisten Fällen im medizinischen Bereich sind dies bakterielle Schadstoffe. In diesem Kontext sind für die liquophile Komponente Porengrößen von 0,04 bis 0,65 um geeignet. Bevorzugt sind Porengrößen von 0101 bis 0,45 um, besonders bevorzugt sind Porengrößen von 0,15 bis 0,2 um. Die liquphobe Komponente hat jedoch im allgemeinen eine Porengröße von 0,01 bis 0,45 um, bevorzugt von 0,04 bis 0,2 um, besonders bevorzugt 0,1 bis 0,2 um. Ist die Verschmutzung mit Teilchen das Hauptproblem, so kann die Porengröße entsprechend neu definiert werden.
Die liquophilen und liquophoben Membranen können in der Tropferspitze mit bekannten Verfahren befestigt werden, wie Hitzeschweißen oder Ultraschallschweißen. Für die richtige Funktion ist die Bildung einer bakteriendichten Versiegelung am gesamten Umfang der Verschweißung kritisch. Es ist ebenfalls notwendig, eine bakteriendichte Versiegelung an den Verbindungsstücken der liquophilen und liquophoben Membranen zu bilden. Dies kann erreicht werden durch Binden der Membranen aneinander in einem separaten Schritt, wobei ein minimaler Überlapp erforderlich ist, um eine vollständige Versiegelung zu erreichen. Ultraschallverschweißtechniken sind oft bevorzugt für diesen Schritt, obwohl gute Ergebnisse durch Hitzeversiegeln erhalten werden können. Überlappungen von weniger als oder gleich etwa 3 mm (0,12 inch) sind bevorzugt, und weniger als oder gleich etwa 1 mm (0,039 inch) sind am meisten bevorzugt.
Nach dem Binden der Membranen, können Scheiben der Membranpaare ausgestanzt werden unter Verwendung konventioneller Prägestempelstanztechniken. Die Position des Prägestempels oberhalb und unterhalb der Verbindungslinie kann verwendet werden, um die relativen Anteile der liquophilen und der liquophoben Bereiche der Membranen festzulegen.
Nach dem Stanzen können die Scheiben zur Basis der Tropferspitze gebracht werden und in der Position verschweißt werden. Alternativ können 2 separate Regionen der Tropferbasis definiert werden und individuelle Komponenten der liquophilen und liquophoben Membranen daran geschweißt werden. Es wurde gefunden, daß der Bindungsschritt oft wesentlich vereinfacht wird, wenn die Substratmembran sowohl der liquophilen als auch liquophoben Komponenten gleich ist. Dies kann erreicht werden durch Oberflächenmodifizierung von chemisch identischen oder nah verwandten polymeren Membranen, um liquophile und liquophobe Komponenten zu ergeben, die sodann miteinander verbunden werden zur Bildung der in der erfindungsgemäßen Vorrichtung verwendbaren Verbundmembranen. Verbundmembranen, deren beide Komponenten geeigneterweise oberflächen-modifiziete Polyamide sind, sind insbesondere bevorzugt.
Die Oberfläche der Verbundmembran kann geteilt werden in liquophile und liquophobe Komponenten in jedem geeigneten Verhältnis. Die Verhältnisse sollten jedoch konsistent sein mit den Funktionen, die die Komponenten zu erfüllen haben. Die liquophile Membran sollte eine solche Größe aufweisen, daß die Flüssigkeit im Behältnis in Tropfenform mit einer geeigneten Rate abgegeben wird. Eine zu große Fläche könnte zu einer hohen Flußrate führen oder sogar in Extremfällen zu einem Flüssigkeitsstrom. Andererseits könnte eine zu kleine Fläche in einer sehr geringen Tropfenabgaberate resultieren.

Dosierfunktion der hydrophilen Komponente

Ein wichtiger Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer deformierbaren Tropferflasche, die Tropfen mit einer sorgfältig regulierten Flußrate dosiert. Ist der liquophile Anteil der ausgewählten Membran hydrophil in bezug auf die abzugebende Flüssigkeit und hat eine Porösität, die fein genug ist, um Bakterien auszuschließen, so ist der Faktor, der die Rate, mit der die Tropfen abgegeben werden, kontrolliert, die Oberfläche des liquophilen, vorzugsweise hydrophilen Abschnitts der Membran. Diese Tropfenbildungsrate ist weitgehend unabhängig von den Druckunterschieden, die durch Deformationen der Tropferflasche erzeugt werden wie sie normalerweise bei der normalen Verwendung solcher Vorrichtungen auftreten. Dies ist natürlich ein signifikanter Sicherheitsfaktor da die Tropferflasche nach Auslegung und Bestimmung zur Verwendung von medizinisch nicht geschulten Personen vorgesehen ist, die unterschiedliche Interpretationen des Drucks haben, der benötigt wird, um einen Tropfen aus der Flasche herauszudrücken.
Die hydrophile Membranoberfläche, die am besten geeignet ist zur Bildung einer geeigneten Flüssigkeitsflußrate unter den obigen Umständen ist von 20 mm² bis 90 mm², vorzugsweise 40 mm² bis 50 mm². Die liquophobe vorzugsweise hydrophobe Komponente sollte groß genug sein, um relativ einfachen aber gesteuerten Zugang von Luft zu ermöglichen, um die ausgetretene Flüssigkeit zu ersetzen. Es wurde gefunden, daß bei Vorrichtungen mit einer Größe, die normalerweise für Augentropfer verwendet wird, zufriedenstellende Ergebnisse erhalten werden, wenn der Anteil der liquophilen Komponente 50 - 70% der gesamten Oberfläche der verbundenen Membran beträgt. Dies stellt eine genügende Oberfläche der liquphilen, vorzugsweise hydrophilen Komponente bereit, um eine zufriedenstellende Flußrate aus der Tropferflasche sicherzustellen, wenn sie deformiert wird Besonders bevorzugt sind jedoch Membranen, in denen 60 - 70% der Oberfläche von der liquophilen Komponente bereitgestellt werden. Es wird jedoch festgestellt, daß einige Anwendungen Anteile erfordern, die außerhalb der obigen Bereiche liegen.
Fig. 1 ist eine diagrammartige Querschnittsansicht der Spitze und benachbarter Abschnitte eines deformierbaren Behältnisses entsprechend dem Stand der Technik.
Fig. 2 ist eine Draufsicht der mikroporösen Membran, getrennt vom Behältnis gezeigt.
Fig. 3 ist eine Querschnittsansicht eines Behältnisses und einer bevorzugten Ausführungsform einer Flüssigkeitsabgabeverschlußkappe, die daran befestigt ist, entsprechend der vorliegenden Erfindung.
Fig. 4 ist eine Draufsicht, die funktionelle und ornamentale Merkmale der Unterseite der in Fig. 3 dargestellen Verschlußkappe zeigt.
Fig. 5 ist eine Querschnittsansicht einer bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verschlußkappe entlang der Linien 5-5 in Fig. 4.
Fig. 6 ist eine perspektivische Ansicht, die ornamentale Merkmale der erfindungsgemäßen Spenderverschlußkappe zeigt.
Fig. 7 ist eine Vorderansicht, die ornamentale Merkmale der erfindungsgemäßen Verschlußkappe zeigt.
Fig. 8 ist eine Draufsicht, die ornamentale Merkmale der erfindungsgemäßen Spenderkappe zeigt.
Die Erfindung wird weiter beschrieben mit besonderem Bezug auf die Zeichnungen, die eine bevorzugte erfindungsgemäße Ausführungsform erläutern. In den Zeichnungen zeigt Fig. 1 eine teilweise Querschnittsansicht eines Tropfers entsprechend dem Stand der Technik. Fig. 2 ist eine Draufsicht einer erfindungsgemäßen Verbundmembran.
In Fig. 1 hat ein Behältnis (teilweise gezeigt in punktierter Außenlinie 1) eine Tropferspitze 2, die in einer Ausflußöffnung 3 endet. In der Tropferspitze 2, benachbart dem Behältnis ist eine Membran 4 verschweißt mit der Oberfläche der Tropferspitze 2 angeordnet. Die Membran 4 hat eine allgemeine kreisförmige Konfiguration die mit den Dimensionen der Öffnung der Tropferspitze 2 übereinstimmt. Membran 4 ist ein Verbund zweier Komponenten in Nebeneinander-Beziehung: einer liquophilen Komponente 5 und einer liquophoben Komponente 6, abgedichtet an ihrer Kontaktlinie, um eine einheitliche scheibenförmige Verbundmembran zu bilden. Bei der Verwendung wird das Behältnis umgedreht, d.h. mit der Tropferspitze nach unten angeordnet und gedrückt. Somit wird das effektive Volumen des Behältnisses vermindert und ein Druckunterschied zwischen der Innenseite und der Außenseite des Behältnisses erzeugt, so daß darin enthaltene Flüssigkeit herausgedrückt wird. Die Flüssigkeit ist typischerweise ein Arzneistoff in einer wässerigen Lösung, die zur Behandlung von Augenkrankheiten gedacht ist. Die Arnzeimittellösung benetzt die liqupohile Membran in der Tropferspitze und tritt danach durch sie hindurch. Wird der Druck aufrechterhalten, so tritt die Flüssigkeit aus der Ausflußöffnung der Tropferspitze heraus und beginnt, einen daran hängenden Tropfen zu bilden. Bei der Verwendung zur Dareichung von Augenarzneimitteln ist es beabsichtigt, daß dieser Tropfen in das Auge des Patienten fällt. Wenn der Tropfen eine kritische Größe erreicht, bricht er von der Ausflußöffnung der Tropferspitze ab und fällt ins Auge. Wird der Zusammendruck auf das Behältnis entfernt, so wird ein Druckunterschied zwischen der Außenseite des Behältnisses und der Innenseite erzeugt, wenn die elastischen Wände des Behältnisses versuchen, ihre ursprüngliche Form wieder einzunehmen. Dieser Differenzdruck bewirkt, daß die in der Tropferspitze verbliebene Flüssigkeit zurück in die Innenseite des Behältnisses gezogen wird. Dabei muß die Flüssigkeit durch die liquophile Komponente der Membran geführt werden. Die Tropferspitze ist so ausgelegt, daß im wesentlichen eine, wenn nicht sogar alle Flüssigkeit in das Behältnis zurückgezogen wird, die nach der Abgabe des Tropfens verblieb. Wenn die sich zurückziehende Flüssigkeit/Luft-Grenzfläche in der Tropferspitze die liquophile Membran erreicht, hält der Fluß durch die liquophile Membran an. Das beruht darauf, daß ein signifikant höherer Druck, als er von der Wiederherstellung der elastisch verformten Wände des Behältnisses erzeugt wird, die den vorstehend beschriebenen Druckunterschied umkehren, erforderlich ist, um Luft durch die benetzte liquophile Membran zu treiben. Einströmende Luft ist jedoch notwendig, um einen Ausgleich zu schaffen für das abgegebene Arzneimittelvolumen. Dieses kann in das Behältnis durch die benachbarte liquophobe Membran gelangen. Somit gelangt genügend Luft über die liquophobe Membran in den Behälter, um den Druck innerhalb und außerhalb des Behältnisses auszugleichen.
Wurde die Flüssigkeit in der Tropferspitze verunreinigt, beispielsweise durch Kontakt mit Bakterien aus den Augenflüssigkeiten des Patienten, so wird die Bakterienkomponente durch die liquophile Komponente herausfiltriert, während der Rest der Flüssigkeit zurück in das Behältnis gezogen wird. Somit werden Flüssigkeiten und Luft, die zurück in das Behältnis aus dem Tropferspitzenbereich gelangen, futriert, so daß sie frei von bakterieller Verunreinigung sind.
Da das innere Volumen und die Form der Tropferspitze ausgewählt sind, um die Möglichkeit zurückbehaltener Flüssigkeit zu minimieren, werden Bakterien, die auf den liquphilen und liquophoben Membrankomponenten vorliegen und gefangen sind, der Luft ausgesetzt. Eine solche Aussetzung kann das Wachstum verhindern, so daß darauffolgende Tropfen, die aus dem Behältnis abgegeben werden, entweder frei von oder im wesentlichen frei von Verunreinigungsstoffen sind, die vorher in die Tropferspitze gelangt sind. Somit wird die Spitze im wesentlichen mit jedem Verwendungszyklus in ihren Zustand vor der Verschmutzung zurückgeführt. Ist es wahrscheinlich, daß eine Verschmutzung aufgetreten ist und ist es sehr wichtig, daß keine Bakterierunenge ins Auge zurückgeführt wird, so können der erste Tropfen oder die ersten Tropfen des Arzneimittels verworfen werden, um die Spitze zu reinigen. Experimente, in denen der Tropfer mit bekannten Mengen von Bakterien geimpft wurden, weisen auf die Effektivität dieses Verfahrens hin.

Experimentelle Werte

Um das Konzept zu testen, wurden zwei Tropferflaschen und Spitzen konstruiert unter Verwendung einer 0,2 Im-klassifizierten Biodyne Nylon 66 Membran als liquophiles Segment und 0,02 um Polytetrafluorethylenmembran als liquophobes Segment. Die Membranen wurden erst aneinander gebunden entlang ihrer Mittellinien unter Verwendung eines Branson Ultraschallschweißgerätes mit einem Goldbooster und einem flachen 5,1 cm X 5,1 cm (2" x 2") Schweißhorn. Eine etwa 1 bis 3 mm Überlappung wurde gebildet an der Schweißlinie. Die Tropferspitzen wurden modifiziert durch Füllen des überschüssigen Raums zwischen der Membran und der Spitze mit einer Epoxy-Verbindung, was zu einem Volumen von etwa 0,1 cm³ führte. Scheiben wurden dann aus dem erhaltenen Verbundstreifen geschnitten und mit Ultraschall an ihren Umfängen an die Basis der Tropferspitzen geschweißt. In diesen Spitzen waren ungefähr 60% der gesamten Membranfläche von der liquophilen Membran eingenommen.
Die Spitzen wurden sodann aseptisch in Tropferflaschen eingefüllt, die eine ophtalmologisches Arzneimittel, Timololmaleat enthielten, jedoch ohne Konservierungsstoffe.
Eine Lösung mit etwa 1x 10&sup5; pro Milliliter von p. aeuriginosa wurde hergestellt. Flasche 1 wurde mit der Spitze nach oben orientiert, zusammengedrückt und gehalten. Sodann wurde ein Aliquot von 100ul der p. aeuriginosa-Lösung in die Öffnung der Tropferspitze unter Verwendung einer Mikrospritze injiziert. Der Druck auf der Flasche wurde dann entfernt und die 100 ul Aliquot wurden in die Flasche zurückgezogen. Die zweite Flasche, Flasche C hatte keine Bakterienlösung injiziert und wurde als Kontrollprobe gehalten. 10 min nach der Inokulation von Flasche 1 wurde eine Folge von 4 Tropfen von Timololmaleat herausgedrückt und jeder Tropfen auf einen Quadranten einer Agarplatte (Q1 - Q4) fallengelassen. Jeder Tropfen wurde dann gespreitet durch Ausstreichen durch den Quadranten mit einer sterilen Schleife. Nach einem Tag wurde das gleiche Verfahren wiederholt mit einer anderen Agarplatte. Diese wiederholte Probennahme wurde für 14 Tage fortgesetzt. Parallel dazu wurde die Kontrollflasche, Flasche C in identischer Weise untersucht. Die Daten für die inokulierte Flasche, Flasche 1, sind nachstehend gezeigt: KOLONIEN/QUADRANTEN TAG min a Bemerkung: Beobachtete Kolonien waren nicht p. aeuriginosa.
Die Kontroliflasche Flasche C hat keine Zählungen an allen Tagen in allen Quadranten.
Bei diesem Experiment wurde beobachtet, daß die 100 ul Inokulation in die Flasche zurückgezogen wurde. Somit wurden die Bakterien im Aliquot der Verbundmembran an der Basis der Tropferspitze ausgesetzt. Das Fehlen an p. aeuriginosa-Wachstum in den Proben von den Tagen 1 - 14 zeigt, daß keine Bakterien den Inhalt der Flasche erreichten. Die Daten aus der 4-Tropfensequenz, die nach 10 min nach der Inokulation genommen wurde, ist eine Bestätigung, daß p. aeuriginosa-Bakterien in der Tropferspitze vorliegen und zusätzlich, daß sie sich nicht vermehren oder durch die Entfernung mehrerer Tropfen gereinigt werden konnten.
Bei der Diskussion der bevorzugten Ausführungsform, die in den Zeichnungen dargestellt ist, wurde eine Vorrichtung als Paradigma verwendet, die zur Abgabe von Augenarzneistoffen angepaßt war. Es ist jedoch ersichtlich, daß die erfindungsgemäße Vorrichtung für andere Zwecke verwendet werden könnte, in denen es geeignet ist, die Medizin in Form von Tropfen abzugeben, beispielsweise bei Medizin für die Ohren oder die Nase. Im allgemeinen wird die Medizin in einer wässerigen oder Salzlösung angesetzt, somit beinhalten die Ausdrücke "liquophil" und "liquophob" geeigneterweise "hydrophil" und "hydrophob". Es ist jedoch verständlich, daß gelegentlich Medizinen in einem leichten Öl angesetzt werden, so daß die breiteste Interpretation von "liquophob" und "liquophil" die Verwendung solcher Flüssigkeiten als Medien für die Anwendung der Medizin einschließen müssen.
Im Körper des Behältnisses sind Mittel vorgesehen, um vorübergehend das Volumen des Behältnisses zu vermindern. Typischerweise wird dies erreicht durch Vorsehen, daß mindestens ein Teil der Wände des Behältnisses elastisch deformierbar ist. Somit vermindert das Zusammendrücken des Behältnisses vorübergehend sein Volumen.
Altenative Mittel, wie ein beweglicher Schwimmer oder ein aufblasbarer Einsatz im Behältnis können vorgesehen werden, sind jedoch im allgemeinen nicht bevorzugt gegenüber der Einfachheit des zusammendrückbaren Behältnisses.
Eine bevorzugte Ausführungsform einer Flüssigkeitsabgabeverschlußkappe gern. der vorliegenden Erfindung ist in Fig. 3 - 8 gezeigt. Fig. 3 - 5 erläutern strukturelle Merkmale der Abgabeverschlußkappe, während Fig. 6 - 8 ornamentale Merkmale der Verschlußkappe erläutern. Die bevorzugte Ausführungsform der Kappe, allgemein mit Bezugsziffer 10 bezeichnet, ist in zusammengebautem Zustand in Fig. 3 gezeigt und vom Behältnis in Fig. 5 entfernt. Die Verschlußkappe ist aus einem Tropfer oder einer Spenderspitze 12 zusammengesetzt, die aus einem Basisabsehnitt 14 hervorsteht, die letztere aus einem oberen Abschnitt 16 und einem Randabschnitt 18 gebildet. Die Tropferspitze 12 ist mit einem Durchgang 20 versehen, der eine Flüssigkeitsverbindung zwischen der Innenseite der Verschlußkappe und einer Öffnung oder einer Ausflußöffnung 22 bereitstellt, die am äußeren Ende 24 der Tropferspitze gebildet ist. Jedes Mittel zur Befestigung der Verschlußkappe am Behältnis 1 kann verwendet werden, ein einfaches Gewinde, bereitgestellt in einem Teil der Verschlußkappe, wie dem Rand, und ein gleichgroßes Gewinde am Behältnis ist recht effektiv zur Befestigung der Basis am Behältnis. Fig. 3 zeigt Gewinde 26 und Eingriffsgewinde 26 a auf der Verschlußkappe bzw. dem Behältnis. Obwohl das Gewinde, das in Fig. 3 und 5 gezeigt ist, an der Innenseite der Verschlußkappe gezeigt ist, kann sich ein solches Gewinde auch an der Außenseite des Randes befinden und in den Hals eines Behältnisses geschraubt werden, der mit einem gleich großen konfigurierten Gewinde an der inneren Oberfläche des Halses ausgestattet ist. Wie in Fig. 3 und 5 gezeigt, ist die Verschlußkappe 10 mit einer außermittig angeordneten Spenderspitze 12 in bezug auf die Längsachse des Behältnisses und der Verschlußkappe ausgestattet, im Unterschied zur koaxialen Anordnung wie in typischen Tropfernspendern, in denen die Tropferspitze mittig in bezug auf die Längsachse des Behältnisses angeordnet ist. Die bevorzugte Position der Tropferspitze ist bei oder nahe einer Seite der Basis (Randabschnitt 18) wie in Fig. 3 und 5 gezeigt. Wie in diesen Figuren dargestellt, ist die Oberfläche einer Seite der Tropferspitze, die der Seite der Kappe am nächsten kommt, nahezu abschließend mit oder tangierend zu einem Abschnitt des Rands der Basis.
Die Orientierung des Durchgangs unterscheidet isch ebenfalls von konventionellen Spendern darin, daß die Achse des Durchgangs nicht parallel zur Längsachse der Verschlußkappe oder des Behältnisses ist, sondern in einem Bereich liegt von wenig größer als einer Position parallel zur Längsachse der Kappe (0º) bis zur Bestimmung eines Winkels mit der Längsachse der Verschlußkappe von fast 90º. Vorzugsweise ist der zwischen der Längsachse der Verschlußkappe und der Achse des Durchgangs gebildete Winkel 30º - 60º, am meisten bevorzugt 40º - 50º. Der in Fig. 3 und 5 gezeigte Winkel ist etwa 50º. Die Orientierung der Tropferspitze auf der Verschlußkappe stellt den besten Bewegungsbereich bereit und die komfortabelste Position für einen Verwender, der den Spender bei der Verabreichung einer Flüssigkeit in das Auge des Verwenders hält, wenn die Verschlußkappe an ein konventionelles Behältnis befestigt ist.
Fig. 3 und 5 zeigen eine Kante, ausgebildet am äußeren Ende 24 der Spenderspitze. Diese Kante definiert eine Fläche am äußeren Ende der Spenderspitze, wobei die Fläche einen Winkel in bezug auf die Achse des Durchgangs von 90º ± etwa 45º bildet. Der in Fig. 3 und 5 gezeigt Winkel ist etwa 90º.
Halbkreisförmige Rippen 28 sind an der Innenseite der Spenderverschlußkappe vorgesehen, um an strategischen Positionen die Membran 4 zu stützen. Wie am besten aus Fig 4 ersichtlich ist, erlaubt die Diskontinuität der Struktur der Rippen den Fluidfluß von einer "Unterkammer", definiert durch Membran 4, Rippen 28 und die zentral angeordnete innere Oberfläche der Unterseite der Verschlußkappe 30. Die zentral angeordnete Oberfläche 30 ist durch die Rippen in konzentrische Regionen 30 a, 30 b und 30 c unterteilt. Um auf den Durchgang gerichteten Flüssigkeitsfluß bereitzustellen, erstreckt sich ein Kanal oder Mulde, 32 von unterhalb (wenn in umgekehrter Position) und abschließend mit der Membran 4 und ebenfalls dem Diskontinuitätsbereich der Rippen von einer Kante der Membran zur entgegengesetzten Seite der Membran. Die Mulde oder ausgesparte Fläche 32 wandert nach unten (wenn die Verschlußkappe in einer umgekehrten Position ist), während sie sich dem Durchgang nähert, mit dem sie in Verbindung steht.
Wird eine Verbundmembran in dieser Ausführungsform der Spenderverschlußkappe verwendet, ist die liquophobe oder hydrophobe Komponente 6 so angeordnet, daß sie am nächsten zum Durchgang der Spenderspitze angeordnet ist. Entsprechend ist die liquophile oder hydrophile Komponente 5 so angeordnet, daß sie der der Spenderspitze gegenüberliegenden Seite der Verschlußkappe am nächsten ist.

Claims

1. Verschlußkappe zur Abgabe von Flüssigkeiten aus einem Behältnis, umfassend einen Basisabschnitt (14) und Mittel zur Befestigung des Abschnitts (14) an einem Behältnis (1), eine Spenderspitze (12), die aus dem Basisabschnitt (14) vorsteht, wobei die Spenderspitze (12) einen Durchgang (20) zum Eintreten von Luft und zum Austreten von Flüssigkeit aufweist, wobei der Durchgang (20) sich zwischen einer Ausflußöffnung (22) am äußeren Ende (24) der Spenderspitze (12) und der inneren Unterseite der Verschlußkappe erstreckt, weiterhin umfassend eine mikroporöse Verbundmembran, die Poren mit einer Größe aufweist, um dem Durchtritt von Verunreinigungsstoffen zu widerstehen, die gebildet ist aus einer liquophoben Komponente (6) und einer liquophilen Komponente (5), wobei die mikroporöse Verbundmembran so dem Durchgang benachbart in der Verschlußkappe angeordnet und ausgerichtet ist, daß der Durchgang mit beiden Komponenten, der liquophoben Komponente und der liquophilen Komponente, in Verbindung steht, dadurch gekennzeichnet, daß der Basisabschnitt einen Randabschnitt (18) aufweist und die Spenderspitze (12) außermittig gelegen ist und eine Seite am nächsten zum Randabschnitt (18) und diesen im wesentlichen tangierend aufweist, und wobei die Achse des Durchgangs (20) einen Winkel von nicht mehr als 90º mit der Längsachse des Basisabschnitts (14) bildet.

2. Vorrichtung zur Abgabe einer Flüssigkeit, umfassend ein Behältnis (1), Mittel zur Verminderung des Volumens des Behältnisses (1) und die in Anspruch 1 definierte Verschlußkappe.

3. Verschlußkappe nach Anspruch 1 oder Vorrichtung nach Anspruch 2, wobei der Winkel 30º bis 60º beträgt.

4. Verschlußkappe nach Anspruch 1 oder Vorrichtung nach Anspruch 2, wobei der Winkel 40º bis 50º beträgt.

5. Verschlußkappe nach Anspruch 1 oder Vorrichtung nach Anspruch 2, wobei eine Seite der Spenderspitze (12) parallel zu einem Randabschnitt (18) der Verschlußkappe ist.

6. Verschlußkappe nach Anspruch 1 oder Vorrichtung nach Anspruch 2, wobei die Spenderspitze (12) an eine Seite des Basisabschnitts (14) unmittelbar anschließt.

7. Verschlußkappe nach Anspruch 1 oder Vorrichtung nach Anspruch 2, wobei das äußere Ende der Spenderspitze (12) einen Rand aufweist, der eine Fläche festlegt, die im wesentlichen senkrecht zur Achse des Spenderspitzendurchgangs (20) ist.

8. Verschlußkappe nach Anspruch 1 oder Vorrichtung nach Anspruch 2, wobei das äußere Ende der Spenderspitze (12) einen Rand (2) aufweist, der eine Fläche festlegt, die einen Winkel im Bereich von 90º ± etwa 45º in bezug auf die Achse des Durchgangs (20) bildet.

9. Verschlußkappe nach Anspruch 1 oder Vorrichtung nach Anspruch 2, wobei das äußere Ende der Spenderspitze (12) eine Fläche festlegt, die einen Winkel von 90º bis nicht mehr als 180º in bezug auf die Längsachse der Verschlußkappe bildet.

10. Verschlußkappe nach Anspruch 1 oder Vorrichtung nach Anspruch 2, wobei die Porengröße der liquophoben Komponente der Membran 0,04-0,65 um beträgt.

11. Verschlußkappe nach Anspruch 1 oder Vorrichtung nach Anspruch 2, wobei die Porengröße der liquophoben Komponente der Membran 0,01 -0,45 um beträgt.

12. Verschlußkappe nach Anspruch 1 oder Vorrichtung nach Anspruch 2, wobei die liquophile Komponente 50% - 70% der Oberfläche der Membran umfaßt.

13. Verschlußkappe nach Anspruch 1 oder Vorrichtung nach Anspruch 2, wobei das Volumen zwischen der Verbundmembran und der Ausflußöffnung (22) der Spenderspitze (12) 0,001-0,15 cm³ beträgt.

14. Verschlußkappe nach Anspruch 1 oder Vorrichtung nach Anspruch 2, wobei die liquophobe Komponente eine kritische Benetzungsoberflächenspannung von weniger als 35 dynes/cm aufweist.

15. Verschlußkappe nach Anspruch 1 oder Vorrichtung nach Anspruch 2, wobei die liquophile Komponente der Verbundmem bran eine kritische Benetzungsobertlächenspannung von mindestens 72 dynes/cm aufweist.

16. Verschlußkappe nach Anspruch 1 oder Vorrichtung nach Anspruch 2, wobei die liquophile Komponente hergestellt ist aus einer oberflächen-modifizierten mikroporösen Nylon-Polymer- Membran.

17. Verschlaßkappe nach Anspruch 1 oder Vorrichtung nach Anspruch 2, wobei die liquophobe Komponente hergestellt ist aus einer oberflächen-modifizierten mikroporösen Polyvinylidenfluorid- Membran.

18. Verschlußkappe nach Anspruch 1 oder Vorrichtung nach Anspruch 2, wobei die mikroporöse Verbundmembran senkrecht zum Durchgang (20) ausgerichtet ist.

19. Verschlußkappe nach Anspruch 1 oder Vorrichtung nach Anspruch 2, wobei die liquophile Komponente eine Oberfläche von 20 mm² bis 90 mm² aufweist.

20. Verschlußkappe nach Anspruch 1 oder Vorrichtung nach Anspruch 2, wobei die mikroporöse Verbundmembran Porengrößen von weniger als 0,45 um aufweist, die Membran eine hydrophile Komponente und eine hydrophobe Komponente aufweist, wobei die hydrophile Komponente 60% - 70% der Oberfläche der Verbundmembran bereitstellt.

21. Verschlußkappe nach Anspruch 1 oder Vorrichtung nach Anspruch 2, wobei die mikroporöse Verbundmembran erste und zweite Komponenten aufweist, die aneinander in Nebeneinander- Beziehung gebunden sind, die erste Komponente eine Oberfläche von 40mm² bis 50mm², eine durchschnittliche Porengröße von 0,15 bis 0,25 um und einem CWST-Wert von mindestens etwa 72 dynes/cm aufweist und aus einem oberflächen-modifizierten Polyamid hergestellt ist, und die zweite Komponente aus einem Polyamid hergestellt ist, das oberflächenmodifiziert wurde zur Bereitstellung eines CWST-Werts von weniger als 35 dynes/cm und die eine durchschnittliche Porengröße von 0,1 bis 0,2 um aufweist.

22. Verschlußkappe nach Anspruch 1 oder Vorrichtung nach Anspruch 2, wobei das Volumen zwischen der Ausflußöffnung (22) der Spenderspitze (12) und der Oberfläche der Verbundmembran an der nächsten Stelle zur Spenderspitze 0,05 bis 0,1 cm³ beträgt.

23. Verschlußkappe nach Anspruch 1 oder Vorrichtung nach Anspruch 2, wobei die liquophile Komponente eine oberflächenmodifizierte mikroporöse Nylon-Polymer-Membran ist und die liquophobe Komponente eine oberflächen-modifizierte mikroporöse Polyvinylidenfluorid-Membran ist.

24. Verschlußkappe nach Anspruch 1 oder Vorrichtung nach Anspruch 2, wobei die liquophile Komponente ein oberflächenmodifiziertes Polyamid umfaßt mit einem CWST-Wert von mindestens etwa 50 dynes/cm und die liquophobe Komponente ein oberflächen-modifiziertes Polyamid umfaßt mit einem CWST- Wert von weniger als 35 dynes/cm.

25. Verschlußkappe nach Anspruch 24 oder Vorrichtung nach Anspruch 24, wobei der CWST-Wert der liquophilen Komponente mindestens etwa 72 dynes/cm und der liquophoben Komponente weniger als etwa 29 dynes/cm beträgt.

26. Verschlußkappe nach Anspruch 1 oder Vorrichtung nach Anspruch 2, wobei die Ausflußöffnung eine einzige Ausflußöffnung umfaßt.

27. Verschlaßkappe nach Anspruch 1 oder Vorrichtung nach Anspruch 2, wobei die liquophilen und liquophoben Komponenten in Nebeneinander-Beziehung ausgerichtet sind.

28. Verschlußkappe nach Anspruch 1 oder Vorrichtung nach Anspruch 2, wobei die liquophobe Komponente und die liquophile Komponente in Nebeneinander-Beziehung ausgerichtet sind und die mikroporöse Verbundmembran in der Verschlußkappe so ausgerichtet ist, daß der liquophile Abschnitt (5) der Seite der Verschlußkappe benachbart angeordnet ist, die der Seite gegenüberliegt, an der die Spenderspitze (12) angeordnet ist.