DE69102143T2 - Spiramycin enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung. - Google Patents

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Granulaten von mikroverkapseltem Spiramycin sowie die ausgehend von diesen Granulaten erhaltenen Formulierungen.
• Das Spiramycin sowie seine Salze und seine Ester ist ein Antibiotikum mit einem breiten Wirkungsspektrum, dessen Anwendung auf oralem Wege vor allem beim Kind durch Geschmacksprobleme begrenzt ist. Tatsächlich weist das Spiramycin, seine Salze oder seine Ester chemische oder physikalische Eigenschaften auf, die im Bereich der Geschmacks-Papillen einen bitteren Geschmack hervorrufen, der Probleme bei der Einnahme mit sich bringt, was bis zur Zurückweisung des Medikamentes durch Phänomene des Erbrechens führen kann.
• Beim Erwachsenen wurde es möglich, diese Nachteile durch Verabreichung des Spiramycins in Form einer Tablette zu umgehen, die durch ein Polymer oder durch einen Lack umhüllt war, der jeden Kontakt des Wirkstoffes mit den Geschmacks- Papillen verhindert. Beim jungen Kind kommt diese Lösung nicht in Betracht. Die pharmazeutische Industrie ist deshalb seit langem auf der Suche nach einer flüssigen Verabreichungsform für das Kind oder für den Erwachsenen, die es ermöglicht, eine zuverlässige Maskierung des bitteren Geschmackes sogar in Lösung zu erreichen.
• Aus dem spanischen Import-Patent No. 550171/7 ist die Herstellung von Mikrokapseln von Spiramycin bekannt, das durch ein Protein, vorzugsweise Albumin, umhüllt ist. In der Beschreibung ist ausgeführt, daß die Mikrokapseln für die Herstellung von flüssigen Suspensionen verwendet werden können. Das Verfahren zur Herstellung der genannten Mikrokapseln ist jedoch nicht einfach auszuführen. Es besteht darin, eine Mischung von Spiramycin und Albumin herzustellen, das Albumin durch Hitze zu koagulieren und anschließend den in mehreren wiederholten Arbeitsgängen erhaltenen Feststoff zu waschen, zu zentrifugieren und danach zu trocknen. In dem Text ist präzisiert daß die Mikrokapseln eine unregelmäßige Form besitzen.
• Die vorliegende Erfindung hat es ermöglicht, für die Verwendung fertige Granulate herzustellen, die aus in Albumin eingekapseltem Spiramycin zusammengesetzt sind, verdünnt durch eine Mischung von Zuckern und Aromastoffen. Die Art und Weise der Herstellung wurde im Hinblick auf das vorstehend in dem spanischen Patent beschriebene Verfahren stark vereinfacht. Es benötigt nämlich keine Zwischenstufen mehr zum Waschen der Mikrokapseln, um das Lösungsmittel zu entfernen, und ermöglicht außerdem, alle Stufen bis zur End-Formulierung in der gleichen Apparatur durchzuführen.
• Dieses Verfahren zur Herstellung der für die Verwendung fertigen Formulierungen von Spiramycin besteht darin, daß man
• - in einer ersten Stufe eine Lösung von Albumin in einem Phosphat-Puffer bei pH 7,5 bis 8,5 in Anwesenheit eines Antischaummittels herstellt;
• - in einer zweiten Stufe eine Suspension von Spiramycin in Isooctan in Anwesenheit eines Antischaummittels herstellt;
• - in einer dritten Stufe eine Mischung herstellt, die einen oder mehrere Zucker und Wasser enthält, und sie durch Rühren unter Vakuum granuliert und trocknet;
• - in einer vierten Stufe die Lösung und die Suspension der Stufen 1 und 2 gemäß einem Gewichtsverhältnis von Albumin zu Spiramycin zwischen 0,3 und 0,5 in einer Turbosphäre mischt, die Mischung auf eine Temperatur zwischen 35 ºC und 40 ºC erhitzt, um sie zu emulgieren, und anschließend auf eine höhere Temperatur erhitzt, um das Albumin zu koagulieren;
• - in einer fünften Stufe unter Vakuum die Lösungsmittel der vorstehenden Mischung bei einer Temperatur von unter 65 ºC und bei einem Druck von unter 13,33 kPa (100 Torr) verdampft;
• - in einer sechsten Stufe die in der dritten und in der fünften Stufe erhaltenen Granulate gemäß einem Gewichtsverhältnis zwischen 5:1 und 50:1 mischt, wobei man gegebenenfalls Aromastoffe, Süßstoffe und/oder Farbstoffe zusetzt.
• Gemäß einer Ausführungsform zur Durchführung der Erfindung stellt man im Verlauf der ersten Stufe insbesondere eine wäßrige, bei pH 7,5 bis 8,5 gepufferte Lösung durch Mischen von Dinatriumphosphat und Monokaliumphosphat her. Das dieser Lösung zugesetzte Antischaummittel kann chemischen oder physikalischen Ursprungs sein. Das physikalische Mittel kann Vakuum sein, das chemische Mittel kann unter den anionischen, kationischen oder nicht ionischen oberflächenaktiven Mitteln (Ethern und/oder Estern von Fettsäuren) ausgewählt werden. Man bevorzugt, Sorbitanoleat zu verwenden. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung gibt man etwa 0,3 Gew.-% Sorbitan-Trioleat als Antischaummittel zu der gepufferten, wäßrigen Lösung und setzt schließlich das Albumin gemäß einem Gewichtsverhältnis von etwa 20 %, in bezug auf die gepufferte, wäßrige Lösung, hinzu. Das Rühren wird einige Stunden lang bis zur vollständigen Auflösung des Albumins aufrechterhalten.
• Gemäß einer verbesserten Ausführungsform der Erfindung wird der pH-Wert vorzugsweise zwischen 7,9 und 8,1 eingestellt und die Temperatur zwischen 25 und 35 ºC gehalten.
• Gemäß einem Verfahren zur Durchführung der zweiten Stufe der Erfindung dispergiert man in der Turbosphäre das Spiramycin in einer Mischung von Isooctan und Antischaummittel, die vorzugsweise etwa 3,5 Gew.-% Sorbitan-Trioleat in bezug auf das Isooctan enthält, wobei das Gewichtsverhältnis zwischen Spiramycin und der Mischung aus Isooctan und Sorbitan-Trioleat zwischen 50 und 100% liegt. Man bevorzugt, gemäß einer verbesserten Ausführungsform der Erfindung ein Gewichtsverhältnis von 80 % zu verwenden
• Gemäß einem Verfahren zur Durchführung der dritten Stufe der Erfindung, die auch eine erste Stufe oder eine fünfte Stufe des Verfahrens gemäß der Erfindung sein kann, oder die nicht existieren kann, wenn das Zuckergranulat verfügbar ist, stellt man ein Zuckergranulat her, beispielsweise eine Mischung von Lactose und Fructose und Wasser, die man granuliert und trocknet. Diese Granulierung kann in einer Turbosphäre durchgeführt werden oder in jedem anderen Trockenmischer, vorzugsweise vor der Einkapselung des Spiramycins, so daß die Turbosphäre im Verlauf der Fabrikation nicht entleert werden muß. Dieses Granulat wird vorzugsweise gesiebt, um eine Granulometrie von unterhalb 0,4 mm zurückzuhalten.
• Gemäß einem Verfahren zur Durchführung der vierten Stufe der Erfindung trägt man in die Turbosphäre, die das Spiramycin in Dispersion von Isooctan enthält, die Lösung des Albumins in dem Puffer ein. Man trägt vorzugsweise eine solche Menge an Albuminlösung ein, daß das Gewichtsverhältnis von Albumin zu Spiramycin zwischen 0,3 und 0,5 liegt. Dieses Einbringen wird in ganz bevorzugter Weise so durchgeführt, daß man die Rührgeschwindigkeit der Turbosphäre auf etwa 70 bis 80 Umdrehungen pro Minute erhöht und die Temperatur insbesondere zwischen 35 und 45 ºC fixiert. Dieses Rühren gewährleistet das Erzielen einer stabilen Emulsion. Um das Protein im Laufe der Koagulation nicht zu zerstören, verringert man vorteilhafterweise die Rührgeschwindigkeit auf 10 bis 30 Umdrehungen pro Minute, wobei man die Temperatur unter 65 ºC hält.
• Gemäß einem Verfahren zur Durchführung der fünften Stufe der Erfindung verdampft man die Lösungsmittel der vorstehenden Mischung, das heißt Wasser und Isooctan, unter Vakuum bei einer Temperatur zwischen 50 und 65 ºC. Das Rühren wird vorzugsweise bis auf etwa 5 bis 10 Umdrehungen pro Minute gedrosselt und das Vakuum langsam bis auf einen Wert von unterhalb 13,33 kPa (100 Torr), vorzugsweise bis auf einen Wert zwischen 1,33 und 5,12 kPa (10 bis 40 Torr), gebracht, wobei die Temperatur vorzugsweise unterhalb von 60 ºC gehalten wird. Das erhaltene, eingekapselte Spiramycin wird gesiebt, um nur die Granulometrie von unterhalb 0,3 mm zurückzuhalten.
• Gemäß der sechsten Stufe des Verfahrens gemäß der Erfindung mischt man die in der vorstehenden Stufe erhaltenen Granulate von Mikrokapseln mit den aus Zukker bestehenden Granulaten, erhalten in der dritten Stufe oder in einer anderen Stufe des Verfahrens, und setzt Aromastoffe, Süßstoffe und Farbstoffe hinzu. Gemäß einer bevorzugten Mischung gibt man die Zuckergranulate zu den mikroverkapselten Spiramycin-Granulaten in einem Gewichtsverhältnis zwischen 5:1 und 50:1.
• Die oralen Formulierungen auf der Basis von durch Albumin eingekapseltem Spiramycin, verwendbar und erhalten durch das Verfahren der Erfindung, werden vorzugsweise zwischen 150.000 und 3.000.000 Internationalen Einheiten Spiramycin dosiert, und noch bevorzugter enthalten sie 250.000 Internationale Einheiten Spiramycin pro Gramm Mischung. Sie sind geschmacklos und können daher auf einfache Weise eingenommen werden, sowohl vom Kind als auch vom Erwachsenen,
• Die vorliegende Erfindung wird noch vollständiger mit Hilfe des folgenden Beispieles beschrieben, das jedoch nicht als Einschränkung der Erfindung betrachtet werden soll.
Beispiel a) Herstellung des Puffers
• Man mischt 107,17 kg entmineralisiertes Wasser (was einem Überschuß von 40% der späteren Verluste entspricht), 0,938 kg wasserfreies Dinatriumphosphat und 0,053 kg Monokaliumphosphat. Nach fünf Minuten Rühren entnimmt man eine Probe, um den pH-Wert zu messen, der sich in der Spanne zwischen 7,9 und 8,1 befinden soll. Wenn der pH-Wert zu hoch ist, setzt man Kaliumphosphat hinzu, ist er zu niedrig, gibt man Natriumphosphat zu.
b) Zugabe von Albumin
• Zu der vorstehenden Lösung gibt man als Antischaummittel 0,407 kg Sorbitan- Trioleat und 27,04 kg Ei-Albumin, wobei man die Bildung von Klümpchen vermeidet. Dann rührt man 3 Stunden lang bis zur vollständigen Auflösung. Nach Ablauf dieser Zeit filtriert man über ein Filter von 0,2 mm, um den gebildeten Schaum zu entfernen.
c) Einkapselung
• Man verwendet eine Turbosphäre Moritz TSI - 500 Pharma, die man über das Zwischenstück einer doppelten Ummantelung auf eine Temperatur von 40 ºC erhitzt. Dann setzt man 44,572 kg Spiramycin und anschließend eine Menge von 75 Litern Isooctan hinzu. Dann setzt man die Flügel der Turbosphäre mit einer Geschwindigkeit von 20 Umdrehungen pro Minuten in Bewegung. Anschließend gibt man 1,937 kg Sorbitan-Trioleat, gelöst in 6,84 Litern Isooctan, hinzu. Man homogenisiert die Suspension 10 Minuten lang bei 40 Umdrehungen pro Minute.
• Dann erhöht man die Rührgeschwindigkeit auf 70 bis 90 Umdrehungen pro Minute und setzt 96,863 kg der Albumin-Lösung hinzu. Die Dauer der Zugabe beträgt 10 bis 20 Minuten und die Temperatur der Lösung liegt bei 35 bis 42 ºC. Anschließend homogenisiert man die Emulsion 5 bis 10 weitere Minuten lang. Dann hält man das Rühren an und beobachtet die Entstehung einer stabilen Emulsion von hellgelber Farbe.
• Zur Koagulierung des Albumins erhöht man die Temperatur der doppelten Ummantelung bis auf 80 bis 85 ºC und steigert von neuem die Rührgeschwindigkeit bis auf 20 bis 30 Umdrehungen pro Minute. Wenn eine erste Koagulation der Masse um 50 bis 53 ºC herum beginnt, verringert man das Rühren auf 15 bis 20 Umdrehungen pro Minute, um eine zu große Extrusion des Isooctans aus der Masse zu vermeiden. In der Weise wie die Koagulation des Albumins bei etwa 56 bis 59 ºC erfolgt, senkt man von neuem das Rühren auf 10 bis 15 Umdrehungen pro Minute ab, um die Extrusion des Isooctans aus den Mikrokapseln im höchsten Maße zu verhindern. Wenn alles um 61 ºC herum koaguliert ist, senkt man die Temperatur der doppelten Ummantelung in der Weise ab, daß die Temperatur des Milieus so langsam als möglich verändert wird.
d) Trocknung
• Wenn die Temperatur des Milieus 65 ºC erreicht, wendet man Vakuum an und verringert das Rühren auf 5 bis 10 Umdrehungen pro Minute. Dann setzt man das Heizen herab und sorgt dafür, daß die Temperatur im Inneren 65 ºC nicht überschreitet. Die Geschwindigkeit der Anwendung von Vakuum ist so gering als möglich. Die am besten kontrollierte Geschwindigkeit des Verdampfens aus der Masse liegt bei einer Temperatur im Inneren von 50 ºC. In diesem Moment kann man das Vakuum unter 13,33 kPa (100 Torr) und sogar bis auf 1,33 bis 5.32 kPa (10 bis 40 Torr) erhöhen. Wenn das Produkt trocken genug ist, entnimmt man es und siebt über ein Sieb von 0.3 mm Maschenweite.
e) Basis-Granulat
• Nach dem Sieben über ein Sieb von 0,4 mm trägt man in die Turbosphäre 66,822 kg Lactose und 100,233 kg Fructose ein. Dann rührt man 30 Minuten lang bei 20 Umdrehungen pro Minute. Man setzt 2,406 Liter Wasser hinzu und knetet. Dann erhitzt man die Turbosphäre auf 70 bis 75 ºC und wendet Vakuum an. Innerhalb von 2 bis 4 Stunden erhält man ein Granulat mit einem Durchmesser von unterhalb 0,4 mm.
f) End-Mischung
• Zu den vorstehend hergestellten Zucker-Granulaten gibt man 0,134 kg Farbstoff, 16,706 kg mikroverkapseltes Spiramycin (25% der Produktion), 3,341 kg Himbeer-Aroma in Pulverform, 3,341 kg Bananen-Aroma und 2,673 kg Aspartam. Nach 45 bis 60 Minuten erhält man eine vollständige Homogenität. Das erhaltene Pulver wird über ein Sieb mit einer Maschenweite von unter 0,4 mm gegeben und in geeignete Verpackungen aufgeteilt.

Claims (10)

1. Verfahren zur Herstellung granulierter Formulierungen von Spiramycin, dadurch gekennzeichnet, daß man

- in einer ersten Stufe eine Lösung von Albumin in einem Phosphat-Puffer bei pH 7,5 bis 8,5 in Anwesenheit eines Antisehaummittels herstellt;

- in einer zweiten Stufe eine Suspension von Spiramycin in Isooctan in Anwesenheit eines Antischaummittels herstellt;

- in einer dritten Stufe eine Mischung herstellt, die einen oder mehrere Zucker und Wasser enthält, und sie durch Rühren unter Vakuum granuliert und trocknet;

- in einer vierten Stufe die Lösung und die Suspension der Stufen 1 und 2 gemäß einem Gewichtsverhältnis von Albumin zu Spiramycin zwischen 0,3 und 0,5 in einer Turbosphäre mischt, die Mischung auf eine Temperatur zwischen 35 ºC und 40 ºC erhitzt, um sie zu emulgieren, und anschließend auf eine höhere Temperatur erhitzt, um das Albumin zu koagulieren;

- in einer fünften Stufe unter Vakuum die Lösungsmittel der vorstehenden Mischung bei einer Temperatur zwischen 50 ºC und 65 ºC und bei einem Druck von unter 13,33 kPa (100 Torr) verdampft;

- in einer sechsten Stufe die in der dritten und in der fünften Stufe erhaltenen Granulate gemäß einem Gewichtsverhältnis zwischen 5:1 und 50:1 mischt, wobei man gegebenenfalls Aromastoffe, Süßstoffe und/oder Farbstoffe zusetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Antischaummittel entweder Vakuum oder ein oberflächenaktives Mittel ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in der ersten Stufe eine Albumin-Lösung herstellt, die etwa 20 Gew.-% Albumin und etwa 0,3 Gew.-% Sorbitanoleat enthält.

4. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in der zweiten Stufe eine Suspension herstellt, die 50 g bis 100 g Spiramycin pro 100 g Isooctan und etwa 0,3 Gew.-% Sorbitanoleat enthält.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in der dritten Stufe Granulate herstellt, die eine Granulometrie von unterhalb 0,4 mm aufweisen.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der vierten Stufe bei der Koagulation des Albumins die Emulsion auf eine Temperatur von unterhalb 65 ºC erhitzt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in der fünften Stufe die Lösungsmittel unter einem Druck zwischen 1,33 und 5,32 kPa (10 und 40 Torr) verdampft.

8. Verfahren nach Anspruch 1 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß man nach der fünften Stufe eine Siebung durchführt, um die Granulate mit einer Granulometrie von unter 0,3 mm zurückzuhalten.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in der sechsten Stufe die in der dritten Stufe erhaltenen Granulate mit den in der fünften Stufe erhaltenen Granulaten gemäß einem Gewichtsverhäitnis zwischen 5:1 und 50:1 mischt.

10. Orale Formulierung, zusammengesetzt aus Spiramycin oder einem seiner Derivate, eingekapseit in Albumin, die nach dem Verfahren gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 9, mit Zucker, Aromastoffen und Süßstoff in einer Dosierung von 250.000 Internationalen Einheiten Spiramycin pro Gramm Mischung erhalten werden kann.