DE69101791T2 - Verfahren zur Herstellung von 3-(1-Amino-1,3-dicarboxy-3-hydroxy-but-4-yl)-indol. - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 3-(1-Amino-1,3-dicarboxy-3-hydroxy-but-4-yl)-indol.Info
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Description
- Diese Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 3-(1-Amino-1,3-dicarboxy-3-hydroxy-but-4-yl)-Indol, d.h. 4-Hydroxy- 4-(3-Indolmethyl)-Glutaminsäure, deren Struktur durch die Formel (I), d.h.
- ausgedrückt werden kann, welches Indol angesichts der zwei asymmetrischen Kohlenstoffatome, die jeweils an den 1- und 3-Positionen angeordnet sind, 4 Stereoisomere aufweist. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren, das zur Herstellung des natürlich vorkommenden SS-Diastereomers, Salzen davon an den 1- und/oder 3-Positionen und bestimmter innerer Kondensationsprodukte davon geeignet ist.
- Ein Verfahren zur Herstellung des Indols gemäß Formel (I) ist in GB-A-2 205 834 beschrieben, das jedoch relativ schlechte Ausbeuten unter Verwendung verschiedener Ausgangsmaterialien aufweist.
- Entsprechend der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung dieses Indols entsprechend Formel (I) und dessen Salzen an den 1- und/oder 3-Positionen und innerer Kondensationsprodukte davon vorgesehen, welche Kondensationsprodukte das Lacton der Formel (VII):
- und das Lactam der Formel (VIII) sind:
- welches Verfahren die folgenden Verfahrensschritte umfaßt:
- Reaktion eines ungesättigten Carboxylat-Ausgangsmaterials der Formel (II), d.h.
- (in der R&sub0; eine Indol-Gruppe, eine Abgangsgruppe oder eine entfernbare aktivierende Gruppe und R&sub1; ein H oder eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe ist, welche R&sub1;-Gruppe substituiert sein kann) mit einem substituierten Alkyl-Hydroxyamino-Carboxylat-Ausgangsmaterial der Formel (III), d.h.
- (in der X ein Radikal ist, das zu der Bildung von Nitriloxid in Gegenwart einer Base führt, wenn besagte Verbindung gemäß Formel (III) in einem organischen Lösungsmittel gelöst ist, und
- R&sub2; ein H oder eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkyl-Gruppe ist, welche Gruppe substituiert werden kann)
- unter Reaktionsbedingungen, die eine 1,3-dipolare Additionsreaktion hervorrufen, die zwischen ihnen stattfindet, um einen Di-Ester der Formel (IV), d.h.
- zu bilden,
- Verseifen des Di-Esters der Formel (IV), um eine Di-Säure der Formel (V), d.h.
- zu bilden; und
- Reduzieren der Di-Säure der Formel (V), um eine Zusammensetzung der Formel (VI), d.h.
- zu erhalten (worin (cat) ein H oder ein monovalentes Kation ist); und
- nötigenfalls Ersetzen von R&sub0; durch eine Indol-Gruppe.
- Günstigerweise ist das ungesättigte Carboxylat-Ausgangsmaterial der Formel (II) ein ungesättigter Indolyl-Ester, in dem R&sub0; Indol ist, in welchem Falle das Ersetzen von R&sub0; durch eine Indolgruppe nach der Reduktion der Di-Säure der Formel (V) nicht notwendig ist.
- In dem ungesättigten Carboxylat-Ausgangsmaterial der Formel (II) kann R&sub1; eine kurzkettige Alkylgruppe mit < 5 Kohlenstoffatomen, z.B. Ethyl oder insbesondere Methyl sein.
- Das Indolyl-Ester-Ausgangsmaterial der Formel (II) kann in einem einleitenden Verfahrensschritt hergestellt werden, wobei Indol in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Alkyl-Magnesium-Halogenid-Grignard-Reaktionsmittels, wie beispielsweise Ethyl-Magnesiumbromid mit einem geeigneten Alkyl-Halomethacrylat, wie Methyl-Brommethacrylat zur Reaktion gebracht wird. Geeignete Lösungsmittel umfassen Äther, Äther/Benzol-Mischungen und Tetrahydrofuran (THF). Insbesondere kann das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung den einleitenden Verfahrensschritt umfassen, daß das ungesättigte Indolyl-Ester-Ausgangsmaterial der Formel (II), bei der R&sub1; Methyl ist, durch Reaktion von Indol mit Methyl-Bromrnethacrylat in Gegenwart von Ethyl-Magnesiumbrornid entsprechend der Reaktion
- hergestellt wird.
- Geeignete Ausbeuten von bis zu 60 - 65 % können bei Temperaturen von -30 bis 30ºC, z.B. -25 bis -15ºC unter Verwendung von THF als Lösungsmittel und mit oder ohne reversibler Zugabe des Grignard-Reaktionsmittels erhalten werden. Routineexperimente sollten durchgeführt werden, die wirtschaftliche Betrachtungen einbeziehen, um akzeptable oder optimale Reaktionsmittel, Lösungsmittel und Reaktionsparameter zu erreichen.
- Methyl-Brommethacrylat kann entsprechend dem Malonester-Weg (Ferris, J. Org. Chem, 20, 780 (1955)) hergestellt werden, kann jedoch einfacher mittels des sogenannten Bayes-Hillman-Weges (Drews, Synt. Comm., 17(3), 291 (1987)) hergestellt werden, d.h. indem Paraformaldehyd mit Methylacrylat entsprechend der Reaktion
- zur Reaktion gebracht wird, wobei die DABCO- (d.h. 1,4-Diazabicyclo (2.2.2)Octan-) katalysierte Kopplungsreaktion zwischen dem Paraformaldehyd und Methylacrylat ohne Schwierigkeiten vonstatten geht, wobei der Bromierungsschritt jedoch vorzugsweise durch Hindurchperlen von HBr durch das Reaktionsgemisch bewirkt werden sollte, wobei Sorge dafür getragen werden soll, eine übermäßige Bromierung zu vermeiden, die zu der Herstellung von
- führt.
- Die Reaktion der Ausgangsmaterialien der Formeln (II) und (III) miteinander kann in Lösung in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Amins, vorzugsweise eines alkyl-substituierten Amins wie z.B. Trialkylamin, insbesondere Triethylamin durchgeführt werden.
- In dem substituierten Alkyl-Hydroxyimino-Carboxylat-Ausgangsmaterial der Formel (III) wiederum kann das Radikal X ein Halogenidradikal, wie z.B. ein Chlorradikal, und die Alkylgruppe R&sub2; eine kurzkettige Alkylgruppe mit < 5 Kohlenstoffatomen, also z.B. Methyl oder insbesondere Ethyl sein. Das substituierte Alkyl-Hydroxyimino-Carboxylat-Ausgangsmaterial der Formel (III) ist also vorzugsweise Ethyl-Chloro(Hydroxyimino-)Acetat.
- Die Reaktion zwischen den Ausgangsmaterialien (II) und (III) kann in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z.B. vorzugsweise trockenem Chloroform, bei Umgebungstemperaturen unter Rühren stattfinden, worauf nach Vollendung der Reaktion eine Abtrennung der organischen Phase, die den Di-Ester der Formel (IV) enthält, und deren Trocknen, z.B. mit wasserfreiem MgSO&sub4; und Konzentrierung unter Vakuum folgen.
- Die Verseifung des konzentrierten Di-Esters der Formel (IV) kann mittels eines geeigneten Metallhydroxyds, wie z.B. ein alkalisches Erdmetallhydroxyd oder ein alkalisches Metallhydroxyd wie Kaliumhydroxyd (KOH), stattfinden, das in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. einem Alkohol wie Ethanol, gelöst sein kann, worauf vorzugsweise ein Entsalzen z.B. mit einem geeigneten Kationenaustauscherharz und eine Konzentrierung unter Vakuum folgen, um die Di-Säure der Formel (V) als Feststoff zu erhalten.
- Die Reduktion der Di-Säure der Formel (V) kann mittels eines geeigneten Reduktionsmittels wie z.B. einer Lösung von Natrium in Isopropanol, Natriumcyanoborohydrid oder einem Amalgam wie z.B. Natriumamalgam (NaHg) stattfinden. Eine Reduktion mittels NaHg kann mit der in Wasser/Ethanol gelösten Di-Säure der Formel (V) durch Zugabe von NaHg zu der Lösung bei Umgebungstemperaturen bewirkt werden. Entsprechend kann die Reduktion der Di-Säure der Formel (V) derart sein, daß eine Zusammensetzung entsprechend der Formel (VI) erhalten wird, die ein Salz ist, in der (cat) Na ist. Dieses Natriumsalz der Formel (VI) kann in das Indol der Formel (I) als Mischung von vier Diastereomeren durch Eluierung z.B. mit einer verdünnten wässrigen Ammoniaklösung - eine bezogen auf die Masse 5 %ige Lösung ist geeignet - durch Kationenaustausch unter Verwendung eines geeigneten Kationenaustauscherharzes konvertiert werden.
- Das so hergestellte Indol ist eine Mischung aus vier Diastereomeren. Das Verfahren kann eine Abtrennung der SS- und RR-Diastereomeren aus der Mischung durch deren Auflösung in einem wässrigen Lösungsmittel und Zugabe einer Säure, e.g. einer mineralischen Säure, zu der so gebildeten Lösung umfassen, um die SS- und RR-Diastereomere auszufällen. Diese Abtrennung kann so günstigerweise durch Ausfällen aus der wässrigen Lösung mit Salzsäure bewirkt werden, worauf wiederum eine Filtration, ein Lösen in einer wässrigen Natriumhydroxydlösung, eine Kationenaustauscherchromatographie, eine Eluierung mit verdünnter wässriger Ammoniaklösung und ein Gefriertrocknen folgen, um eine Mischung von zwei Enantiomeren, d.h. dem natürlich vorkommenden SS-Diastereomer und dem RR-Diastereomer zu erhalten. Diese Diastereomere können z.B. mittels einer chiralen Hochdruck-Flüssigchromatographiesäule, oder enzymatisch, z.B. unter Verwendung eines Deaminase-Enzyms zur Zerstörung des RR-Isomers oder durch Herstellung eines Chloracetyl-Derivats der Diastereomere getrennt werden, welche dann unter Verwendung von Acylase-1-Enzym wieder aufgelöst werden können.
- Wie oben angegeben kann das Natriumsalz der Formel (VI) in das Indol der Formel (I) z.B. mittels Kationenaustausches unter Verwendung eines geeigneten Kationenaustauscherharzes durch Eluierung mit Ammoniak konvertiert werden. Dieses Natriumsalz und das Indol selbst können einfach dazu verwendet werden, um andere Salze herzustellen, wie z.B. die Natrium-, Ammonium-, Alkylammonium-, Kalzium- und Magnesiumsalze durch Kationenaustausch unter Verwendung z.B. eines geeigneten "Bio- Rad"-Kationenaustauscherharzes, das von Bio-Rad Iaboratories, Richmond, Californien, Vereinigte Staaten von Amerika erhältlich ist.
- Weiterhin können innere Kondensationsprodukte des Indols erhalten werden, die das Licton der Formel (VII)
- und das Lactam der Formel (VIII)
- sind.
- Das Lacton der Formel (VII) kann reversibel in Abhängigkeit vom pH-Wert in wässriger Lösung aus dem Indol der Formel (I) durch Kondensation gebildet werden und die Kondensation kann fast vollständig durch geeignete Änderung des pH-Wertes umgekehrt werden, um das Indol zu bilden.
- Das Lactam der Formel (VIII) kann durch Herstellung des Methylesters an der 3-Position und darauf folgender spontaner Lactamlisierung gebildet werden.
- Die Erfindung wird nun in nicht beschränkender Weise unter Bezugnahme auf die folgenden Ausführungsbeispiele beschrieben.
- Ethylmagnesiumbromid wurde aus Magnesium-Wendeln (292 mg, 12 mmol) in trockenem Äther (4 ml) und Ethylbromid (1,308 g, 12 mmol) in trockenem Äther (1,3 ml) hergestellt. Eine Lösung von Indol (1,17 g, 10 mmol) in trockenem Benzol (2 ml) wurde langsam der Ethylmagnesiumbromid-Lösung unter Rühren zugegeben, das für 20 Minuten bei Raumtemperatur fortgesetzt wurde. Methyl-Brornmethacrylat (1,969 g, 11 mmol) in trockenem Benzol (1,5 ml) wurde dann langsam bei 0ºC hinzugegeben, worauf eine leicht exotherme Reaktion stattfand. Die Mischung wurde für 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser gequencht und mit Ethylacetat extrahiert. Das Ethylacetat wurde mit wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und anschließend unter Vakuum konzentriert, um einen braunen Sirup (2,5 g) zu ergeben. Chromatographie auf Kieselgel und Eluierung mit Toluen: Ethylacetat (19:1) produzierte einiges nicht zur Reaktion gebrachtes Indol (160 mg, 13,7 %), worauf die gewunschte Exomethylen-Verbindung (Indolylester entsprechend der Formel (II), bei der R&sub1; Methyl ist) als leicht bräunlicher Sirup (1,00 g, 46,5 %) folgte, der sich durch Stehenlassen verfestigte.
- Eine Lösung von Ethyl-Chlor(Hydroxyimino)-Acetat (91 mg, 0,6 mmol) in trockenem Chloroform (1 ml) wurde tropfenweise einer Lösung des ungeschützten Indolylesters entsprechend der Formel (II) (65 mg, 0,3 mmol) mit Triethylamin (101 mg, 1,0 mmol) in trockenem Chloroform (1 ml) während eines Zeitraumes von 4 Stunden bei Raumtemperatur zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde von der wässrigen Phase abgetrennt, mit wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und unter Vakuum zur Bildung eines gelben Sirups konzentriert. Chromatographie auf Kieselgel und Eluierung mit Toluen: Ethylacetat (17:3) produzierte das reine Zykloadditions-Di-Ester-Produkt (Formel (IV), in dem R&sub1; Methyl und R&sub2; ist Ethyl (96 bis 97,0 %) als blaß-gelbes Öl.
- Eine Lösung dieses Di-Esters (218 mg, 0,66 mmol) und KOH 85 % (99 mg, 1,50 mmol) in 80%igem EtOH (d.h. eine Ethanol/Wassermischung mit 80 Massenprozent Ethanol) (5 ml) wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt, um den Di-Ester zu verseifen. Die Mischung wurde mittels Hindurchleiten durch ein Kationenaustauscherharz (Biorad, AG 50W-X8, 3 ml) und Spülen des Harzes mit einigen wenigen ml des 80%igen EtOH entsalzt. Eine Korizentrierung der Lösung unter Vakuum ergab die Di-Säure entsprechend der Formel (V) als gelbes kristallines Produkt (164 mg, 96,2 %).
- Eine Lösung dieser Di-Säure (42 mg; 0,146 mmol) in Wasser (1 ml) wurde mit NaHg 5 % (1050 mg, 2,28 mmol Na) bei Raumtemperatur für 5 Stunden behandelt, um das Natriumsalz der Formel (VI) an den 1- und 3-Positionen des Indols der Formel (I) zu erzeugen. Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel und Eluierung mit n-BuOH-AcOH-H&sub2;O (3:2:1) zeigte einen Hauptpunkt mit der gleichen Rf wie das natürlich vorkommende SS-Isomer des Indols der Formel (I). Das Reaktionsgemisch wurde von dem restlichen Quecksilber durch Gravitation und Filtration abgetrennt und dann über Kationenaustauscher-BioRad, AG 50W-X8 100-200 mesh (5 ml) chromatographiert. Eluierung mit wässrigem Ammoniak (5 %, 20 ml) erzeugte das Indol der Formel (I) (4 Diastereomere) als blaß-gelbes Glas. Dieses Produkt wurde dann gefriergetrocknet, um ein schaumiges Produkt (40 mg, 93,9 %) zu ergeben.
- Die Mischung von 4 Isomeren des Produkts (40 mg) wurde in 1 ml Wasser aufgelöst und 1 Moläquivalent von 1-normalem wässrigen HCl wurde langsam hinzugegeben, um ein weißes Fällprodukt zu erzeugen, das gefiltert wurde. Das Fällprodukt wurde in 1 Moläquivalent von 1-normalem wässrigen NaOH gelöst und über Kationenaustauscher-BioRad, AG 50W-X8 100-200 mesh (5 ml) chromatographiert. Eluierung mit wässrigem Ammoniak (5 %, 10 ml) erzeugte das Produkt als eine gereinigte 50:50-Mischung der zwei Enantiomere (das SS-Diastereomer (natürlich vorkommend) und das RR-Diastereomer), welche Mischung einen süßlichen Geschmack hat. Diese Mischung wurde gefriergetrocknet, um 25 mg des Produkts herzustellen.
- Beispiel 1 wurde mit der Ausnahme wiederholt, daß anfänglich Ethylmagnesiumbromid in derselben Weise wie bei Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von Tetrahydrofuran (THF) als Lösungsmittel anstatt des trockenen Äthers gemäß Beispiel 1 hergestellt wurde. In ähniicher Weise wurde Methylbrommethacrylat aufgelöst in THF anstatt in trockenem Benzol zugegeben und die Additionsreaktion fand bei -20ºC tropfenweise während eines Zeitraums von < 3 Minuten statt. Nach Rühren und Quenchen wie in Beispiel 1 wurde das THF unter Vakuum abdestilliert und der wässrige Rückstand mit Ethylacetat extrahiert, mit wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und unter Vakuum konzentriert, um einen gelben Sirup zu ergeben. Chromatographie auf Kieselgel (130 g) und Eluierung mit Toluen-Ethyl-Acetat (19:1) ergab einiges nicht zur Reaktion gebrachtes Indol (230 mg, 19,6 %), dem Indolester der Formel (II) (1,36 g, 63,2 %) als blasse braune Kristalle folgten.
- In Beispiel 2 wurde das Methylbrommethacrylat durch Zusammenrühren von Methylacrylat (103 g, 1,2 Mol), Paraformaldehyd (54,2 g, 1,8 Mol) und DABCO (6,72 g, 60 mmol) in einem 250 ml-Autoklaven bei 95ºC für 4 Stunden hergestellt. Kühlen ergab eine Alkohol-Äther-Rohmischung (150 g), die in 48%igem, wässrigem HBr (240 g) gelöst und nach Kühlen auf etwa 35ºC mit Eiswasser durch hindurchperlendes HBr abgesättigt wurde, worauf ein Rühren bei 35ºC für etwa 2 Stunden folgte. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend mit Eiswasser gequencht und mit Hexan extrahiert. Das Hexan, das sich als Schicht abtrennte, wurde 6 mal mit Wasser gewaschen, mit wasserfreiem MgSO&sub4; getrocknet und unter Vakuum (20 mm Hg) extrahiert. Das so erhaltene rohe Methyl-Brommethacrylat wurde unter hohem Vakuum (22ºC/0,2 mm Hg) unter Verwendung eines Aufnahmekolbens destilliert, der in einem Trockeneis/Acetonbad gekühlt wurde, um ein gereinigtes Methyl-Brommethacrylat-Produkt (52 g, 45 %) zu erhalten.
- Danach wurde gemäß Beispiel 1 fortgefahren, wobei die obengenannten Schritte im Beispiel 2 eine Verbesserung gegenüber den entsprechenden Schritten in Beispiel 1 darstellen, insbesondere was die Ausbeuten an Indolester der Formel (II) und Methyl-Brommethacrylat betrifft.
- Es ist erkennbar, daß wegen der hohen Ausbeuten, die prinzipiell, wie in den Beispielen gezeigt, erhältlich sind, das Verfahren gemäß der Erfindung, insbesondere wie sie unter Bezugnahme auf die Beispiele beschrieben ist, eine wesentliche Verbesserung gegenüber den bekannten Verfahren zur Herstellung von Indol der Formel (I) und seiner Salze und innerer Kondensationsprodukte darstellt, wie dies in GB-A-2 205 834 beschrieben ist.
Claims (10)
1. Verfahren zur Herstellung von
3-(1-Amino-1,3-dicarboxy-3-hydroxybut-4-yl)-Indol entsprechend der Formel (I), d.h.:
und dessen Salzen an den 1- und/oder 3-Positionen und dessen inneren
Kondensationsprodukten, welche Kondensationsprodukte das Lacton der
Formel (VII):
und das Lactarn der Formel (VIII) sind:
dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren folgende Schritte umfaßt:
Reaktion eines ungesättigten Carboxylat-Ausgangsmaterials der Formel
(II), d.b.
(in der R&sub0; eine Indol-Gruppe, eine Abgangsgruppe oder eine entfernbare
aktivierende Gruppe und R&sub1; ein H oder eine Alkyl-, Aryl- oder
Aralkylgruppe ist, welche R&sub1;-Gruppe substituiert sein kann) mit einem
substituierten Alkyl-Hydroxyamino-Carboxylat-Ausgangsmaterial der Formel
(III), d.h.
(in der X ein Radikal ist, das zu der Bildung von Nitriloxid in
Gegenwart einer Base führt, wenn besagte Verbindung gemäß Formel (III) in
einem organischen Lösungsmittel gelöst ist, und
R&sub2; ein H oder eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkyl-Gruppe ist, welche Gruppe
substituiert werden kann)
unter Reaktionsbedingungen, die eine 1,3-dipolare Additionsreaktion
hervorrufen, die zwischen ihnen stattfindet, um einen Di-Ester der Formel
(IV), d.h.
zu bilden,
Verseifen des Di-Esters der Formel (IV), um eine Di-Säure der Formel (V),
d.h.
zu bilden; und
Reduzieren der Di-Säure der Formel (V), um eine Zusammensetzung der
Formel (VI), d.h.
zu erhalten (worin (cat) ein H oder ein monovalentes Kation ist); und
nötigenfalls Ersetzen von R&sub0; durch eine Indol-Gruppe.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das
ungesättigte Carboxylat-Ausgangsmaterial der Formel (II) ein ungesättigter
Indolyl-Ester ist, in dem R&sub0; eine Indol-Gruppe ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das
ungesättigte Carboxylat-Ausgangsmatenal der Formel (II) ein solches ist,
in dem R&sub1; Methyl ist.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet. daß es den
einleitenden Schritt der Herstellung des ungesättigten
Indolyl-Ester-Ausgangsmaterials der Formel (II), wobei R&sub1; Methyl ist, durch Reaktion von
Indol mit Methyl-Brommethacryloat in Gegenwart von Ethyl-Magnesium-
Bromid entsprechend der Reaktion
umfaßt.
5. Ein Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4 einschließlich,
dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion der Ausgangsmateriatien der
Formeln (II) und (III) miteinander in Lösung in einem organischen
Lösungsmittel in Gegenwart von Triethylamin durchgeführt wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5 einschließlich, dadurch
gekennzeichnet, daß das substituierte
Alkyl-Hydroxyimino-Carboxylat-Ausgangsmaterial der Formel (III) Ethyl-Chloro-(Hydroxyimino-)Acetat ist.
7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, daß die Verseifung des Di-Esters der Formel (IV) durch
Kaliumhydroxid bewirkt wird.
8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, daß die Reduktion der Di-Säure der Formel (V) derart ist, daß
eine Verbindung entsprechend der Formel (Vl) erhalten wird, in der (cat)
Na ist.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es den
Schritt umfaßt das Natriumsalz der Formel (VI) in das Indol der Formel
(I) als Mischung von vier Diastereomeren durch Kationenaustausch
umzuwandeln.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß es das
Abtrennen der SS- und RR-Diastereomeren des lndols der Formel (I) von den
verbleibenden Diastereomeren davon durch Lösen des Indols in einer
wässrigen Lösung und Zugabe einer Säure zu der Lösung umfaßt, die so
formuliert ist, daß die SS- und RR-Diastereomere ausgefüllt werden.
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