DE69017543T2

DE69017543T2 - Acetylcholinesterase-Inhibitoren.

Info

Publication number: DE69017543T2
Application number: DE69017543T
Authority: DE
Inventors: Jean-Noel Collard; Jean-Marie Hornsperger; Daniel Schirlin
Original assignee: Merrell Dow Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1989-06-22
Filing date: 1990-06-20
Publication date: 1995-07-06
Anticipated expiration: 2010-06-21
Also published as: FI97619B; JP2879951B2; EP0409676A1; NO178374C; AU626428B2; JPH0338591A; CA2019231C; ES2072406T3; NO178374B; ZA904715B; AU5758490A; NO902776L; KR0139529B1; IE66155B1; EP0409676B1; DE69017543D1; CA2019231A1; CN1027759C; KR910000757A; EP0403713A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft silylierte aromatische Fluorketone, ihre Zwischenprodukte und Verfahren zu ihrer Herstellung, und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, die mit Mängeln der cholinergischen Übertragung im Zentralnervensystem zusammenhängen.
Die Erfindung betrifft im besonderen silylierte aromatische Fluorketone, die Acetylcholinesterase hemmende Eigenschaften besitzen, und ihre Verwendung bei der Behandlung der Alzheimer-Krankheit und der Altersgeistesschwäche.
Ganz besonders betrifft die vorliegende Erfindung Acetylcholinesterase-Inhibitoren der Formel
und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon, wobei jeweils m und n 0 oder 2 bedeuten, mit der Maßgabe, daß die Summe von m und n kleiner als zwei ist,
bedeutet, wobei R ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylrest darstellt,
X X' oder X" bedeutet, wobei X' ein Wasserstoff-, Brom-, Chlor-, Fluoratom oder R&sub4; bedeutet, und
X" COR&sub9;, CO&sub2;R&sub5;, CONHR&sub5; oder COR&sub6; darstellt,
R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; jeweils einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylrest, oder (CH&sub2;)p- Arylrest bedeuten, wobei p 0, 1 oder 2 bedeutet,
R&sub5; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-, Phenyl-, Benzyl- oder Phenethylgruppe bedeutet,
R&sub9; eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-, Phenyl-, Benzyl- oder Phenethylgruppe darstellt,
R&sub6; einen Rest (NHCHR&sub7;C(O)qR&sub8; bedeutet, wobei R&sub7; einen Rest einer natürlich vorkommenden α-Aminosäure bedeutet, q 1 bis 4 darstellt und R&sub8; OR&sub5; oder NHR&sub5; bedeutet,
Y ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-, Amino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-, Amino-, Azido-, Cyano-, CO&sub2;R&sub5;, COR&sub9;, -SO&sub3;H-Cruppe, ein Brom-, Chlor-, Fluoratom oder den Rest -(CH&sub2;)xSiR&sub1;R&sub2;R&sub3; bedeutet, wobei X 0, 1 oder 2 darstellt.
Der Ausdruck "Alkylrest", wie er hier verwendet wird, schließt geradkettige, verzweigtkettige und cyclische gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 10 (oder 6 wenn es entsprechend angegeben wird) Kohlenstoffatomen ein, und schließt besonders Reste, wie die Methyl-, Ethyl-, n-Butyl-, t-Butyl-, Cyclopropyl-, n-Propyl-, Pentyl-, Hexyl-, n-Nonyl-, Decyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cyclohexylmethylengruppe, ein. Der Ausdruck "Arylrest", bei den Bedeutungen für R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; schließt sowohl carbocyclische als auch heterocyclische Reste ein, wobei der Phenyl-, Pyridyl-, Indolyl-, Indazolyl-, Furyl- und Thienylrest besonders interessant ist; eingeschlossen in diese Reste sind sowohl ihre Stellungsisomeren, wie zum Beispiel, die 2-, 3- oder 4-Pyridyl-, 2- oder 3-Furyl- und Thienyl-, 1-, 2- oder 3-Indolylgruppe oder die 1- und 3-Indazolylgruppe, als auch die Dihydro- und Tetrahydroanalogen der Furyl- und Thienylreste. In den Ausdruck "Arylrest" sind außerdem die kondensierten carbocyclischen Reste, wie Pentalenyl-, Indenyl-, Naphthyl-, Azulenyl-, Heptalenyl-, Acenaphthylenyl-, Fluorenyl-, Phenalenyl-, Phenanthrenyl-, Anthracenyl-, Acephenanthrylenyl-, Aceanthrylenyl-, Triphenylenyl-, Pyrenyl-, Chrysenyl- und Naphthacenyl- eingeschlossen. In den Ausdruck "Arylrest" sind ferner andere heterocyclische Reste, wie die 2- oder 3- Benzo[b]thienyl-, 2-oder 3-Naphtho[2,3-b]thienyl-, 2- oder 3-Thianthrenyl-, 2H-Pyran-3-(oder 4- oder 5-)yl-, 1-Isobenzofuranyl-, 2H-Chromenyl-3-yl-, 2- oder 3-Xanthenyl-, 2- oder 3-Phenoxathiinyl-, 2- oder 3-Pyrrolyl-, 4- oder 3-Pyrazolyl-, 2-Pyrazinyl-, 2-Pyrimidinyl-, 3-Pyridazinyl-, 3-Pyridazinyl-, 2-Indolizinyl-, 1-Isoindolyl-, 4H-Chinolizin-2- yl, 3-Isochinolyl-, 2-Chinolyl-, 1-Phthalazinyl-, 1,8- Naphthyridinyl-, 2-Chinoxalinyl-, 2-Chinazolinyl-, 3-Cinnolinyl-, 2-Pteridinyl-, 4aH-Carbazol-2-yl-, 2-Carbazolyl-, β- Carbolin-3-yl-, 3-Phenanthridinyl-, 2-Acridinyl-, 2-Perimidinyl-, 1-Phenazinyl-, 3-Isothiazolyl-, 2-Phenothiazinyl-, 3-Isoxazolyl-, 2-Phenoxazinyl-, 3-Isochromanyl-, 7-Chromanyl-, 2-Pyrrolidinyl-, 2-Pyrrolin-3-yl-, 2-Imidazolidinyl-, 2- Imidazolin-4-yi-, 2-Pyrazolidinyl-, 3-Pyrazolin-3-yl-, 2- Piperidyl-, 2-Piperazinyl-, 1-Indolinyl-, 1-Isoindolinyl-, 3-Morpholinyl-, Benzo[h]-isochinolinyl- und Benzo[b]- furanylgruppe mit den Steilungsisomeren davon, eingeschlossen, außer daß die heterocyclischen Reste nicht direkt durch ihre Stickstoffatome gebunden sein können.
Der Rest [NHCHR&sub7;C(O)]q als Bedeutung für R&sub6; stellt eine α-Aminosäure oder ein Peptid mit bis zu 4 Aminosäuren dar, wobei R&sub7; den Rest einer der natürlich vorkommenden α-Aminosäuren (einschließlich Prolin in seiner natürlichen Form) einschließlich Alanin, Arginin, Asparagin, Asparaginsäure, Cystein, Glutamin, Glutaminsäure, Glycin, Histidin, Isoleucin, Leucin, Lysin, Methionin, Phenylalanin, Serin, Threonin, Tryptophan, Tyrosin, Valin, Norvalin, n-Leucin, l- Naphthylalanin, 2-Indolincarbonsäure und Sarkosin bedeutet. Natürlich können die Aminosäurereste, wenn q von 1 verschieden ist, gleich oder verschieden sein. R&sub8; stellt vorzugsweise entweder die Hydroxy- oder Aminogruppe dar, schließt aber die R&sub5;-Varianten davon ein, besonders wenn R&sub5; die Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet.
Die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel I schließen Salze ein, die mit nichttoxischen organischen oder anorganischen Säuren bereitgestellt wurden, wie zum Beispiel Salze der nachstehenden Säuren: Salz-, Bromwasserstoff-, Sulfon-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter-, Malein-, Furnar-, Benzoe-, Ascorbin-, Pamo-, Bernstein-, Methansulfon-, Essig-, Propion-, Wein-, Zitronen-, Milch-, Äpfel-, Mandel-, Zimt-, Palmitin-, Itacon- und Benzolsulfonsäure.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I kann durch eine Vielfalt von Verfahren durchgeführt werden, die Wahl hängt von der bestimmten Kombination der X, Y, m, n, R&sub1;, R&sub2; und R&sub3;-Reste für eine bestimmte Verbindung ab. In jedem Falle sind die chemischen Umsetzungen und Verfahren analog zu bekannten Verfahren im Fachgebiet und die Auswahl eines besonderen Weges, um eine bestimmte Verbindung herzustellen, wird sich nach gut bekannten Merkmalen richten, die von Durchschnittsfachleuten im Fachgebiet gut verstanden werden. Durch die Anwendung der nachstehend beschriebenen Verfahren und chemischen Arbeitsweisen, die im Fachgebiet allgemein gut bekannt sind, können deshalb die Verbindungen der vorliegenden Erfindung hergestellt werden.
Die Verbindungen der Untergruppen-Formel
d.h. die Verbindungen der Formel I, wobei m und n 0 sind, Y ein Wasserstoffatom bedeutet, und
X' ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom-, Fluoratom oder R&sub4; bedeutet, können nach dem nachstehenden Reaktionsschema hergestellt werden, Reaktionsschema A
wobei R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die vorstehend in Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, und X' ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom-, Fluoratom oder R&sub4; bedeutet. In der ersten Stufe (A-a) schließt die Umsetzung die Behandlung der Dibromverbindungen (A-11) mit ClSiR&sub1;R&sub2;R&sub3; in Gegenwart eines Äquivalentes von Magnesium in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran (THF), ein, wobei die Umsetzung ungefähr bei Rückflußtemperatur des Gemisches durchgeführt wird, wobei die silylierten Derivate (A-12) erhalten werden, die, durch die Stufe (A-b) in ihre Lithiumzwischenprodukte, durch die Umsetzung mit einer Alkyllithiumverbindung bei 0ºC in Diethylether oder THF, umgewandelt werden, und die Zwischenprodukte werden zu den gewünschten Produkten (A-13) durch Umsetzung mit drei Äquivalenten der geeigneten Säure (vorzugsweise als ihr Lithiumsalz), des Esters (X'CF&sub2;CO&sub2;R) oder des Säurehaiogenids (X'CF&sub2;COCl) umgewandelt, wobei R ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest, vorzugsweise die Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet. Die Ketone können mit Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid durch Umsetzung in Ethanol reduziert und anschließend mit gesättigtem Ammoniumchlorid hydrolysiert werden, und die erhaltenen Alkohole werden mit einem Acylhalogenid (ClC(O)R, wobei R ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylrest bedeutet), in Gegenwart von TEA (oder reinem Pyridin) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, verestert; die beiden Umsetzungen werden nach gut bekannten und gut beherrschten Reaktionsbedingungen durchgeführt.
In den Fällen, in denen es erwünscht ist, Verbindungen der vorliegenden Erfindung herzustellen, die sich innerhalb des Bereichs der Untergruppe der Formel befinden
wobei n = m = 0 ist,
Y eine andere Bedeutung als ein Wasserstoffatom besitzt, und
X' ein Wasserstoff-, Brom-, Chlor-, Fluoratom oder R&sub4; bedeutet, können die Umsetzungen des nachstehenden Reaktionsschemas angewendet werden. Reaktionsschema B
Zur Durchführung der vorstehenden Umsetzungen werden wieder übliche Verfahrensweisen, analog den im Fachgebiet bekannten Verfahren, angewendet. Die Stufe (B-a) erfordert die Behandlung der Amine (B-11) mit einem Äquivalent Butyllithium bei etwa -30ºC in THF, wobei in situ ein Zwischenprodukt erzeugt wird, das bei etwa -78ºC mit einem Äquivalent 1,4-Dichlor-1,1,4,4-tetramethyldisilylethylen umgesetzt wird. Die Tetramethyldisilylaminoadduktzwischenprodukte (B- 12) werden unter Verwendung des Silylierungsverfahrens der Stufe (A-a) der Stufe (B-b) unterworfen, und die erhaltenen Produkte (B-13) werden durch die Stufe (B-c) nachfolgend durch 15 Minuten lange Umsetzung mit Butyllithium bei 0ºC in Diethylether zu ihren Lithiumderivaten umgewandelt und die Lithiumderivate werden bei -78ºC mit 3 Aquivalenten einer Säure, einem Ester (X'CF&sub2;CO&sub2;R), oder einem Lithiumsalz davon, oder einem Säurechlorid (X'CF&sub2;COCl) umgesetzt, wobei die Produkte (B-14) erhalten werden. Alternativ kann, unter Verwendung der Stufe (B-d) gearbeitet werden, die im wesentlichen der Stufe (B-c) folgt, außer daß die Hydrolyse vorzugsweise unter Verwendung elner wäßrigen Ammoniumchloridlösung durchgeführt wird, wobei Verbindungen (B-15) hergestellt werden. In der Stufe (B-e) werden die Ketone (B-15), vorzugsweise unter Verwendung von Natriumcyanoborhydrid in Ethanol, reduziert, und anschließend mit einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung hydrolysiert, wobei die Alkohole (B-16) hergestellt werden. Unter Verwendung der Stufe (B-f) werden die Alkohole durch Umsetzung mit einem Acylhalogenid, vorzugsweise Acetylchlorid, in Gegenwart von Triethylamin (TEA) in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan, geschützt, anschließend einer sauren Hydrolyse, vorzugsweise unter Verwendung von 1N HCl, unterworfen, wobei das Tetramethyldisilylaminoaddukt zu einem Amin (in Form eines Ammoniumsalzes) umgewandelt wird, wobei die Produkte (B-17) erhalten werden. Die Stufe (B-g) schließt eine Vielzahl von Umsetzungen ein, die im wesentlichen dazu bestimmt sind, die Y-Substitution am Phenylring der betreffenden Verbindungen (B-17) durchzuführen. Im allgemeinen schließen diese Umsetzungen die Umwandlung des Arnmoniumsalzes zu einem Diazoniumsalz (z.B. wie bei einer Umsetzung von Natriumnitrit oder Isoamylnitrit in Eiswasser) und anschließende Behandlung des Gemisches mit einem Metallsalz, oder einem anderen Derivat von Y, ein, wobei die Vielfalt der Y-substituierten Derivate erhalten wird. Die eingeschlossenen Y-Substituenten sind die in der Formel I angegebenen Substituenten und sie schließen Reste, wie die Hydroxy-, Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxy-niederalkyl-, Aminoalkyl-, Azido-, Cyano-, Carboxy-, CO&sub2;R&sub5;, COR&sub5;, SO&sub3;H-Gruppe, ein Brom-, Chlor-, Fluoratom oder einen (CH&sub2;)xSiR&sub1;R&sub2;R&sub3;-Rest ein.
Die Stufe (B-g) schließt insbesondere die Substitution der (B-17)-Verbindungen mit den vorstehend aufgezählten Y- Substituenten ein. Vorzugsweise wird das Amin von (B-17) zu N&sub2;&spplus;HSO&sub4;- oder N&sub2;&spplus;Cl-Diazoniumsalzen umgewandelt und die Y- substituierten Verbindungen von (B-18) werden durch eine Vielzahl von Umsetzungen hergestellt. Um die Verbindungen herzustellen, wobei Y die Hydroxygruppe bedeutet, wird ein so hergestelltes Diazoniumsalz in Wasser gelöst, auf etwa 80 bis 120ºC erhitzt, wobei die gewünschte Hydroxyfunktion hergestellt wird, die durch Alkylierung in Gegenwart einer Base und des geeigneten Alkylhalogenids zu ihrem Alkoxyderivat umgewandelt werden kann. Um ein Fluorderivat herzustellen, wird das Diazoniumsalz (min BF&sub4;&supmin;N&sub2;&spplus; bereitgestellt) auf 140º bis 160ºC erhitzt, wobei die gewünschten Fluorderivate erhalten werden.
Zur Herstellung der Chlor- und Bromverbindungen wird das Diazoniumsulfat oder -chlorid mit Kupfer(I)-bromid oder -chlorid behandelt, wobei die gewünschten Brom- oder Chlorderivate erhalten werden. Zur Herstellung des Azids wird das Diazoniumsalz mit Natriumazid in Wasser behandelt. Das Cyanderivat wird durch Behandeln des Diazoniumsalzes mit Kupfer(I)-cyanid erhalten. Der Carboxyrest kann durch Hydrolyse (in basischem Milieu) des Cyanrestes erhalten werden, und, falls gewünscht, kann die Säure mit dem geeigneten Alkohol R&sub5;, in Gegenwart von DCC und DMAP, verestert werden, wobei der geeignete -CO&sub2;R&sub5;-Rest erhalten wird. Der -SO&sub3;H-Rest kann durch Behandeln des Diazoniumsalzes mit Kupfer(II)-chlorid in Gegenwart von HCl, wobei der SO&sub2;Cl-Rest erhalten wird, der beim Behandeln mit Wasser den gewünschten -SO&sub3;H-Rest liefert, erhalten werden. Zur Herstellung des gewünschten -COR&sub5;-Restes wird das Diazoniumsulfatsalz mit einem Oxim [R&sub5;CH=NOH] in Gegenwart von Kupfersulfat und Natriumsulfit behandelt, das erhaltene Oxim wird hydrolysiert, wobei der gewünschte Acylrest (Y bedeutet [O= -R&sub5;]) erhalten wird, das Keton wird mit Natriumborhydrid reduziert und der erhaltene Alkohol (HO HR&sub5;) wird einer Mitsunobu-Reaktion unterworfen, wobei ein Phthalamid bereitgestellt wird, das beim Behandeln mit Hydrazin freigesetzt wird und dabei das Amin H&sub2;N- H-R&sub5; erhalten wird. In den Fällen, wobei Y einen -SiR&sub1;R&sub2;R&sub3;-Substituenten bedeutet, ist die Ausgangsverbindung ein Tribrombenzol, das wie in der Stufe (A-a) behandelt wird, außer daß zwei Äquivalente Magnesium und ClSiR&sub1;R&sub2;R&sub3; verwendet werden, wobei das Derivat entsprechend zu (B-16) erhalten wird, das durch die Stufe (A-b) zu (B-20), wobei Y einen -SiR&sub1;R&sub2;R&sub3;-Rest bedeutet, umgewandelt wird.
Nach der Bereitstellung der Y-substituierten Verbindungen der Formel (B-18) wird die Stufe (B-h) durchgeführt, wobei die Alkohol-Schutzgruppe durch Hydrolyse (z.B. saure Hydrolyse) unter basischen oder sauren Bedingungen (unter Berücksichtigung der jetzt vorhandenen Y-Substituenten) entsprechend den gut bekannten Merkmalen und Verfahrensweisen, die für den Durchschnittsfachmann im Fachgebiet gut verständlich sind, entfernt wird. Die erhaltenen Alkohole (B- 19) werden der Stufe (B-i) unterworfen, wobei der Alkohol mit Pyridiniumdichromat, oder mit dem Dess-Martin-Perjodanoxidationsmittel in Dichlormethan, oder durch die Swern-Reaktion oxidiert wird, wobei Verbindungen (B-20) hergestellt werden. Alternativ können die Alkohole, wie vorstehend beschrieben, mit einem Acylhalogenid verestert werden.
In den Fällen, in denen gewünscht wird, Verbindungen der Formel I, dargestellt durch die Untergruppen-Formel
herzustellen, d.h. die Verbindungen, wobei n und m 0 bedeuten, Y ein Wasserstoffatom darstellt, und X" COR&sub9;, CO&sub2;R&sub5;, CONHR&sub3; oder COR&sub6; bedeutet, wird bevorzugt, das Verfahren des nachstehenden Reaktionsschemas anzuwenden. Reaktionsschema C
Die Stufe (C-a) schließt das Behandeln von 3-Brombenzylalkohol (C-11) mit 2 Aquivalenten Butyllithium in Diethylether bei 0ºC, Behandlung des erhaltenen Lithiumderivats mit 2 Äquivalenten der gewünschten ClSiR&sub1;R&sub2;R&sub3;-Verbindung und Rühren des erhaltenen Gemisches bei Raumtemperatur bis die Umsetzung beendet ist (im allgemeinen 15-24 Stunden) ein. Durch Hydrolyse und, nach der Extraktion, 1-stündiges Behandeln des rohen Produktes in 90%igem wäßrigen Methanol bei Rückflußtemperatur werden die silylierten Alkohole (C- 12) erhalten. In der Stufe (C-b) werden die Alkohole mit Pyridiniumdichromat in Dichlormethan oxidiert, wobei die Aldehyde (C-13) erhalten werden, die in der Stufe (C-c) mit einem Alkylbromdifluoracetat in THF in Cegenwart von Zink bei Rückflußtemperaturen behandelt werden, wobei Hydroxydifluorester (C-14) als Zwischenprodukte erhalten werden. In der Stufe (C-d) werden die Ester (C-14) mit zwei Äquivalenten eines Metallderivates, vorzugsweise eines Lithium- oder Magnesiumderivates mit dem R&sub9;-Rest, in Diethylether oder THF behandelt, wobei die Verbindungen (C-15) erhalten werden, die, wie in Stufe (C-b) zu ihren entsprechenden Ketonen (C- 16), unter Verwendung von Pyridiniumdichromat oder der Swern- oder der Dess-Martin-Reaktion, oxidiert werden. Alternativ können die Hydroxydifluorester der Formel (C-14) unter Verwendung der Stufe (C-e) durch Behandeln mit Lithiumhydroxid in 80%igem wäßrigen Ethylenglykoldimethylether hydrolysiert werden, wobei die entsprechenden Hydroxydifluorsäuren (C-17) erhalten werden. Die Säuren können unter Verwendung der Stufe (C-f) mit einem Alkohol (R&sub3;OH) in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid und 4-Dimethylaminopyridin behandelt werden, wobei die Ester (C-18) erhalten werden. Alternativ können die Säuren (C-17) unter Verwendung der Stufe (C-g) mit einem Amin (R&sub5;NH&sub2;) in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid und 1-Hydroxybenzotriazol behandelt werden, wobei die Amide der Formel (C-20) erhalten werden. Unter Verwendung der Stufe (C-h) können die Hydroxydifluorsäuren (C-17) auch mit einer natürlich vorkommenden Aminosäure oder einem Peptid R&sub6;H, in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid und 1-Hydroxybenzotriazol umgesetzt werden, wobei die Produkte der Formel (C-22) erhalten werden. In jedem Fall können die Alkohole (C-15), (C-18), (C-20) und (C-22) unter Verwendung der Oxidationsstufe von (C-b) zu den entsprechenden Ketonen der Formel (C-16), (C-19), (C-21) beziehungsweise (C-23) oxidiert werden, oder sie können, wie vor stehend beschrieben, mit einem Acylhalogenid verestert werden.
Falls gewünscht wird, die Verbindungen der Formel herzustellen.
d.h. Verbindungen, wobei n und m 0 bedeuten,
Y eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt,
X" COR&sub9;, CO&sub2;R&sub5;, CONHR&sub5; oder COR&sub6; bedeutet, wird das nachstehende Reaktionsschema angewendet. Reaktionsschema D Reaktionsschema D (Fortsetzung)
[* Die Verbindungen (D-19), (D-23) und (D-26) werden zu den gewünschten Verbindungen (D-20), (D-24) und (D-27), entsprechend der Stufe (D-h), durch Entfernen der Butoxycarbonylgruppe umgewandelt.]
Die Verbindung (D-13) wird gemäß den Stufen (D-a) und (D-b) unter Verwendung der Verfahren (B-a) und (B-b) erhalten.
Die Tetramethyldisilylaminoaddukte werden unter Verwendung der Stufe (D-c) mit einem Aquivalent Magnesium in Diethylether umgesetzt und das in situ erhaltene Zwischenprodukt mit Paraformaldehyd behandelt (und anschließend mit einer gesättigten wäßrigen Ammoniumchloridlösung hydrolysiert), wobei die geeigneten Hydroxymethylverbindungen (D- 14) bereitgestellt werden, die unter Verwendung der Stufe (D-d) gemäß der Stufe (C-b) oxidiert werden, und die erhaltenen Aldehyde (D-15) werden unter Verwendung der Stufe (D- e) zu ihren Estern (D-16) gemäß (C-c) umgewandelt. Die Ester werden unter Verwendung der Stufe (D-f) mit 1N HCl behandelt, wobei das Tetramethyldisilylaminoaddukt zu seinem Amin umgewandelt wird, und das Amin wird mit einer Butoxycarbonyl-Schutzgruppe geschützt, wobei die Verbindungen (D-17) hergestellt werden. Die Zwischenprodukte [unter Verwendung der Stufen (D-g), (D-d) und (D-h)] werden nachfolgend zu den Verbindungen (D-13), (D-19) und (D-20), unter Verwendung der für die Stufe (C-d) unter Verwendung von 3 Äquivalenten der Metallderivate von R&sub5;, die Stufe (C-b) und die Stufe (D-h) die das Behandeln der Butoxycarbonylderivate mit einer Lösung von HCl in Diethylether bedeutet, beschriebenen Verfahren, umgewandelt. Die Verbindungen (D-17) können nachfolgend auch durch die Stufe (D-i) [wie bei der Stufe (C-e) beschrieben] zu (D-21) umgewandelt werden, dann durch die Stufe (D-f) zu (D-22), danach durch die Stufe (D-d) [wie in (C-b) beschrieben] zu (D-23) und dann durch die Stufe (D-h) zu (D-24) umgewandelt werden.
Die Verbindungen (D-21) können nachfolgend auch, gemäß der Stufe (D-k) (siehe C-g), behandelt werden, wobei die Verbindungen (D-25) erhalten werden, die gemäß der Stufe (D- d) (siehe C-b) zu (D-26) und gemäß der Stufe (D-h) zu (D-27) umgewandelt werden. Die Verbindungen (D-21) können nachfolgend auch gemäß der Stufe (D-1) (siehe C-h) behandelt werden, wobei die Verbindungen (D-28), gemäß der Stufe (D-d) (siehe C-b) zu (D-29), und dann zu Verbindungen (D-30), durch die Stufe (D-h), umgesetzt werden.
Aus den Verbindungen (D-16) können die Verbindungen (D- 34), (D-37), (D-39) und (D-41), unter Verwendung der vorstehend beschriebenen Umsetzungen, erhalten werden. Die Alkohole von (D-33), (D-36), (D-38) und (D-40) können zu ihren Ketonen oxidiert, oder sie können zu ihren Estern, wie vorstehend beschrieben, umgewandelt werden.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel
d.h. Verbindungen wobei
n 1 bedeutet,
m 0 bedeutet,
Y ein Wasserstoffatom bedeutet, und
X' ein Wasserstoff-, Brom-, Chlor-, Fluoratom oder R&sub4; bedeutet, wird das folgende Reaktionsschema angewendet: Reaktionsschema E
In dieser Reaktionsfolge werden silylierte Verbindungen (E-11) mit n-Butyllithium und dann mit Ethyljodid behandelt, wobei die Verbindungen (E-12) erhalten werden, die durch Behandeln mit 6 Äquivaienten Lithium in Diethylether oder THF bei -10ºC in situ ein Zwischenprodukt liefern, zu dem eine Säure, ein Ester (X'CF&sub2;CO&sub2;R, wobei R ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeutet) oder ein Säurechlorid (X'CF&sub2;COCl) zugegeben wird und anschließend die Hydrolyse mit 1N HCl durchgeführt wird, wobei die Verbindungen (E-13) erhalten werden. Die Ketone können mit Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid durch Umsetzung in Ethanol reduziert werden und anschließend wird mit gesättigtem Ammoniumchlorid hydrolysiert und die erhaltenen Alkohole werden mit einem Acylhalogenid (ClC(O)R, wobei R ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylrest bedeutet) in Gegenwart von TEA (oder reinem Pyridin) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, verestert; diese beiden Umsetzungen werden nach gut bekannten und gut beherrschten Reaktionsbedingungen durchgeführt.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel
d.h. Verbindungen wobei
n 1 bedeutet,
m 0 bedeutet,
Y eine andere Bedeutung als ein Wasserstoffatom besitzt, und
X' ein Wasserstoff-, Brom-, Chlor-, Fluoratom oder R&sub4; bedeutet, wird das folgende Reaktionsschema angewendet. Reaktionsschema F
Die Stufe (F-a) stellt nach dem Verfahren (B-a) ein Tetramethyldisilylaminoaddukt bereit.
In der Stufe (F-b) wird, nach dem Verfahren (A-a), (F- 12) zu (F-13) silyliert.
Bei der Stufe (F-c) wird (F-13) bei 0ºC mit Butyllithium in Ether oder TMF und dann mit Dibrommethan behandelt, wobei (F-14) erhalten wird.
Bei der Stufe (F-d) wird (F-14) mit Magnesium in Diethylether oder THF unter Erhitzen unter Rückfluß behandelt, danach wird das Zwischenprodukt bei -78ºC mit einem Ester (X'CF&sub2;CO&sub2;R) oder einem Säurechlorid (X'CF&sub2;CCCl) behandelt und anschließend mit 1N HCl hydrolysiert, wobei (F-15) erhalten wird.
Bei der Stufe (F-e) wird (F-14), wie bei der Stufe (F- d) behandelt, mit der Ausnahme, daß die Hydrolyse mit einer Ammoniumchloridlösung durchgeführt wird, wobei (F-16) erhalten wird.
Bei der Stufe (F-f) wird (F-16) nach dem Verfahren (B- e) behandelt, wobei (F-17) erhalten wird.
Bei der Stufe (F-g) wird (F-17) nach dem Verfahren (B- f) behandelt, wobei (F-18) erhalten wird.
Bei der Stufe (F-h) wird (F-18) nach dem Verfahren (B- g) behandelt, wobei (F-19) erhalten wird.
Bei der Stufe (F-i) wird (F-19) nach dem Verfahren (B- h) behandelt, wobei (F-20) erhalten wird.
Bei der Stufe (F-j) wird (F-20) nach dem Verfahren (B- i) behandelt, wobei (F-21) erhalten wird. Die Alkohole (F- 20) können auch mit einem Acylhalogenid, wie vorstehend beschrieben, verestert werden.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel
d.h. Verbindungen wobei
n 1 bedeutet,
m 0 bedeutet,
Y ein Wasserstoffatom bedeutet, und
X' COR&sub9;, CO&sub2;R&sub5;, CONHR&sub5; oder COR&sub6; darstellt, wird das folgende Reaktionsschema angewendet. Reaktionsschema G
Bei der Stufe (G-a) werden die Verbindungen (G-11) nach dem Verfahren (A-a) silyliert, wobei die Verbindungen (G-12) erhalten werden.
Bei der Stufe (G-b) werden die Verbindungen (G-12) mit einem Aquivalent N-Bromsuccinimid in CCl&sub4; bei Rückflußtemperatur behandelt, wobei die Verbindungen (G-13) bereitgestellt werden.
Bei der Stufe (G-c) werden die Verbindungen (G-13) nach dem Verfahren (D-c) behandelt, wobei die Verbindungen (G-14) erhalten werden.
Bei der Stufe (G-d) werden die Verbindungen (G-14), (G- 17), (G-20), (G-22) und (G-24) nach dem Verfahren (C-b) behandelt, wobei die Verbindungen (G-15), (G-18), (G-21), (o-23) und (G-25) erhalten werden.
Bei der Stufe (G-e) werden die Verbindungen (G-15) nach dem Verfahren (C-c) behandelt, wobei die Verbindungen (G-16) erhalten werden.
Bei der Stufe (G-f) werden die Verbindungen (G-16) nach dem Verfahren (C-d) behandelt, wobei die Verbindungen (G-17) erhalten werden.
Sei der Stufe (G-g) werden die Verbindungen (G-16) nach dem Verfahren (C-e) behandelt, wobei die Verbindungen (G-19) erhalten werden.
Bei der Stufe (G-h) werden die Verbindungen (G-19) nach dem Verfahren (C-f) behandelt, wobei die Verbindungen (G-20) erhalten werden.
Sei der Stufe (G-i) werden die Verbindungen (G-19) nach dem Verfahren (C-g) behandelt, wobei die Produkte (G-22) erhalten werden.
Sei der Stufe (G-j) werden die Verbindungen (G-19) nach dem Verfahren (C-h) behandelt, wobei die Verbindungen (G-24) erhalten werden. Die Alkohole von (G-17), (G-21), (G-23) und (G-25) können auch mit einem Acylhalogenid, wie vorstehend beschrieben, verestert werden.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel
d.h. Verbindungen wobei
n 1 bedeutet,
m 0 bedeutet,
Y eine andere Bedeutung als ein Wasserstoffatom besitzt, und
X" COR&sub9;, CO&sub2;R&sub5;, CONHR&sub5; oder COR&sub6; bedeutet, wird das folgende Reaktionsschema angewendet. Reaktionsschema H Reaktionsschema H (Fortsetzung) Reaktionsschema H (Fortsetzung)
In der Stufe (H-a) werden die Verbindungen (H-11) nach dem Verfahren (B-a) zu ihren Tetramethyldisilylaminoaddukten umgewandelt, wobei die Verbindungen (H-12) erhalten werden.
In der Stufe (H-b) werden die Verbindungen (H-12), nach dem Verfahren (B-a), zu den Verbindungen (H-13) umgewandelt.
In der Stufe (H-c) werden die Verbindungen (H-13) nach dem Verfahren (F-c) umgewandelt, wobei die Produkte (H-14) erhalten werden.
In der Stufe (H-d) werden die Verbindungen (H-14) nach dem Verfahren (D-c) umgewandelt, wobei die Produkte (H-15) erhalten werden.
In der Stufe (M-e) werden die Verbindungen (H-15), (H- 19), (H-23), (H-26) und (H-29) nach dem Verfahren (C-b) umgewandelt, wobei die Produkte (H-16), (H-20), (H-24), (H-27) beziehungsweise (H-30) erhalten werden.
In der Stufe (H-f) werden die Verbindungen (H-16) nach dem Verfahren (C-c) umgewandelt, wobei die Produkte (H-17) erhalten werden.
In der Stufe (H-g) werden die Verbindungen (H-17) nach dem Verfahren (D-f) umgewandelt, wobei die Produkte (H-18) erhalten werden.
In der Stufe (H-h) werden die Verbindungen (H-18) nach dem Verfahren (C-f) umgewandelt, wobei die Produkte (H-19) erhalten werden.
In der Stufe (H-i) werden die Verbindungen (H-20), (H- 24), (H-27), und (H-30) nach dem Verfahren (D-h) umgewandelt, wobei die Produkte (H-21), (H-25), (H-28) beziehungsweise (H-31) erhalten werden.
In der Stufe (H-j) werden die Verbindungen (H-18) nach dem Verfahren (C-e) umgewandelt, wobei die Produkte (H-22) erhalten werden.
In der Stufe (H-k) werden die Verbindungen (H-22) nach dem Verfahren (C-f) umgewandelt, wobei die Produkte (H-23) erhalten werden.
In der Stufe (H-l) werden die Verbindungen (H-22) nach dem Verfahren (C-g) umgewandelt, wobei die Produkte (H-26) erhalten werden.
In der Stufe (H-m) werden die Verbindungen (H-22) nach dem Verfahren (C-h) umgewandelt, wobei die Produkte (H-29) erhalten werden.
In der Stufe (H-n) werden die Verbindungen (H-17) nach dem Verfahren (B-f) umgewandelt, wobei die Produkte (H-32) erhalten werden.
In der Stufe (H-o) werden die Verbindungen (H-32) nach dem Verfahren (B-g) umgewandelt, wobei die Produkte (H-33) erhalten werden.
Die Verbindung (H-33) wird zu den Verbindungen (H-35), (H-38), (H-40), (H-42) nach den vorstehend beschriebenen geeigneten Verfahren umgewandelt. Die Alkohole (H-34), (H-37), (H-38) und (H-41) können auch mit einem Acylhalogenid, wie vorstehend beschrieben, verestert werden.
Zur Herstellung der Verbindung der Formel
d.h. Verbindungen wobei
n 0 bedeutet,
m 1 bedeutet,
Y ein Wasserstoffatom bedeutet, und
X' ein Wasserstoff-, Brom-, Chlor-, Fluoratom oder R&sub4; bedeutet, wird das nachstehende Reaktionsschema angewendet. Reaktionsschema I
In der Stufe (I-a) werden die Verbindungen (I-11) nach dem Verfahren (A-a) umgewandelt, wobei die Produkte (I-12) erhalten werden.
In der Stufe (I-b) werden Verbindungen (I-12) nach dem Verfahren (A-b) umgewandelt, wobei die Produkte (I-13) erhalten werden. Die Ketone können mit Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid durch Umsetzung in Ethanol reduziert und anschließend mit gesättigtem Ammoniumchlorid hydrolysiert werden, und die erhaltenen Alkohole können mit einem Acylhalogenid (ClC(O)R, wobei R ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;- Alkylrest bedeutet), in Gegenwart von TEA (oder reinem Pyridin) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, verestert werden; diese beiden Umsetzungen werden nach gut bekannten und beherrschten Reaktionsbedingungen durchgeführt.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel
d.h. Verbindungen wobei
n 0 bedeutet,
m 1 bedeutet,
Y eine andere Bedeutung als ein Wasserstoffatom besitzt, und
X' ein Wasserstoff-, Brom-, Chlor-, Fluoratom oder R&sub4; bedeutet, wird das folgende Reaktionsschema angewendet. Reaktionsschema J
In der Stube (J-a) werden die Verbindungen (J-11), wie in (B-a) beschrieben, zu ihrem Tetramethyldisilylaminoaddukt umgewandelt.
In der Stufe (J-b) werden die Verbindungen (J-12) unter Verwendung eines Äquivalents ICH&sub2;SiR&sub1;R&sub2;R&sub3;, nach dem Behandeln von (J-12) mit Butyllithium in Ether bei 0ºC, wie in den vorstehend beschriebenen Silylierungsverfahren, zu ihren silylierten Derivaten (J-13) umgewandelt.
In der Stufe (J-c) werden die Verbindungen (J-13), unter Verwendung von analogen Verfahren zu (B-c), zu den Verbindungen (J-14) umgewandelt.
In der Stufe (J-d) werden die Verbindungen (J-13), unter Verwendung von analogen Verfahren zu (B-d), zu den Verbindungen (J-15) umgewandelt.
In der Stufe (J-e) werden die Verbindungen (J-15), unter Verwendung von analogen Verfahren zu (B-e), zu den Verbindungen (J-16) umgewandelt.
In der Stufe (J-f) werden die Verbindungen (J-16), unter Verwendung von analogen Verfahren zu (B-f), zu den Verbindungen (J-17) umgewandelt.
In der Stufe (J-g) werden die Verbindungen (J-17), unter Verwendung von analogen Verfahren zu (B-g), zu den Verbindungen (J-18) umgewandelt.
In der Stufe (J-h) werden die Verbindungen (J-18), unter Verwendung von analogen Verfahren zu (B-h), zu den Verbindungen (J-19) umgewandelt.
In der Stufe (J-i) werden die Verbindungen (J-19), unter Verwendung von analogen Verfahren zu (B-i), zu den Verbindungen (J-20) umgewandelt. Die Alkohole (J-19) können auch, wie vorstehend beschrieben, mit einem Acylhalogenid verestert werden.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel
wobei m 1 bedeutet,
n 0 bedeutet,
Y ein Wasserstoffatom bedeutet, und
X" COR&sub9;, CO&sub2;R&sub5;, CONHR&sub5; oder COR&sub6; bedeutet, wird das folgende Reaktionsschema angewendet. Reaktionsschema K
In der Stufe (K-a) wird 3-Methylbenzylalkohol (K-11) durch Behandeln mit 3 Äquivalenten Butyllithium bei -20ºC in Diglyme, anschließendes Behandeln mit 3 Aquivalenten ClSiR&sub1;R&sub2;R&sub3; und Triethylamin bei Raumtemperatur und danach Erhitzen des extrahierten Rohproduktes in 90%igem wäßrigen Methanol zu (K-12) umgewandelt und so das gewünschte silylierte Produkt erhalten.
In der Stufe (K-b) werden die Verbindungen (K-12), unter Verwendung von analogen Verfahren zu (C-b), zu den Verbindungen (K-13) umgewandelt.
In der Stufe (K-c) werden die Verbindungen (K-13), unter Verwendung von analogen Verfahren zu (C-c), zu den Verbindungen (K-14) umgewandelt.
In der Stufe (K-e) werden die Verbindungen (K-14), unter Verwendung von analogen Verfahren zu (C-e), zu den Verbindungen (K-17) umgewandelt.
Die Stufen (K-f) und (K-b) liefern, unter Verwendung von analogen Verfahren zu (C-f) und (C-b), die Verbindungen (K-19).
Die Stufen (K-g) und (K-b) liefern, unter Verwendung von analogen Verfahren zu (C-g) und (C-b), die Verbindungen (K-21).
Die Stufen (K-h) und (K-b) liefern, unter Verwendung von analogen Verfahren zu (C-g) und (C-b), die Verbindungen (K-23).
Die Stufen (K-d) und (K-b) liefern, unter Verwendung von analogen Verfahren zu (C-d) und (C-b), die Verbindungen (K-16). Die Alkohole (K-14), (K-15), (K-18), (K-20) und (K- 22) können auch mit einem Acylhalogenid, wie vor stehend beschrieben, verestert werden.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, dargestellt durch die Untergruppen-Formel
d.h. Verbindungen wobei
m 1 bedeutet,
n 0 bedeutet,
Y eine andere Bedeutung als ein Wasserstoffatom besitzt und
X" COR&sub9;, CO&sub2;R&sub5;, CONHR&sub5; oder COR&sub6; bedeutet, wird das folgende Reaktionsschema angewendet. Reaktionsschema L Reaktionsschema L (Fortsetzung)
In der Stufe (L-a) wird (L-11), nach einem zu (B-a) analogen Verfahren, zu (L-12) umgewandelt.
In der Stufe (L-b) wird (L-12) durch Behandeln des Tetramethyldisilylaminoadduktes mit einem Äquivalent Butyllithium in Diethyiether bei 0ºC und anschließende Umsetzung mit einem Äquivalent CH&sub3;J zu (L-13) umgewandelt.
In der Stufe (L-c) wird (L-13), unter Verwendung von analogen Verfahren zu (D-c), zu (L-14) umgewandelt.
In der Stufe (L-d) wird (L-14), unter Verwendung von analogen Verfahren zu (K-a), zu (L-15) umgewandelt.
Aus (L-15) werden (L-19) und (L-22), unter Verwendung von analogen Verfahren zu (D-d), (D-e), (D-f), (D-g) und (D- hergestellt.
Aus (L-18) wird, unter Verwendung von analogen Verfahren zu (K-d), (L-20) hergestellt.
Aus (L-19) und (L-22) werden, unter Verwendung von analogen Verfahren wie zur Herstellung der Verbindungen (D-20), (D-24), (D-27) und (D-30), die Verbindungen (L-25), (L-28), (L-31) und (L-21) erhalten.
Auf ähnliche Weise werden mit der Verbindung (L-17) als Ausgangsprodukt und durch analoge Anwendung der chemischen Umsetzungen, die bei (D-6) und ihrer nachfolgend erhaltenen Derivate durchgeführt wurden, wobei die Verbindungen (D-34), (D-37), (D-39) und (D-41) erhalten wurden, auch die Verbindungen (L-35), (L-38), (L-40) und (L-42) hergestellt. Die Alkohole (L-34), (L-37), (L-39), (L-41) können auch, wie vorstehend beschrieben, verestert werden.
Wie bei der Struktur (B-12) erläutert, bedeutet der Tetramethyldisilylaminorest
Der Rest wird, geeigneterweise und der allgemein geltenden Praxis folgend, danach als
abgekürzt.
In allen Fällen, in denen die abgekürzte Form verwendet wird, ist es durchaus beabsichtigt, den Rest, wie er in der Struktur (B-12) dargestellt wird, einzusetzen.
Nach der allgemeinen Beschreibung der Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, erläutern die nachstehenden spezifischen Beispiele die Umsetzungen und die Verfahrensweisen, mit denen die Synthese durchgeführt werden kann.

Beispiel 1

2,2,2-Trifluor-1-(3-trimethylsilylphenyl)ethanon

Stufe A:

3-Trimethylsilylbrombenzol

Zu Magnesium (2,59 g, 106,4 mMol) in Diethylether (25 ml) wurde innerhalb von 1,5 Stunden tropfenweise ein Gemisch von 1,3-Dibrombenzol (25,0 g, 106,4 mMol) und Trimethylsilylchlorid (11,6 g, 106,4 mNol) in Diethylether (50 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde dann 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt, auf 0ºC gekühlt und mit 4N HCl (75 ml) behandelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und konzentriert. Durch fraktionierte Destillation wurde 3-Trimethylsilylbrombenzol als farbloses Öl (13,4 g, Ausbeute: 55%, Sdp.: 55-62ºC (0,8 mmHg) erhalten.

Stufe B:

2,2,2-Trifluor-1-(3-trimethylsilylphenyl)ethanon

Zu einer Lösung von 3-Trimethylsilylbrombenzol (7,62 g, 33,3 mMol) in Diethylether (35 ml) wurde innerhalb von 10 Minuten bei 0ºC 1,5 M n-Butyllithium in Rexan (22,2 ml, 33,3 mMol) zugegeben. Das Gemisch wurde dann 15 Minuten bei Raumtemperatur zur Umsetzung gelassen, auf -78ºC gekühlt, und innerhalb von 5 Minuten wurde Ethyltrifluoracetat (14,2 g, 100 mMol) zugegeben. Dann wurde das Gemisch 15 Minuten bei -78ºC zur Umsetzung gelassen, das Kältebad entfernt und als die Temperatur auf 0ºC angestiegen war, wurde tropfenweise 3N HCl (35 ml) zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und konzentriert. Die Chromatographie (Silikagel, Cyclohexan/Diethylether: 90/10) und anschließende Destillation unter vermindertem Druck lieferte die erwartete Verbindung als farbloses Öl (4,32 g, Ausbeute: 53%), Sdp.: 120ºC, Rf: 0,28 (Cyclohexan/Diethylether: 95/5).

Beispiel 2

1-[(4-Methoxy-3-trimethylsilyl)phenyl]-2,2,2-trifluorethanon

Stufe A:

4-Brom-3-trimethylsilylanisol

Zu einer Lösung von 2,4-Dibromanisol (13,3 g, 50 mMol) in Dietyhlether (50 ml) wurde innerhalb von 20 Minuten bei 0ºC 1,5 M Butyllithium (33,4 ml) zugegeben und das Gemisch wurde 15 Minuten bei 0ºC zur Umsetzung gelassen. Dann wurde innerhalb von 10 Minuten Trimethylsilylchlorid (5,43 g, 50 mMol) in Diethylether (20 ml) zugegeben und das erhaltene Gemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde bei 0ºC 3N HCl (50 ml) zugegeben und die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser und einer Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und konzentriert. Das 4-Brom-3- trimethylsilylanisol wurde durch Chromatographie an Silikagel (mit Cyclohexan eluiert) gereinigt und als farbloses Öl erhalten.

Stufe B:

1-[(4-Methoxy-3-trimethylsilyl)phenyl]-2,2,2-trifluorethanon

Die Titelverbindung wurde, wie bei der Stufe B des Beispiels 2 beschrieben, hergestellt. Die Chromatographie an Silikagel (Cyclohexan/Diethylether: 95/5) lieferte ein farbloses Öl (Ausbeute: 59%).

Beispiel 3

1-[(4-Hydroxy-3-trimethylsilyl)phenyl]-2,2,2-trifluorethanon

Stufe A:

4-Brom-3-trimethylsilylphenol

Zu einer Lösung von 2,4-Dibromphenol (8,0 g, 31,75 mMol) in Diethylether (35 ml) wurde innerhalb von 50 Minuten bei 0ºC 1,5 M Butyllithium (42,3 ml) zugegeben und das Gemisch wurde 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde bei 0ºC 3N HCl (100 ml) zugegeben, die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser und einer Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und konzentriert. Das rohe Produkt wurde in 90%igem wäßrigen Methanol (50 ml) gelöst und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann wurden die Lösungsmittel entfernt und die Titelverbindung durch Chromatographie an Silikagel (10% Ethylacetat in Cyclohexan) gereinigt.

Stufe B:

1-[(4-Hydroxy-3-trimethylsilyl)phenyl]-2,2,2-trifluorethanon

Zu einer Lösung von 4-Brom-3-trimethylsilylphenol (2,54 g, 10 mMol) in Diethylether (10 ml) wurde innerhalb von 10 Minuten bei 0ºC 1,5 M Butyllithium (13,4 ml) zugegeben und das Gemisch wurde 15 Minuten bei 0ºC gerührt. Dann wurde bei -78ºC Ethyltrifluoracetat (5,68 g, 40 mMol) in Diethyiether (10 ml) zugegeben, anschließend das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 1 Stunde gerührt. Danach wurde bei 0ºC 3N HCl (20 ml) zugegeben, die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und konzentriert. Das rohe Produkt wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst und 1 Stunde mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat (10 ml) gerührt. Das Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert und der Extrakt mit Wasser und einer Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und konzentriert. Die Titelverbindung wurde durch Chromatographie an Silikagel (20% Ethylacetat in Cyclohexan) gereinigt und anschließend aus CCl&sub4; umkristallisiert. Schmp.: 178ºC, Rf: 0,50 (Cyclohexan/Diethylether: 50/50).

Beispiel 4

1-(3,5-Bis-trimethylsilylphenyl)-2,2,2-trifluorethanon

Stufe A:

3,5-Bis-trimethylsilylbrombenzol

Ein Gemisch von 1,3,5-Tribrombenzol (10,0 g, 31,75 mMol) und Trimethylsilylchlorid (6,90 g, 63,50 mMol) in Diethylether (35 ml) wurde innerhalb 1 Stunde tropfenweise zu Magnesiuin (1,55 g, 63,50 mMol) in Diethylether (20 ml) zugegeben. Dann wurde das Gemisch 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt, auf 0ºC gekühlt und mit 4N HCl (50 ml) behandelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und mit einer Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und konzentriert. Das 3,5-Bis-trimethylsilylbrombenzol wurde durch Chromatographie an Silikagel(mit Heptan eluiert) gereinigt und als farbloses Öl (5,39 g, Ausbeute: 56%) erhalten.

Stufe B:

1-(3,5-Bis-trimethylsilylphenyl)-2,2,2-trifluorethanon

Die Titelverbindung wurde, wie bei der Stufe B des Beispiels 1 beschrieben, mit 35%iger Ausbeute hergestellt.
Sdp.: 17000 (26 mmHg).

Beispiel 5

Ethyl-2.2-difluor-3-keto-3-(3-trimethylsilyl)phenylpropionat

Stufe A:

3-Trimethylsilylbenzylalkohol

Zu einer Lösung von 3-Brombenzylalkohol (9,35 g, 50 mMol) in Diethylether (50 ml) wurde bei 0ºC tropfenweise 1,5 M Butyllithium (66,7 ml) zugegeben und das Gemisch 30 Minuten gerührt. Dann wurde tropfenweise Trimethylsilylchlorid (11,39 g, 105 mMol) in Diethylether (50 ml) zugegeben und das Gemisch 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eiswasser (100 ml) behandelt und die organische Schicht extrahiert, mit Wasser und einer Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und konzentriert. Das rohe Produkt wurde in 90%igem wäßrigen Methanol (100 ml) gelöst und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die Lösungsmittel wurden entfernt und der 3-Trimethylsilylbenzylalkohol durch Destillation gereinigt.

Stufe B:

3-Trimethylsilylbenzaldehyd

Zu einem Gemisch von 3-Trimethylsilylbenzylalkohol (3,60 g, 20 mMol) und Pyridiniumdichromat (11,29 g, 30 mMol) in Dichlormethan (60 ml) wurde bei 0ºC ein 3Å-Molekularsiebpulver (16 g) und Eisessig (2 ml) zugegeben. Dann wurde das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur zur Umsetzung gelassen, 20 Minuten mit Cellit (10 g) gerührt, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit Diethylether (50 ml) behandelt, durch MgSO&sub4; filtriert und konzentriert. Der 3-Trimethylsilylbenzaldehyd wurde durch Destillation gereinigt.

Stufe C:

Ethyl-2,2-difluor-2-hydroxy-3-(3-trimethylsilyl)phenylpropionat

Zu Zinkwolle (7,85 g, 12 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde beim Erhitzen unter Rückfluß tropfenweise eine Lösung von 3-Trimethylsilylbenzaldehyd (1,78 g, 10 mMol) und Ethylbromdifluoracetat (2,23 g, 11 mMol) in Tetrahydrofuran zugegeben. Dann wurde das Reaktionsgemisch 1 Stunde zur Umsetzung gelassen, gekühlt, mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung (20 ml) hydrolysiert und mit Diethylether (20 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde mit einer Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und konzentriert. Die Titelverbindung wurde an Silikagel (20% Ethylacetat in Cyclohexan) gereinigt.

Stufe D:

Ethyl-2,2-difluor-3-keto-3-(3-trimethylsilyl)phenylpropionat

Die Titelverbindung wurde, wie bei der Stufe B beschrieben, hergestellt und durch Destillation gereinigt.

Beispiel 6

2,2-Difluor-3-keto-3-(5-nitril-3-trimethylsilyl)phenylpropancarbonsäure

Stufe A:

3,5-Dibrom-N,N-(1,1,4,4-tetramethyl-1,4-disilylethylen)anilin

Zu einer Lösung von 3,5-Dibromanilin (25,10 g, 100 mMol) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde bei 30a0 1,5 M Butyllithium (66,67 ml) zugegeben. Danach wurde bei 7800 eine Lösung von 1,1,4,4-Tetramethyl-1,4-dichlorsilylethylen (21,50 g, 100 mMol) in Tetrahydrofuran (100 ml) zugegeben, das Gemisch auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen und 1 Stunde gerührt. Dann wurde das Gemisch in Wasser (200 ml) gegossen, mit Diethylether (100 ml) verdünnt und die Etherschicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde zweimal mit Diethylether gewaschen und die Etherextrakte zusammengefaßt, über MgSO&sub4; getrocknet und die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Die Titelverbindung wurde aus Hexan umkristallisiert.

Stufe B:

3-Brom-5-trimethylsilyl-N,N-(1,1,4,4-tetramethyl-1,4-disilylethylen)anilin

Die Titelverbindung wurde, wie bei der Stufe A des Beispiels 1, bis auf die Hydrolyse, die mit einer gesättigten Aminoniumchloridlösung durchgeführt wurde, hergestellt. Die Reinigung wurde durch Umkristallisieren aus Hexan erzielt.

Stufe C:

3-Trimethylsilyl-5-[N,N-(1,1,4,4-tetramethyl-1,4-disilylethylen)]aminobenzylalkohol

Zu einer Lösung von 3-Trimethylsilyl-5-[N,N-(1,1,4,4,- tetramethyl-1,4-disilylethylen)]aminophenylmagnesiumbromid, hergestellt aus 3-Brom-5-trimethylsilyl-N,N-(1,1,4,4-tetramethyl-1,4-disilylethylen)anilin (11,26 g, 30 mMol) und Magnesiurn (0,73 g, 30 mMol) in Diethylether (60 ml), wurde Paraformaldehyd (0,99 g, 33 mMol) zugegeben. Danach wurde das Gemisch 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt, auf 0ºC gekühlt und mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung (50 ml) behandelt. Die Etherschicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und konzentriert. Die Titelverbindung wurde aus Diethylether-Hexan umkristallisiert.

Stufe D:

3-Trimethylsilyl-5-[N,N-(1,1,4,4-tetramethyl-1,4-disilylethylen)]aminobenzaldehyd

Die Titelverbindung wurde, wie bei der Stufe B des Beispiels 5 beschrieben, hergestellt und aus Diethylether-Hexan umkristallisiert.

Stufe E:

Ethyl-2,2-difluor-3-hydroxy-3-(3-trimethylsilyl-5-[N,N- (1,1,4,4-tetramethyl-1,4-disilylethylen)]amino]phenylpropionat

Die Titelverbindung wurde, wie bei der Stufe c des Beispiels 5 beschrieben, hergestellt und das Diethylether-Hexan umkristallisiert.

Stufe F:

Ethyl-2,2-difluor-3-acetoxy-3-(3-trimethylsilyl-5-amino)phenylpropionat

Zu einer Lösung von Ethyl-2,2-difluor-3-hydroxy-3-[3- trimethylsilyl-5-[N,N-(1,1,4,4-tetramethyl-1,4-disilylethylen)]amino]phenylpropionat (5,51 g, 12 mMol) und Triethylamin (1,31 g, 13 mMol) in Tetrahydrofuran (15 ml) wurde bei 0ºC Acetylchlorid (0,94 g, 12 mMol) zugegeben. Danach wurde das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, auf 0ºC gekühlt, langsam mit 10%iger HCl in Ethanol (20 ml) behandelt und anschließend 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen Diethylether und Wasser aufgeteilt. Die saure wäßrige Schicht wurde abgetrennt, alkalisch gestellt und danach zweimal mit Diethylether extrahiert. Der organische Extrakt wurde über MgSO&sub4; getrocknet, konzentriert und das Produkt wurde durch Umsetzung zu seinem Hydrochloridsalz gereinigt.

Stufe G:

Ethyl-2,2-difluor-3-acetoxy-3-(3-trimethylsilyl-5-nitril)phenylpropionat

Zu einer Lösung von Ethyl-2,2-difluor-3-acetoxy-3-(3- trimethylsilyl-5-amino)phenylpropionathydrochlorid (3,96 g, 10 mMol) in 0,5N HCl (20 ml) wurde bei 0ºC eine Lösung von Natriumnitrit (0,69 g, 10 mMol) in Wasser zugegeben und die Temperatur wurde durch Zugabe von Eisstücken auf 0-5ºC gehalten. Danach wurde das Gemisch vorsichtig durch Zugabe von trockenem Natriumcarbonat neutralisiert. Das erhaltene Gemisch wurde tropfenweise, während das starke Rühren fortgesetzt und die Temperatur auf 0-5ºC gehalten wurde, zu einer Lösung von Kupfercyanid (0,90 g, 10 mMol) in Eiswasser (10 ml) und Toluol (20 ml) zugegeben. Dann wurde die Temperatur 30 Minuten auf 0-5ºC gehalten, anschließend auf Raumtemperatur ansteigen gelassen und das Rühren wurde 3 Stunden fortgesetzt. Danach wurde die Toluolschicht abgetrennt, zweimal mit Wasser und einmal mit einer Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Die Titelverbindung wurde an Silikagel (30% Ethylacetat in Cyclohexan) gereinigt.

Stufe H:

2,2-Difluor-3-hydroxy-3-(3-trimethylsilyl-5-nitril)phenylpropionsäure

Zu einer Lösung von Ethyl-2,2-difluor-3-acetoxy-3-(3- trimethylsilyl-5-nitril)phenylpropionat (1,85 g, 5 mMol) in 1,2-Dimethoxyethan (8 ml) und Wasser (2 ml) wurde Lithiumhydroxid (0,36 g, 15 mMol) zugegeben und das Gemisch wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das rohe Produkt wurde In Wasser (20 ml) gelöst und zweimal mit Diethylether extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde dann mit 1N HCl angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde über MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Die Titelverbindung wurde aus Diethylether umkristallisiert.

Stufe I:

2-2,Difluor-3-keto-3-(3-trimethylsilyl-5-nitril)phenylpropionsäure

Die Titelverbindung wurde, wie bei der Stufe B des Beispiels 5 beschrieben, hergestellt und aus Diethylether umkristallisiert.

Beispiel 7

1,1,1-Trifluor-3-(3-trimethylsilyl)phenylpropanon

Stufe A:

3-Trimethylsilylbenzylethylether

Zu einer Lösung von 3-Trimethylsilylbenzylalkohol (3,60 g, 20 mMol) in Tetrahydrofuran (40 ml) wurde bei 0ºC tropfenweise 1,5 M Butyllithium (13,3 ml) zugegeben und das Gemisch 10 Minuten gerührt. Danach wurde tropfenweise Jodethan (3,12 g, 20 mMol) in Tetrahydrofuran (20 ml) zugegeben und das Gemisch 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (100 ml) behandelt und das rohe Produkt zweimal mit Diethylether (100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, konzentriert und der 3- Trimethylsilylbenzylethylether wurde durch Destillation gereinigt.

Stufe B:

1,1,1-Trifluor-3-(3-trimethylsilyl)phenylpropanon

Zu einer Suspension von Lithium (0,42 g, 60 mMol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde bei -10ºC tropfenweise 3-Trimethylsilylbenzylethylether (2,08 g, 10 mMol) in Diethylether (10 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde dann 1 Stunde bei -10ºC umgesetzt und bei -78ºC tropfenweise zu einer Lösung von Ethyltrifluoracetat (2,84 g, 20 mMol) in Diethylether (20 ml) zugegeben. Danach wurde das Kältebad entfernt, das Gemisch auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen und mit 3N HCl (20 ml) behandelt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und mit einer Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Die Chromatographie an Silikagel (10% Diethylether in Cyclohexan) und die anschließende Destillation unter vermindertem Druck lieferte das erwartete Produkt.

Beispiel 8

1,1,1-Trifluor-3-(3-trimethylsilyl-5-amino)phenylpropanonhydrochlorid

Stufe A:

3-Trimethylsilyl-5-[NN-(1,1,4,4-tetramethyl-1,4-disilylethylen)]aminobenzylbromid

Zu einer Lösung von 3-Brom-5-trimethylsilyl-[N,N- (1,1,4,4-tetramethyl-1,4-disilylethylen)anilin (3,86 g, 10 mMol) in Diethylether (10 ml) wurde bei 0ºC 1,5 M Butyllithium (6,67 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde dann 15 Minuten gerührt, auf -78ºC gekühlt und mit Dibrommethan (1,74 g, 10 mMol) in Diethylether (5 ml) behandelt. Das Rühren wurde bei -78ºC 30 Minuten fortgesetzt, die Temperatur danach auf Raumtemperatur ansteigen gelassen und das Rühren 1 Stunde fortgesetzt. Zu dem Gemisch wurde eine gesättigte Ammoniumchloridlösung (20 ml) zugegeben und die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser und mit einer Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Dei Titelverbindung wurde durch Umkristallisieren aus Hexan gereinigt.

Stufe B:

1,1,1-Trifluor-3-(3-trimethylsilyl-5-amino)phenylpropanonhydrochlorid

Zu einer Lösung von 3-Trimethylsilyl-5-[N,N-(1,1,4,4- tetramethyl-1,4-disilylethylen)]aminobenzylmagnesiumbromid, hergestellt aus 3-Trimethylsilyl-5-[N,N-(1,1,4,4-tetramethyl-1,4-disilylethylen)]aminobenzylbromid (2,00 g, 5 mMol) und Magnesium (0,12 g, 5 mMol) in Diethylether (10 ml), wurde bei -78ºC innerhalb von 5 Minuten Ethyltrifluoracetat (1,42 g, 10 mMol) zugegeben. Das Kältebad wurde dann entfernt und die Temperatur des Gemisches auf 0ºC ansteigen gelassen, langsam mit 10%iger HCl in Ethanol (10 ml) behandelt und anschließend 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen Diethylether und Wasser aufgeteilt. Die saure wäßrige Schicht wurde abgetrennt, alkalisch gestellt und dann zweimal mit Diethylether extrahiert. Der Etherextrakt wurde über MgSO&sub4; getrocknet, konzentriert und die Titelverbindung durch Umsetzung zu ihrem Hol-Salz gereinigt.

Beispiel 9

Ethyl-2,2-difluor-3-keto-4-(3-trimethylsilyl)phenylbutanoat

Stufe A:

3-Trimethylsilylbenzylbromid

Ein Gemisch von 3-Trimethylsilyltoluol (3,28 g, 10 mMol), N-Bromsuccinimid (1,78 g, 10 mMol) und Benzoylperoxid (10 mg) in CCl&sub4; (20 ml) wurde 3 Stunden unter Erhitzen unter Rückfluß gerührt, dann gekühlt und filtriert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und das 3-Trimethylsilylbenzylbromid durch Destillation gereinigt.

Stufe B:

2-(3-Trimethylsilyl)phenylethanol

Die Titelverbindung wurde, wie bei Stufe C des Beispiels 6 beschrieben, hergestellt und aus Diethylether-Hexan umkristallisiert.

Stufe C:

2-(3-Trimethylsilyl)phenylethanal

Die Titelverbindung wurde, wie bei Stufe B des Beispiels 5 beschrieben, hergestellt und durch Destillation gereinigt.

Stufe D:

Ethyl-2,2-difluor-3-hydroxy-4-(3-trimethylsilyl)phenylbutanoat

Die Titelverbindung wurdel wie bei Stufe C des Beispiels 5 beschrieben, hergestellt.

Stufe E:

Ethyl-2,2-difluor-3-keto-4-(3-trimethylsilyl)phenylbutanoat

Beispiel 10

Ethyl-2,2-difluor-3-keto-4-(3-trimethylsilyl-5-amino)phenylbutanoathydrochlorid

Stufe A:

2-[3-Trimethylsilyl-5-[NN-(1,1,4,4-tetramethyl-1,4-disilylethylen)amino]]phenylethanol

Die Titelverbindung wurde, wie bei Stufe C des Beispiels 6 beschrieben, hergestellt.

Stufe B:

2-[3-Trimethylsilyl-5-[N,N-(1,1,4,4-tetramethyl-1,4-disilylethylen)amino]]phenylethanal

Die Titelverbindung wurde, wie bei Stufe B des Beispiels 5 beschrieben, hergestellt.

Stufe C:

Ethyl-2,2-difluor-3-hydroxy-4-(3-trimethylsilyl-5-[N,N- (1,1,4,4-tetramethyl-1,4-disilylethylen)amino]phenylbutanoat

Die Titelverbindung wurde, wie bei Stufe C des Beispiels 5 beschrieben, hergestellt.

Stufe D:

Ethyl-2,2-difluor-3-keto-4-(3-trimethylsilyl-5-amino)phenylbutanoathydrochlorid

Die Titelverbindung wurde, nach dem bei Stufe B des Beispiels 5 beschriebenen Verfahren, hergestellt und durch Entfernen der Amino-Schutzgruppe mit 10%iger HCl in Ethanol als Hydrochloridsalz gereinigt.

Beispiel 11

1,1,1-Trifluor-2-(3-trimethylsilylmethyl)phenylethanon

Stufe A:

3-Trimethylsilylmethylphenylbromid

Die Titelverbindung wurde, wie bei Stufe A des Beispiels 1 beschrieben, hergestellt.

Stufe B:

1,1,1-Trifluor-2-(3-trimethylsilylmethyl)phenylethanon

Die Titelverbindung wurde, wie bei Stufe B des Beispiels 1 beschrieben, hergestellt.

Beispiel 12

1,1,1-Trifluor-2-(3-trimethylsilylmethyl-5-amino)phenylethanonhydrochlorid

Stufe A:

3-Trimethylsilylmethyl-5-[N,N-(1,1,4,4-tetramethyl-1,4- disilylethylen]aminothenylbromid

Zu einer Lösung von 3,5-Dibrom-N,N (1,1,4,4-tetramethyl-1,4-disilylethylen)anilin (7,86 g, 20 mMol) in Diethylether (20 ml) wurde innerhalb von 10 Minuten bei 0ºC 1,5 M Butyllithium in Nexan (13,3 ml) zugegeben. Danach wurde das Gemisch 15 Minuten bei 0ºC gerührt und tropfenweise Jodmethyltrimethylsilan (4,28 g, 20 mMol) in Diethylether (10 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit einer gesättigten Ammoniumchloridlösung (20 ml) behandelt. Die Etherschicht wurde abgetrennt, mit Wasser und einer Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Die Titelverbindung wurde aus Hexan umkristallisiert.

Stufe B:

1,1,1-Trifluor-2-(3-trimethylsilylmethyl-5-amino)phenylethanonhydrochlorid

Die Titelverbindung wurde nach dem bei Stufe B des Beispiels 1 beschriebenen Verfahren hergestellt. Nach der Hydrolyse und dem Entfernen der organischen Schicht wurde die wäßrige Schicht alkalisch gestellt und zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethan-Extrakt wurde über MgSO&sub4; getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und die Titelverbindung durch Umsetzung zu ihrem Hydrochloridsalz gereinigt.

Beispiel 13

Ethyl-2,2-difluor-3-keto-3-(3-trimethylsilylmethyl)phenylpropionat

Stufe A:

3-Trimethylsilylmethylbenzylalkohol

Zu einer Lösung von 3-Methylbenzylalkohol (6,10 g, 50 mMol) in wasser freiem Diglyme (200 ml) wurde innerhalb von 20 Minuten bei -78ºC 1,5 M Butyllithium (100 ml) zugegeben. Die Temperatur des erhaltenen Gemisches wurde auf -20ºC ansteigen gelassen und das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Danach wurde ein Gemisch von Trimethylchlorsilan (19,0 g, 175,0 mMol) und Triethylamin (5,05 g, 50 mMol) zugegeben und die fertige Lösung 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eiswasser (200 ml) behandelt, dreimal mit Diethylether (100 ml) extrahiert und die Extrakte wurden zweimal mit Wasser und mit einer Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und konzentriert. Das rohe Produkt wurde in 90%igem wäßrigen Methanol (200 ml) gelöst und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Danach wurden die Lösungsmittel entfernt und der 3-Trimethylsilylmethylbenzylalkohol durch fraktionierte Destillation gereinigt.

Stufe B:

3-Trimethylsilylmethylbenzaldehyd

Stufe C:

Ethyl-2,2-difluor-3-hydroxy-3-(3-trimethylsilylmethyl)phenylpropionat

Stufe D:

Ethyl-2,2-difluor-3-keto-3-(3-trimethylsilylmethyl)henylpropionat

Beispiel 14

Ethyl-2,2-difluor-3-keto-3-(3-trimethylsilylmethyl-5- amino)phenylpropionathydrochlorid

Stufe A:

3-Brom-5-[N,N-(1,1,4,4-tetramethyl-1,4-disilylethylen)amino]-toluol

Zu einer Lösung von 3,5-Dibrom-N,N-(1,1,4,4-tetramethyl-1,4-disilylethylen)anilin (19,65 g, 50 mMol) in Diethylether (50 ml) wurde innerhalb von 15 Minuten bei 0ºC 1,5 M Butyllithium (33,3 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde dann 15 Minuten gerührt und innerhalb von 15 Minuten wurde bei 0ºC Jodmethan (7,10 g, 50 mMol) in Diethylether (15 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 0ºC gerührt, auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen und 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Eiswasser (100 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer Salzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und konzentriert. Die Titelverbindung wurde aus Hexan umkristallisiert.

Stufe B:

3-Methyl-5-[N,N-(1,1,4,4-tetramethyl-1,4-disilylethylen)]-aminobenzylalkohol

Stufe C:

3-Trimethylsilylmethyl-5-(N,N-(1,1,4,4-tetramethyl-1,4- disilylethylen)]aminobenzylalkohol

Die Titelverbindung wurde, wie bei Stufe A des Beispiels 13 beschrieben, hergestellt und aus Hexan umkristallisiert.

Stufe D:

3-Trimethylsilylmethyl-5-[N,N-(1,1,4,4-tetramethyl-1,4- disilylethylen)]aminobenzaldehyd

Die Titelverbindung wurde, wie bei Stufe D des Beispiels 6 beschrieben, hergestellt.

Stufe E:

Ethyl-2,2-difluor-3-hydroxy-3-[3-trimethylsilylmethyl-5- [N,N-(1,1,4,4-tetramethyl-1,4-disilylethylen)]amino]phenylpropionat

Die Titelverbindung wurde, wie bei Stufe E des Beispiels 6 beschrieben, hergestellt.

Stufe F:

Die Titelverbindung wurde, wie bei Stufe D des Beispiels 10 beschrieben, hergestellt.
Es ist nun nachgewiesen, daß die Alzheimer-Krankheit und andere degenerative Alterskrankheiten durch einen selektiven Verlust von Cholinacetyltransferase in der Großhirnrinde, dem Enzym, das für die Biosynthese von Acetylcholin verantwortlich ist, gekennzeichnet ist. Es liegt auch eine gute Korrelation zwischen der Beeinträchtigung des Gedächtnisses oder der Altersdemenz und der Verminderung der cholinergischen Übertragung vor. Deshalb kann eine gestörte cholinergische Übertragung im Zentralnervensystem, mindestens zum Teil, für die Symptomatologie der Alzheimer-Krankheit und der Altersdemenz verantwortlich sein. Zur Unterstützung dieser Folgerungen haben Verbindungen, wie Physostigmin und 1,2,3,4-Tetrahydro-9-aminoacridin (THA), Verbindungen, die den Katabolismus von Acetylcholin verhindern, einen Platz zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit und anderer degenerativer Alterskrankheiten gefunden. Tatsächlich wurde erkannt, daß das Ausmaß der Verbesserung der Wahrnehmungsfunktionen mit dem Grad der Hemmung von Acetylcholinesterase eng verbunden ist.
Die Verbindungen der Formel I sind pharmakologisch wirksame Mittel, die in der Lage sind, die Acetylcholinesterase zu hemmen, wie man in biologischen in vitro und in vivo Standardprüfungsverfahren nachweisen kann. Auf Grund der Standard-Laboratoriumsverfahren kann man zeigen, daß die Verbindungen der Formel I starke und selektive, quasi-irreversible Hemmstoffe von Acetylcholinesterase sind, die, bei ihrer Verwendung zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit und der Altersdemenz, Vorteile gegenüber dem Stand der Technik, besonders Physostigmin, aufweisen. Die Verbindungen zeigen, für die bevorzugten Verbindungen, im allgemeinen ihre Acetylcholinesterase-Hemmungseigenschaften in einem Dosisbereich von etwa 0,01 mg bis 5 mg pro Kilogramm des Körpergewichts.
Für pharmakologische Gaben werden die Verbindungen der Formel I vorzugsweise in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze verabreicht. Die wirksame Dosis der Verbindungen wird natürlich gemäß der individuellen Stärke jeder angewandten Verbindung, der Schwere und der Art der behandelten Krankheit, und dem bestimmten Patienten, der behandelt wird, verschieden sein. Erfolgreiche Anwendungen können, im allgemeinen, durch Verabreichen einer Verbindung mit einer Dosis von etwa 0,01 mg bis etwa 20 mg pro Kilogramm des Körpergewichts pro Tag erzielt werden. Die Therapie sollte mit niederen Dosierungen beginnen. Demgemäß kann die Dosierung oral in festen Dosierungsformen, z.B. Kapseln, Tabletten oder Pulvern, oder in flüssigen Formen, z.B. Lösungen oder Suspensionen, verabreicht werden. Die Verbindungen können auch parenteral, in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen, injiziert werden. Feste orale Formen können übliche Excipienten, zum Beispiel: Lactose, Sucrose, Magnesiumstearat, Harze und ähnliche Stoffe, enthalten. Flüssige orale Formen können verschiedene Geschmacksstoffe, Farbe-, Konservierungs-, Stabilisierungs-, Puffer-, Solubilisierungs- oder Suspensionsmittel enthalten. Falls gewünscht können salinische Mittel oder Glucose zugegeben werden, um die Lösungen isotonisch zu machen.
Wie es für die meisten Klassen von Verbindungen zutrifft, die zur Verwendung von therapeutischen Mitteln geeignet sind, werden bestimmte Untergruppen und bestimmte Verbindungen bevorzugt. In diesem Fall werden die Verbindungen bevorzugt, wobei R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; alle die Methyl- oder Ethylgruppe, oder Gemische davon, bedeuten, und wobei eine der Bedeutungen R&sub1;, R&sub2; und R&sub3; einen langkettigen (8 bis 10 Kohlenstoffatome) Alkylrest bedeutet. Bevorzugte Verbindungen sind Substanzen, wobei X ein Fluoratom, oder ein Wasserstoffatom, oder einen Alkylrest, oder COR&sub9;, wobei R&sub9; einen Alkylrest bedeutet, oder CO&sub2;R&sub5;, wobei R&sub5; ein Wasserstoffatom, oder einen Alkylrest bedeutet, oder CONHR&sub5;, wobei R&sub5; ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet, darstellt. Bevorzugte Verbindungsgruppen stellen auch die dar, wobei m 1 und n 0 bedeutet; n 1 und m 0 bedeutet; oder wobei beide (m und n) 0 bedeuten. Es wird bevorzugt, daß Y ein Wasserstoffatom, einen Alkoxyrest oder SiR&sub1;R&sub2;R&sub3; bedeutet, mit den bevorzugten SiR&sub1;R&sub2;R&sub3;-Resten, wie sie für SiR&sub1;R&sub2;R&sub3; in der 3-Stellung der dargestellten Formel I beschrieben sind, obwohl, falls eine bestimmte Verbindung ein Bis-SiR&sub1;R&sub2;R&sub3; darstellt, beide Reste nicht identisch sein müssen.
Typische bevorzugte Verbindungen sind nachstehend tabellarisch dargestellt: SiR&sub1;R&sub2;R&sub3; in 3-Stellung

Claims

1. Verbindung der Formel

und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon, wobei m und n jeweils 0 oder 1 bedeuten, mit der Maßgabe, daß die Summe von m und n weniger als zwei ist,

bedeutet, wobei R ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylrest darstellt,

X X' oder X" bedeutet, wobei

X' ein Wasserstoff-, Brom-, Chlor-, Fluoratom oder R&sub4; bedeutet, und

X' COR&sub9;, CO&sub2;R&sub5;, CONHR&sub5; oder COR&sub6; darstellt,

R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; jeweils einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylrest, oder (CH&sub2;)p-Arylrest bedeuten, wobei p 0, 1 oder 2 bedeutet, R&sub5; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-, Phenyl-, Benzyl- oder Phenethylgruppe darstellt,

R&sub9; eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-, Phenyl-, Benzyl- oder Phenethylgruppe darstellt,

R&sub6; einen Rest (NHOHR&sub7;C(O))qR&sub8; bedeutet, wobei R&sub7; einen Rest einer natürlich vorkommenden α-Aminosäure bedeutet, q 1 bis 4 darstellt und R&sub8; OR&sub5; oder NHR&sub5; bedeutet, Y ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy-, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-, Amino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-, Amino-, Azido-, Cyano-, CO&sub2;R&sub5;, COR&sub9;, -SO&sub3;H-Gruppe, ein Brom-, Chlor-, Fluoratom oder den Rest -(CH&sub2;)xSiR&sub1;R&sub2;R&sub3; bedeutet, wobei X 0, 1 oder 2 darstellt.

2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Q =O bedeutet.

3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Q HOH bedeutet

4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei Q H CO(C)R bedeutet.

5. Verbindung nach Anspruch 2, wobei X X' bedeutet.

6. Verbindung nach Anspruch 2, wobei X X" bedeutet.

7. Verbindung nach Anspruch 2, wobei m und n jeweils 0 bedeuten.

8. Verbindung nach Anspruch 2, wobei m 1 bedeutet.

9. Verbindung nach Anspruch 2, wobei n 1 bedeutet.

10. Verbindung nach Anspruch 5, wobei X' ein Fluoratom bedeutet.

11. Verbindung nach Anspruch 1, wobei mindestens ein Rest von R&sub1; und R&sub2; eine Methyl- oder Ethylgruppe und R&sub3; eine Methyl-, Ethyl- oder Octylgruppe bedeutet.

12. Verbindungen nach Anspruch 2, die in der nachstehenden Tabelle gekennzeichnet werden: SiR&sub1;R&sub2;R&sub3; in 3-stellung

wobei Et die Ethylgruppe bedeutet und Q C = 0 darstellt.

13. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

und der pharmazeutisch verträglichen Salze davon, wobei in und n jeweils 0 oder 1 bedeuten, mit der Maßgabe, daß die Summe von und n weniger als zwei ist,

bedeutet, wobei R ein Wasserstoffatom

oder einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylrest darstellt,

X X' oder X' bedeutet, wobei

X' ein Wasserstoff-, Brom-, Chlor-, Fluoratom oder R&sub4; bedeutet, und

X" COR&sub9;, CO&sub2;R&sub5;, CONHR&sub5; oder COR&sub6; darstellt,

R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; jeweils einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylrest, oder (CH&sub2;)p-Arylrest bedeuten, wobei p 0, oder 2 bedeutet,

R&sub5; ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-, Phenyl-, Benzyl- oder Phenethylgruppe bedeutet,

R&sub6; den (NHOHRO(O))qR&sub8;-Rest bedeutet, wobei R&sub7; einen Rest einer natürlich vorkommenden α-Aminosäure bedeutet, q 1 bis 4 darstellt und R&sub8; OR&sub5; oder NHR&sub5; bedeutet, Y ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxy-, Hydroxy-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-, Amino-C&sub1;&submin;&sub6;-alkyl-, Amino-, Azido-, Cyano-, CO&sub2;R&sub5;, COR&sub9;, -SO&sub3;H-Gruppe, ein Brom-, Chlor-, Fluoratom oder den Rest -(CH&sub2;)xSiR&sub1;R&sub2;R&sub3; bedeutet, wobei X 0, 1 oder 2 darstellt, umfassend

(a) zur Hestellung einer Verbindung der Untergruppen- Formel

die Bereitstellung eines Lithiumderivates einer Verbindung der Formeln

und Umsetzen des Lithiumderivates mit einer Säure (als ihr Lithiumsalz), einem Ester oder einem Säurechlorid der Formeln X'CF&sub2;CO&sub2;R oder X&sub4;CF&sub2;COCl, wobei R ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeutet;

(b) zur Herstellung einer Verbindung der Untergruppen- Formel

wobei Y eine andere Bedeutung als ein Wasserstoffatom besitzt, die Oxidation einer Verbindung der Formel

wobei Y eine andere Bedeutung als ein Wasserstoffatom besitzt;

c) zur Herstellung einer Verbindung der Untergruppen- Formel

die Oxidation einer Verbindung der Formel

d) zur Herstellung einer Verbindung der Untergruppen- Formel

die chemische Reduktion einer Verbindung der vorstehenden Formel (2);

e) zur Herstellung einer Verbindung der Untergruppen- Formel

wobei Y eine andere Bedeutung als ein Wasserstoffatom besitzt, die Hydrolyse einer Verbindung der Formel

wobei Y eine andere Bedeutung als ein Wasserstoffatom besitzt;

f) zur Herstellung einer Verbindung der Untergruppen- Formel

die Hydrolyse einer Verbindung der Formel

g) zur Herstellung einer Verbindung der Untergruppen- Formel

das Verestern einer Verbindung der Formel

mit einem Acylhalogenid;

h) zur Herstellung einer Verbindung der Untergruppen- Formel

die Hydrolyse einer Verbindung der Formel

durch Umsetzen mit Lithiumhydroxid in 80%igem Ethylenglykoldimethylether;

i) zur Herstellung einer Verbindung der Untergruppen- Formel

das Umsetzen einer Verbindung der Formel

mit einer Verbindung der Formel R&sub9;OH in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid und Dimethylaminopyridin;

j) zur Herstellung einer Verbindung der Untergruppen- Formel

das Umsetzen einer Verbindung der Formel

mit einem Amin der Formel R&sub5;NH&sub2; in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid und 1-Hydroxybenzotriazol;

k) zur Herstellung einer Verbindung der Untergruppen- Formel

das Umsetzen einer Verbindung der Formel

mit einer Verbindung der Formel (NHCHR&sub7;C(O) R&sub8;, wobei R&sub7; einen Rest einer α-Aminosäure bedeutet, q eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet, und R&sub8; OR&sub5; oder NHR&sub5; bedeutet, und gegebenenfalls anschließende Umwandlung der Produkte der Schritte (a) bis (i) zu ihren pharmazeutisch verträglichen Salzen.

14. Verbindung gemaß einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Verwendung als pharmazeutisch wirksame Verbindung.

15. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Hemmung der Acetylcholinesterase nützlich sind.

16. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung von Arzneimitteln, die zur Behandlung der Alzheimerschen Krankheit und der Altersdemenz nützlich sind.