DE69016087T2 - Stabile Lösungen von Rebeccamycinderivaten sowie deren Herstellung. - Google Patents
Stabile Lösungen von Rebeccamycinderivaten sowie deren Herstellung.Info
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Description
- Diese Erfindung betrifft stabile Lösungen der Antitumorverbindung 8-N-(Diethylaminoethyl)rebeccamycin und ein bevorzugtes Verfahren zu ihrer Herstellung.
- Kaneko et al., US-Patent Nr. 4.785,085 offenbart Rebeccamycinanaloga, welche 8-N-(Diethylaminoethyl)rebeccamycin umfassen, das die Formel besitzt:
- worin n für 2 steht und R¹ und R² jeweils für Ethyl stehen. Die Verbindung wird von Kaneko et al, US-Patent Nr. 4,785,085, als 6-(2-Diethylaminoethyl)rebeccamycin bezeichnet und ihre Herstellung ist im Beispiel 1 des Patentes beschrieben und ihre Wirksamkeit hinsichtlich der Inhibierung des Wachstums von Tumoren in Tierversuchssystemen ist in Tabelle 3 des Patentes gezeigt. Die Verbindung ist jedoch nicht ausreichend in Wasser löslich, wenn man sie zur Bildung einer wäßrigen injizierbaren Lösung in Wasser gibt. Stattdessen bildet sie eine Suspension.
- Die Methode der Bildung von Säureadditions- und Basensalzen, wobei die Löslichkeit der Rebeccamycinanaloga erhöht wird, ist in Spalte 9, Zeilen 9 bis 41 von Kaneko et al. vorgeschlagen. Die Herstellung des Hydrochlorids von 8-N- (Diethylaminoethyl)rebeccamycin ist im Beispiel 2 von Kaneko et al. beschrieben, wo es als 6-(2-Diethylaminoethyl)rebeccamycin-Hydrochlorid bezeichnet wird und seine Wirksamkeit hinsichtlich der Inhibierung des Wachstums von Tumoren bei Tierversuchssystemen ist in Tabelle 3 des Patentes gezeigt.
- Im Zusammenhang mit Saureadditionssalzen von 8- N-(Diethylaminoethyl)rebeccamycin, einschließlich des Hydrochlorids davon, besteht ein auftretendes Problem darin, daß die kristallinen Säureadditionssalze, welche ein mit der freien Base zur Reaktion gebrachtes Moläquivalent Säure enthalten, keine ausreichend lagerstabilen wäßrigen Lösungen bilden, wenn man sie in Wasser in Konzentrationen gibt, die ausreichen zur Anwendung als oder Verdünnung auf pharmazeutische Dosierungsformen. Vielmehr haben Langzeituntersuchungen eine ungewöhnliche physikalische Instabilität über einen Zeitraum von weniger als demjenigen, der für pharmazeutische Zusammensetzungen als akzeptabel betrachtet wird, nämlich wenigstens zwei Jahre bei Raumtemperatur, ergeben. Diese unerwartete physikalische Instabilität umfaßt Gelbildung, Präzipitation, Trübung und Bildung flüssig-kristalliner Phasen, was die Lösungen der kristallinen Salze ungeeignet zur praktischen Anwendung als oder zur Verdünnung mit Wasser zu injizierbaren Lösungen macht.
- Die hier vorliegende Aufgabe besteht darin, eine wäßrige Lösung von 8-N-(Diethylaminoethyl)rebeccamycin zur Injektion oder für eine Verdünnung zur Injektion zur Verfügung zu stellen, die chemisch und physikalisch während eines Zeitraums von wenigstens zwei Jahren bei Raumtemperatur im wesentlichen stabil ist.
- Der Ausdruck "stabil" wird im folgenden in der Bedeutung im wesentlichen chemisch und physikalisch stabil während eines Zeitraums von wenigstens zwei Jahren bei Raumtemperatur unter Schutz vor Licht (z.B. durch Abschirmung von Licht mit einem opaken Material oder durch Aufbewahrung der Lösung in braunen Glasbehältern) verwendet, soweit dies nicht anderweitig bezeichnet wird. Der Ausdruck "im wesentlichen chemisch stabil" bedeutet, daß eine Analyse die Anwesenheit von wenigstens 95 Gew.-% noch in Lösung befindlichen, ursprünglich gelösten 8-N-(Diethylaminoethyl)rebeccamycins ergibt. Der Ausdruck "im wesentlichen physikalisch stabil" bedeutet im wesentlichen das Fehlen der Bildung eines Gels, Präzipitats, einer Trübung oder einer flüssig-kristallinen Phase oder eines anderen teilchenförmigen Materials, das die Lösung zur Injektion ungeeignet machen könnte.
- Es wurde hier gefunden, daß die Verwendung besonderer Säuren in bestimmten Mengen in Verbindung mit brauchbaren Konzentrationen an 8-N-(Diethylaminoethyl)rebeccamycin in Wasser stabile wäßrige Lösungen der erwähnten Konzentrationen an 8-N-(Diethylaminoethyl)rebeccamycin ergibt. Die Säuren sind pharmazeutisch akzeptable Säuren derart, daß ein Moläquivalent davon das 8-N-(Diethylaminoethyl)rebeccamycin solubilisiert. Eine Säure wird im Überschuß zu der moläquivalenten Menge verwendet, um einen pH von weniger als 4 zu bewirken. Eine in moläquivalenter Menge verwendete Säure ergibt nicht die Vorteile der Erfindung. Die kristallinen, in wäßriger Lösung formulierten Säureadditionssalze per se ergeben somit keine stabilen Lösungen.
- Neben der Stabilität bei Raumtemperatur besitzen die Lösungen erhöhte Löslichkeit bei niedrigen Temperaturen, z.B. Kühlschranktemperaturen oder kalte Bedingungen, denen man beim Transport oder bei der Lagerung etc. begegnet,
- Die vorliegenden stabilen Lösungen bestehen im wesentlichen aus:
- (a) Wasser,
- (b) 8-N-(Diethylaminoethyl)rebeccamycin in einer wirksamen Dosismenge und einer Konzentration von bis zu 50 mg/ml Wasser, und
- (c) einer pharmazeutisch akzeptablen Säure, die bei Anwesenheit einer moläquivalenten Menge (b) solubilisiert, wobei die erwähnte Säure im Uberschuß zu der moläquivalenten Menge vorhanden ist, um einen stabilisierend wirkenden pH im Bereich von 3 bis 4 zu bewirken.
- Der Ausdruck "wirksame Dosismenge" wird hier in der Bedeutung einer antitumoral-wirksamen Menge bei Verabreichung per se oder nach Verdünnung verwendet.
- Der Ausdruck "Moläquivalent" oder "Moläquivalenz" bedeutet, daß 1,0 Mol 8-N-(Diethylaminoethyl)rebeccamycin und 1,0 Moläquivalente einer Säure erforderlich sind, um die Base vollständig zu neutralisieren. Bei einer diprotischen Säure, wie Weinsäure, erfordert 1.0 Mol 8-N- (Diethylaminoethyl)rebeccamycin 0,5 Mol Säure für ein Moläquivalent Säure und mehr als 0,5 Mol Säure, um diese Säure im überschuß zu der Moläquivalenz bereitzustellen.
- Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der obigen stabilen wäßrigen Lösungen umfaßt die Stufen:
- (1) Bildung einer Suspension von 8-N-(Diethylaminoethyl)rebeccamycin in Wasser in einer Konzentration von wenigstens 1 mg/ml Wasser;
- (2) Zugabe einer pharmazeutisch akzeptablen Säure, derart, daß ihre Anwesenheit in einer moläquivalenten Menge das in der in Stufe (1) in Suspension gebildete 8-N-(Diethylaminoethyl)rebeccamycin solubilisieren würde, im Überschuß zu der erwähnten moläquivalenten Menge, um einen stabilisierend wirkenden pH im Bereich von 3 bis 4 zu bewirken.
- Wir wenden uns zunächst den hier vorliegenden stabilen Lösungen zu.
- Die Wasserkomponente sollte zur Herstellung injizierbarer Lösungen geeignet sein, z.B. Wasser zur Injektion, USP.
- Das 8-N-(Diethylaminoethyl)rebeccamycin sollte normalerweise in einer Konzentration von wenigstens 0,1 mg/ml Wasser, häufig in einer Konzentration von wenigstens 1 mg/ml Wasser oder wenigstens 5 mg/ml Wasser vorhanden sein, da diese Konzentration antitumoral-wirksame injizierbare Konzentrationen ergibt oder hierzu verdünnt werden kann. Die Obergrenze ist diejenige, welche durch den solubilisierenden Effekt der Säurekomponente (c) möglich gemacht wird und wird bestimmt durch die Löslichkeit des Säureadditionssalzes von 8-N-(Diethylaminoethyl)rebeccamycin mit einem Moläquivalent der erwähnten Säure. Die Konzentration an 8-N-(Diethylaminoethyl)rebeccamycin sollte nicht so sein, daß eine Kristallisation erfolgt, wenn die Lösung Kühlschrankbedingungen, normalerweise 2 bis 8ºC, ausgesetzt wird. Die allgemeine Obergrenze von 50 mg/ml wurde so gewählt, daß sie oberhalb der höchsten aus der Toxizitätstestung sich ergebenden Dosis fiir das Ärzneimittel liegt eine Verdünnung auf eine wirksame Dosierung ermöglicht.
- Wie oben erwähnt, muß die Säurekomponente (c) pharmazeutisch akzeptabel sein. Das bedeutet, daß die Säurekomponente in (c) nicht signifikant zur Toxizität der freien Base beitragen sollte.
- Bei der Säurekomponente (c) handelt es sich vorzugsweise um eine solche, deren Säureadditionssalz (gebildet aus der freien Base und einem Moläquivalent Säure) eine Löslichkeit in Wasser bei Raumtemperatur von mehr als 25 mg/ml besitzt. Zu pharmazeutisch akzeptablen Säurekomponenten (c), welche dieses Löslichkeitskriterium erfüllen, zählen beispielsweise L-(+)-Weinsäure, D,L-Äpfelsäure, L-(-)-Apfelsäure, Zitronensäure, L-(+)-Milchsäure, Lactobionsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Pyroglutaminsäure, Bernsteinsäure und Schwefelsäure. Die bevorzugteste Säure davon ist L-(+)-Weinsäure.
- Wie oben erwähnt, ist die Säurekomponente (c) in moläquivalentem Überschuß zu (b) vorhanden, um einen pH im Bereich von etwa 3 bis etwa 4 zu bewirken. Die Obergrenze von etwa 4 muß erfüllt sein, um eine stabile Lösung (d.h. physikalisch stabil) zu ergeben. Obwohl Formulierungen mit einem pH von weniger als etwa 3 stabil sind, sind derartige saure pH-Werte aus Gründen der physiologischen Akzeptanz nicht wünschenswert. Die Komponente (c) ist vorzugsweise so vorhanden, daß sich ein pH im Bereich von etwa 3,0 bis etwa 3,6 ergibt, wenn die Konzentration an 8-N-(Diethylaminoethyl)rebeccamycin etwa 10 bis 25 mg/ml Wasser beträgt.
- Am bevorzugtesten wird Weinsäure als Komponente (c) in äquimolarer Menge zu 8-N-(Diethylaminoethyl)rebeccamycin verwendet. Wenn 8-N-(Diethylaminoethyl)rebeccamycin in einer Konzentration von 25 mg/ml Wasser vorhanden ist, ergibt dies einen pH von 3,2. Bekanntlich führt die Verdünnung dieser Zusammensetzung mit Wasser zu einer Erhöhung des pHs in Lösung in Richtung Neutralität. Es ist zu bemerken, daß Unterschiede in der Reinheit trotz gleicher Wirkstoffkonzentrationen geringe pH-Variationen verursachen können.
- Wie oben erwähnt, besteht ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung der vorliegenden Lösung darin, eine Suspension von 8-N-(Diethylaminoethyl)rebeccamycin in Wasser zu bilden und dann die Säurekomponente zuzugeben, um den erforderlichen pH einzustellen. Daran anschließend wird gerührt, z.B. 5 bis 15 h bei Raumtemperatur. Jede leichte Trübung kann leicht durch Filtrieren entfernt werden.
- Alternativ können die vorliegenden Lösungen hergestellt werden, indem man zunächst die Säure zum Wasser gibt und anschließend 8-N-(Diethylaminoethyl)rebeccamycin- Wirkstoff zugibt oder Säure und Wirkstoff in einen Behälter gibt und anschließend Wasser zugibt.
- Bekannte Methoden, wie Erwärmen, intensives Rühren, Ultrabeschallung etc. können zur Anwendung kommen, um die Auflösungsgeschwindigkeit zu erhöhen.
- Die vorliegenden Lösungen werden auch leicht hergestellt, indem man das Säureadditionssalz (aus Säure so gebildet, daß die notwendige ursprüngliche Löslichkeit von 8- N-(Diethylaminoethyl)rebeccamycin bewirkt wird) zum Wasser gibt und anschließend den pH auf den Bereich von 3 bis 4 einstellt unter Verwendung der gleichen Säure, die im Säureadditionssalz vorhanden ist oder einer anderen Säure, welche die Kriterien für die Komponente (c) erfüllt.
- Für die therapeutische Anwendung zur Behandlung eines Säugerwirts, beispielsweise ein Versuchstierwirt, welcher von einem malignen Tumor befallen ist, werden die erfindungsgemäßen Lösungen in einer zur Inhibierung des Wachstums des Tumors wirksamen Menge verabreicht, d.h. in einer das Wachstum des Tumors inhibierenden Dosismenge. Im allgemeinen liegt die das Tumorwachstum inhibierende Menge im Bereich von etwa 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Tieres pro Tag. Es ist klar, daß die tatsächliche bevorzugte Dosierung der Verbindung stark variieren kann in Abhängigkeit von den Erfordernissen des behandelten Tieres, dem Situs des Tumors, dem Tumortyp und dem Verabreichungsweg. Viele Faktoren, welche die Wirkung des anti-neoplastischen Mittels modifizieren, werden vom Fachmann, an den sich die Erfindung richtet, in Betracht gezogen, einschließlich beispielsweise Alter, Körpergewicht und Geschlecht, Ernährung, Verabreichungszeit Exkretionsrate, Zustand des Wirts und Schwere der Erkrankung. Optimale Verabreichungs-(oder Applikations-)Raten bei gegebenen Bedingungen können vom Fachmann unter Anwendung herkömmlicher Tests zur Bestimmung der Dosierung leicht ermittelt werden.
- Die vorliegenden Lösungen können per se zur Injektion verwendet werden, wenn eine injizierbare Menge die erforderliche Dosierung ergibt, oder sie können zur Verabreichung verdünnt werden, wenn eine injizierbare Menge eine zu hohe Dosierung ergeben würde. Die Verdünnung erfolgt leicht mit Wasser zur Injektion USP, Kochsalzlösung, 5%-iger Dextroselösung oder dergleichen. Injizierbare Konzentrationen liegen üblicherweise im Bereich von 0,1 bis 50 mg/ml, bezogen auf freie Base pro ml Wasser.
- Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung representativer Ausführungsformen der Erfindung und sollen den Umfang nicht begrenzen.
- Eine Lösung von 12 mg/ml (freie Base pro ml Wasser) wurde aus 249,2 mg freie Base, d.h. 8-N-(Diethylaminoethyl)rebeccamycin, Reinheit 96,2 %, 54,0 mg L-(+)- Weinsäure und 20 ml steriles Injektionswasser wie folgt hergestellt: Die freie Base wurde im Wasser suspendiert. Anschließend wurde die Säure zugegeben. Über Nacht wurde dann bei Raumtemperatur in einem Flintglas-Vial, das zum Schutz vor Licht mit Aluminiumfolie umhüllt war, gerührt. Die erhaltene leicht trübe Lösung wurde dann durch ein 0,2 um Acrodisk CR-Filter filtriert, was eine klare gelbe Lösung ergab. Die Formulierung basiert auf einem Molverhältnis von freier Base zu Säure von 1:1. Der pH der filtrierten Lösung war 3,6.
- Wenn man eine Lösung ähnlich der obigen herstellt, außer daß 520,15 mg freie Base und 112,6 mg Weinsäure verwendet werden, erhält man eine Lösung, die 25 mg/ml freie Base (freie Base pro ml Wasser) und Weinsäure in einem Molverhältnis 1:1 enthält und einen pH von 3,2 aufweist.
- Eine Lösung von 10 mg/ml (freie Base pro ml Wasser) wurde aus 10,40 g 8-N-(Diethylaminoethyl)rebeccamycin (Reinheit 96 %), 2,26 g L-(+)-Weinsäure und sterilem Injektionswasser USP auf 1000 ml wie folgt hergestellt: 8-N- (Diethylaminoethyl)rebeccamycin wurde in einem Teil (90 % der erforderlichen Menge) des Injektionswasser suspendiert. Anschließend wurde die L-(+)-Weinsäure zugegeben und die Suspension wurde über Nacht unter Bildung einer leicht trüben Lösung gerührt. Dann wurde Injektionswasser so viel wie erforderlich für 1000 ml zugegeben und die Lösung wurde aseptisch unter Stickstoffdruck durch einen Gelman-Kapselfilter (P/N 12120) filtriert und in einem sterilen Aufnahmegefäß gesammelt. Die Lösung wurde aseptisch in USP-Typ I Flintglasampullen gefüllt (10 ml/Ampulle). Die Ampullen wurden mit sterilem Stickstoffgas gespült und versiegelt.
- Die Lösung enthielt freie Base und Weinsäure in einem Molverhältnis von 1:1 und hatte einen pH von 3,5.
- Tests nach vierwöchiger Lagerung bei Temperaturen von bis zu 56ºC ergaben keine physikalischen oder chemischen Veränderungen, was eine mögliche Lagerzeit von wenigstens zwei Jahren bei Aufbewahrung bei 2 bis 30ºC und Schutz vor Licht anzeigt.
- Zur Verabreichung durch intravenöse Infusion kann die erhaltene Lösung beispielsweise auf 1 mg freie Base pro ml Wasser mit Injektionswasser USP oder 5%-iger Dextroselösung verdünnt werden. Es wurde beobachtet, daß die verdünnten Lösungen 24 h unter normalen Raumlichtbedingungen physikalisch stabil waren.
- Lösungen mit einem Gehalt von 25 mg 8-N- (Diethylaminoethyl)rebeccamycin pro ml Wasser wurden mit den unten angegebenen Säuren und Molverhältnissen von Säure zu Base hergestellt. Sie wurden vier Wochen bei 56ºC unter Schutz vor Licht mit den folgenden Ergebnissen gelagert: Säure Physikalische Stabilität % in Lösungverbleibende Base in % L-(+)-Weinsäure (1 Säure: Base) L-(-)Äpfelsäure (1 Säure: 1 Base) Phosphorsäure (1,2 Säure: 1 Base) L-(+)-Milchsäure (4 Säure: 1 Base) Bernsteinsäure (4 Säure: 1 Base) Lactobionsäure (3 Säure: 1 Base) keine Veränderungen beobachtet Gelbildung Präzipitatbildung Bildung einer trüben Lösung nicht analysiert
- Die obigen Ergebnisse zeigen, daß der pH zum Erhalt physikalischer Stabilität kritisch ist. Wenn bei den obigen Tests keine physikalischen Veränderungen erfolgen, läßt dies eine physikalische Stabilität für wenigstens zwei Jahre bei Lagerung bei 2 bis 30ºC unter Schutz vor Licht erwarten.
- Die obigen Lösungen wurden auch in Gefrier/Tauversuchen getestet, indem sie 5 x während einer Woche einem Wechsel zwischen -20ºC und Raumtemperatur unterzogen wurden. Die Lösungen, die sich oben als physikalisch stabil erwiesen haben, waren auch bei diesem Test physikalisch stabil, was zeigt, daß diese Lösungen ohne nachteilige Ergebnisse gekühlt oder sogar gefroren werden können.
- Eine Lösung von 8-N-(Diethylaminoethyl)rebeccamycin mit Weinsäure wurde auf ihre Antitumoraktivität gegenüber transplantiertem Mäuseleukämie P-388 gemäß Geran et al beschrieben in Cancer Chemother. Repts., 3, 1-103 (1972) getestet. Die Screening-Verfahren umfassen intraperitoneale (IP) Verabreichung der Testverbindung an weibliche CDF1-Mäuse (18 bis 22 g), die mit 1 x 10&sup6; Asciteszellen intraperitoneal infiziert und intravenöse (IV) Verabreichung an weibliche CDF1-Mäuse (18 bis 22 g), die mit 1 x 10&sup6; Asciteszellen intravenös infiziert worden waren. Die Arzneimitteltherapie begann am Tag 1 (Implantationsdatum) und bestand in einer Injektion pro Tag an fünf aufeinanderfolgenden Tagen. Unter Verwendung der Lösung von 8-N-(Diethylaminoethyl)rebeccamycin in einer Konzentration von 25 mg freie Base pro ml Wasser und Weinsäure in einem Molverhältnis von 1:1 mit der freien Base, wurden die Dosierungen durch Verdünnung so zubereitet, daß sie in 0,5 ml zur IP-Injektion und in 0,2 ml zur IV-Injektion enthalten waren, und sie werden unten als "Erfindung" gekennzeichnet. Bei den unten angegebenen Ergebnissen steht MST für die mittlere Überlebenszeit in Tagen; % T/C ist die mittlere Überlebenszeit der Versuchstiere dividiert durch die mittlere Überlebenszeit der Kontrolltiere x 100; und AWC ist die mittlere Gewichtsveränderung am Tag 5 in g. Mitomycin C wird zu Vergleichszwecken herangezogen. Die Ergebnisse der IP-Testung waren wie folgt: Arzneimittel Dosis, IP mg/kg/Inj Mitomycin C Erfindung Die Ergebnisse der IV-Testung waren wie folgt: Arzneimittel Dosis, IP mg/kg/Inj Mitomycin C Erfindung Kontrolle
- Die obigen Ergebnisse zeigen, daß die Weinsäure enthaltenden Lösungen der vorliegenden Erfindung anti-neoplastische Aktivität besitzen.
- Variationen sind für den Fachmann ersichtlich.
Claims (15)
1. Stabile Lösung, im wesentlichen bestehend aus
(a) Wasser,
(b) 8-N-(Diethylaminoethyl)rebeccamycin in einer
wirksamen Dosismenge bei einer Konzentration von bis
zu 50 mg/ml Wasser,
(c) einer pharmazeutisch akzeptablen Säure, die bei
Anwesenheit moläquivalenter Menge (b) solubilisiert,
wobei die Säure im Überschuß zu der moläquivalenten
Menge vorhanden ist, um einen stabilisierend
wirkenden pH im Bereich von 3 bis 4 zu bewirken.
2. Stabile Lösung nach Anspruch 1, wobei die Säure zugegeben
ist, um einen pH im Bereich von 3,0 bis 3,6 zu bewirken.
3. Stabile Lösung nach Anspruch 2, wobei es sich bei der
erwähnten Säure um eine solche handelt, deren
Säureadditionssalz mit 8-N-(Diethylaminoethyl)rebeccamycin
eine Löslichkeit in Wasser bei Raumtemperatur von mehr als
25 mg/ml besitzt.
4. Stabile Lösung nach Anspruch 3, wobei die Säure ausgewählt
ist unter L-(+)-Weinsäure, D,L-Äpfelsäure, L-(-)-
Äpfelsäure, Citronensäure, L-(+)-Milchsäure,
Lactobionsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure,
Pyroglutaminsäure, Bernsteinsäure und Schwefelsäure.
5. Stabile Lösung nach Anspruch 4, wobei die Säure ausgewählt
ist unter L-(+) -Weinsäure, L-(-) -Äpfelsäure,
Phosphorsäure, L-(+)-Milchsäure, Bernsteinsäure und
Lactobionsäure.
6. stabile Lösung nach Anspruch 5, wobei es sich bei der
Säure um L-(+)-Weinsäure handelt.
7. Stabile Lösung nach Anspruch 6, wobei die L-(+)-Weinsäure
und 8-N-(Diethylaminoethyl)rebeccamycin in äquimolaren
Mengen vorliegen.
8. Stabile Lösung nach Anspruch 7, wobei
8-N-(Diethylaminoethyl)rebeccamycin in einer Konzentration von 10 mg/ml
Wasser vorhanden ist.
9. stabile Lösung nach Anspruch 7, wobei
8-N-(Diethylaminoethyl)rebeccamycin in einer Konzentration von 25 mg/ml
Wasser vorhanden ist.
10. Verfahren zur Herstellung einer stabilen wäßrigen Lösung
von 8-N-(Diethylaminoethyl)rebeccamycin, wobei man:
(1) eine Suspension von
8-N-(Diethylaminoethyl)rebeccamycin in Wasser in einer Konzentration von
wenigstens 1 mg/ml Wasser bildet;
(2) eine solche pharmazeutisch akzeptable Säure, die bei
Anwesenheit in moläquivalenter Menge das in der in
Stufe (1) gebildeten Suspension vorhandene 8-N-
(Diethylaminoethyl)rebeccamycin solubilisiert, im
Überschuß zu der erwähnten moläquivalenten Menge
zugibt, um einen stabilisierend wirkenden pH im
Bereich von 3 bis 4 zu bewirken.
11. Verfahren nach Anspruch 10, wobei in Stufe (2) die
erwähnte Säure zugegeben wird, um einen pH von 3,0 bis 3,6
zu bewirken.
12. Verfahren nach Anspruch II, wobei es sich bei der Säure um
L-(+)-Weinsäure handelt.
13. Verfahren nach Anspruch 12, wobei die Säure in äquimolarer
Menge zu 8-N-(Diethylaminoethyl)rebeccamycin gegeben wird.
14. Verfahren nach Anspruch 13, wobei die Konzentration an
58-N-(Diethylaminoethyl)rebeccamycin in Stufe (1) 10 mg/ml
beträgt.
15. Verfahren nach Anspruch 13, wobei die Konzentration an
8-N-(Diethyiaminoethyl)rebeccamycin in Stufe (1) 25 mg/ml
beträgt.
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