DE69026361T2

DE69026361T2 - Gelpräparat für die perkutane Verabreichung

Info

Publication number: DE69026361T2
Application number: DE1990626361
Authority: DE
Inventors: Hitoshi Akemi; Yoshifumi Hosaka; Takashi Kinoshita; Yoshihisa Nakano; Saburo Otsuka
Original assignee: Toa Eiyo Ltd; Nitto Denko Corp
Current assignee: Toa Eiyo Ltd; Nitto Denko Corp
Priority date: 1989-12-28
Filing date: 1990-12-21
Publication date: 1996-08-14
Anticipated expiration: 2010-12-22
Also published as: DE69026361D1; EP0436203A2; EP0436203B1; EP0436203A3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Gelpräparat für die perkutane Verabreichung, die auf die Oberfläche der Haut aufgebracht werden kann, um dem lebenden Körper über die Hautoberfläche kontinuierlich Isosorbiddinitrat zu verabreichen.
In jüngerer Zeit sind verschiedene Präparate zur perkutanen Verabreichung in Form eines auf die Haut auf zubringenden Präparats (z.B ein Pflaster, ein Band) entwickelt worden, wodurch dem lebenden Körper ein Medikament über die Hautoberfläche verabreicht wird. Ein derartiges Präparat zur perkutanen Verabreichung, das auf die Haut aufgebracht werden soll, umfaßt üblicherweise eine Haftschicht mit relativ großer Haftfähigkeit, um die Fixierung des Präparats auf der Hautoberfläche zu gewährleisten. In alternativer Weise wird das gesamte Präparat mit einer stark haftenden, eine große Haftfähigkeit aufweisenden Schicht bedeckt, die die Fixierung des Präparats auf der Haut gewährleistet.
Obwohl ein Präparat, das zur perkutanen Verabreichung auf die Haut aufgebracht werden soll, auf der Haut sicher fixiert werden soll, um die Wanderung einer Arzneimittelkomponente in die Haut zu gewährleisten, kann eine übergroße Haftfähigkeit eine durch Abtrennen des Präparats von der Hautoberfläche bewirkte physische Reizung, Schmerz oder das Abschälen der Hornsubstanz bewirken. Außerdem wird manchmal eine ernste Reizung der Haut beobachtet.
Die Haftfähigkeit auf der Haut ist somit in der Praxis ein wichtiger Faktor bei der Entwicklung eines Präparats zur perkutanen Verabreichung, und auch das Problem der Reizung der Haut ist ein wichtiger Faktor. Es ist daher in der Praxis gefordert worden, ein Präparat zu entwickeln, das die Haut kaum reizt und sicher auf der Haut fixiert werden kann.
In den FR-A-2 497 457, EP-A-0 223 524, WP-A-8 606 682 und US-A- 4 608 249 wird jeweils eine pharmazeutische Zusammensetzung offenbart, die ein Acrylatpolymer, einen damit kompatiblen flüssigen Inhaltsstoff und eine aktive Verbindung enthält, die Isosorbiddinitrat sein kann. Aus der US-A-2 241 610 ist ein haftfähiges zweischichtiges System zur transdermalen Dosierung bekannt, das eine erste Schicht aufweist, die eine das pharmazeutisch wirksame Mittel enthaltende Schicht eines vernetzten acrylischen Klebstoffs ist.
Ein Präparat zur perkutanen Verabreichung, das Isosorbiddinitrat enthält, ist bereits als Präparat zur perkutanen Verabreichung einer Arzneimittelkomponente entwickelt worden.
Dieses Präparat, das in Form eines Isosorbiddinitrat, das in einem spezifischen Klebstoff enthalten ist, umfassenden Bandes vorliegt, übt eine ausreichende Wirkung. aus, um einen Anfall von z.B. Stenokardie zu verhindern. Im Falle dieses Präparats, das in dem Klebstoff enthaltenes Isosorbiddinitrat umfaßt, sollte die Formulierung in ausreichender Weise bedacht werden, um die vorstehend erwähnte Reizung der Haut zu vermeiden. Obwohl dieses Präparat eine gute Haftung auf der Haut und auch gute Hafteigenschaften gegenüber Schweiß und Wasser aufweist, wird nach einer langdauernden Aufbringung durch Abschälen von der Haut Schmerz verursacht. Außerdem ist der Klebstoff weniger flexibel, so daß dieses Präparat der Bewegung der Haut nur schwer in ausreichendem Maße folgt.
Es ist daher die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Gelpräparat zur perkutanen Verabreichung bereitzustellen, mit dem dem lebenden Körper kontinuierlich Isosorbiddinitrat verabreicht werden kann und womit die Probleme des Standes der Technik überwunden werden.
Diese Aufgabe wird durch ein Gelpräparat zur perkutanen Verabreichung gelöst, das ein Substrat umfaßt, das auf einer seiner Oberflächen eine Schicht eines vernetzten Geis aufweist, die durch die Vernetzung einer Zusammensetzung gebildet worden ist, die die folgenden Komponenten (a) bis (c) umfaßt, wobei das Gewichtsverhältnis der Komponente (b) zur Komponente (c) von 1,0/0,25 bis 1,0/2,0 beträgt:
(a) Isosorbiddinitrat;
(b) ein Acrylatpolymer, und
(c) eine flüssige Komponente, die mit der Komponente (b) kompatibel ist und die vernetzte Gelschicht etwas weich macht.
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben umfassende Untersuchungen unternommen, um die vorstehenden Probleme zu lösen. Als Ergebnis ist gefunden worden, daß eine Abnahme der Bindekraft des Klebstoffs verhindert werden kann und die Beanspruchung der Hautoberfläche bei Abtrennung des Präparats verringert und verteilt werden kann, um dadurch ein wohlausgewogenes Verhältnis von Haftfähigkeit auf der Haut und Hautreizung zu erreichen, daß ein Acrylatpolymer, das hervorragende Stabihtäts- und Freisetzungseigenschaften für Isosorbiddinitrat aufweist, mit einer relativen großen Menge einer flüssigen Komponente in einem speziellen Verhältnis gemischt und die so erhaltene Zusammensetzung vernetzt wird, wodurch eine ölartige Schicht eines vernetzten Geis erhalten wird, und die vorliegende Erfindung so vervollständigt wird.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Das in dem Gelpräparat zur perkutanen Verabreichung der vorliegenden Erfindung zu verwendende Substrat ist nicht besonders beschränkt, aber es werden Materialien bevorzugt, die nicht durch irgendeine durch Wanderung zu einer anderen Oberfläche des Substrats, gefolgt von Durchsickern verursachte Abnahme des Gehalts an in der Schicht aus vernetztem Gel enthaltender flüssiger Komponente oder Isosorbiddinitrat beeinträchtigt würden. Beispiele davon umfassen einzelne Filme aus Polyester, Nylon, Saranharzen, Polyethylen, Polypropylen, Polyvinylchlorid, Ethylen-Ethylacrylat-Copolymer, Polytetrafluorethylen, Surlynharze und Metallfolien als auch Laminatfilme, die diese Materialien umfassen. Es wird bevorzugt, von diesen ein Substrat in Form eines Laminatfilms zu verwenden, der ein nichtporöses Blatt, das eines oder mehrere der vorstehend genannten Materialien umfaßt, und einen porösen Film enthält, und auf der Oberfläche des porösen Blattes eine Schicht aus einem vernetzten Gel zu bilden, wodurch die Haftfähigkeit zwischen dem Substrat und der Schicht aus vernetztem Gel durch den nachstehend beschriebenen Ankereffekt verbessert wird.
Das Material des porösen Films ist nicht besonders beschränkt, solange der Ankereffekt mit der Schicht aus dem vernetzten Gel verbessert werden kann. Beispiele davon umfassen Papier, Gewebe, Vliesstoff und ein mechanisch durchlöchertes Blatt. Es ist insbesondere bevorzugt, Papier, Gewebe und Vliesstoff zu verwenden. Wenn die Verbesserung des Ankereffekts und der Flexibilität des gesamten Präparats in Betracht gezogen wird, beträgt die Stärke des porösen Films vorzugsweise von 10 bis 500 µm und im Falle eines dünnen Präparats wie eines Pflasters oder eines Bandes, beträgt er stärker bevorzugt von 10 bis 200 µm. Wenn der aus dem vorstehenden porösen Film und dem nichtporösen Blatt zusammengesetzte Laminatfilm als Substrat verwendet wird, beträgt die Stärke des nichtporösen Blattes vorzugsweise von 0,5 bis 50 µm und stärker bevorzugt von 1 bis 25 µm.
Wenn Gewebe oder Vliesstoff als der poröse Film verwendet wird, beträgt das Gewicht des Gewebes oder des Vliesstoffes unter dem Gesichtspunkt der Verbesserung des Ankereffekts pro Einheitsfläche vorzugsweise von 5 bis 30 g/m², noch stärker bevorzugt von 8 bis 20 g/m².
In der vorliegenden Erfindung ist die auf einer Seite des vorstehend genannten Substrats zu bildende Schicht aus einem vernetzten Gel eine Schicht mit einer vernetzten Struktur, die durch Vernetzen einer Zusammensetzung erhalten worden ist, die Isosorbiddinitrat (Komponente (a)), ein Acrylatpolymer (Komponente (b)) und eine mit der Komponente (b) kompatible flüssige Komponente (Komponente (c)) umfaßt und die eine geeignete Haftfähigkeit auf der Haut und eine geeignete Bindekraft aufweist. Die Haftfähigkeit beträgt im allgemeinen von 70 bis 250 g/12 mm Breite, ausgedrückt als die Haftfähigkeit auf einer Bakelitplatte (das Bestimmungsverfahren dafür wird nachstehend im Detail beschrieben) und von 20 bis 80 g in dem Sonden-Klebrigkeitstest.
Das Acrylat-Copolymer dient als Hauptkomponente, die zusammen mit der nachstehend im Detail beschriebenen flüssigen Komponente die Schicht aus vernetztem Gel ausmacht. Es weist eine hohe Kompatibilität mit der flüssigen Komponente auf und zeigt eine hervorragende Haftfähigkeit auf der Hautoberfläche und auch eine hervorragende Beibehaltung der Form. In der vorliegenden Erfindung wird es nicht bevorzugt, Gummi wie natürliches oder synthetisches Gummi oder ein Siliconpolymer zu verwenden, da diese Materialien mit der in der vorliegenden Erfindung zu verwendenden flüssigen Komponente nur schlecht kompatibel sind, oder eine sehr schlechte Löslichkeit oder Freisetzung der Arzneimittelkomponente aufweisen. Im Vergleich zu dem in der vorliegenden Erfindung zu verwendenden Acrylatpolymer ist es außerdem schwierig, die Menge der an der Vernetzung eines derartigen Polymers teilnehmenden funktionellen Gruppen zu steuern und es kann so kaum eine in hohem Maße reproduzierbare Vernetzung erreicht werden. Diese Tatsachen deuten an, daß die vorstehend erwähnten Polymere für die vorliegende Erfindung nicht geeignet sind.
Als das in der vorliegenden Erfindung zu verwendende Acrylatpolymer (Komponente (b)) kann ein üblicherweise bei der Herstellung eines Klebstoffs als Hauptmonomer verwendetes durch Polymerisation von Alkyl(meth)acrylaten erhaltenes Polymer verwendet werden. Von diesen Polymeren kann ein Copolymer eines Alkyl(meth)acrylats mit (Meth)acrylsäure besonders bevorzugt werden, da es vorzugsweise zusammen mit Isosorbiddinitrat verwendet werden kann. Als das Alkyl(meth)acrylat werden diejenigen bevorzugt, die eine Alkylgruppe mit 4 oder mehr Kohlenstoffatomen aufweisen. Beispiele des Alkyl(meth)acrylats umfassen (Meth)acrylate mit geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylgruppen, z.B. Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl und Tridecyl. Von diesen werden 2-Ethylhexylacrylat, Isooctylacrylat und Isononylacrylat bevorzugt verwendet. Es können entweder eines oder mehrere dieser (Meth)acrylate verwendet werden.
Die hierin verwendeten Ausdrücke "(Meth)acrylat" etc. bedeuten "Acrylat und/oder Methacrylat", etc.
Das (Die) vorstehend erwähnte(n) (Meth)acrylat(e) wird (werden) außerdem vorzugsweise mit (Meth)acrylsäure copolymerisiert. Die Zugabe selbst einer geringen Menge der (Meth)acrylsäure würde die Bindekraft der Schicht aus vernetztem Gel verbessern. Wie im Detail nachstehend beschrieben, übt sie außerdem eine nützliche Wirkung bei der Vernetzungsreaktion aus.
Bei der Polymerisation kann das Gewichtsverhältnis der vorstehend erwähnten Monomere in Abhängigkeit von den Geleigenschaften des angestrebten Gelpräparats und den Freisetzungseigenschaften des Isosorbiddinitrats willkürlich gewählt werden. Das Gewichtsverhältnis des Alkyl(meth)acrylats zu der (Meth)acrylsäure beträgt vorzugsweise (90-99)/(1-10), stärker bevorzugt (92-97)/(3-8), während die Gesamtmenge dieser Comonomere 100 beträgt.
Die in der vorliegenden Erfindung zu verwendende flüssige Komponente (Komponente (c)) weist eine hohe Kompatibilität mit dem vorstehend erwähnten Acrylat-Copolymer (Komponente (b)) auf. Die Komponente (c) übt auf die Schicht aus vernetztem Gel eine etwas weichmachende Wirkung aus und verleiht ihr somit ein flexibles Gefüge, wodurch durch die Haftung auf der Haut bei Abtrennung der Schicht aus vernetztem Gel von der Hautoberfläche hervorgerufener Schmerz oder Reizung der Haut gelindert wird. Da die Schicht aus vernetztem Gel dadurch weichgemacht wird, kann das in der Schicht aus vernetztem Gel enthaltene Isosorbiddinitrat außerdem frei verteilt werden, wodurch eine verbesserte Freisetzungseigenschaft erreicht wird. Die flüssige Komponente kann daher aus Materialien mit einem weichmachenden Effekt ausgewählt werden. Es kann eine Verbindung ausgewählt werden, die außerdem einen absorptionsfördernden Effekt aufweist, wodurch die perkutane Absorption der damit zusammen verwendeten Arzneimittelkomponente verbessert wird.
Beispiele der flüssigen Komponente umfassen Glykole, wie Ethylenglykol, Diethylenglykol, Triethylenglykol, Propylenglykol, Polyethylenglykol und Polypropylenglykol; Fette und Öle wie Olivenöl, Castoröl, Squalen und Lanolin; organische Lösungsmittel wie Dimethyldecylsulfoxid, Methyloctylsulfoxid, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethyllaurylamid, Dodecylpyrrolidon und Isosorbitol; flüssige grenzflächenaktive Mittel; Weichmacher wie Diisopropyladipat, Phthalate und Diethylsebacat; Kohlenwasserstoffe wie flüssiges Paraffin; ethoxylierter Stearylalkohol, Glycerolester, Isopropylmyristat, Isotridecylmyristat, Ethyllaurat, N-Methylpyrrolidon, Ethyloleat, Oleinsäure, Isopropyladipat, Isopropylpalmitat, Octylpalmitat und 1,3-Butandiol. Von den vorstehend erwähnten Verbindungen werden Phthalsäureester, Isopropylmyristat, Isotridecylmyristat und Octylpalmitat vorzugsweise verwendet. Es kann jede dieser Substanzen oder ein Gemisch davon verwendet werden.
Das vorstehend erwähnte Acrylpolymer (Komponente (b)) und die vorstehend erwähnte flüssige Komponente (Komponente (c)) sind in der Schicht aus vernetztem Gel vorzugsweise in einem Gewichtsverhältnis von 1,0/0,25 bis 1,0/2,0, stärker bevorzugt von 1,0/0,4 bis 1,0/2,0 und noch stärker bevorzugt von 1,0/0,6 bis 1,0/1,8 enthalten. Im Gegensatz dazu enthält ein herkömmliches Präparat üblicherweise eine flüssige Komponente in einem Gewichtsverhältnis von weniger als 1,0/0,25. Ein derartig geringer Gehalt der flüssigen Komponente würde es manchmal unter praktischen Gesichtspunkten unmöglich machen, einen befriedigend geringen Grad der Hautreizung zu erreichen.
In der vorliegenden Erfindung werden die Komponenten (a) bis (c) zusammengemischt und dann durch ein geeignetes Vernetzungsverfahren vernetzt, wodurch ein Gel erzeugt wird, um so ein Auslaufen der in dem Präparat enthaltenen flüssigen Komponente zu verhindern, und wie vorstehend beschrieben, eine Bindekraft zu verleihen. Üblicherweise würde die vorstehende Komponente (b) die Vernetzungsreaktion eingehen. Die Vernetzung kann mit einem physikalischen Mittel, wie Strahlung (z.B. UV-Strahlung oder Elektronenstrahlung) oder mit einem chemischen Mittel unter Verwendung des Vernetzungsmittels (z.B. einer Polyisocyanatverbindung, eines organischen Peroxids, eines organischen Metalisalzes, eines Metallalkoholats, einer Metallchelatverbindung oder einer polyfunktionellen Verbindung) durchgeführt werden.
Unter diesen Vernetzungsverfahren können Bestrahlung oder die Verwendung eines organischen Peroxids manchmal zu einer Zersetzung führen. Die Verwendung eines hochreaktiven Isocyanats oder eines Metallsalzes oder eines organischen Metallsalzes, die üblicherweise bei Vernetzungsreaktionen verwendet werden, kann manchmal eine Zunahme der Viskosität der Lösung verursachen, was deren Bearbeitbarkeit verringert. Es ist auch möglich, ein polyfunktionelles Monomer wie Diacrylat, vorbereitend mit dem Acrylatpolymer zu copolymerisieren. In diesem Fall besteht jedoch die Möglichkeit, daß die Viskosität der Lösung bei der Polymerisation zunehmen würde.
Unter den Gesichtspunkten von Reaktivität und Handhabung wird es daher in der vorliegenden Erfindung bevorzugt, trifunktionelles Isocyanat oder ein Metallalkoholat oder eine Metallchelatverbindung, die Titan oder Aluminium umfaßt, auszuwählen. Diese Vernetzungsmittel würden bis zur Vollendung der Anwendung und des Trocknens keine Zunahme der Viskosität der Lösung verursachen, was bedeutet, das sie eine hervorragende Bearbeitbarkeit aufweisen. Wenn diese Vernetzungsmittel verwendet werden, kann die Vernetzungsreaktion bis zu einem gewissen Ausmaß durch Aufbringen und Trocknen der Gelschicht bewirkt werden, die beschichtete und getrocknete Gelschicht wird zur Stabilisierung der Eigenschaften der Geischicht aber vorzugsweise bei 40 bis 70ºC gealtert. Die Alterungsdauer variiert in Abhängigkeit von der Zugabemenge und der Art der funktionellen Gruppen des Vernetzungsmittels und beträgt im allgemeinen 2 bis 3 Tage. Ein derartiges Vernetzungsmittel wird vorzugsweise in einer Menge von 0,01 bis 2,0 Gew.-Teilen pro 100 Gew.-Teile des Acrylat-Copolymers verwendet.
Die vernetzte Geischicht der vorliegenden Erfindung enthält Isosorbiddinitrat als aktive Komponente. Der Gehalt an Isosorbiddinitrat kann in Abhängigkeit von dem Zweck der Anwendung in geeigneter Weise bestimmt werden. Es ist in der Schicht aus vernetztem Gel üblicherweise in einer Menge von 2 bis 50 Gew.- %, vorzugsweise von 10 bis 40 Gew.-%, enthalten. Wenn der Gehalt an Isosorbiddinitrat weniger als 2 Gew.-% beträgt, kann keine Freisetzung einer therapeutisch wirksamen Menge an Isosorbiddinitrat erwartet werden. Wenn sie andererseits 50 Gew.-% übersteigt, kann keine weitere Verbesserung des Effekts erreicht werden, was einen ökonomischen Nachteil mit sich bringt, und außerdem neigt die Haftfähigkeit auf der Haut dazu, abzunehmen. Wenn es erforderlich ist, über einen längeren Zeitraum eine kontinuierliche Langzeitfreisetzung zu bewirken, die Freisetzungsmenge durch Steigerung des Gehalts pro Einheitsfläche zu erhöhen oder die Größe des Präparats zu verringern, wird es jedoch unabhängig von dem vorstehend angegebenen Bereich des Gewichtsverhältnisses bevorzugt, das Isosorbiddinitrat in einer Menge zu verwenden, die die Sättigungslöslichkeit in der Schicht aus vernetztem Gel übersteigt.
Das Verfahren zur Herstellung des Gelpräparats für die perkutane Verabreichung gemäß der vorliegenden Erfindung ist nicht besonders beschränkt. Zum Beispiel wird eine Ethylacetatlösung von Isosorbiddinitrat zu einer Lösung eines Acrylatpolymers gegeben, gefolgt von Rühren, und eine flüssige Komponente wird zur Bildung einer einheitlichen Lösung zugegeben. Ein Vernetzungsmittel in Form einer Lösung wird zu der vorstehend erhaltenen Lösung gegeben, und die Viskosität der erhaltenen Lösung wird durch Ethylacetat zur Herstellung einer Beschichtungszusammensetzung für eine Gelschicht eingestellt. Die Beschichtungszusammensetzung wird auf eine Trennvorrichtung geschichtet, dann unter Bildung einer Gelschicht getrocknet. Die Stärke der Geischicht nach Trocknung beträgt vorzugsweise von 10 bis 300 µm und stärker bevorzugt von 40 bis 150 µm. Die entstandene Geischicht wird auf ein Substrat übertragen und dann, wenn notig, bei 40 bis 70ºC gealtert, um ein Gelpräparat für die perkutane Verabreichung gemäß der vorliegenden Erfindung zu erhalten.
Wenn der Schicht aus vernetztem Gel Isosorbiddinitrat zugegeben werden soll, wird es bevorzugt, daß die Schicht aus vernetztem Gel das Isosorbiddinitrat, wie vorstehend beschrieben enthält. Es ist in alternativer Weise möglich, daß das Isosorbiddinitrat nicht in der Schicht aus vernetztem Gel enthalten ist, sondern, daß es in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst und die so erhaltene Lösung an der Grenzfläche zwischen der Schicht aus vernetztem Gel und dem Substrat aufgebracht wird, gefolgt von Abdichten der Außenfläche des Präparats. Wenn Isosorbiddinitrat von der Schicht aus vernetztem Gel, wie vorstehend beschrieben getrennt wird, kann das Isosorbiddinitrat bei Lagerung stabil gehalten werden. In diesem Fall kann die Freisetzung des Isosorbiddinitrats durch Anordnen eines mikroporösen Films zwischen der Schicht, die das Isosorbiddinitrat enthält, und der Schicht aus vernetztem Gel genau gesteuert werden.
Das Gelpräparat zur perkutanen Verabreichung gemäß der vorliegenden Erfindung, das die vorstehend erwähnte Struktur aufweist, umfaßt eine Schicht aus vernetztem Gel, die das Acrylatpolymer und eine große Menge der mit dem Acrylatpolymer kompatiblen flüssigen Komponente in einem speziellen Verhältnis. Es ist so möglich, der Schicht aus vernetztem Gel Flexibilität zu verleihen und die Reizung der Haut zu verringern, während die Bindekraft der Gelschicht erhalten bleibt. Wenn das Präparat der vorliegenden Erfindung von der Hautoberfläche abgetrennt werden soll, können daher der durch die Haftfähigkeit verursachte Schmerz und die Hautreizung verringert werden. Somit weist das Gelpräparat zur perkutanen Verabreichung gemäß der vorliegenden Erfindung Haftfähigkeit auf der Haut und Nicht- Reizung in ausgewogenem Verhältnis auf.
In der vorliegenden Erfindung wird der Standard der schmerzfreien Entfernung des Gelpräparats von der Hautoberfläche wie folgt bestimmt. In einem Abschältest von Freiwilligen entspricht nämlich die Menge der durch Entfernung des Präparats der vorliegenden Erfindung abgeschälten hornartigen Substanz 1/5 bis 2/3 von denjenigen, die im Fall von Kontrollpräparaten beobachtet werden, die frei von jeglicher flüssigen Komponente sind. Wenn die Menge der abgeschälten hornartigen Substanz außerhalb des vorstehend genannten Bereiches liegt, kann entweder Schmerz oder eine unzureichende Haftung auf der Haut verursacht werden.
Außerdem liegt das Präparat der vorliegenden Erfindung in Form eines Geis vor und weist somit ein hohes Maß an Diffusions- und Wanderungsfreiheit des Isosorbiddinitrats auf, was zu einer hervorragenden Freisetzung des Isosorbiddinitrats führt.
Die vorliegende Erfindung wird in größerem Detail unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele und Vergleichsbeispiele beschrieben. In den folgenden Beispielen und Vergleichsbeispielen beziehen sich alle Teile und Prozentsätze auf das Gewicht.

BEISPIEL 1

95 Teile 2-Ethylhexylacrylat und 5 Teile Acrylsäure wurden in Ethylacetat unter einer interten Gasatmosphäre copolymerisiert, wodurch eine Acrylcopolymer-Lösung erhalten wurde.
Zu 40 Teilen des Feststoffgehalts der vorstehenden Lösung wurden 20 Teile Isosorbiddinitrat und 40 Teile Isopropylmyristat gegeben. Zu 99,8 Teilen des vorstehenden Acrylpolymers wurden 0,2 Teile Acrylattris(acetylacetonat) gegeben, das in Form einer 10%igen Lösung in Acetylacetonat vorlag. Außerdem wurde Ethylacetat dazugegeben, um die Viskosität des Gemisches einzustellen.
Die so erhaltene viskose Lösung wurde in einer derartigen Weise auf eine Polyestertrenneinrichtung (Stärke 75 µm) aufgebracht, daß nach Trocknen eine Stärke von 40 µm erhalten wurde. Nach Trocknen und Vernetzen wurde eine Schicht aus vernetztem Gel gebildet.
Die so erhaltene Schicht aus vernetztem Gel wurde auf die Vliesseite eines Laminatfilms (d.h., eines Substrats) geklebt, der durch Extrusion eines Polyesters mit einer Stärke von 2 µm auf einem Polyester-Vliesstoff (12 g/cm²) erhalten wurde. So wurde ein Gelpräparat zur perkutanen Verabreichung gemäß der vorliegenden Erfindung erhalten.

BEISPIEL 2

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, außer daß die Stärke der Schicht aus vernetztem Gel zu 120 µm verändert wurde. So wurde ein Gelpräparat zur perkutanen Verabreichung gemäß der vorliegenden Erfindung erhalten.

BEISPIEL 3

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, außer daß das Isopropylmyristat durch Octylpalmitat ersetzt wurde. So wurde ein Gelpräparat zur perkutanen Verabreichung gemäß der vorliegenden Erfindung erhalten.

BEISPIEL 4

Das Verfahren von Beispiel 3 wurde wiederholt, außer daß die Stärke der Schicht aus vernetztem Gel zu 120 µm verändert wurde. So wurde ein Gelpräparat zur perkutanen Verabreichung gemäß der vorliegenden Erfindung erhalten.

BEISPIEL 5

Zu 30 Teilen des Feststoffgehalts der in Beispiel 1 erhaltenen Acrylcopolymer-Lösung wurden 30 Teile Isosorbiddinitrat und 40 Teile Isotridecylmyristat gegeben. Zu 99,7 Teilen der vorstehenden Copolymer-Lösung wurden 0,3 Teile trifunktionelles Isocyanat (Coronat HL , hergestellt von Nippon Polyurethane Co., Ltd.) in der Form einer 10%igen Lösung in Ethylacetat gegeben. Außerdem wurde Ethylacetat dazugegeben, um die Viskosität einzustellen.
Die so erhaltene viskose Lösung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 beschreiben getrocknet, wodurch eine Schicht eines vernetzten Geis von einer Stärke von 40 µm erhalten wurde. Danach wurde die Schicht aus vernetztem Gel an die Vliesseite des in Beispiel 1 verwendeten Substrats geklebt, wodurch ein Gelpräparat zur perkutanen Verabreichung gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt wurde.

BEISPIEL 6

Das Verfahren von Beispiel 5 wurde wiederholt, außer daß die Stärke der Schicht aus vernetztem Gel zu 120 µm verändert wurde. So wurde ein Gelpräparat zur perkutanen Verabreichung gemäß der vorliegenden Erfindung erhalten.

VERGLEICHSBEISPIEL 1

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, außer daß 20 Teile Isosorbiddinitrat zu 80 Teilen des Feststoffgehalts der in Beispiel 1 erhaltenen Acrylcopolymer-Lösung gegeben wurde, und daß außerdem Ethylacetat dazugegeben wurde, um die Viskosität zu verändern. So wurde ein vernetztes Präparat zur perkutanen Verabreichung erhalten, das frei von jeglicher flüssigen Komponente war.

VERGLEICHSBEISPIEL 2

Das Verfahren von Vergleichsbeispiel 1 wurde wiederholt, außer daß die Stärke der Schicht aus vernetztem Gel auf 120 µm eingestellt wurde. So wurde ein Präparat zur perkutanen Verabreichung erhalten, das frei von jeglicher flüssigen Komponente war.

VERGLEICHSBEISPIEL 3

Das Verfahren von Vergleichsbeispiel 1 wurde wiederholt, außer daß das Acryl-Copolymer durch ein Polyisobutyren-Gummipolymer ersetzt wurde, das 10 Teile Polyisobutyren (Viskositätsmittel des Molekulargewichts: 990.000), 15 Teile Polyisobutyren (Viskositätsmittel des Molekulargewichts: 60.000), 3 Teile Polyisobutyren (Viskositätsmittel des Molekulargewichts: 1.260) und 7 Teile eines alicyclischen Petroleumharzes (Erweichungspunkt: 100ºC) ersetzt wurde, während das Ethylacetat durch Toluol ersetzt wurde. So wurde ein von jeglicher flüssigen Komponente freies Gummipräparat erhalten.

VERGLEICHSBEISPIEL 4

Das Verfahren von Vergleichsbeispiel 1 wurde wiederholt, außer daß kein Vernetzungsmittel zugegeben wurde. So wurde ein nicht- vernetztes Präparat zur perkutanen Verabreichung erhalten, das frei von jeglicher flüssigen Komponente war.

VERGLEICHSBEISPIEL 5

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, außer daß kein Vernetzungsmittel zugegeben wurde. So wurde ein nicht-vernetztes Gelpräparat erhalten, das die flüssige Komponente enthielt.
Dieses Gelpräparat war wegen geringer Bindungskraft brüchig. Es konnte daher dem nachstehend beschriebenen Test nicht unterworfen werden.

VERGLEICHSBEISPIEL 6

Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, außer daß 20 Teile Isosorbiddinitrat und 15 Teile Isopropylmyristat zu 65 Teilen des Feststoffgehalts der Lösung des Acrylcopolymers gegeben wurde. So wurde ein Präparat aus vernetztem Gel erhalten, das die flüssige Komponente enthielt.

TESTBEISPIEL

Jedes der in den vorstehenden Beispielen und Vergleichsbeispielen erhaltenen Präparate wurde in ein Stück von 50 cm² (71 mm x 71 mm) geschnitten und man ließ es 48 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen. Diese Proben wurden daraufhin den folgenden Tests unterworfen. Bei der Bestimmung der abgeschälten Hornsubstanz wurden Proben, die als das Substrat einen einlagigen Film (Stärke: 9 µm) ohne laminierten Vliesstoff aufwiesen, verwendet, da die Absorption der Färbelösung durch den Vliesstoff in dem Substrat die Genauigkeit der Bestimmung erheblich verringern könnte.
In Tabellen 1 und 2 werden die Ergebnisse gezeigt.

Kaninchen-Fleckentest

Jede der in den Beispielen und Vergleichsbeispielen erhaltenen Proben wurden auf dem Rücken eines Kaninchens aufgebracht, dessen Haar entfernt worden war. Dann wurden nach 1,0, 2,5, 4,0, 6,0 und 8,0 h 2 ml-Proben des Bluts des Kaninchens abgenommen und die Konzentration an Isosorbiddinitrat in jeder Blutprobe durch Gaschromatographie bestimmt.

Hafttest

Jede Probe in Form eines Streifens von einer Breite von 12 mm wurde auf eine Bakelitplatte aufgebracht. Dann wurde ein Roller mit einer Last von 300 g darauf vorwärts- und rückwärtsgeführt, wodurch die Haftung der Probe auf der Platte gewährleistet wurde.
Danach wurde die Probe in einer Richtung von 180º mit einer Geschwindigkeit von 300 mm/min abgeschält, und die Schälkraft dieses Verfahrens gemessen.

Klebrigkeitstest

Die Klebrigkeit einer jeden Probe wurde durch das Sonden-Klebrigkeitsverfahren unter Verwendung eines Rheometers bestimmt.
Die Probe wurde so auf einer Metallplatte fixiert, daß die auf die Haut zu klebende Seite nach oben zeigte. Dann wurde eine kugelförmige Sonde (Durchmesser: 10 mm) unter einer Last von 100 g bei einer Geschwindigkeit von 2 cm/min mit der Probe in Kontakt gebracht. Dieser Zustand wurde 20 s beibehalten, wonach die kugelförmige Sonde mit der gleichen Geschwindigkeit davon getrennt wurde. Es wurde die Abschälkraft dieses Verfahrens gemessen.

Schmerz beim Abschälen

Proben wurden auf die Innenseite des Oberarms von 5 Freiwilligen aufgebracht. Nach 30 Minuten wurden die Proben abgeschält und der dadurch verursachte Schmerz beurteilt. Der Schmerz wurde in fünf Stufen bewertet (1: der geringste Schmerz) und als Durchschnitt der Freiwilligen ausgedrückt. Als Standard wurde die in Vergleichsbeispiel 1 hergestellte Probe als 5 bezeichnet.

Abgeschälte hornige Substanz

Kreisförmige Proben (Durchmesser: 16 mm) wurden auf die Innenseite des Oberarms von 3 Freiwilligen (A, B und C) aufgebracht. Nach 30 Minuten wurden die Proben abgeschält und in eine aus 0,5% Gentian-Violett, 0,5% Brillian-Grün und 98,5% destilliertem Wasser bestehende Färbelösung 3 Minuten lang eingetaucht, gefolgt von Waschen mit Wasser, wodurch die hornartigen Zellen gefärbt wurden.
Diese Proben wurden dann über Tag und Nacht in eine 5%ige wäßrige Lösung von Natriumdodecylsulfat eingetaucht, wodurch die Färbelösung extrahiert wurde. Dann wurde die Absorption des Extrakts bei 595 nm gemessen, wodurch die Anzahl der abgeschälten hornartigen Zellen verglichen wurde. Das heißt, es wurde angenommen, daß eine höhere Absorption eine größere Menge abgeschälter hornartiger Substanz anzeigen würde.
Es wurde eine gute Korrelation zwischen der Anzahl der unter einem Stereomikroskop gezählten Anzahl an abgeschälten hornartigen Zellen und der vorstehend erwähnten Absorption beobachtet. Tabelle 1 Kaninchen-Fleckentest Maximaler Blutgehalt (ng/ml) Zum Erreichen des maximalen Blutgehalts erforderliche Zeit (h) Fläche unter der Blutgehaltskurve (ng h/ml) Beispiel Vergleichsbeispiel Tabelle 2 Abgeschälte hornartige Substanz* Haftfähigkeit (g) Klebrigkeit (g) Schmerz Anmerkung: * Absorption des Extrakts
Wie die vorstehenden Tabellen 1 und 2 klar zeigen, verursachen die Gelpräparate zur perkutanen Verabreichung gemäß der vorliegenden Erfindung beim Abschälen weniger Schmerz und führen zum Abschälen einer geringeren Menge an hornartiger Substanz im Vergleich zu den Produkten der Vergleichsbeispiele und außerdem würde schnell eine große Menge des Isosorbiddinitrats perkutan absorbiert werden.

Claims

1. Gelpräparat zur perkutanen Verabreichung, das ein Substrat umfaßt, das auf einer seiner Oberflächen eine Schicht eines vernetzten Gels aufweist, die durch die Vernetzung einer Zusammensetzung gebildet worden ist, die die folgenden Komponenten (a) bis (c) umfaßt, wobei das Gewichtsverhältnis der Komponente (b) zur Komponente (c) von 1,0/0,25 bis 1,0/2,0 beträgt:

(a) Isosorbiddinitrat;

(b) ein Acrylatpolymer; und

(c) eine flüssige Komponente, die mit der Komponente (b) kompatibel ist und die vernetzte Gelschicht etwas weich macht.

2. Gelpräparat zur perkutanen Verabreichung nach Anspruch 1, wobei die Komponente (b) ein durch Copolymerisation eines Alkyl(meth)acrylats mit (Meth)acrylsäure erhaltenes Acryl- Copolymer ist.

3. Gelpräparat zur perkutanen Verabreichung nach Anspruch 1, wobei das Gewichtsverhältnis der Komponente (b) zur Komponente (c) von 1,0/0,4 bis 1,0/2,0 beträgt.

4. Gelpräparat zur perkutanen Verabreichung nach Anspruch 3, wobei das Gewichtsverhältnis der Komponente (b) zur Komponente (c) von 1,0/0,6 bis 1,0/1,8 beträgt.

5. Gelpräparat zur perkutanen Verabreichung nach Anspruch 1, wobei der Gehalt an Isosorbiddinitrat, bezogen auf die Gesamtmenge der Schicht aus vernetztem Gel, von 2 bis 50 Gew.-% beträgt.

6. Gelpräparat zur perkutanen Verabreichung nach Anspruch 5, wobei der Gehalt an Isosorbiddinitrat, bezogen auf die Gesamtmenge der Schicht aus vernetztem Gel, von 10 bis 40 Gew.-% beträgt.

7. Gelpräparat zur perkutanen Verabreichung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung außerdem ein aus einem trifunktionellen Isocyanat, einem Metallalkoholat und einer Titan oder Aluminium umfassenden Metallchelatverbindung ausgewähltes Vernetzungsmittel in einer Menge von 0,01 bis 2, Gew.-Teilen pro 100 Gew.-Teile des Acrylatpolymers enthält.

8. Gelpräparat zur perkutanen Verabreichung nach Anspruch 1, wobei die Stärke der Schicht aus vernetztem Gel von 10 bis 300 µm beträgt.

9. Gelpräparat zur perkutanen Verabreichung nach Anspruch 8, wobei die Stärke der Schicht aus vernetztem Gel von 40 bis 150 µm beträgt.