DE69023989T2

DE69023989T2 - Verwendung von Vitamin B6 zur Verminderung von hohem Serotoninspiegel.

Info

Publication number: DE69023989T2
Application number: DE69023989T
Authority: DE
Inventors: Willlem Jacob Serfontein
Original assignee: Vesta Medicines Pty Ltd
Current assignee: Vesta Medicines Pty Ltd
Priority date: 1989-08-11
Filing date: 1990-07-13
Publication date: 1996-05-15
Anticipated expiration: 2010-07-14
Also published as: EP0416248A3; ZA905552B; EP0416248A2; DE69023989D1; EP0416248B1; GB8918368D0

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Verwendung für Vitamin B6 als aktiver Bestandteil in einem pharmazeutischen Präparat, insbesondere wo ein solches Vitamin B6 in Kombination mit Xanthin-artigen Bronchodilatoren zur Anwendung kommt, in Präparaten und Verfahren zur Behandlung und Prophylaxe von obstructiven Atemwegserkrankungen, insbesondere Bronchialasthma.
In WO-A-88 06036 werden pharmazeutische Präparate zur Behandlung von obstructiven Luftkanalerkankungen offenbart, welche in Kombination ein Xanthin, vorzugsweise Theophyllin, in seiner nicht-äthylendiaminierten Form, sowie Vitamin B6 enthalten. Besondere Ausführungsformen enthalten Riboflavin und Zinkionen. Die Bestandteile werden vorzugsweise in einer Retardform formuliert. Das Vitamin B6 kann als Pyridoxin (PN) vorliegen. Eine Ausführungsform für die Behandlung akuter Fälle ist zur Infusion eingerichtet und enthält 50 - 100 % des Vitamins B6 in der Form von Pyridoxal (PL). Ascorbinsäure ist als Anti-oxydant enthalten. Die Zinkionen können als Komplex mit Vitamin B6 vorliegen. Tägliche Dosierung für menschliche Erwachsene sind 5 - 500 mg PN und 50 - 600 mg Theophyllin.
Die vorliegende Erfindung verbessert und ergänzt die Lehren der WO-A-88 06036 unter Berücksichtigung solcher Abänderungen wie sie in der vorliegenden Beschreibung vorgeschlagen werden.
Wenn man von ihren bronchodilatorischen Eigenschaften absieht, sind Xanthin- Bronchodilatoren pharmakologisch völlig von sonstigen bekannten Bronchodilatoren verschieden. Sie erzeugen sogar anti-asthmatische Wirkungen, die sich von der reinen bronchodilatorischen Wirkung unterscheiden.
Zu den Nachteilen von Xanthin-Bronchodilatoren gehören typische CNS (Zentrale Nervensystem) Nebenwirkungen, nämlich: - Depression, nachteilige Wirkungen auf Gemüt und Gedächtnis, Spannungszustände und Zittern, und hohe Dosierungen können lebensgefährdende Anfälle hervorrufen.
Ein weiterer Nachteil von Xanthin-Bronchodilatoren ist deren im grossen Umfang beobachtete verringerte klinische Wirksamkeit nach längerer Anwendung dieser Arzneimittel. Dadurch werden immer höhere Dosierungen erforderlich, die sich ihrerseits wieder auf die oben genannten Nebenwirkungen auswirken. Der Grund für diese Erscheinung war nicht bekannt. Die vorliegende Erfindung wirft neues Licht hierauf.
Außerdem werden nachteilige Nebenwirkungen von Xanthin-Bronchodilatoren z.B. Aminophyllin und Theophyllin, erheblich von vielen Arzneimitteln potenziert, die man den Asthmapatienten in Kombination mit xanthin-bronchodilatorischer Therapie verabreichen mag, z.B. weitere Bronchodilatoren, Gentamycin (im Fall von Infektion), Dopamin (im Fall von Schock); Digoxin; diese Potenzierungswirkung kann zu akuten toxischen Wirkungen und selbst Tod führen. Diese nachteiligen Erscheinungen sind in einem so ernsten Licht zu betrachten, daß die Ratsamkeit herkömmlicher Theophyllintherapie in Frage gestellt wird, unter den oben genannten Umständen und im Hinblick auf die neuen Befunde, auf die sich die vorliegende Anmeldung stützt, es sei denn es werden besondere Gegenmaßnahmen genommen, die den Gegenstand der vorliegenden Anmeldung bilden.
In den letzten Jahren wurde ein neuer, nützlich erscheinender Xanthin-Bronchodilator, bekannt als Enprofyllin (3-Propylxanthin), untersucht. Dieser unterscheidet sich von Theophyllin dadurch, daß keines der Stickstoffatome in Theophyllin substituiert ist, mit Ausnahme der N3 Position, die eine Propylgruppe (statt der Methylgruppe in Theophyllin) trägt. Über Enprofyllin wird berichtet, daß es eine um ein mehrfaches stärkere bronchodilatorische und anti-asthmatische Wirkung besitzt als Theophyllin, und nicht oder nicht im gleichen Maße einigen oder vielen der oben genannten Nebenwirkungen unterliegt (Carl G. A. Persson, Asthma Reviews, Band 1 (1978) ISBN 0-12-040921-6, S. 61-94). In all dieser Arbeit wurde jedoch die Wechselwirkung von Xanthin-Bronchodilatoren mit dem B6-Metabolismus, der im folgenden offenbart wird, nicht berücksichtigt. Im Widerspruch zu dem, was man aus dem Vorangegangenen erwarten sollte, hat die Forschung der Anmelderin aufgezeigt, daß nebenwirkungsinduzierende Mechanismen, die den Xanthin- Bronchodilatoren im allgemeinen gemein sind, auch für Enprofyllin gelten, weshalb die vorliegende Erfindung auch auf therapeutische Zusammensetzungen oder Präparate und Verfahren anwendbar sind, die die Verwendung von Enprofyllin beinhalten.
In unserer obengenannten Patentanmeldung WO-A-88 06036 beziehen wir uns auf Stand der Technik, der sich auf Kombinationen von Theophyllin und dessen Derivaten, sowie Vitamin B6 bezieht, zur Schaffung von Erleichterung bei Atembeschwerden, kardial-pulmonarer Insuffizienz und generellen Herzleiden.
Die oben genannten Kombinationen gemäß Stand der Technik von Xanthin- Bronchodilatoren mit Vitamin B6 wurden beide vorgeschlagen, als über den Mechanismus der Vitamin B6-Aktivität noch wenig bekannt war, und noch weniger über dessen Wechselwirkung mit Arzneimitteln und chemischen Substanzen im Körper, oder über die äußerst wichtige Rolle von pyridoxinaktivierenden Enzymen im Körper (einer Kinase und einem Oxydasenzym), und den Wirkungen von Krankheitserscheinungen und Arzneimitteln auf diese Enzyme.
Nichts im oben genannten Stand der Technik befaßt sich in irgendeiner Weise mit der Verringerung oder Ausschaltung von Nebenwirkungen von Xanthin-Bronchodilatoren oder der Förderung deren Wirksamkeit in der Therapie obstructiver Atemwegserkrankungen, insbesondere der Behandlung von Bronchialasthma.
Ferner lehrt dieser Stand der Technik nicht die richtigen Dosierungsniveaus der therapeutischen Substanzen, die für solche Zwecke erforderlich sind.
Es ist eine Aufgabe der Erfindung, auf gewisse neu entdeckten Mechanismen, die verantwortlich sind für die oder beitragen zu der verringerten Wirksamkeit von Xanthin- Bronchodilatoren nach längerer Anwendung, in günstiger Weise einzuwirken, sowie auf solche, die für die verschiedenen Nebenwirkung von Xanthin-Bronchodilatoren verantwortlich sind.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, den Nebenwirkungen von Xanthin-Bronchodilatoren, z.B. von Theophyllin und Enprofyllin in der Therapie von Asthma und sonstiger obstructiver.
Atemwegserkrankungen, entgegenzuwirken. Es ist eine weitere oder alternative Aufgabe, die günstige Wirkung von Xanthin-Bronchodilatoren, und insbesondere von Theophyllin und Enprofyllin, in solcher Therapie zu potenzieren, um mit einer gegebenen Xanthin-Bronchodilatorendosierung bessere therapeutische Wirkungen zu erzielen, bzw. eine Verringerung der therapeutischen Dosierung solcher Xanthin-Bronchodilatoren zu ermöglichen, und deren Nebenwirkungen zu verringern.
Die vorliegende Erfindung schafft eine neue Verwendung von Vitamin B6 als aktiven Bestandteil in einem pharmazeutischen Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß diese Zusammensetzung eine wirksame Menge von Vitamin B6 enthält, die so formuliert ist, daß dadurch überhöhte Serotininspiegel in Plasma und Urin, und Serotonin begleitende Nebenwirkungen, die sich bei der Behandlung oder Prophylaxe von obstructiven Atemwegserkrankungen mit Xanthin-Bronchodilatoren ergeben, wie
a) verringertes Ansprechen auf den Xanthin-Bronchodilator;
b) Zentralnervensystemnebenwirkungen,
entgegengewirkt werden.
Die Erfindung basiert auf der äußerst überraschenden Entdeckung, daß die Verabreichung von Xanthin-Bronchodilatoren auf Dauer zu erheblich erhöhten Serotoninspiegeln im menschlichen Plasma und Urin führt. Serotonin ist ein kräftiger Bronchokonstriktor. Es wirkt deshalb der gewünschten bronchodilatorischen Wirkung des Xanthin-Bronchodilators unmittelbar entgegen. Damit läßt sich die beobachtete abnehmende Wirksamkeit nach längerer Anwendung des Arzneimittels erklären. Es zeigte sich auch überraschenderweise, daß diese erhöhten Serotoninspiegel nach Beginn der Anwendung von Vitamin B6 in den erfindungsgemäß gelehrten Dosierungen, um Plasma Pyridoxal und intrazelluläres phosphoriliertes Pyridoxal zu steuern, sofort rückgängig gemacht werden.
Diese Beobachtung wird in sofern besonders überraschend im Hinblick auf früher beschriebene zentrale Nervensystemwirkungen. Die im zentralen Nervensystem beobachten Xanthin-induzierten Nebenwirkung gehen normalerweise Hand in Hand mit verringerten Serotoninspiegeln im Hirn (welches vom Plasma und dem übrigen Körper durch die Blut/ Hirnschranke getrennt ist). Es zeigt sich also, daß der Vitamin B6 verursacht Rückgang der CNS-bezogenen Nebenwirkungen auf einer interessanten Wechselwirkung von Mechanismen beruht.
Es hat sich gezeigt, daß an den erfindungsgemäß erzielten Vorteilen noch ein weiterer unerwarteter Mechanismus beteiligt ist. Es wurde festgestellt, daß die langfristige Verabreichung von Xanthin-Bronchodilatoren in einigen Patienten auch erhöhte Histaminspiegel verursacht, obwohl diese Wirkung sich nicht im gleichen Maße, wie die sich aus einer solchen Behandlung ergebenden überhöhten Serotoninspiegel, als konstantes Kennzeichen der Xanthin-Verabreichung erwiesen hat. Histamin ist durchaus bekannt als Anreger allergischer Reaktionen, insbesondere Asthma. Diese erhöhten Histaminspiegel werden ebenfalls in manchen Fällen von der Vitamin-B6-Supplementierung rückgängig gemacht. Damit dient die neue erfindungsgemaße Verwendung auch der Verhinderung, bzw. Bekämpfung, erhöhter Histaminspiegel, die gegebenenfalls von Xanthin-Bronchodilatoren verursacht werden können.
Die Beobachtung hinsichtlich erhöhter Serotonin- und Histaminspiegel und deren Umkehrung durch Vitamin-B6-Supplementierung waren um so weniger vorraussehbar, als Serotonin aus Tryptophan gebildet wird, und Histamin aus Histidin durch Decarboxylierungsreaktionen gebildet wird, die beide das Vorhandensein von Vitamin B6 erfordern.
Eine weitere neue erfindungsgemäße Verwendung ist, daß sie auch dazu dient, überhöhte Homocysteinspiegel und deren Wirkungen zu verhinderern oder ihnen entgegen zu wirken, die manchmal nach der Verabreichung von Xanthin-Bronchodilatoren vorkommen. Dieses erfindungsgemaße Kennzeichen beruht auf einer der jüngsten und völlig überraschenden Forschungsergebnissen, nämlich daß Xanthin-Bronchodilatoren in manchen Patienten überhöhte Plasmahomocysteinspiegel hervorrufen, und daß diese ebenfalls mittels der Erfindung normalisiert werden. Homocystein in Plasma ist höchst toxisch, und überhöhte Spiegel davon tragen nicht nur zur manchen der bekannten klinischen Wirkungen von Xanthin-Bronchodilatoren bei, sondern verursachen außerdem schädliche langfristige Wirkungen, die im Zusammenhang mit Xanthin-Bronchodilatoren bisher noch nicht berichtet worden waren. Diese Nebenwirkungen umfassen die Beeinträchtigung verschiedener Gewebe, einschließlich des zentralen Nervensystems, der Bindegewebe, Skelettgewebe und insbesondere vaskulärer Gewebe. Homocystein hat auch eine prothombische Wirkung.
Außerdem kann die Erfindung auch zur Verhinderung oder Begegnung von Xanthin-Bronchodilatorinduzierter Senkung von Glutamat-Pyruvattransaminasespiegeln in roten Blutkörperchen verwendet werden.
Der Erfinder führte klinische Versuche an menschlichen Freiwilligen durch, um die Wirkung von Theophyllintransaminase (GPT) in roten Blutkörperchen zu untersuchen, die eine wichtige biochemische Rolle spielt. Es zeigte sich, daß der GPT-Gehalt der Zellen von der vorhandenen Menge an PLP zum Zeitpunkt der Enzymbildung, d.h. während des Vorganges der roten Blutkörperchenregeneration im Knochenmark abhängig war. Nach der Verabreichung von Theophyllin ergab sich eine dramatische Senkung sowohl von PLP auf Grund der Inaktivierung der Kinase, als auch, nach etwa 28 Tagen, der GPT-Spiegel im roten Blutkörperchen, nach Maßgabe der Erscheinung neu gebildeter roter Blutkörperchen (im Knochenmark erzeugt unter Bedingungen verringerter PLP-Verfügbarkeit) im Kreislauf.
Wie vorauszusehen war, versuchte der Körper tatsächlich hierfür durch die Bildung von immer mehr Kinase zu kompensieren. Trotzdem blieben der PLP-Gehalt und der GPT-Inhalt bis zu 100 Tage lang nach Beginn der Theophyllinbehandlung gesenkt. Somit gelang es den höheren Kinasespiegeln nicht, den Theophyllin-induzierten PLP-Mangel und den damit zusammengehenden GPT-Mangel zu beseitigen. Daraus ergibt sich die Notwendigkeit, dem intrazellularen PLP-Mangel in geeigneter Weise vom Anfang der Therapie mit Theophyllin (oder einem equivalenten Xanthin-Bronchodilator) an zu begegnen. Überraschenderweise läßt sich dies (wie die vorliegende Erfindung lehrt) mit verhältnismäßig geringen Dosierungen an Vitamin-B6-Beigabe, vorzugsweise nie mehr als 200 mg/Tag, vorzugsweise viel weniger, und im allgemeinen weit weniger als die Dosierung an Xanthin-Bronchodilator, erreichen, wobei die Wirkung sehr viel besser ist, wenn das Vitamin B6 als Retardform verabreicht wird.
Überraschenderweise, was äußerst wichtig ist, wird durch diese niedrig dosierte Verabreichung von Vitamin B6 nicht nur fast augenblicklich der vom Xanthin-Bronchodilator induzierte PLP-Mangel rückgängig gemacht, sondern werden gleichzeitig auch die Nebenwirkungen des Xanthin-Bronchodilators im zentralen Nervensystem, wie Ruhelosigkeit, Anfälle, Depression, Kopfschmerzen, Übelkeit, Zittern, insbesondere in Kindern, rückgängig gemacht.
Die Erfindung lehrt auch, daß vorzugsweise das Vitamin B6, vorzugsweise in Retardform, als Pyridoxal zur Anwendung kommt, vorzugsweise in Kombination mit einem Anti-oxydanten, oder einer Verbindung die in vivo, sobald sie in den Blutstrom eingetreten ist, schnell in Pyridoxal umgewandelt wird, ohne die Einwirkung von Oxydase oder Sauerstoff, vorzugsweise Pyridoxal selbst oder ein Komplex oder ein Säureadditionssalz davon. oder aber auch als Pyridoxin oder dessen Komplex oder Säureadditionssalz vorliegt, vorausgesetzt, daß ein solches Pyridoxin oder Komplex oder dessen Additionssalz grundsätzlich galenisch als Retardform bereitgestellt ist.
Gemäß bevorzugter Ausführungsbeispiele der Erfindung wird das Vitamin B6 in Kombination mit dem Xanthin-Bronchodilator als Dosiereinheiten, jedoch als getrennte, separate Verbindungen eingesetzt, und die Dosierung, auf Gewicht bezogen von Vitamin B6, ist deutlich geringer als die des Xanthin-Bronchodilatoren, vorzugsweise in einem Verhältnis von Vitamin B6 zu Xanthin-Bronchodilator von 1:2 bis 1:70, vorzugsweise 1:8 bis 1:30, wobei vorzugsweise sowohl das Vitamin B6 als auch der Xanthin-Bronchodilator in einer Retardformulierung vorliegen.
Es war eine besonders wichtige Beobachtung, daß sämtliche der genannten Vorzüge der Vitamin-B6-Verabreichung verhältnismäßig geringe Dosierungen von Vitamin B6 erfordern, im allgemeinen nur einen kleinen Bruchteil der Dosierung des Xanthin-Bronchodilatoren, diese Dosierung dem Körper jedoch in so gleichmäßigem Tempo wie möglich, z.B. durch Retardverabreichung, zu Verfügung zu stellen ist. Aus weiter unten erläuterten Gründen, können überhöhte Dosierungen von Vitamin B6, vor allen Dingen in Form von Pyridoxin, in sofern schädlich sein, als sie nachteilige Wirkungen ähnlich wie die eines Vitamin-B6-Mangels erzeugen können.
Sofern sich feststellen ließ, gilt das oben genannte Erscheinungsbild für die gesamte Klasse der Xanthin-Bronchodilatoren im größeren oder kleineren Maße. Die Untersuchungen der Anmelderin ergaben, daß Enprofyllin, welches man bisher als praktisch frei von schädlichen Nebenwirkungen hielt, sich nachteilig auf Vitamin-B6-Spiegel im menschlichen Plasma und den Zellen auswirkt. Insbesondere hat sich gezeigt, daß Enprofyllin die Enzyme stört, die für die Aufrechterhaltung einer ausreichenden Vitamin-B6-Aktivität im Körper verantwortlich sind. Dies war nicht zu erwarten. Diese Beobachtung bestätigt, daß auch die Enprofyllintherapie aus den Lehren der vorliegenden Erfindung Nutzen ziehen kann.
Beide Stoffe, der Xanthin-Bronchodilator, z.B. Theophyllin, und Vitamin B6, werden in den bisher geltenden herkömmlichen Dosierungsgrenzen verwendet. Die Dosierung für das Xanthin, insbesondere Theophyllin, kann gegebenenfalls sogar im Hinblick auf die günstige Wirkung der Vitamin-B6-Verabreichung gesenkt werden.
Erfindungsgemäß wurde jetzt jedoch, auch im Zusammenhang mit dem eingangs gesagten, gefunden, daß für die langfristige Behandlung, insbesondere falls Pyridoxin (welches weniger bevorzugt ist als Pyridoxal) als Quelle von Vitamin B6 verwendet wird, die optimale Dosierungen für Vitamin B6 wesentlich geringer sind, als man bisher vermutete. Während die Mindesttagesverabreichung für Pyridoxin, bekannt als "empfohlene tägliche Verabreichung" ("Recommended Daily Allowance" - RDA) etwa 2 mg für durchschnittliche Erwachsene beträgt, sollte eine tägliche maximale Verabreichung von 50 mg auf längere Sicht nicht überschritten werden, insbesondere nicht in Bolusform. In Retardform kann die doppelte oder dreifache Menge von den meisten Erwachsenen ohne anscheinende nachteilige Wirkungen toleriert werden, sollte aber dennoch auf Dauer vermieden werden. Es hat sich jedoch jetzt gezeigt, daß solche hohe Dosierungen im allgemeinen verschwendet sind, da sie die enzymatische Leistungsfähigkeit der Leber zur Umwandlung von Pyridoxin (PN) in Pyridoxal (PL) überschreiten, der Substanz, die über das Plasma in die verschiedensten Körperzellen eindringen muß, wo sie dann durch Phosphokinase in phosphoriliertes Pyridoxal (PLP), der eigentlichen aktiven Form des Vitamins B6 in der Zelle,umgesetzt wird. Falls der Überschuss an Pyridoxin nicht schnell genug ausgeschieden wird, reichert sich das Pyridoxin im Plasma an (wo seine Konzentration normalerweise äußerst gering oder null ist), und sei es auch nur kurzfristig, und diffundiert dann in die Körperzellen, gemeinsam mit dem vom Plasma verfügbar gemachten Pyridoxal, wo es dann metabolisch eingefangen bleibt. Im Innern der Zelle tritt das Pyridoxin dann in einen Wettbewerb gegen Pyridoxal für die begrenzte Menge an verfügbarer Kinase und inhibiert dadurch competitiv die Umwandlung von Pyridoxal in phosphoriliertes Pyridoxal, der einzigen Form, in der Vitamin B6 im Innern der Zelle aktiv und nützlich ist. Diese Wirkung wird dadurch verstärkt, daß die Xanthin-Bronchodilatoren, z.B. Theophyllin, die erfindungsgemäß gemeinsam verabreicht werden müssen, als Nebenwirkung ihrer gewünschten therapeutischen Wirkung, die Eigenschaft haben, Phosphokinase in Innern der Zellen, wo PLP gebildet werden muß, zu inhibieren. Eine Überdosierung an Pyridoxin ist deshalb zur Erzielung der gewünschten erfindungsgemäßen Kombinationswirkung unerwünscht. Das betont die Wichtigkeit, daß erfindungsgemäß die Verabreichung des Pyridoxins mit einer solchen Geschwindigkeit erfolgt, daß die enzymatische Sättigungsgrenze der Leber für Pyridoxin nicht wesentlich überschritten wird, und vorzugsweise in Retardform zur Vermeidung vorübergehend überhöhter Pyridoxinspiegel, insbesondere innerhalb der peripheralen Zellen.
Aus den oben genannten Gründen lehrt die vorliegende Erfindung, daß das Vitamin B6, insbesondere falls es Pyridoxin ist, aber selbst wenn es in der Form von Pyridoxal vorliegt, vorzugsweise in Retardform zu verabreichen ist, in einer täglichen Dosierung (für Erwachsene) von 5 mg bis 50 mg, vorzugsweise 10 mg bis 40 mg, mit einem Optimum von 20 mg bis 30 mg, insbesondere 25 mg. Diese Dosierungen können, z.B. am Anfang der Behandlung (Beladungsdosierung) erhöht, z.B. verdoppelt werden.
Insbesondere befindet sich das Vitamin B6, besonders wenn es als das weniger bevorzugte Pyridoxin (PN) vorliegt, in Retardform. Vorzugsweise befindet sich der Xanthin-Bronchodilator, vorzugsweise Theophyllin oder Enprofyllin, ebenfalls in einer Retardformulierung. Zum Beispiel enthält das Produkt PN in Retardform, sowie Theophyllin in Retardform, in einer einzigen oralen Kapsel, Tablette oder teilbaren Tablette. Die folgenden diesbezüglichen Versuchsergebnisse, die wir nun überraschender Weise feststellten, bestätigen und betonen den Vorteil der Verabreichung von Vitamin B6 in Retardform, kombiniert mit dem Xanthin-Bronchodilator in dem gleichen Präparat oder getrennt davon, vorzugsweise ebenfalls in Retardform:
a) die Tatsache, daß Theophyllin und andere Xanthine, einschließlich Enprofyllin, das Enzym PL-Kinase spezifisch unterdrücken. Langanhaltende geringe Dosierungspiegel von Theophyllin haben eine weniger stark enzymunterdrückende Wirkung als massive Bolusdosierungen, insbesondere da die Art der Unterdrückung einen nicht konkurrierenden Charakter hat.
b) die schwache Affinität, die das Enzym PL-Kinase für das Substrat PL besizt. Daraus ergibt sich, daß gesenkte intrazelluläre PL-Spiegel, wie sie bei Erkrankungen, einschließlich Asthma vorkommen können, die Produktion von intrazellulären PLP nachteilig beeinflussen. Die langfristige Aufrechterhaltung von mäßig angehobenen intrazellulären PL-Spiegeln ist eindeutig vorteilhaft.
c) wir haben nachgewiesen, daß sehr geringe Dosierungen von PN (0,02 mg/kg) in Menschen einen wesentlichen Einfluss auf B6-abhängige intrazelluläre Vorgänge haben, ohne extrazelluläre PL- und PLP-piegel wesentlich zu beeinflussen.
Die Retardformulierungen werden vorzugsweise so formuliert, daß sie mehr als 90% des Vitamins B6, z.B. Pyridoxin, in zwischen 4 und 10 Stunden, vorzugsweise 6 bis 10 Stunden, z.B. etwa 8 Stunden, freisetzen.
Es wird nun klar, weshalb ein Dosierungsverhältniss von 1:1, wie in einigen Präparaten gemäß Stand der Technik vorgeschlagen wird, für den Zweck der vorliegenden Erfindung ganz ungeeignet ist, da die richtigen therapeutischen Dosierungen für den erfindungsgemäß zu verwendenden Xanthin-Bronchodilator mehrfach höher sind als die für Pyridoxin. Legt man Theophyllin, einen bevorzugter Xanthin-Bronchodilator gemäß der Erfindung zu Grunde, so liegt die kontinuierliche tägliche Dosierung (für Erwachsene von 70 kg) im Bereich von 200 - 1400 mg, vorzugsweise 400 - 1200 mg, insbesondere 600 - 1000 mg, und typischerweise 650 - 800 mg pro Tag, so gleichmäßig wie möglich über den Tag verteilt, und wiederum vorzugsweise in Retardform verabreicht, im wesentlichen wie im Zusammenhang mit Pyridoxin definiert. In diesem Zusammenhang sei darauf hingewiesen, daß die Freisetzungsgeschwindigkeit für Pyridoxin nicht unbedingt im gleichen Verhältnis wie die des Xanthinwirkstoffes zu sein braucht. Tatsächlich wird in der Praxis in manchen bevorzugten Ausführungsformen die Pyridoxinfreisetzung beendet, ehe die Theophyllinfreisetzung beendet ist.
Die tägliche Dosierung für den Xanthin-Bronchodilator (z.B. Theophyllin) beträgt also pro kg (auf der oben beschriebenen Grundlage): 2,7 bis 20,0 mg/kg/Tag, vorzugsweise 7,1 bis 17,1 mg/kg/Tag, mehr bevorzugt 8,6 bis 14,3 mg/kg/Tag, und insbesondere 9,3 bis 11,4 mg/kg/Tag.
Es ist jedoch zu betonen, daß die Blutspiegel von Patienten, die eine bestimmte Tagesdosierung von Theophyllin verabreicht bekommen, in der Praxis ganz erheblich von einer Person zur anderen schwanken. Die vorliegende Erfindung lehrt, daß im Idealfall ein Blutspiegel von 10 bis 20 mg/l eingehalten werden soll. Vorzugsweise sollte dieser Blutspiegel überwacht werden (was mit modernen Pathologie-Labormöglichkeiten ohne weiteres möglich ist) und die tägliche Dosierung sollte entsprechend angepaßt werden. Dies wird erleichtert durch die Verwendung von einzeln oder vorzugsweise mehrfach gerillten Tabletten, bzw. spaltbaren Tabletten.
Jedoch, als allgemeine Richtlinie, wird die Mehrheit von Erwachsenen (60 bis 70 kg), die zweimal täglich 375 mg Theophyllin in Retardform einnimmt, Theophyllinblutspiegel im gewünschten Bereich von 10 bis 20 mg/l aufweisen.
Es wird bevorzugt, die tägliche Retarddosierung des Xanthin-Bronchodilators über eine längere Zeit aufzubauen, wobei man mit einer Dosierung von etwa einem Drittel bis zur Hälfte der endgültigen Dosierung anfängt, und nach jeder Dosierungsanpassung die Blutspiegel überwacht.
In den Präparaten ist der Bronchodilatorgehalt wenigstens zweimal so hoch wie und um bis zu zwei Größenordnungen höher als, aber vorzugsweise nicht mehr als 200 mal der Gehalt an Vitamin B6.
Es sei darauf hingewiesen, daß die Wahl des Verhältnisses unter anderen von der bronchodilatorischen und anti-asthmatischen Aktivität des gewählten Xanthin-Bronchodilators abhängt.
Außerdem sollte für eine maximale Wirkung wenigstens einer oder vorzugsweise beide von zwei weiteren fakultativen Inhaltsstoffen vorzugsweise vorhanden sein, nämlich Zink (z.B. als Zinkchlorid) und Riboflavin, letzteres insbesondere dann, wenn Pyridoxin als Vitamin B6 verwendet wird. Beide potenzieren die Pyridoxinaktivierung und sind besonders dann wirksam, wenn sie in Kombination vorliegen. Zinkionen wirken als Kofaktor in PL-Kinase, die für die Phosphorilierung von PL zu PLP verantwortlich ist. Die Zugabe dieser Substanzen wird sehr empfohlen, da diese Substanzen häufig nicht in ausreichender Menge im Körper des Patienten vorhanden sind, um Vitamin B6 völlig wirksam einsetzen können. In manchen Patienten sind die Aktivitätsspiegel für das Oxydaseenzym (erforderlich für die Oxydation von Pyridoxin nach Pyridoxal) wegen Riboflavinmangels unter dem Optimum.
Neben Theophyllin ist Enprofyllin ein weiterer bevorzugter Xanthin-Bronchodilator, der im Gegensatz zur bisherigen Ansicht Eigenschaften mit anderen Xanthin-Bronchodilatoren gemein hat, in deren Zusammenhang sich die Vitamin-B6-Verabreichung als nutzbringend erweist, hinsichtlich auf Mechanismen oder Mechanismuskombinationen, die nicht für den Stand der Technik galten, oder bisher unrichtig oder überhaupt nicht in Betracht gezogen wurden:
a) Überraschenderweise verursachen Xanthin-Bronchodilatoren im allgemeinen, einschließlich Theophyllin und Enprofyllin, und nicht nur Aminophyllin (aber auf Grund eines Mechanismus, der bisher nicht bekannt war, und sich vom bekannten Mechanismus für Aminophyllin oder Piperazinderivate unterscheidet) in Menschen erhebliche und klinisch bedeutsame verringerte B6-Blut- und Zellenspiegel.
b) Der Mechanismus, über den Xanthin-Bronchodilatoren, z.B. Theophyllin, die keine Ethylendiamingruppe enthalten, Plasma-B6 im Menschen unterdrücken, beruht nicht auf der Bildung von Schiffbasen und Aldaminkomplexen oder entsprechenden Reaktionen, sondern beruht auf der Inhibierung von Enzymen, nämlich dem Enzym PL-Kinase, welches in der B6-Aktivierung eine Rolle spielt, und führt zu gesenkten intrazellulären PLP-Spiegeln. Dies war bisher nicht erkannt, oder wurde nicht bei der Formulierung von xanthinhaltigen Wirkstoffpräparaten in Betracht gezogen.
c) Hieraus ergeben sich unmittelbare praktische klinische Konsequenzen: das heißt nämlich, daß zur Überwindung der Enzymblockierung die PL-Substratumkonzentration intrazellulär erforderlich ist, und nicht extrazellulär, wo eine chemische Deaktivierung möglich wäre.
d) Einige der wichtigen, bisher der Theophyllintoxizität zugeschriebenen Nebenwirkungen sind in Wirklichkeit nicht primär auf Theophyllin zurückzuführen, sondern auf die damit verbundenen gesenkten intrazellulären B6-Spiegel.
e) Geringe B6-Spiegel in Asthmapatienten, die keine Xanthin-Bronchodilatortherapie erhalten, beruhen auf einer überhöhten Produktion von biogenischen Aminen, bzw. anderen durch Krankheit geschaffenen Verbindungen, welche entweder die Kinaseaktivität oder die Oxydaseaktivität oder beide inaktivieren.
f) Es bestehen eine Reihe von verschiedenen und teilweise miteinander verknüpften Mechanismen, über welche dem Asthmapatienten Erleichterung geschaffen wird, nämlich:
(i) Senkung von xanthininduzierten Serotoninspiegeln, wobei Serotonin ein Bronchokonstriktor ist, und somit Verbesserung der langfristigen Wirksamkeit von Xanthin-Bronchodilatoren.
(ii) Unterdrückung von xanthininduzierter Histaminbildung, soweit diese vorkommt.
(iii) Rückbildung der xantnininduzierten CNS-Nebenwirkungen.
(iv) Geänderte Sauerstofflieferung an Gewebe.
(v) Erhöhte Atmungsmuskelkontraktion (erhöhte Diaphragmakontraktilität)
(vi) Minimierung von anscheinend xanthinassozierten Nebenwirkungen.
(vii) Wirkungen auf die Catecholaminsynthese (Adrenalin).
g) Die obengenannten CNS-Nebenwirkungen in Patienten unter Xanthin-Bronchodilator- behandlung beruhen überwiegend auf geringen intrazellulären aktiven B6- (PLP)-Spiegeln. Diese Feststellung war nicht zu erwarten auf Grund der unrichtigen bisherigen Meinung, daß Theophyllin das Plasma-PLP nicht senkt, und daß im Gegenteil Plasma-PLP-Spiegel sporadisch erhöht werden. Wir wissen nun, daß die letztere Wirkung davon herrührt, daß PLP aus seinen Albuminkomplexen von Xanthin-Bronchodilatoren freigesetzt wird. Andere bekannte Mechanismen verhindern jedoch, daß dieses PLP unmittelbar innerhalb der Gewebezellen verfügbar wird.
h) Hieraus erklärt sich auch, weshalb die Nebenwirkungen, z.B. von Theophyllin, von gewissen Arzneimitteln, wie Gentamycin und Dopamin, potenziert werden, die bekannt sind als B6-Antagonisten, und auch durch Bedingungen, die zur übermaßigen Produktion von biogenischen Aminen führen (physiologischer Schock, Zellenabsterben in schwerkranken Patienten).
i) Selbst Theophyllin als solches, über Mechanismen, die sich von den oben für seine Ethylendiamino- und Piperazinderivate beschriebenen Mechanismen unterscheiden, antagonisiert Vitamin B6, nämlich durch Enzyminhibition, insbesondere eine Kinaseinhibition, und dies muß in klinischen Situationen berücksichtigt werden, da die Konsequenzen dieses Effekts sich überwiegend intrazellulär auswirken und in der langfristigen Verabreichung von Theophyllin, wie z.B. in der Behandlung von Bronchialasthma und anderen obstructiven Atemwegserkrankungen, von besonderer Bedeutung sind. Das gilt insbesondere, da die Inaktivierung des Enzyms vom nicht-konkurrierenden Typus ist.
j) PL-Kinaseinhibition senkt nicht nur die intrazellulären PLP-Spiegel, sondern auch das Verhältnis von PLP-Spiegel zu PL-Spiegel in den Zellen, da PN fast ausschließlich in der Leber in PL umgewandelt wird, wie auch im Serum und in anderen Geweben. Es wird reversibel mit Hilfe von PL-Kinase in PLP phosphoriliert. Da PL, aber nicht PLP, fähig ist, andere Zellenmembranen zu durchdringen, ist es für die Höchstwirksamkeit einer Vitamin-B6-Verabreichung wichtig, das PL-Substratniveau innerhalb der Zellen auf ein mäßig angehobenes Niveau anzuheben, und dieses aufrecht zu erhalten. Dies wird am besten durch die Verabreichung des Vitamins B6 in einem langsamen und gleichmäßigen Tempo erreicht, besonders dann, wenn die Vitamin-B6-Quelle PN ist, da PN sehr schnell aus dem Plasma beseitigt wird (t½ = 12 min), während der Abbau der Plasma-PL-Spiegel zwar etwas langsamer, aber dennoch verhältnismäßig schnell erfolgt (t½ = 30 - 40 min). Tägliche Bolusverabreichungen von PN würden deshalb zu hohen Plasma-PL-Schwankungen führen.
k) Auch die Aufnahme von PL aus dem Plasma in die Zellen und die intrazelluläre Umwandlung in PLP ist eine sättigbarer Vorgang bei verhältnismäßig geringen externen PL-Konzentrationen, d.h. im Plasma. Deshalb ist es wichtig, den PL-Spiegel im Plasma anzuheben, und viele Stunden lang auf einem mäßig angehobenen Niveau zu halten.
l) Die Vermeidung übermäßiger PN-Spiegel im Plasma soll auch die Bildung von unerwünscht hohen PN-Spiegeln in Gewebezellen vermeiden, wo wegen der Wirkung von Kinase die Umwandlung von PL in das gewünschte intrazelluläre PLP eintritt. Es wird nun erstmals erkannt, daß dieser kritische Phosphorilierungsschritt innerhalb der Zellen (wo das intrazelluläre PLP für eine Anzahl biochemischer Reaktionen überaus wichtig ist) ebenfalls von Xanthin-Bronchodilatoren inhibiert wird. Diese gleiche Kinase kontrolliert jedoch auch die Phosphorilierung von PN zu PNP. PN konkurriert deshalb mit PL um die vorhandene Kinase. Ein übermäßiges intrazelluläres Angebot von PN unterdrückt deshalb einerseits die Bildung von intrazellulärem PLP noch mehr, und würde somit die bereits vorhandene Enzyminhibition seitens des Xanthin-Bronchodilatoren stark unterstützen. Andererseits konkurrieren auch hohe intrazelluläre PNP-Spiegel, von einem Überangebot an freiem PN in den Zellen herrührend, gegen PLP um lebenswichtige Enzymquellen, und unterdrücken dadurch die intrazelluläre Aktivität noch weiter. Es ist kein alternativer Weg bekannt, über welchen intrazelluläres PLP geschaffen werden kann, um den entstehenden Mangel auszugleichen.
m) Im Gegensatz zu bisherigen Ansichten wurde nun erkannt, daß die Fähigkeit eines Patienten etwaige mangelhafte Plasma-PLP-Werte auf Grund von bisher bekannten Theophyllinderivate betreffende Mechanismen zu korrigieren, nicht beeinträchtigt wird, vorausgesetzt, daß die das Vitamin B6 metabolisierenden Enzyme nicht beeinträchtigt sind. Die neu entdeckte Inhibition von PL-Kinase, durch Theophyllin selbst verusacht (im Gegensatz zu seinem Derivat, Aminophyllin), beeinträchtigt jedoch durchaus die Fähigkeit des Patienten das intrazelluläre Defizit zu berichtigen, sei es in der Leber oder in anderen Zellen.
n) Außerdem haben die enzymkinetischen Untersuchungen der Anmelderin gezeigt, daß die PL-Kinaseinhibition seitens Xanthin-Bronchodilatoren vom nicht-konkurrierenden Typus ist. Das heißt also, daß die langfristige Verabreichung von Xanthin-Bronchodilatoren alleine allmählich zu einer Erschöpfung der Enzymreserven führt.
Die Wirksamkeit, mit welcher rote Blutzellen (RBC) Sauerstoff an Gewebe liefern können, wird durch die Sauerstoffbindefähigkeit der RBC bestimmt: je größer die Sauerstoffbindefähigkeit, desto geringer wird das Tempo der Sauerstofflieferung an die Gewebe.
Im Falle von Asthma ist die Gewebesauerstoffbelieferung bereits durch die blockierten Luftwege gehemmt.
Theophyllin und andere Xanthin-Bronchodilatoren verbessern zwar einerseits die Lage infolge der Bronchodilation, neigen aber andererseits zur Verstärkung des Gewebesauerstoffmangels im Hinblick auf die bevorzugten Auswirkungen auf den B6-Vitaminmetabolismus, wie weiter unten gezeigt wird. Diese ungünstige Wirkung der Xanthin-Bronchodilatoren kann wirksam durch die gleichzeitige Verabreichung von Vitamin 136 in der richtigen Verabreichungsform und -formulierung und Dosierung wie hier gezeigt, umgekehrt werden.
Aus dem Obengesagten ergibt sich, daß die vorliegende Erfindung nicht nur auf einer Addition bekannter Eigenschaften von Xanthin-Bronchodilatoren und Vitamin B6 beruht. Es gibt tatsächlich eine erhebliche, bisher unbekannte gegenseitige Beeinflussung, wodurch B6 unter anderem die gewünschten therapeutischen Wirkungen potenziert.
PLP wird weniger bevorzugt. Die Anmelderin hat nun festgestellt, daß - im Gegensatz zu bisherigen Ansichten unter Fachleuten - der Körper,je nach Bedarf, für die Hydrolyse von PLP (als Vorratsform) zu PL bestimmte Phosphatasen erzeugt (hier als "PLP-Phosphatase" bezeichnet). Die Anmelderin hat zwei verschiedene PLP- Phosphatasen in RBC identifiziert, von denen eine auch in Plasma vorkommt. Ferner hat die Anmelderin ganz unerwarteterweise festgestellt, daß diese PLP-Phosphatasen ebenfalls von aus Krankheiten herrührenden Toxinen inhibiert werden, die im Plasma von schwerkranken Patienten vorkommen (aber nicht im Plasma normaler gesunder Kontrollpersonen). Somit wird im Falle schwerer Erkrankung, wie bei schwerkranken Asthmapatienten, die Fähigkeit der Patienten PLP zu PL zu hydrolysieren,beeinträchtigt. Unter solchen Umständen wird die Verabreichung von PL als solches an den Patienten besonders wirksam.
Die vorliegende Erfindung schafft die Mittel für ein Verfahren, die von Xanthin-Bronchodilatoren induzierten Serotonin- und/oder Histaminspiegel und/oder Nebenwirkungen im zentralen Nervensystem zu senken, welches die Steuerung der intrazellulären und Plasmaspiegel von Pyridoxal and phosphoriliertem Pyridoxal beinhaltet. Diese Steuerung wird vorzugsweise durch Verabreichung von Pyridoxal zustande gebracht.
Die folgenden Beispiele sind gegen den Hintergrund der vorangegangenen allgemeinen Offenbarung der Erfindung zu lesen, und sollen es dem Fachmann ermöglichen, die in allgemeinen Zügen offenbarte Erfindung zu praktizieren.

BEISPIELE

In den folgenden Beispielen 1 bis 3 wird Pyridoxinhydrochlorid mit Dikalziumphosphat von pharmazeutischer Qualität als Füllmittel granuliert (handelsüblich erhältlich unter dem Warenzeichen EMCOMPRESS). Es dient als inertes unlösliches Füllmaterial. Das Theophyllin wird separat mit Milchzucker granuliert, welches ein lösliches Füllmittel ist. Danach werden die zwei Arten von Granulat miteinander vermischt, sowie mit einem synthetischen Acrylsäurepolymeren von hohem Molekulargewicht, vernetzt mit Allylsaccharose, 56 bis 86% Carboxylgruppen enthaltend (dieses Carboxyvinylpolymer ist handelsüblich unter dem Warenzeichen CARBOPOL 934 erhältlich und bildet mit Dikalziumphosphat in Gegenwart von Wasser ein Gel), sowie einer Hydroxyäthylzellulose handelsüblicher Qualität (im Handel erhältlich unter dem Warenzeichen NATROSOL) und in Tabletten verpreßt. Durch Änderung der Mengenverhältnisse der Tablettierhilfen lassen sich unterschiedliche Lösungseigenschaften erzielen. Im folgenden werden einige Zusammensetzungen beispielhaft angeführt:

Beispiel 1

Tabletten folgender Zusammensetzung wurden hergestellt (sämtliche Mengen in mg/Tablette): Pyridoxinhydrochlorid 10, Dikalziumphosphat 125, Theophyllin 200, Carboxylvinylpolymer 100, Hydroxyäthylzellulose 125, Magnesiumstearat 6 und 5% Gelatinlösung QS.
Methode:
Das Pyridoxin-HCL und Dikalziumphosphat werden mit Hilfe von 5 % Gelatine granuliert. Das Theophyllin und Laktose werden in ähnlicher Weise getrennt granuliert mit 5 % Gelatine. Die zwei Granulate werden miteinander vermischt, und mit Carboxyvinylpolymer, Hydroxyäthylzellulose und Magnesiumstearat unter 70 N Druck tablettiert.
Die normale Dosierung für Erwachsense ist 3 bis 4 Tabletten täglich. Kindern wird die halbe Dosierung verabreicht.
Die oben beschriebenen Tabletten wurden auf ihre Lösungsgeschwindigkeit in Wasser in der üblichen Weise durch Aufzeichnung der Absorption bei 324 nm für Pyridoxin und bei 285 nm für Theophyllin mit folgenden Ergebnissen getestet: Prozentsatz der freigesetzten Dosierung Zeit (Min) Pyridoxin Theophyllin
Die oben angegebenen Freisetzungsgeschwindigkeiten werden als ideal angesehen.

Beispiel 2

Tabletten mit im wesentlichen den gleichen Lösungseigenschaften wie in Beispiel 1 werden nach der Methode gemäß Beispiel 1 hergestellt, und haben die folgende Zusammensetzung, sämtliche Mengenangaben in mg/Tablette:
Pyridoxinhydrochlorid 20, Dikalziumphosphat 125, Theophyllin 375, Milchzucker 190, Carboxyvinylpolymer 100, Hydroxyäthylzellulose 125, Magnesiumstearat 6, 5 % Gelatine QS.
Die normale Dosierung für Erwachsene ist 2 Tabletten.

Beispiel 3

Tabletten werden wie in Beispiel 1 hergestellt, enthalten jedoch diesmal Zink in Form von Zinkchlorid und Riboflavin, und haben die folgende Zusammensetzung (mg/Tablette): Pyridoxinhydrochlorid 10, Dikalziumphosphat 125, Theophyllin 200, Muchzucker 100, Carboxyvinylpolymer 100, Hydroxyethylzellulose 125, Magnesiumstearat 6, Zinkchlorid 10,0 (= 4,8 mg Zn) Riboflavin 1,0.
Das Verfahren gemäß Beispiel 1 wurde abgewandelt durch die Einverleibung von Zinkchlorid und Riboflavin in das Pyridoxingranulat. Die Lösungseingenschaften waren im wesentlichen die gleichen wie in Beispiel 1.
In sämtlichen obigen Beispielen werden die Tabletten vorzugsweise als kreisrunde Tabletten mit einer Teilungskerbe verpresst, und zwar mit einer einzigen mittigen Kerblinie, oder als längliche Tablette mit einer oder zwei Kerblinien, wodurch die Tablette in halbe oder drittel Stücke gespalten werden kann, was besonders nützlich zur Dosierungsanpassung für Kinder ist. Für Erwachsene können ähnliche Tabletten oder längliche Tabletten mit den gleichen Kennzeichen bevorzugt werden, von denen ein Beispiel folgt:

Beispiel 4

Pyridoxin-HCl 20 mg
Dikalziumphosphat 125 mg
Theophyllin 400 mg
Muchzucker 150 mg
Carboxyvinylpolymer 100 mg
Hydroxyäthylzellulose 150 mg
Magnesiumstearat 6 mg
Zinkchlorid 20,0 mg
Riboflavin 2,0 mg
Die Methode und Lösungseigenschaften sind wie in Beispiel 3.
Die empfohlene Dosierung ist gemäß Beispiel 1.

Beispiel 5

Zusammensetzung (mg/Tab): Pyridoxin 10,0, Dikalziumphosphat 250, Gelatine (5%) QS, Theophyllin 200, Hydroxyäthylzellulose 120, Magnesiumstearat 6.

Methode

Das Pyridoxin wird mit dem Dikalziumphosphat und mit der Gelatinelösung granuliert und in einem Ofen etwa 2 Stunden lang getrocknet.
Das Theophyllin wird mit Hydroxyäthylzellulose vermischt und dann mit dem Pyridoxingranulat und dem Magnesiumstearat vermischt und tablettiert.
Es sei erwähnt, daß in diesem Fall das Theophyllin nicht separat granuliert wurde und daß der lösliche Füller (Milchzucker) ausgelassen wurde. Diese Tabletten haben andere Lösungseigenschaften, indem zwischen 30 und 40% der aktiven Bestandteile sich innerhalb weniger Minuten lösen, wonach eine fast lineare Lösungsgeschwindigkeit folgt, bis sich nach 8 Stunden etwa 80 bis 90% gelöst haben.
Als Alternative kann ein gewisser Prozentsatz (z.B. 30%) als freies Theophyllin inkorporiert werden (wie in Beispiel 5), während der Rest der Theophyllindosierung als Milchzuckergranulat (wie in Beispiel 4) inkorporiert wird, wodurch sich eine Tablette mit noch anderen Lösungseigenschaften ergibt. Weitere Variationen auf Grund dieser Prinzipien sind offensichtlich.
Obwohl die oben beschriebenen Beispiele auf orale galenische Retardformulierungen beschränkt sind, versteht sich, daß (in an sich bekannter Weise) ähnliche Wirkungen erhältlich sind, wenn die tägliche hier gelehrte Dosierung als Infusion oder in verschiedenen geeigneten Retard- oder Depotformulierungen der Wirkstoffkombinationen verabreicht werden.
Die empfohlene Dosierung ist gemäß Beispiel 1.

Beispiel 6

Die Beispiele 1 bis 6 werden wiederholt, jedoch wird statt Pyridoxinhydrochlorid in jedem Fall eine äquivalente Menge an Pyridoxalhydrochlorid verwendet. Innerhalb der Grenzen der Versuchsgenauigkeit sind die Retardeigenschaften im wesentlichen die selben, wie wenn Pyridoxin verwendet wird. Die empfohlene Dosierung ist auch die gleiche wie in den Beispielen 1 bis 6. Auf Riboflavin kann in sämtlichen Formulierungen bei der Verwendung von Pyridoxal statt Pyridoxin verzichtet werden. Stattdessen wird vorzugsweise ein Anti-oxydant wie Vitamin C inkorporiert.

Beispiel 7

Die Beispiele 1 bis 6 werden wiederholt unter Verwendung von Pyridoxamin (PN) statt Pyridoxin. Wiederum ist die empfohlene Dosierung die gleiche wie in den Beispielen 1 bis 6.

Beispiel 8

Sämtliche oben beschriebenen Beispiele können wiederholt werden, indem man Enprofyllin statt Theophyllin oder Aminophyllin verwendet. Der Gehalt an Enprofyllin kann in diesem Fall auf ein Viertel der Theophyllindosierung in den obigen Beispielen verringert werden. Entsprechende Anpassungen werden hinsichtlich der Mengen und Zusammensetzung des löslichen Füllers (wo anwendbar) gemacht, um die Freisetzungsgeschwindigkeit zu regulieren. Beispiel 9 Formulierung (mg/Tablette) Theophyllin (wasserfrei) BP Pyridoxalhydrochlorid Encompress Eudragit RSPM (Röhm Pharma GMBH) Ethocel 10 cps (Alchemist) Milchzucker, wasserfrei Talk BP Magnesiumstearat BP 1 % Gew./Gew. Natriumcarboxymethylzellulose 2 % Gewicht/Volumen in Wasser Gesamtmasse

Herstellungsweise Direkte Verpressung/Granulation.

1. Theophyllin und Milchzucker (wasserfrei) werden vermischt und in ausreichender Menge wird 2% Bindemittel (2% Gewicht/Volumen Natriumcarboxymethylzellulose) in einem Mischer zugegeben, um die feuchte Masse für die Granulation zu erhalten. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit 2mm Maschenweite gegeben und 5 Stunden lang bei 45ºC getrocknet. Das getrocknete Granulat wird durch ein Sieb mit 710um Maschenweite gesiebt.
2. Ein Teil des feinen Granulats wird in gleichen Mengen mit Pyridoxal-HCl gemischt, und dann mit dem übrigen Granulat entweder in einem Würfelmischer oder einem Drehmischer (15 Minuten bei 20 Umdrehungen pro Minute) vermischt.
3. Encompress, Eudragit RS, Ethocel und Talk werden gemischt, und dann zum Gemisch gemäß Nummer 2 zugefügt, und 15 Minuten lang bei 20 upm vermischt.
4. Magnesiumstearat wird hinzugefügt, indem es direkt durch ein 90 Maschensieb hindurch gesiebt und zum Gemisch gemäß Nummer 3 hinzugefügt wird, und 8 Minuten bei 20 Upm vermischt.
5. Preßstempel und Preßform werden sorfältig auf- und eingestellt auf die gewünschte Preßmenge, und anschließend erfolgt die Verpressung.

Vorsichtsregeln

1. Nach der Hinzufügung von Pyridoxal-HCl zur Granulatmasse ist Kontakt mit Feuchtigkeit zu vermeiden.
2. Der Feuchtigkeitsgehalt des Granulates sollte weniger als 4 Gewichtsprozent sein.
3. Gegen Licht schützen.
4. Die Tabletten müssen bei hohem Druck vergepreßt werden, damit sie die nötige Härte haben.

Beispiel 10

(A) Methoden

Versuche am Menschen: Die Studie wurde vom "University Human Ethics Committee" gebilligt. Sieben anscheinend gesunde, junge männliche Freiwillige, Alter 23 ± 2,4 (± SD) Jahre, gaben nach entsprechender Belehrung ihr Einverständnis, an der Studie teilzunehmen. Jeder Teilnehmer erhielt Theophyllin (Retardformulierung) in einer Dosierung von etwa 5mg/kg Körpergewicht pro Tag eine Woche lang. Danach wurde die Theophyllindosierung erhöht, um einen Plasmatheophyllinspiegel von etwa 10mg/l fünfzehn Wochen lang aufrecht zu erhalten. Während der letzten Woche der Studie (sechszehnte Woche) wurde den Teilnehmern 10mg Vitamin B6 täglich, wie hierin beschrieben, verabreicht. Venenblutproben mit EDTA als Anti-coagent wurden zwölfmal von den Teilnehmern gezogen, nämlich an den Tagen 1, 5, 12, 22, 32, 42, 52, 66, 80, 94, 105 und 112.
Serotonin wurde aus dem Urin extrahiert, gemäß dem Extraktionsverfahren von Maruyama, Y. und A.E. Takemori (1971) Biochem. Pharmacol. 20:1833-1841, modifiziert von Tsuchiya, H, T. Hayaschi, M. Tatsumi, Y. Hoshino, 5. Ohtani und N. Takagi 1989 Clin. Chem. 35:43-47. Die Serotoninkonzentrationen wurden anschließlich mittels HPLC bestimmt,gemäß der Methode von Tsuchiya et al.

(B) Ergebnisse

Die Theophyllintherapie führte zu einer deutlichen Zunahme in der basischen Urin-Serotonin-Ausscheidung nach 6 bzw. 15 Wochen der Theophyllintherapie (siehe Tabelle). Eine Woche B6-Verabreichung brachte die Urin-Serotonin-Ausscheidung wieder zurück auf den Stand vor der Behandlung. Die Urin-Serotonin- Ausscheidung nach Tryptophanbeladung erfolgte nach dem gleichen Muster wie die basale Serotonin-Ausscheidung, doch waren die beobachteten Änderungen statistisch unbedeutend. (C) Tabelle Einfluß von Theophyllintherapie auf Urin-Serotonin Tage der Theophyllinbehandlung Urin-Serotonin-Ausscheidung (u mol/24 h) Basal * Im Vergleich zu den Anfangswerten nahm die basische Urin-Serotonin- Ausscheidung während der Theophyllinbehandlung wesentlich zu (p = 0,016).
Den Messungen ging 1 Woche mit Vitamin-B6-Verabreichung (10mg/Tag) voran.

Claims

1. Verwendung von Vitamin B6 für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die dem Zweck dient, überhöhten Serotoninspiegeln in Plasma und Urin, sowie mit Serotonin zusammenhängenden Nebenwirkungen, zu begegnen, die sich aus der Behandlung oder Prophylaxe von obstructiven Atemwegserkrankungen mit einem Xanthin-Bronchodilator ergeben, wie

a) verringerte Ansprechbarkeit auf den Xanthin-Bronchodilator;

b) ZNS-Nebenwirkungen.

2. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Vitamin B6, vorzugsweise in einer Retardformulierung, als Pyridoxal vorliegt, vorzugsweise in Kombination mit einem Anti-oxydanten, oder als eine Verbindung, die in vivo, nach Eintritt in den Blutkreislauf schnell in Pyridoxal umgewandelt wird ohne die Beteiligung von Oxydase oder Sauerstoff, vorzugsweise Pyridoxal selbst oder ein Komplex oder ein Säureadditionssalz desselben,oder in Form von Pyridoxin oder einem Komplex oder einem Säureadditionssalz von Pyridoxin vorliegt, mit der Maßgabe, daß solches Pyridoxin, oder dessen Komplex oder Additionssalz, stets galenisch als Retardform formuliert ist.

3. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Vitamin B6 und der Xanthin-Bronchodilator in Kombination miteinander als Dosiereinheiten, jedoch als getrennt vorliegende und unterschiedliche Verbindungen angewandt werden, und daß die gewichtsbezogene Dosierung für Vitamin B6 erheblich geringer ist als die des Xanthin-Bronchodilators, vorzugsweise in einem Verhältnis von Vitamin B6 zum Xanthin-Bronchodilator von 1:2 bis 1:70, mehr bevorzugt 1:8 bis 1:30, und worin vorzugsweise sowohl das Vitamin B6 als auch der Xanthin-Bronchodilator als Retardformulierung vorliegen.

4. Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Xanthin-Bronchodilator Theophyllin oder Enprophyllin ist.

5. Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das hergestellte pharmazeutische Präparat auch dazu dient, eine Xanthin-Bronchodilator-induzierte Senkung von Glutamatpyruvattransaminase in roten Blutzellen zu verhindern oder ihr entgegenzuwirken.

6. Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das so hergestellte pharmazeutische Präparat auch dazu dient, vom Xanthin-Bronchodilator induzierte erhöhte Histaminspiegel zu verhindern oder diesen entgegenzuwirken.

7. Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das so hergestellte pharmazeutische Präparat auch dazu dient, erhöhte Homocysteinspiegel und deren Auswirkungen, die vom Xanthin-Bronchodilator induziert wurden, zu verhindern oder diesen entgegenzuwirken.