Gebiet der Erfindung
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Die vorliegende Erfindung betrifft ein Zäpfchen-Präparat mit
verzögerter Freisetzung.
Stand der Technik
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Suppositorien (Zäpfchen) weisen eine Anzahl von Vorteilen auf.
Sie können nicht nur die Zersetzung von Arzneistoffen durch
Säure oder Enzym im gastromtestinalen System, wie sie bei der
oralen Verabreichung von Arzneistoffen auftritt, oder die
Reizstimulierung der gastromtestinalen Schleimhaut vermeiden,
die durch direkten Kontakt der Arzneistoffe mit der Schleimhaut
verursacht wird, sondern sie werden physiologisch auch weniger
durch solche Faktoren wie pH-Schwankungen im gastromtestinalen
System, die Magenentleerungsgeschwindigkeit, die Mobilität des
gastromtestinalen Systems, Wechselwirkungen mit
Nahrungsmittelkomponenten und dergleichen beeinflußt.
Zusätzlich ist ein Suppositonum sicherer und leichter zu
verabreichen als eine Spritze. Demgemäß stellt es eine
Darreichungsform dar, die selbst bei Kindern oder älteren
Patienten anwendbar ist.
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Es sind jedoch über eine Anzahl von Fällen von Nebenwirkungen
bei Suppositorien auf Grund eines schnellen Anstiegs der
Blutkonzentration von Arzneistoffen mitgeteilt worden.
Andererseits müssen Arzneistoffe, die rasch aus dem Blut
eliminiert werden, häufiger verabreicht werden, damit deren
Wirkung über eine längere Zeitspanne aufrechterhalten wird. Die
mehrmalige Verabreichung pro Tag verursacht dem Patienten nicht
nur Schmerzen, sondern ist auch unter pharmkologischen
Aspekten, z.B. Schleimhautreizung usw., nicht wünschenswert.
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Die Entwicklung von Suppositorien-Präparaten mit verzögerter
Freisetzung, die einen schnellen Anstieg der Blutkonzentration
von Arzneistoffen vermeiden können und eine Wirkung über eine
längere Zeitspanne aufweisen, war demgemäß erwünscht.
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Im Hinblick auf diese Lage haben die gegenwärtigen Erfinder
umfangreiche Untersuchungen vorgenommen und gefunden, daß die
Freisetzungsgeschwindigkeit von sauren Arzneistoffen oder deren
Salzen, die durch rektale Verabreichung absorbiert werden und
ihre Wirkungen auf zufriedenstellende Weise entfalten können,
verzögert werden kann, wenn sie zusammen mit einer sauren
Verbindung oder einem pH-Puffermittel formuliert werden, was
demgemäß einen schnellen Anstieg der Blutkonzentration
unmittelbar nach der Verabreichung kontrolliert und die
Blutkonzentration des Arzneistoffes über einen langen Zeitraum
aufrechterhält Dieser Befund hat zur Fertigstellung der
vorliegenden Erfindung geführt.
Offenbarung der Erfindung
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Die vorliegende Erfindung stellt ein Suppositorien-Präparat mit
verzögerter Freisetzung bereit, das dadurch gekennzeichnet ist,
daß es einen sauren Arzneistoff oder ein Salz desselben, der
bzw. das durch rektale Verabreichung absorbiert werden kann,
und eine saure Verbindung oder ein pH-Puffermittel umfaßt.
Kurze Beschreibung der Erfindung
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Figur 1 ist eine Zeichnung, die das Ergebnis des
Freisetzungstests gemäß dem Testbeispiel 1 darstellt, in der
die Beziehung zwischen dem freigesetzten Prozentsatz an
Diclofenacnatrium und der verstrichenen Zeit dargestellt ist.
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Figur 2 ist eine Zeichnung, die das Ergebnis des
Freisetzungstests gemäß dem Testbeispiel 2 darstellt, in der
die Beziehung zwischen dem freigesetzten Prozentsatz an
Diclofenacnatrium und der verstrichenen Zeit dargestellt ist.
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Figur 3 ist eine Zeichnung, die das Ergebnis des
Freisetzungstests gemäß dem Testbeispiel 3 darstellt, in der
die Beziehung zwischen dem freigesetzten Prozentsatz der
aktiven Komponente und der verstrichenen Zeit dargestellt ist.
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Figur 4 ist eine Zeichnung, die die Beziehung zwischen der
Plasmakonzentration von Diclofenacnatrium und der Zeit nach der
Verabreichung an Kaninchen gemäß dem Testbeispiel 4 darstellt.
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Figur 5 ist eine Zeichnung, die das Ergebnis des
Freisetzungstests gemäß dem Testbeispiel 5 darstellt, in der
die Beziehung zwischen dem freigesetzten Prozentsatz an
Diclofenacnatrium und der verstrichenen Zeit dargestellt ist.
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Figur 6 ist eine Zeichnung, die die Beziehung zwischen der
Plasmakonzentration von Diclofenacnatrium und der verstrichenen
Zeit nach der Verabreichung an Kaninchen gemäß dem Testbeispiel
5 darstellt.
Beste Weise zur Durchführung der Erfindung
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Bezüglich der sauren Arzneistoffe oder ihrer Salze, die in der
vorliegenden Erfindung verwendet werden, gibt es keine
speziellen Beschränkungen, solange diese durch rektale
Verabreichung ausreichend absorbiert werden können. Beispiele
für derartige saure Arzneistoffe oder deren Salze schließen
Flurazepam, Nimetazepam, Nitrazepam, Perlapin, Estazolam,
Haloxazolam, Natriumvalproat, Natriumcromoglycat, Primidon,
Alclofenac, Perisoxalcitrat, Clidanac, Indometacin, Sulpyrin,
Flufenaminsäure, Ketoprofen, Sulindac, Metiazinsäure,
Tolmetinnatrium, Fentiazac, Naproxen, Fenbuf en, Protizinsäure,
Pranoprofen, Flurbiprofen, Diclofenacnatrium, Mefenaminsäure,
Ibuprofen, Aspirin, Dextransulfat, Carindacillinnatrium und
dergleichen ein.
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Auch bezüglich der sauren Verbindungen oder der pH-Puffermittel
gibt es keine speziellen Beschränkungen, solange diese in der
Lage sind, den Ort anzusäuern, an dem das Suppositonuin
verabreicht wird. Beispiele für saure Verbindungen sind
Fumarsäure, Weinsäure, Adipinsäure, Citronensäure, Äpfelsäure,
Bemsteinsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Malonsäure,
Phosphorsäure, Buttersäure, Milchsäure, Essigsäure und
dergleichen. Sie können entweder einzeln oder in Kombination
von zwei oder mehr derselben verwendet werden. Als Puffermittel
können Kombinationen dieser Säuren und Salze derselben
verwendet werden. Was die die einzusetzende Menge dieser sauren
Verbindungen oder pH-Puffermittel betrifft, ist eine Menge, die
das Ziel-Suppositonum mit verzögerter Freisetzung ergibt,
ausreichend, und eine solche Menge variiert abhängig von der
Eigenschaft des verwendeten Arzneistoffes. Obwohl es keine
speziellen Beschränkungen gibt, ist im allgemeinen eine Menge
von 0,02 Gewichtsteilen oder mehr pro 1 Gewichtsteil des sauren
Arzneistoffes oder seines Salzes verwendbar.
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Alle Grundkomponenten, die üblicherweise für Suppositorien
verwendet werden, können als Grundkomponente des Suppositorien-
Präparats der vorliegenden Erfindung verwendet werden,
einschließlich derjenigen, die tierischen, pflanzlichen oder
mineralischen Ursprungs ist, und vollständig oder teilweise
synthetisierter Materialien. Spezielle Beispiele für derartige
Grundkomponenten schließen Öle und Fette von Tieren oder
pflanzlichen Ursprungs ein, z.B. Olivenöl, Maisöl, Castoröl,
Baumwollsamenöl, Weizenkeimöl, Kakaobutter, hydrierte Öle usw.;
Kohlenwasserstoffe, z.B. Squalan, Petrolatum, festes Paraffin,
flüssiges Paraffin usw.; und Wachse, z.B. Jojobaöl,
Carnaubawachs, Bienenwachs, Lanolin usw. Als vollständig oder
teilweise synthetisierte Fettsäureglycerinester werden Mono-,
Di- oder Triglyceride einer mittleren oder hsheren Fettsäure,
wie beispielsweise einer linearen gesättigten Fettsäure, z.B.
Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure usw.,
oder linearen ungesättigten Fettsäure, z.B. Olsäure,
Linolsäure, Linolensäure usw., angegeben. Im Handel befindliche
Produkte dieser Grundkomponenten schließen Witepsol
(hergestellt von Dynamit Nobel), Pharmasol (hergestellt von
Nippon Oil and Fats Co.), Isocacao (hergestellt von Kao Corp.),
SB (hergestellt von Taiyo Oil and Fats Co.), Novata
(hergestellt von Henkel), Suppocire (hergestellt von Gattefosse
Co.) und dergleichen ein. Polyethylenglycol, z.B. Macrogole,
Setomacrogole usw., sowie Derivate davon, z.B. Setomacrogol,
werden als Beispiele für andere synthetische Produkte gegeben.
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Die Suppositorien-Präparate mit verzögerter Freisetzung der
vorliegenden Erfindung können nach der Zugabe eines sauren
Arzneistoffes oder seines Salzes und einer sauren Verbindung
oder eines Puffermittels zu der Grundkomponente in die Form von
festen Suppositorien, mittels Weichgelatine in die Form von
Weichgelatine-verkapselten Suppositorien oder in die Form von
rektalen Salben vom Einspritz-Typ gebracht werden.
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Andere Additive, wie Absorptionsverstärker,
Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Tenside, Parfüme,
Pigmente, gereinigtes Wasser und dergleichen können, wie
benötigt, dem Suppositorien-Präparat der vorliegenden Erfindung
zugesetzt werden. Zusätzlich können Polymere, verschiedene
Typen von Trägern, Geliermittel und dergleichen zugesetzt
werden, um die Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneistoffes
anzupassen.
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Bezüglich der Polymer-Typen gibt es keine speziellen
Beschränkungen, solange diese Polymere für den Zweck der
Einstellung der Freisetzungsgeschwindigkeit von Arzneistoffen
verwendet werden können. Spezielle Beispiele schließen
wasserunlösliche Polymere, z.B. Ethylcellulose, Aminoalkyl
methacrylat-Copolymer, Polyvinylacetat usw.; intestinal
lösliche Polymere, z.B. Celluloseacetatphthalat,
Hydroxypropylmethylcellulosephthalat,
Carboxymethylethylcellulose, Styrol-Acrylsäure-Copolymer, Methacrylsäure-
Copolymer, Maleinsäureanhydrid-Copolymere usw.; saure lösliche
Polymere, z.B. Polyvinylacetaldiethylaminoacetat,
Aminoalkylmethacrylat-Copolymer E usw.; wasserlösliche
Polymere, z.B. Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose,
Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Argininsäure,
Natriumarginat, Akaziengummi, Agar, Gelatine, Polyamide,
Poly (milchsäure), Poly(glycolsäure) -Copolymer usw.; und
dergleichen ein. Sie können entweder einzeln oder in
Kombinationen von zwei oder mehr derselben verwendet werden.
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Polymere werden verwendet, wenn eine pharmazeutische
Zusammensetzung, die einen sauren Arzneistoff oder eines seiner
Salz umfaßt, in Mikrokapseln verkapselt oder granuliert wird.
In diesem Fall kann die weitere Zugabe eines Trägers dazu
beitragen, das Granulierungsverfahren zu erleichtern oder die
Geschwindigkeit der Freisetzung des Arzneistoffes anzupassen.
Beispiele für Träger schließen, ohne darauf beschränkt zu sein,
Pulver einer organischen Verbindung, wie Fructose, Glucose,
Lactose, Saccharose, Mannit, Stärke, Dextrin, α-Stärke,
Hydroxypropylstärke, mikrokristalline Cellulose,
niedrigsubstituierte Hydroxypropylcellulose, Carboxymethylcellulose
und dergleichen, und Pulver einer anorganischen Verbindung, wie
leichtes Kieselsäureanhydrid, Diatomeenerde, Magnesiumsilicat,
Aluminiumsilicat, Calciumsulfat, Calciumphosphat, gefälltes
Calciumcarbonat, Talkum und dergleichen ein.
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Zur Herstellung des erfindungsgemäßen Suppositorien-Präparats
mit verzögerter Freisetzung in Form von Mikrokapseln werden
Mikrokapseln, die aus der einen sauren Arzneistoff oder dessen
Salz umfassenden Arzneistoff-Zusammensetzung durch ein übliches
Verfahren hergestellt worden sind, in einer Grundkomponente
dispergiert, der eine saure Verbindung oder ein pH-Puffermittel
zugesetzt wird, oder Mikrokapseln, die aus der einen sauren
Arzneistoff oder dessen Salz umfassenden Arzneistoff-
Zusammensetzung und einer sauren Verbindung oder eines pH-
Puffermittels hergestellt worden sind, werden in einer
Suppositorien-Grundkomponente dispergiert. Zur Herstellung des
erfindungsgemäßen Suppositorien-Präparats mit verzögerter
Freisetzung in Form von Granula werden ein saurer Arzneistoff
oder dessen Salz und eine Polymerverbindung geknetet und
granuliert, und die Granula werden in einer Grundkomponente
dispergiert, der eine saure Verbindung oder ein pH-Puffermittel
zugesetzt ist, oder ein saurer Arzneistoff oder dessen Salz,
eine saure Verbindung oder ein pH-Puffermittel und eine
Polymerverbindung werden geknetet und granuliert, und die
Granula werden in einer Suppositorien-Grundkomponente
dispergiert. In diesem Fall kann die Polymerverbindung nach
Lösen in einem geeigneten Lösungsmittel zum Kneten verwendet
werden, oder die Polymere in Pulverform können nach Mischen mit
anderen Komponenten mit einem geeigneten Lösungsmittel geknetet
werden.
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Organische oder anorganische Geliermittel, die, gegebenenfalls
nachdem die Grundkomponente geschmolzen oder gelöst worden ist,
in der Grundkomponente eine Matrix bilden können, können als
Geliermittel verwendet werden. Beispiele sind Pectin, Chitin,
Chitosan, vernetztes Polyacrylamid, Polyacrylsäure,
Argininsäure, Natriumarginat, Gelatine, Agar, Akaziengummi,
Xanthangummi, Guar-Gummi, Carboxyvinylpolymer,
Polyvinylalkohol, Methylcellulose,
Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Aminoalkylmethacrylat-
Copolymer, leichtes Kieselsäureanhydrid, Aluminiumhydroxid,
Magnesiumhydroxid und dergleichen.
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Es ist möglich, in einem Suppositorien-Präparat zwei oder mehr
Schichten einzusetzen, die jeweils eine verschiedene
Freisetzungsgeschwindigkeit für Arzneistoffe aufweisen, was so
die Steuerung der Freisetzungsgeschwindigkeit an
Absorptionsstellen gestattet. Dies kann durch ein Verfahren zur
Herstellung des Suppositorien-Präparat mit verzögerter
Freisetzung, bei dem man einen Teil des sauren Arzneistoffes
in der Grundkomponente dispergiert oder löst und die besagten
Mikrokapseln oder Granula zu der Lösung oder Dispersion
dazugibt, durch ein Verfahren zur Herstellung des
Suppositorien-Präparats mit verzögerter Freisetzung als
vielschichtiges Suppositonum mit zwei oder mehr Schichten mit
unterschiedlichen Freisetzungsgeschwindigkeiten oder durch ein
Verfahren zur Herstellung des Suppositorien-Präparats mit
verzögerter Freisetzung als Suppositonum mit einem Kern und
zwei oder mehr Schichten mit unterschiedlichen
Freisetzungsgeschwindigkeiten erreicht werden.
Beispiele
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Die vorliegende Erfindung wird mittels Beispielen aus
Suppositorien für die lokale oder systemische Verabreichung
anhand von Suppositorien erläutert, in denen nicht-steroidale
entzündungshemmende Arzneistoffe verwendet werden. Diese
Beispiele sollen die vorliegende Erfindung nicht beschränken.
Beispiel 1
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Diclofenacnatrium und Fumarsäure wurden in geschmolzenem
Witepsol H5 (ein Produkt von Dynamit Nobel) suspendiert und
gemäß einem üblichen Verfahren verarbeitet, wodurch man
Suppositorien-Präparate mit verzögerter Freisetzung mit den in
Tabelle 1 angeführten Zusammensetzungen erhielt.
Tabelle 1
(Einheit: mg)
Zusammensetzung
Komponente
Diclofenacnatrium
Fumarsäure
Witepsol
Insgesamt
Beispiel 2
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Diclofenacnatrium und Weinsäure wurden in geschmolzenem
Witepsol H5 suspendiert und in Behälter gegossen, wodurch man
Suppositorien mit verzögerter Freisetzung mit einem jeweiligen
Gewicht von 1 g erhielt.
Diclofenacnatrium
Weinsäure
Witepsol
Insgesamt
Beispiel 3
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Diclofenacnatrium und Ascorbinsäure wurden in geschmolzenem
Witepsol H5 suspendiert und in Behälter gegossen, wodurch man
Suppositorien mit verzögerter Freisetzung mit einem jeweiligen
Gewicht von 1 g erhielt.
Diclofenacnatrium
Ascorbinsäure
Witepsol
Insgesamt
Beispiel 4
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Indometacin und Fumarsäure wurden in geschmolzenem Witepsol H5
suspendiert und in Behälter gegossen, wodurch man Suppositorien
mit verzögerter Freisetzung mit einem jeweiligen Gewicht von
1 g erhielt.
Indometacin
Fumarsäure
Witepsol
Insgesamt
Beispiel 5
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Ketoprofen und Fumarsäure wurden in geschmolzenem Witepsol HS
suspendiert und in Behälter gegossen, wodurch man Suppositorien
mit verzögerter Freisetzung mit einem jeweiligen Gewicht von
1 g erhielt.
Ketoprofen
Fumarsäure
Witepsol
Insgesamt
Beispiel 6
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Diclofenacnatrium und Natriumdihydrogenphosphat wurden in
geschmolzenem Witepsol H5 suspendiert und in Behälter gegossen,
wodurch man Suppositorien mit verzögerter Freisetzung mit einem
jeweiligen Gewicht von 1 g erhielt.
Diclofenacnatrium
Natriumdihydrogenphosphat
Witepsol
Insgesamt
Beispiel 7
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Mefenaminsäure und Adipinsäure wurden in geschmolzenem
Polyethylenglycol 1540 (hergestellt von Nippon Oil and Fats
Co.) suspendiert und in Behälter gegossen, wodurch man
Suppositorien mit verzögerter Freisetzung mit einem jeweiligen
Gewicht von 1 g erhielt.
Mefenaminsäure
Adipinsäure
Polyethylenglycol
Insgesamt
Beispiel 8
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Metiazinsäure und Citronensäure wurden in geschmolzenem
Isocacao MH-35 (hergestellt von Kao Corp.) suspendiert und in
Behälter gegossen, wodurch man Suppositorien mit verzögerter
Freisetzung mit einem jeweiligen Gewicht von
1 g erhielt.
Metiazinsäure
Citronensäure
Isocacao
Insgesamt
Beispiel 9
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Dinatriumcromoglycat und Weinsäure wurden in geschmolzener
Kakaobutter suspendiert und in Behälter gegossen, wodurch man
Suppositorien mit verzögerter Freisetzung mit einem jeweiligen
Gewicht von 1 g erhielt.
Dinatriumcromoglycat
Weinsäure
Kakaobutter
Insgesamt
Beispiel 10
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Diclofenacnatrium und Fumarsäure wurden in Macrogole (400)
suspendiert und in Weichkapseln einkapselt, wodurch man
Suppositorien mit verzögerter Freisetzung mit einem jeweiligen
Gewicht von 1 g erhielt.
Inhalt:
Diclofenacnatrium
Fumarsäure
Macrogole
Insgesamt
Kapseln:
Gelatine
Glycerin
Ethyl-p-oxybenzoat
Gereinigtes Wasser
Insgesamt
Beispiel 11
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Mikrokapseln wurden mittels eines
Lösungsmittel-Verdampfungsverfahrens aus einer Mischung von Diclofenacnatrium und
Furmarsäure hergestellt. Die Mikrokapseln wurden in Witepsol
H5 suspendiert und in Behälter gegossen, wodurch man
Suppositorien mit verzögerter Freisetzung mit einem jeweiligen
Gewicht von 1 g erhielt.
Mikrokapseln:
Diclofenacnatrium
Fumarsäure
Aminoalkylmethacrylat-
Copolymer
Magnesiumstearat
Insgesamt
Mikrokapseln (die 50%
Diclofenacnatrium enthalten)
Witepsol
Insgesamt
Beispiel 12
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Mikrokapseln wurden mittels eines
Lösungsmittel-Verdampfungsverfahrens aus einer Mischung von Diclofenacnatrium und
Fumarsäure hergestellt. Die Mikrokapseln wurden in
geschmolzenem Pharmasol B-105 (hergestellt von Nippon Oil and
Fats Co.) suspendiert und in Behälter gegossen, wodurch man
Suppositorien mit verzögerter Freisetzung mit einem jeweiligen
Gewicht von 1 g erhielt.
Mikrokapseln:
Diclofenacnatrium
Fumarsäure
Hydroxypropylcellulose
Magnesiumstearat
Insgesamt
Mikrokapseln (die 50%
Diclofenacnatrium enthalten)
Pharmasol
Insgesamt
Beispiel 13
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Diclofenacnatrium, Natriumarginat und Fumarsäure wurden in
geschmolzenem Witepsol H5 suspendiert und in Behälter gegossen,
wodurch man Suppositorien mit verzögerter Freisetzung mit einem
jeweiligen Gewicht von 1 g erhielt.
Diclofenacnatrium
Fumarsäure
Natriumarginat
Witepsol
Insgesamt
Beispiel 14
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Diclofenacnatrium und leichtes Kieselsäureanhydrid wurden mit
einer Lösung von Methacrylsäure-Copolymer L in Ethanol
geknetet, getrocknet und pulverisiert, wodurch man Granula
erhielt. Die Granula und Fumarsäure wurden in geschmolzenem
Witepsol H15 suspendiert und in Behälter gefüllt, wodurch man
Suppositorien mit verzögerter Freisetzung von jeweils 1,8 g
Gewicht erhielt.
Diclofenacnatrium
Fumarsäure
Leichtes Kieselsäureanhydrid
Methacrylsäure-Copolymer
Witepsol
Insgesamt
Beispiel 15
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Diclofenacnatrium und leichtes Kieselsäureanhydrid wurden mit
einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Ethanol geknetet,
getrocknet und pulverisiert, wodurch man Granula erhielt. Die
Granula und Fumarsäure wurden in geschmolzenem Witepsol H15
suspendiert und in Behälter gefüllt, wodurch man Suppositorien
mit verzögerter Freisetzung von jeweils 1,8 g Gewicht erhielt.
Diclofenacnatrium
Fumarsäure
Leichtes Kieselsäureanhydrid
Polyvinylpyrrolidon
Witepsol
Insgesamt
Beispiel 16
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Diclofenacnatrium und leichtes Kieselsäureanhydrid wurden mit
einer Lösung von Methacrylsäure-Copolymer 5 in Ethanol
geknetet, getrocknet und pulverisiert, wodurch man Granula
erhielt. Die Granula und Fumarsäure wurden in geschmolzenem
Witepsol H15 suspendiert und in Behälter gefüllt, wodurch man
Suppositorien mit verzögerter Freisetzung von jeweils 1,8 g
Gewicht erhielt.
Diclofenacnatrium
Fumarsäure
Leichtes Kieselsäureanhydrid
Methacrylsäure-Copolymer
Witepsol
Insgesamt
Beispiel 17
-
Diclofenacnatrium und leichtes Kieselsäureanhydrid wurden mit
einer Lösung von Hydroxypropylmethylcellulose in Ethanol
geknetet, getrocknet und pulverisiert, wodurch man Granula
erhielt. Die Granula und Fumarsäure wurden in geschmolzenem
Witepsol H15 suspendiert und in Behälter gefüllt, wodurch man
Suppositorien mit verzögerter Freisetzung von jeweils 1,8 g
Gewicht erhielt.
Diclofenacnatrium
Fumarsäure
Leichtes Kieselsäureanhydrid
Hydroxypropylmethylcellulose
Witepsol
Insgesamt
Beispiel 18
-
Diclofenacnatrium und leichtes Kieselsäureanhydrid wurden mit
einer Lösung von Ethylcellulose in Ethanol geknetet, getrocknet
und pulverisiert, wodurch man Granula erhielt. Die Granula und
Fumarsäure wurden in geschmolzenem Witepsol H15 suspendiert und
in Behälter gefüllt, wodurch man Suppositorien mit verzögerter
Freisetzung von jeweils 1,8 g Gewicht erhielt.
Diclofenacnatrium
Fumarsäure
Leichtes Kieselsäureanhydrid
Ethylcellulose
Witepsol
Insgesamt
Beispiel 19
-
Diclofenacnatrium und Methacrylsäure-Copolymer L wurden mit
Ethanol geknetet, getrocknet und pulverisiert, wodurch man
Granula erhielt. Die Granula und Fumarsäure wurden in
geschmolzenem Witepsol H15 suspendiert und in Behälter gefüllt,
wodurch man Suppositorien mit verzögerter Freisetzung von
jeweils 1,8 g Gewicht erhielt.
Diclofenacnatrium
Fumarsäure
Methacrylsäure-Copolymer
Witepsol
Insgesamt
Beispiel 20
-
Diclofenacnatrium und leichtes Kieselsäureanhydrid wurden mit
einer Lösung von Methacrylsäure-Copolymer L in Ethanol
geknetet, getrocknet und pulverisiert, wodurch man Granula
erhielt. Die Granula und Fumarsäure wurden in geschmolzenem
Witepsol H15 suspendiert und in Behälter gefüllt, wodurch man
Suppositorien mit verzögerter Freisetzung von jeweils 1,8 g
Gewicht erhielt.
Diclofenacnatrium
Fumarsäure
Leichtes Kieselsäureanhydrid
Methacrylsäure-Copolymer
Witepsol
Insgesamt
Beispiel 21
-
Diclofenacnatrium, leichtes Kieselsäureanhydrid und Fumarsäure
wurden mit einer Lösung von Methacrylsäure-Copolymer L in
Ethanol geknetet, getrocknet und pulverisiert, wodurch man
Granula erhielt. Die Granula wurden in geschmolzenem Witepsol
H15 suspendiert und in Behälter gefüllt, wodurch man
Suppositorien mit verzögerter Freisetzung von jeweils 1,8 g
Gewicht erhielt.
Diclofenacnatrium
Fumarsäure
Leichtes Kieselsäureanhydrid
Methacrylsäure-Copolymer
Witepsol
Insgesamt
Vergleichsbeispiel 1
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Diclofenacnatrium wurde in geschmolzenem Witepsol H5
suspendiert und in Behälter gegossen, wodurch man Suppositorien
mit jeweils 1 g Gewicht erhielt.
Diclofenacnatrium
Witepsol
Insgesamt
Vergleichsbeispiel 2
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Indometacin wurde in geschmolzenem Witepsol H5 suspendiert und
in Behälter gegossen, wodurch man Suppositorien mit jeweils 1
g Gewicht erhielt.
Indometacin
Witepsol
Insgesamt
Vergleichsbeispiel 3
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Ketoprofen wurde in geschmolzenem Witepsol H5 suspendiert und
in Behälter gegossen, wodurch man Suppositorien mit jeweils 1
g Gewicht erhielt.
Ketoprofen
Witepsol
Insgesamt
Vergleichsbeispiel 4
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Diclofenacnatrium wurde in geschmolzenem Witepsol HiS
suspendiert und in Behälter gegossen, wodurch man Suppositorien
mit jeweils 1,8 g Gewicht erhielt.
Diclofenacnatrium
Witepsol
Insgesamt
Testbeispiel 1
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Tests der Freisetzung von aktiven Komponenten aus den in
Beispiel 1 hergestellten Suppositorien mit verzögerter
Freisetzung und den in Vergleichsbeispiel 1 hergestellten
Suppositorien wurden unter Verwendung einer
Suppositorienauflösungs-Testvorrichtunq (TMS-103), hergestellt von Toyama
Sangyo Co., Ltd., Osaka, Japan, durchgeführt. Eine
Phosphatpuffer-Lösung, die durch Verdünnen eines
Phosphatpuffers mit pH 7,2, der im Kapitel Reagenzien und
Lösungen in der Pharmacopoeia von Japan (11. Auflage) definiert
ist, auf ein 10-faches Volumen (37ºC) hergestellt worden ist,
wurde als Rezeptorlösung verwendet. Die Zelle mit der Donor-
Beladung und die Rezeptorphase waren durch eine künstliche
Membran (Millipore-Filter) mit 0,8 µm-Poren aufgeteilt. Die
Kompartimente für den Rezeptor und die Rezeptorphase wurden mit
einer Geschwindigkeit von 25 U/min bzw. 100 U/min gerührt. Die
Ergebnisse sind in Figur 1 gezeigt.
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Wie aus Figur 1 ersichtlich ist, zeigte das Suppositonum von
Beispiel 1, das Fumarsäure in einer Menge von 0,02
Gewichtsteilen oder mehr der aktiven Komponente enthielt, eine
ausgeprägte gesteuerte Freisetzung im Vergleich zum
Suppositorjum des Vergleichsbeispiels 1, das keine Fumarsäure
enthielt.
Testbeispiel 2
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Tests der Freisetzung von aktiven Komponenten aus den in den
Beispielen 2, 3 und 13 hergestellten Suppositorien mit
verzögerter Freisetzung wurden auf die gleiche Weise wie in
Testbeispiel 1 durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Figur 2
gezeigt.
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Wie aus Figur 2 ersichtlich ist, war die Freisetzung von
Diclofenacnatrium in allen Beispielen 2, 3 und 13 gesteuert.
Testbeispiel 3
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Tests der Freisetzung von aktiven Komponenten aus den in den
Beispielen 4 und 5 hergestellten Suppositorien mit verzögerter
Freisetzung und den in den Vergleichsbeispielen 2 und 3
hergestellten Suppositorien wurden auf die gleiche Weise wie
in Testbeispiel 1 durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Figur
3 dargestellt.
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Wie aus Figur 3 ersichtlich ist, zeigten die Suppositorien der
beiden Beispiele 4 und 5, die Fumarsäure enthielten, eine
gesteuertere Freisetzung der aktiven Komponente als die
Suppositorien der Vergleichsbeispiele 2 und 3, die keine
Fumarsäure enthielten.
Testbeispiel 4
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Die in Beispiel 1 (Zusammensetzungen 4 - 6) hergestellten
Suppositorien mit verzögerter Freisetzung, das in Beispiel 2
hergestellte Suppositonum mit verzögerter Freisetzung und das
in Vergleichsbeispiel 1 hergestellte Suppositonum wurden an
männliche Kaninchen mit einem Gewicht von 2 - 2,5 kg
verabreicht. Nach der Verabreichung wurden zu einem
vorbestimmten Zeitpunkt Blutproben entnommen.
Diclofenacnatrium-Plasmakonzentrationen wurden durch
Hochleistungsflüssigkeitschromatographie bestimmt. Die
Ergebnisse sind in Figur 4 dargestellt.
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Wie klar aus Figur 4 ersichtlich ist, zeigten die Suppositorien
der vorliegenden Erfindung, die Fumarsäure oder Weinsäure
enthielten, alle weder einen schnellen Anstieg noch eine
schnelle Abnahme der Blutkonzentration.
Testbeispiel 5
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Auf die gleiche Weise wie in Testbeispiel 1 wurden mit dem in
Beispiel 14 hergestellten Suppositonum mit verzgerter
Freisetzung und dem in Vergleichsbeispiel 4 hergestellten
Suppositonum die Tests der Freisetzung von aktiven Komponenten
sowie die Tests zur Bestimmung der Blutkonzentration
durchgeführt. Die Ergebnisse sind in den Figuren 5 bzw. 6
dargestellt.
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Wie klar aus den Figuren 5 und 6 ersichtlich ist, zeigten die
erfindungsgemäßen Suppositorien eine gut gesteuerte Freisetzung
der aktiven Komponente, sie zeigten weder einen raschen Anstieg
noch eine schnelle Abnahme der Blutkonzentration.
Industrielle Anwendbarkeit
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Das Suppositorien-Präparat mit verzögerter Freisetzung der
vorliegenden Erfindung kann die Freisetzung von darin
enthaltenen sauren Arzneistoffen oder deren Salzen an den
Stellen steuern, wo sie absorbiert werden. Als Ergebnis kann
deren wirksame Blutkonzentration ohne einen schnellen Anstieg
aufrechterhalten werden, was demgemäß eine bemerkenswerte
Förderung der therapeutischen Wirkungen durch die Arzneistoffe
sicherstellt.