ANTIPARASITÄRE ZUSAMMENSETZUNG ZUR VERWENDUNG BEI TIEREN
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Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein eine
antiparasitäre Zusammensetzung und deren Verwendung zur
Behandlung von Tieren, die mit inneren und äußeren Parasiten, wie
Helminthen, Nematoden, Zecken und anderen, infiziert sind.
Insbesondere betrifft die Erfindung eine Zusammensetzung, die
Albendazol und das Organophosphat Pyradofos enthält und
deren Verwendung beim Behandeln von Infektionen aufgrund von
benzimidazolresistenten parasitären Infektionen.
Hintergrund der Erfindung
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Parasitäre Infektionen von Tieren, insbesondere
Haustieren, wie Rinder, Pferde, Schafe und Schweine, Geflügel
oder Heimtiere, sind seit langem ein Problem für Halter und
Züchter gleichermaßen. Die Hauptgruppen von Tierparasiten
werden unter den Einzellern, den Helminthen (Rundwürmern und
Flachwürmern) und den Arthropoden gefunden. Helminthiasis ist
eine Infektion des Wirtstiers, verursacht durch Parasiten,
genannt Helminthen. Helminthiasis ist eine schwere Epidemie
bei Haustieren, wie Schweinen, Schafen, Pferden, Rindern,
Ziegen, Hunden und Katzen und bei Geflügel. Unter den
Helminthen verursacht die Gruppe von Parasiten, die als Nematoden
oder Rundwürmer bekannt sind, vielfältige und schwere
Infektionen in verschiedenen Tierspezies. Die Parasitenstämme, die
üblicherweise die vorstehend erwähnten Tiere befallen, sind
Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus,
Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia,
Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria,
Heterakis, Toxocara, Ascardia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria,
Toxascaris und Parascaris. Während einige Nematoden, wie
Cooperia und Oesophagostomum, primär den intestinalen Kanal
angreifen, liegen andere, wie Haemonchus und Ostertagia, im
Magen reichlich vor. Dictyocaulus und andere werden in den
Lungen gefunden. Weitere Parasiten können andere Gewebe und
Organe des Körpers besiedeln, wie Herz, Blutgefäße und
subkutanes und Lyinphgewebe. Die als Helminthiasis bekannte
parasitäre
Infektion verursacht Anämie, Unterernährung,
Körpergewichtsverlust und schwere Schädigung der intestinalen Wände
und anderer Gewebe und Organe und kann unbehandelt zum Tod
des Wirtstieres führen.
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Andere parasitäre Infektionen mit verschiedenen
Spezies von Arthropoden, beispielsweise Zecken und Milben,
Flöhe, Läuse, Fliegen, Mücken, obwohl die Ursache von weniger
schweren Gesundheitsproblemen für die Tiere, wie Krätze,
Unreinheit und schlechter Zustand, sind ebenfalls Träger von
inneren Parasiten, wie Helminthen, beispielsweise Trematoden,
Cestoden und Nematoden, die tödliche Erkrankungen bei den
Tieren verursachen.
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Gegenwärtig existiert eine Vielzahl von
anthelminthischen Zusammensetzungen zur Behandlung von inneren Parasiten
und weitere Zusammensetzungen liegen zur Behandlung von
äußeren Parasiten vor. Unter solchen Zusammensetzungen sind
verschiedene Verbindungen, genannt Benzimidazole und
Benzimidazolcarbamate, siehe beispielsweise US-A-3 956 499, 3 574 845
und 3 915 986. Unter derartigen Verbindungen sind Albendazol
[5-(n-Propylthio)-1H-benzimidazol-2-yl-carbaminsäuremethylester], Fenbendazol [5-(Phenylthio)-1H-benzimidazol-2-yl-
carbaminsäuremethylester], Oxibendazol
[5-(n-Propoxy)-1Hbenzimidazol-2-yl-carbaminsäuremethylester], Oxfendazol [5-
(Phenylsulfinyl)-1H-benzimidazol-2-yl-carbaminsäurenethylester], Parbendazol, Cambendazol, Mebendazol, Flubendazol,
Ricobendazol, Luxabendazol und andere. Diese Benzimidazole
sind handelsüblich Beispielsweise wird Albendazol zur
Verwendung als Rinderentwurmungsmittel unter der Marke
"Valbazen" [Smithkline Beecham Animal Health Laboratories]
vertrieben.
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Jedoch haben verschiedene Helminthenspezies gegen
bestimmte dieser Benzimidazole Resistenz entwickelt.
Insbesondere ist Albendazol einzeln ein gegen die ständig
anwachsenden Populationen von benzimidazolresistenten Nematoden
unwirksames Bekämpfungsmittel. Deshalb wurden bestimmte
Benzimidazole mit verschiedenen Organophosphatverbindungen für
ähnliche Verwendung in Kombination formuliert. Beispielsweise
stellt US-A-4 436 737 anthelminthische Zusammensetzungen, die
Benzimidazole und das Organophosphat Profenofos enthalten,
bereit. Profenofos hat die Formel C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub5;ClBrO&sub3;PS. Das
Kombinationsprodukt (Albendazol und Profenofos) wurde gegen
benzimidazolresistente Helminthen, wie Haemonchus contortus und
Trichostrongylus colubriformis, angewendet.
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Das Südafrikanische Patent 6602811 stellt eine
anthelminthische Zusammensetzung, die ein Organophosphat und
Oxibendazol oder Thiabendazol enthält, bereit.
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JP-A-59033204 offenbart ein Fungizid, das ein
Organophosphat und Thiabendazol enthält.
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EP-A-181 525 offenbart eine anthelminthische
Zusammensetzung von Tetramisol mit bestimmten Organophosphaten,
einschließlich Chlorpyrifos.
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US-A-3 992 533 betrifft Thiophosphorsäurephenylester
als insektizides Breitbandmittel gegen pathogene
Pflanzenschädlinge.
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GB-A-2 094 625 betrifft eine anthelminthische
Zusammensetzung, die S-substituierten
Benzlmidazolylcarbamidsäureester und
O-Ethyl-O-(4-brom-2-chlorphenyl)-3-propylphosphorthioester enthält.
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US-A-3 244 586 betrifft das
Organophosphatchlorpyrifos, eine Verbindung der Formel C&sub9;H&sub1;&sub1;Cl&sub3;NO&sub3;PS.
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US-A-4 531 005 betrifft eine Vielzahl von
Organophosphatverbindungen, einschließlich Pyradofos, die als
Pflanzeninsektizide verwendbar sind.
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US-A-4 531 005 betrifft
4-Pyrazolylphosphorsäureester, die als Zwischenprodukte für die Herstellung von
4-Pyrazolylphosphorthioester verwendbar sind. Die letzteren
Verbindungen werden als Insektizide und Akarizide in der
Landwirtschaft angewendet.
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Es bleibt auf dem Fachgebiet ein Bedarf für effektive
antiparasitäre Zusammensetzungen zur Verwendung bei der
Behandlung oder Verhinderung parasitärer Infektionen,
insbesondere jener Parasiten, die von Natur aus resistent sind oder
die Resistenz gegenüber Zusammensetzungen des Standes der
Technik entwickelt haben.
Kurzdarstellung der Erfindung
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Als einen Aspekt stellt die Erfindung eine
antiparasitäre Zusammensetzung zur Verhinderung, Behandlung,
Bekämpfung und/oder Entfernung von inneren und äußeren Parasiten
von Tieren bereit, die an Tiere in wirksamen Dosierungen, die
keine toxischen Nebenwirkungen bei den Tieren verursachen,
verabreicht werden kann. In einer Ausführungsform umfaßt die
Zusammensetzung die Kombination von Pyradofos oder einer
pyraclofosverwandten Verbindung und eines Benzimidazolcarbamats
oder Prodrugderivats davon als Wirkstoffe. Eine weitere
Ausführungsform des Benzimidazols der Zusammensetzung ist
Albendazol.
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Als weiteren Aspekt stellt die Erfindung eine
Formulierung bereit, die die innere Verabreichung der
antiparasitären Zusammensetzungen dieser Erfindung für die Behandlung
von endoparasitärer Infektion ermöglicht.
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Weitere Aspekte dieser Erfindung schließen geeignete
Dosierungseinheiten für die erfindungsgemäßen antiparasitären
Formulierungen ein.
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Andere Aspekte und Vorteile der vorliegenden
Erfindung werden weiterhin im einzelnen in der nachstehenden
Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen beschrieben.
Beschreibung der Erfindung im einzelnen
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Die vorliegende Erfindung stellt eine antiparasitäre,
insbesondere anthelminthische Zusammensetzung zur Verwendung
bei der Verhinderung, Behandlung, Bekämpfung und/oder
Entfernung von verschiedenen parasitären Infektionen bei Tieren,
verursacht durch sowohl innere Parasiten, wie Helminthen und
äußere Parasiten, wie Arthropoden, bereit. Unter den
Verwendungen der vorliegenden Zusammensetzung ist die Behandlung
von parasitärem Befall, verursacht durch Parasiten, die
gegenüber anderen parasitären Zusammensetzungen, insbesondere
der bekannten anthelminthischen Verbindung Albendazol,
beständig sind.
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Die Antoren der vorliegenden Erfindung haben
gefunden, daß die Organophosphatverbindung Pyradofos, ein
bekanntes Pflanzeninsektizid, als Wirkstoff in Zusammensetzungen
zur Entfernung oder Bekämpfung von Endoparasiten in Tieren
wirksam angewendet werden kann. Es wurde ebenfalls
überraschenderweise gefunden, daß Pyraclofos innerlich,
vorzugsweise oral, ebenso gut zur Bekämpfung von Tier-Ectoparasiten
verabreicht werden kann. Pyradofos kann zur sicheren inneren
Verabreichung an ein Tier in Kombination mit bekannten
antiparasitären Verbindungen, beispielsweise Benzimidazolen oder
Benzimidazolcarbamaten, wie Albendazol, verabreicht werden.
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Der chemische Name für Pyradofos ist
O-[1-(4-Chlorphenyl)-1H-pyrazol-4-yl]-O-ethyl-S-propylphosphorthioester.
Die Strukturformel dieser Verbindung ist
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Diese Verbindung und Verfahren zur Herstellung davon
werden in einzelnen in US-A-4 531 005, insbesondere Beispiel
18 darin, beschrieben. Diese Patentschrift ist durch diesen
Hinweis hinsichtlich der Bereitstellung von Informationen
über diese Verbindung in die vorstehende Beschreibung
einbezogen. Pyradofos kann unter der Marke "Boltage" [Takeda
Industries, Japan] erhalten werden.
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Die Autoren der vorliegenden Erfindung haben
gefunden, daß in Kombination mit einem ausgewählten Benzimidazol
eine anthelminthische Zusammensetzung gebildet wird, die
durch einen überragenden Wirkungsgrad und Nichttoxizität in
Tieren gekennzeichnet ist.
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Diese Zusammensetzung, einschließlich Pyradofos und
Benzimidazol, ist besonders gegenüber Parasiten, die im
wesentlichen gegenüber Benzimidazolen im allgemeinen oder
Albendazol insbesondere resistent sind, nämlich die Nenatoden
Haemonchus contortus, Ostertagia circumcincta und
Trichostrongylus colubriformis, wirksam.
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Obwohl Pyradofos besonders in den Zusammensetzungen
und Formulierungen, die hierin beispielhaft angegeben sind,
offenbart ist, kann es möglich sein, Pyradofos in den
vorstehenden Zusammensetzungen gegen bestimmte Verbindungen, die
nachstehend als "pyraclofosverwandte Verbindungen" bezeichnet
werden, auszutauschen. Pyraclofosverwandte Verbindungen
schließen Pyrazolylphosphorsäureester der nachstehenden
allgemeinen Formel
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ein, worin R¹ eine Niederalkylgruppe darstellt; R²
eine Niederalkoxygruppe oder eine Niederalkylthiogruppe
darstellt; R3 ein Wasserstoffatom oder eine
Niederalkoxycarbonylgruppe darstellt; X ein Sauerstoffatom oder ein
Schwefelatom darstellt; Y eine Niederalkylgruppe, eine
Niederalkoxygruppe, eine Niederalkylthiogruppe, ein Halogenatom, eine
Nitrogruppe oder eine Trifluormethylgruppe darstellt und n eine
ganze Zahl von 0, 1, 2 oder 3 ist.
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Bezugnehmend auf die allgemeine Formel (II) bedeutet
R¹ für eine Niederalkylgruppe eine geradkettige oder
verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie
Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-
Butyl usw.. R² für eine Niederalkoxygruppe bedeutet eine
Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy,
n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy usw..
R² für eine Niederalkylthiogruppe bedeutet eine
Alkylthiogruppe, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wie Methylthio,
Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, n-Butylthio,
Isobutylthio, sec-Butylthio usw.. R³ für eine
Niederalkoxycarbonylgruppe bedeutet eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 bis 5
Kohlenstoffatomen, wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl usw.. Von
den mit Y bezeichneten Gruppen haben die Niederalkylgruppe,
Niederalkoxygruppe und Niederalkylthiogruppe die gleiche
Bedeutung wie für die Gruppen, die für R¹ bzw. R² definiert
wurden, obwohl t-Butyl ebenfalls als Niederalkylgruppe
verwendet werden kann. Das Halogenatom, ebenfalls durch Y
wiedergegeben, schließt Fluor, Chlor, Brom und Jod ein. Das
Symbol n bedeutet die Anzahl von Substituenten, wiedergegeben
durch Y und wenn zwei oder mehrere solcher Substituenten
vorliegen, können sie gleich oder verschieden sein. Des
weiteren, wenn die Gruppe Y eine Niederalkoxygruppe bedeutet und n
bis 2 ist, können die zwei Alkoxygruppen zusammengenommen
eine Alkylidendioxygruppe wiedergeben, wie Methylendioxy,
Propylidendioxy, usw., die innerhalb des Schutzbereichs der
Erfindung liegen.
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Unter den pyraclofosverwandten Verbindungen, die in
der Erfindung als Ersatz für Pyradofos verwendbar sein
können, sind die Verbindungen mit Substituenten der Formel II,
wie nachstehend in Tabelle 1 angegeben, und können von
besonderer Bedeutung sein. Des weiteren sind die Verbindungen der
Formel (II), worin R¹ Ethyl darstellt und R² n-Propylthio
darstellt, besonders erwünscht.
Tabelle 1
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Das gegenwärtig am meisten bevorzugte Benzimidazol
für die Kombinationszusammensetzungen mit Pyraclofos oder
dessen verwandten Verbindungen ist Albendazol
[5-(n-Propylthio)-1H-benzimidazol-2-yl-carbaminsäuremethylester], wie
besonders in den Zusammensetzungen und Formulierungen, die
hierin beispielhaft angeführt werden, offenbart. Es kann
jedoch möglich sein, andere bekannte und kommerziell
erhältliche Benzimidazole oder Prodrugs, die in dem Tier in ein
geeignetes Benzimidazol metabolisieren, gegen Albendazol in
diesen Zusammensetzungen auszutauschen. Unter solchen anderen
Benzinidazolen werden die nachstehenden eingeschlossen:
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Fenbendazol
[5-(Phenylthio)-1H-benzimidazol-2-ylcarbaminsäuremethylester]
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Oxibendazol
[5-(n-Propoxy)-1H-benzimidazol-2-yl-carbaminsäuremethylester]
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Oxfendazol [5-(Phenylsulfinyl) -1H-benzimidazol-2-yl-
carbaminsäuremethylester]
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Parbendazol
[5-(Butyl)-1H-benzimidazol-2-yl-carbaminsäuremethylester]
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Cambendazol
[2-(4-Thiazolyl)-5-benzimidazolcarbaminsäureisopropylester]
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Mebendazol
[5-Benzoyl-2-benzimidizolcarbaminsäuremethylester] und
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Flubendazol [5-(4-Fluorbenzolyl)-1H-benzimidazol-2-
yl-carbaminsäuremethylester]. Ricobendazol und Luxabendazol
sind ebenfalls bekannte Benzimidazole. Diese Benzimidazole
können vom Fachmann durch Anwendung bekannter Verfahren wie
jene, die im vorstehend zitierten Stand der Technik
beschrieben wurden, hergestellt werden.
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Prodrugs, die in vivo zu ausgewählten Benzimidazolen
metabolisieren, können ebenfalls angewendet werden, um
Albendazol in den Zusammensetzungen dieser Erfindung zu ersetzen.
Unter den bekannten Prodrugs sind Thiophanat
[1,2-Phenylenbis (iminocarbonothioyl)bis-carbaminsäurediethylester], siehe
beispielsweise US-A-3 745 187 und 3 769 308. Ein weiteres
verwendbares Prodrug ist Febantel, das heißt
[2-[(Methoxyacetyl)amino]-4-(phenylthio)phenyl]carbonimidoyl]biscarbaminsäuredimethylester]. Ebenfalls kann Netobimin verwendet
werden. Diese bekannten Verbindungen können ebenfalls durch
dem Fachmann bekannte und übliche Verfahren hergestellt
werden.
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Die antiparasitären Zusammensetzungen der
vorliegenden Erfindung, die Pyraclofos enthalten, sind für eine
wesentliche Verminderung der Anzahl und/oder für die Entfernung
von inneren und äußeren Parasiten insgesamt wirksam. Diese
Zusammensetzungen sind ebenfalls bei der örtlichen
Verabreichung zur Abwehr von sowohl inneren als auch äußeren
Parasiten bei Tieren wirksam. Des weiteren sind die
erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, wenn sie oral an Tiere verabreicht
und von Tieren in wirksamen Dosen mit der Nahrung aufgenommen
werden, im wesentlichen nichttoxisch.
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Obwohl die Zusammensetzungen dieser Erfindung
besonders bei der Behandlung, Verhinderung oder Therapie von
Helminthiasen,
insbesondere verursacht durch
benzimidazolresistente Helminthen, verwendbar sind, können solche
Zusammensetzungen ebenfalls für die Behandlung von Erkrankungen, die
durch andere Parasiten verursacht wurden, verwendet werden.
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In Abhängigkeit von der besonderen Verwendung, auf
die eine erfindungsgemäße Zusammensetzung gerichtet ist,
können die erfindungsgemäßen antiparasitären Zusammensetzungen
in Übereinstimmung mit den auf dem Fachgebiet der
Veterinärmedizin bekannten Verfahren an Tiere verabreicht werden. Zum
Beispiel können die Zusammensetzungen dieser Erfindung bei
der Behandlung von Ectoparasiten und Endoparasiten von
Tieren, beispielsweise Zecken, die durch die Oberfläche der
Tierhaut dringen und Helminthen, die im Inneren parasitär
wirken, an solche Tiere innerlich verabreicht werden.
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Obwohl eine innerliche Verabreichung auf dem oralen
Weg bevorzugt ist, können ebenfalls andere Arten innerlicher
Verabreichung, einschließlich jedoch nicht als Begrenzung
aufzufassen, direkter Verabreichung in den Rumen,
intraperitonealer, intramuskulärer, intratrachealer, intravenöser oder
subkutaner Verabreichung, angewendet werden.
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Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können durch
Dispergieren von Pyraclofos oder verwandter Verbindungen,
vorzugsweise in Kombination mit Albendazol, gleichförmig in
einem inerten Vehikulum oder Verdünnungsmittel hergestellt
werden. Der Ausdruck "inertes Vehikulum" bedeutet ein
pharmazeutisches Vehikulum, das mit dem Pyradofos oder Albendazol
nicht reagiert und sicher an Tiere verabreicht werden kann.
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Diese Zusammensetzungen können in verschiedenen
oralen Dosierungsformen, wie Kapseln, Pillen, Tabletten,
Granulaten, Lösungen, oralen Pasten und anderen oralen
Standardformulierungen, formuliert werden. Zur oralen Verabreichung
können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ebenfalls
gleichförmig in die Nahrungsration für das Tier gemischt, in
Trinkwasser gelöst oder suspendiert oder in einer der
vorstehend beschriebenen Dosierungsformen angemischt werden. In
bestimmten Fällen können orale Dosierungsformzubereitungen
unabhängig von der Nahrungsaufnahme an die Tiere gegeben
werden. Das Vehikulum für die Verabreichung im Futter ist
vorzugsweise
eine Komponente der Ration oder eine Substanz, die
eine Komponente der Ration sein kann. Das Vehikulum oder
Verdünnungsmittel, das für solche Zusammensetzungen geeignet
ist, schließt unter anderem Malzklärungen, Maismehl, Treber,
zerstoßene Austernschalen, Weizenkleie, lösliche Melassen,
Maiskolbenmehl, Sojabohnenmehl und zerstoßenen Kalkstein ein.
Der Wirkstoff wird sorgfältig innig mit einem Vehikulum,
beispielsweise durch Zerkleinern, Rühren, Mahlen oder
Rotationsrühren dispergiert.
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Zur inneren Verabreichung durch orale oder andere
innere Verteilungswege können die Zusammensetzungen durch
Auflösen oder Dispergieren von Pyradofos und/oder Albendazol in
einem flüssigen Vehiculum hergestellt werden. Unter
gewünschten flüssigen Vehicula sind Pflanzenöle, beispielsweise
Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Maisöl, Wasser und physiologische
Kochsalzlösung. Gegenwärtig am meisten erwünscht für die
Kombinationsformulierung, die Pyraclofos und Albendazol enthält,
ist Maisöl.
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Zubereitungen der vorstehend erwähnten
Dosierungsformen können durch übliche pharmazeutische Verfahren durch
Zugeben von Verdünnungsmitteln, Zerfallsmitteln,
Antischaummitteln, Gleitmitteln, Dispersants, Tensiden, Bindemitteln
und Emulgiermitteln zu dem/den Wirkstoff/en hergestellt
werden. Diese möglichen Bestandteile können aus Stärke, Lactose,
Talkum, Magnesiumstearat, kolloidalem Siliciumdioxid,
mikrokristalliner Cellulose, Dicalciumphosphat, Bentonit,
Calciumsulfatdihemihydrat, Hydroxypropylmethylcellulose,
Maisstärke, Natriumstärkeglycolat, Natriumlaurylsulfat,
Polysorbat 85 (Sanyo Chemical), Phenylsulfonat CALX (ICI),
Synperonic NP13 (ICI), Synperonic PE L44 (ICI), Benzylalkohol,
Propylenglycol, Pflanzenharz (Baumharz) usw. ausgewählt werden.
Emulgiermittel, wie Solketal, Glycerolformal, Benzylalkohol,
Carboxymethylcellulose, Sorpol 1200 (Toho Chemical),
Polysorbat 80 (Sanyo Chemical), Cetylalkohol und Brij 58 (ICI),
können angewendet werden. Die letzten zwei Emulgiermittel sind
für die Kombinationszusammensetzungen erwünscht. Weiterhin
kann gegebenfalls ein Versteifungsmittel, beispielsweise
Cabosil (Cabot), zugegeben werden.
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Die gegenwärtig am meisten gewünschte Formulierung
der Kombination von Pyradofos und Albendazol wendet
Mais- oder anderes Pflanzenöl als flüssiges Vehiculum mit optimalen
Konzentrationen von 1% Brij 58, 1% Cetylalkohol und 1%
kolloidale Kieselsäure an. Diese Formulierung ist zur
intrarumimalen Verabreichung bevorzugt, kann jedoch ebenfalls oral
angewendet werden. Diese Formulierung suspendiert leicht, wenn
das Albendazol und Pyradofos darin homogenisiert sind,
bleibt bei geringen Temperaturen von oberhalb etwa 5ºC
fließfähig. Wahlweise Komponenten dieser Formulierungen schließen
ein Geschmacksmittel und einen Farbstoff ein.
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Dosierungen der Wirkstoffe Pyradofos einzeln oder
Pyradofos und Albendazol in Kombination können in dem
Gesamtgewicht der Formulierung breit schwanken. Der prozentuale
Anteil der Wirkstoffe kann gemäß der Art des Wirtstieres, der
Art des zu behandelnden Parasiten, der Schwere der Infektion
oder des Befalls und dem Körpergewicht des Wirts ebenfalls
schwanken. Die Menge der Zusammensetzung, die eine optimale
Wirkung erzeugt, ist natürlich von der besonderen
Wirkstoffverbindung, der Art des Wirtstieres, das behandelt werden
soll und der Art und dem Grad des Parasitenbefalls oder der
Häufigkeit abhängig. Darüberhinaus kann die
Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs durch verschiedene Verfahren,
wie Mikroeinkapselung, zwanglos eingestellt werden.
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Gemäß Feldtests der Kombination von Pyraclofos und
Albendazol schließen die wirksamen Dosierungsbereiche der
inneren Verabreichung Pyraclofos von etwa 5 bis etwa 50 mg/kg
Tierkörpergewicht und Albendazol von etwa 1,0 bis etwa 10,0
mg/kg Tierkörpergewicht ein. Vorzugsweise zur Verabreichung
an Schafe liegt Pyraclofos in der Kombination bei etwa 30
mg/kg mit Albendazol bei 3,8 mg/kg. Für Rinder kann die
Albendazol-Dosierung auf bis 10 mg/kg erhöht werden. Diese
Dosierungen können zur Wirkung anderer Bestandteile, falls
erforderlich, eingestellt werden.
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Orale Zubereitungen enthalten im allgemeinen etwa 1
bis 80 Gew.-% der Wirkstoffe (Pyraclofos in Kombination mit
Albendazol) und vorzugsweise etwa 10 bis 30 Gew.-%. Im
allgemeinen ist jedoch die verwendbare orale Dosis des Wirkstoffes
etwa 0,1 mg bis 2000 mg und vorzugsweise etwa 1 mg bis 1200
mg pro Kilogramm Körpergewicht des Tiers und diese Dosis wird
vorzugsweise in einer einzelnen oralen Dosis verabreicht.
Eine gegenwärtig gewünschte Dosierung enthält etwa 40 mg/kg
des Wirkstoffs.
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Zur Verabreichung in Futteranmischungen kann das
Futtermittel wünschenswerterweise etwa 1 bis 80%, vorzugsweise
10 bis 30 Gew.-% des/der Wirkstoffes/Wirkstoffe, das heißt
Pyraclofos mit Albendazol, enthalten. Futtermittelergänzungen
zur direkten Fütterung bei Tieren enthalten etwa 1 bis 50
Gew.-%, vorzugsweise etwa 5 bis 25 Gew.-% des/der
Wirkstoffes/Wirkstoffe. Solche Nahrungsergänzungen werden zu
Tierrationen in Mengen gegeben, die ausreichend sind, die
Konzentrationen des Wirkstoffes zu sichern, die für die Therapie
oder Behandlung des Parasitismus wirksam sind. Die bevorzugte
Konzentration des Wirkstoffes ist von den vorstehend
erwähnten Faktoren und den Arten der Verbindung abhängig, jedoch um
eine entsprechende antiparasitäre Wirkung zu sichern, wird im
allgemeinen empfohlen, daß die Verbindung in einer
Konzentration von etwa 1,0 bis 50,0 Prozent, vorzugsweise etwa 10 bis
30 Prozent, verwendet wird.
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Zubereitungen zur Verabreichung über Wege, die anders
als oral sind, enthalten im allgemeinen etwa 1 bis 80 Gew.-%
und vorzugsweise etwa 10 bis 50 Gew.-% der/des
Wirkstoffe/Wirkstoffes. Zur parenteralen Verabreichung ist die
verwendbare Dosis im allgemeinen etwa 0,1 mg bis 300 mg/Dosis und
vorzugsweise etwa 1 mg bis 30 mg/Dosis pro Kilogramm
Körpergewicht des Tiers.
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Es ist bevorzugt, Tiere mit wiederholten Dosierungen
der Zusammensetzungen dieser Erfindung zur Inhibierung von
Reinfektion oder Wiederaufflackern der ursprünglichen
Infektion zu behandeln. Insbesondere können die Zusammensetzungen
der vorliegenden Erfindung wiederholt über einen
vergleichsweise kurzen Zeitraum, beispielsweise 1 bis 5 Tage für
Heimtiere, verabreicht werden.
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Die nachfolgenden Beispiele erläutern verschiedene
Aspekte der Erfindung, sind jedoch nicht vorgesehen, den
Schutzbereich der Erfindung zu begrenzen.
Beispiel 1 - Herstellung der Zusammensetzungen
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Der Ausdruck "Wirkstoff", wie nachstehend verwendet,
bedeutet Pyraclofos, sofern nicht anders ausgewiesen.
A. Albendazol
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Das Benzimidazol Albendazol, das in den nachstehenden
Beispielen verwendet wird, ist das kommerziell erhältliche
Valbazen [SmithKline Beecham Animal Health, Lincoln, NE], das
19 g pro Liter der Verbindung in einer wässerigen Suspension
enthält.
B. Pyraclofos
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Verschiedene Lösungen von Pyraclofos können wie folgt
hergestellt werden: Pyraclofos (20,0% Gewicht/Gewicht),
Phenylphosphonat CALX (4,0% Gewicht/Gewicht), Synperonic NP13
(6,0% Gewicht/Gewicht) und Solven 100 (70,0% Gewicht/Gewicht)
werden vermischt und gerührt zur Bereitstellung einer Lösung,
die anschließend mit Wasser zu einer Emulsion der
Konzentration von 250 ppm verdünnt wird.
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Eine alternative Lösung wird durch Auflösen des
Wirkstoffes (30,0% Gewicht/Gewicht) in Maisöl (70,0%
Gewicht/Gewicht) hergestellt zur Bereitstellung einer homogenen Lösung
zur oralen Verabreichung.
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Granulatformulierungen werden durch Auflösen des
Wirkstoffes (10,0% Gewicht/Gewicht) und entweder Baumharz
(4,0% Gewicht/Gewicht) oder Synperonic NP13 (4,0%
Gewicht/Gewicht) in Methylenchlorid hergestellt und die Lösung
wird zu granulärem Gips (20-60 Mesh; 86,0% Gewicht/Gewicht)
in einen Mischer gegeben. Nach ausreichendem Vermischen wird
das Lösungsmittel entfernt, gefolgt von Trocknen zu
Granulaten.
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Eine alternative Granulatformulierung wird durch das
Naßgranulierungsverfahren hergestellt. Der Wirkstoff (25,0%
Gewicht/Gewicht) wird mit Calciumsulfathemihydrat (75,0%
Gewicht/Gewicht) vermischt. Das Gemisch wird anschließend mit
einem Schalen- oder Wirbelschichttrockner getrocknet und in
einen geeigneten Behälter gefüllt.
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Eine Tablettenformulierung wird durch Zugeben einer
entsprechenden Menge von 10% Stärkepaste [Magnesiumstearat
(1,0% Gewicht/Gewicht), Maisstärke (5,0% Gewicht/Gewicht),
Natriumstärkeglycolat (2,0% Gewicht/Gewicht),
Natriumlaurylsulfat (1,0% Gewicht/Gewicht) und mikrokristalliner Cellulose
(41,0% Gewicht/Gewicht)] zu dem Wirkstoff (50,0%
Gewicht/Gewicht) hergestellt unter Herstellung einer feuchten Masse zur
Granulierung. Die Masse wird granuliert und mit einem
Schalen- oder Wirbelschichttrockner getrocknet. Die trockenen
Granulate werden gesiebt und die übrigen Bestandteile werden
zugegeben. Das Gemisch wird zu Tabletten verpreßt.
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Falls erforderlich werden die Tablettenkerne mit
einem filmbildenden Material, wie Hydroxypropylmethylcellulose,
in einem wässerigen oder nichtwässerigen Lösungsmittelsystem
weiter beschichtet. Ein Weichmacher sowie eine geeignete
Farbe kann in die filmbildende Materiallösung einbezogen
werden.
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Eine orale Flüssigformulierung wird durch Auflösen
des Wirkstoffs (5,0% Gewicht/Gewicht) in einem Gemisch von
Polysorbat 85 (5,0% Gewicht/Gewicht), Benzylalkohol (3,0%
Gewicht/Gewicht) und Propylenglycol (30,0% Gewicht/Gewicht)
hergestellt. Die Lösung wird auf pH 6,0 - 6,5 mit
Phosphatpuffer eingestellt und mit Wasser (57,0% Gewicht/Gewicht) zu
einem ausgewiesenen Endvolumen verdünnt. Die Flüssigkeit wird
zur Verwendung in ein Trinkwassergefäß gefüllt.
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Eine orale Pastenformulierung wird durch Dispergieren
von Aluminiumdistearat (5,0% Gewicht/Gewicht) bei 50 - 60ºC
in einem Gemisch von Kokosnußöl (85,5% Gewicht/Gewicht) und
Polysorbat 85 (3,0% Gewicht/Gewicht) hergestellt. Die
Dispersion wird unter kontinuierlichem Rühren auf
Umgebungstemperatur abgekühlt, gefolgt von Dispersion von Natriumsaccharid
(2,5% Gewicht/Gewicht) und Wirkstoff (4,0% Gewicht/Gewicht)
zu einer Paste.
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Verschiedene injizierbare Formulierungen werden wie
folgt hergestellt: Eine injizierbare Formulierung wird durch
Auflösen von 20,0% Gewicht/Gewicht des Wirkstoffes in einem
Gemisch von 36,0% Gewicht/Gewicht Ethanol und 10%
Gewicht/Gewicht Tensid (Synperonic PE L44) hergestellt und die Lösung
wird mit 34,0% Gewicht/Gewicht Propylenglycol auf ein
ausgewiesenes Endvolumen verdünnt. Diese Lösung wird durch ein
übliches pharmazeutisches Verfahren, beispielsweise durch
Filtration durch einen Bakterienfilter oder Behandeln im
Autoklaven sterilisiert und in Einheitsdosierungsbehälter
aseptisch abgefüllt.
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Eine weitere injizierbare Formulierung wird durch
Auflösen von 10% Gewicht/Gewicht des Wirkstoffes in einem
Gemisch von 10% Gewicht/Gewicht Polysorbat 80 und 50%
Gewicht/Gewicht Glycerolformal, gefolgt von Zugabe von 1,0%
Gewicht/Gewicht Benzylalkohol hergestellt. Die Lösung wird auf ein
ausgewiesenes Endvolumen mit 29% Gewicht/Gewicht Wasser zur
Injektion verdünnt. Diese Lösung wird durch herkömmliche
pharmazeutische Verfahren ausreichend sterilisiert und
aseptisch in Einheitsdosierungsbehälter gefüllt.
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Eine weitere injizierbare Formulierung wird durch
Vermischen von 10,0% Gewicht/Gewicht Wirkstoff, 0,5%
Gewicht/Gewicht Carboxymethylcellulose (CMC) und 89,5%
Gewicht/Gewicht physiologische Kochsalzlösung, zu einer
gleichförmigen Suspension hergestellt. Die erhaltene Injektion ist zur
intraperitonealen oder intravenösen Verabreichung geeignet.
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Eine weitere injizierbare Formulierung wird durch
Vermischen von 10,0% Gewicht/Gewicht Wirkstoff, 20,0%
Gewicht/Gewicht Sorpol 1200 und 70,0% Gewicht/Gewicht
physiologischer Kochsalzlösung zu einer gleichförmigen Suspension
hergestellt. Die erhaltene Injektion ist zur
intraperitonealen oder intravenösen Verabreichung geeignet.
C. Pyraclofos plus Albendazol
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Drei Versuchskombinationsprodukte werden durch
Homogenisieren von 10 mg/kg Pyraclofos und 3,8 mg/kg Albendazol
in Pflanzenöl, das 1% Brij 58, 1% Cetylalkohol und 1%
kolloidale Kieselsäure enthält, hergestellt. Die anderen
Formulierungen waren ähnlich, mit der Ausnahme, daß sie 20 mg/kg
Pyraclofos und 3,8 mg/kg Albendazol und 30 mg/kg Pyraclofos
bzw. 3,8 mg/kg Albendazol enthielten.
Beispiel 2 - Kombinationsfeldtest
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Der nachstehende Test wurde durchgeführt zur
Bewertung der anthelminthischen Wirksamkeit von abgestuften
Dosierungen von Pyraclofos mit und ohne die Zugabe von Albendazol,
wenn zur Behandlung eines Schafs verwendet, das mit
benzimidazolresistenten Stämmen von ausgewachsenen Haemonchus
contortus, Ostertagia circumcincta und Trichostrongylus
colubriformis infiziert war.
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Albendazol einzeln und das Kombinationsprodukt sind
in vorstehenden Beispiel 1 beschrieben. Pyraclofos wurde in
Lösung von Pflanzenöl bei 100 g/l verwendet.
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Benzimidazolresistente (BZ-R)-Stämme von H. contortus
(H/C), O. circumcincta (O/C) und T. colubriformis (T/C)
wurden aus Tieren auf dem Feld erhalten. Infizierte Larven
wurden aus der Inkubation innerhalb von 10 Tagen der Infektion
geerntet.
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Sechsundfünfzig neun Monate alte Merino-Jungtiere
beiderlei Geschlechts wurden durch orale Behandlung mit
Ivermectin (0,2 mg/kg) mindestens 2 Wochen vor dem Beginn des
Versuchs entwurmt und in oberhalb verankertem Netz auf dem
Boden von Schafhürden gehalten. Alle Schafe werden einzeln
mit einer numerierten Plastikohrplakette gekennzeichnet und
nach Belieben mit einer Diät von pelletierter Luzerne mit
Vitamin-Mineral-Ergänzung gefüttert. Acht behandelte Gruppen
von sieben Schafen wurden wie in Tabelle 2 ausgeführt
verwendet. Der Versuchsplan war wie folgt: alle Schafe wurden an
Tagen 1, 2 und 3 infiziert. An jedem von diesen drei
folgenden Tagen erhielten alle Schafe die nachstehenden Dosierungen
der infizierenden Larven:
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H/C 3000
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O/C 2000
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T/C 3000
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Infizierende Larven wurden durch die Speiseröhre
verabreicht, jede Spezies liegt in ungefähr 100 ml Wasser vor.
Die fäkale Eizählung an allen Schafen wurde am Tag 23
durchgeführt. Auf der Basis des schwankenden Körpergewichts
innerhalb jedes Geschlechts wurden Schafe zu acht Gruppen von
sieben Schafen am Tag 24 gekennzeichnet.
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Behandlungen wurden am Tag 25 verabreicht. Einzelne
Dosisvolumina wurden bestimmt und jede Dosis hergestellt und
in eine kalibrierte Spritze, etikettiert mit der
Ohrplakettennummer des beabsichtigten Rezipienten, gegeben. Alle
Behandlungen wurden durch direkte perkutane intraruminale
Punktur verabreicht.
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Sieben Tage nach Behandlung wurden einzelne fäkale
Eizählungen und Gruppenmassenlarvenkulturen unternommen.
Schafe wurden für die Gesamtwurmzahl (TWC) am Tag 36
geschlachtet. Der Labmagen und geringe Mengen Eingeweide wurden
herausseziert und TWC durch Standardverfahren bestimmt.
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Die Behandlungsergebnisse werden in nachstehender
Tabelle 2 erläutert. In der Tabelle steht W für Hammel, E gibt
Mutterschaf wieder, 1 gibt Merino-Kurzwollämmer wieder, 2
gibt durch Kreuzung erzeugte Langwollämmer wieder, H/C gibt
H. contortus wieder, O/C gibt O. circumcincta wieder und T/C
gibt T. colubriformis wieder.
Tabelle 2
Tabelle 2
Tabelle 2 (Fortsetzung)
Tabelle 2 (Fortsetzung)
Beispiel 3: Toxizitätsuntersuchung von Pyraclofos
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Die akuten Toxizitätswerte (LD&sub5;&sub0;) von fünf Wochen
alten Mäusen vom ddy-SLC-Stamm (männlich) werden in Tabelle 7
angegeben.
Tabelle 7
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Zahlreiche Modifizierungen und Änderungen der
vorliegenden Erfindung sind in der vorstehend ausgewiesenen
Beschreibung eingeschlossen und werden als dem Fachmann leicht
ersichtlich angesehen. Beispielsweise kann die Verwendung von
anderen geeigneten Trägern, Verdünnungsmitteln und
alternativen Mitteln zur Verwendung in den Formulierungen Teil
dieser Erfindung sein, da sie erkennbare Formen und Intervalle
darstellen. Von derartigen Modifizierungen und Veränderungen
der Zusammensetzungen und Verfahren der vorliegenden
Erfindung wird angenommen, daß sie vom Schutzbereich der hier
beigefügten Ansprüche umfaßt werden.