DE69014053T2

DE69014053T2 - Bluttasche, die Vitamin E enthält.

Info

Publication number: DE69014053T2
Application number: DE69014053T
Authority: DE
Inventors: James E C O Eastman K Huffaker; Edward T C O Eastma Ostermeyer; Andreas M C O Eastman Ko Papas; Eileen M C O Eastman K Taggart; David L C O Eastman Valentine
Original assignee: Eastman Chemical Co
Current assignee: Eastman Chemical Co
Priority date: 1989-09-21
Filing date: 1990-08-10
Publication date: 1995-04-06
Anticipated expiration: 2010-08-11
Also published as: EP0493416A1; US5037419A; CA2065378A1; EP0419373B1; KR927002992A; ZA906267B; WO1991004004A1; DE69014053D1; AU637551B2; ATE113825T1; JPH05500319A; EP0419373A1; AU6333290A

Description

Hintergrund der Erfindung

Einfach- und Mehrfach-Blutbeutel sind zur Zeit käuflich erhältlich zur Lagerung Von Blut und Fraktionen davon. Die meisten dieser Blutbeutel sind aus Polyvinylchlorid (PVC) hergestellt, weichgemacht mit Di-2-ethylhexylphthalat (DEHP, auch bekannt als Dioctylphthalat oder DOP). Weichmacher wie beispielsweise DCP sind wesentliche Bestandteile dieser und anderer Blutbeutel (siehe US-Patente: 4 451 259, 4 286 597, 4 300 559, 4 301 800, 4 507 387, 4 222 379). Der Einsatz von Weichmachern in dem Kunststoff ist erforderlich, um das PVC- Material genügend flexibel zu machen, so daß dieses zu Beuteln verarbeitet werden kann; es wurde später jedoch festgestellt, daß DOP zugleich erforderlich war, um die Lagerzeit von Blut auf akezptable Werte zu erhöhen und daß es mit Blut wechselwirkte. Bei Behältern, die aus diesem Kunststoff ohne Weichmacher hergestellt wurden, zeigte sich unter den üblichen Bluspeicherbedingungen ein unerwünscht hoher Plasmahämoglobin- Gehalt, was anzeigt, daß die Lysis-Rate der roten Blutzellen hoch war.
Viele Ärzte und andere interessierte Kreise haben Bedenken geäußert gegenüber dem Einschluß von Weichmachern in Blutbeuteln (siehe beispielsweise, Report to the U.S. Consumer Product Safety Commission, durch das Chronic Hazard Advisory Panel, über Di(2-ethylhexyl)phthalat (DEHP). (U.S-Consumer Product Safety Commission Directorate for Health Sciences, Washington, September 1985, und Journal of The American Association of Blood Banks, Mai 1989, Vol. 29, Nr. 4, Seiten 287 - 297). Weichmacher in Blutbeuteln ist durch Blut extrahierbar, d.h. extrahierbar aus dem Kunststoffmaterial in das Blut. Der extrahierte Weichmacher gelangt in den menschlichen Körper zusammen mit dem Blut während der Infusion und kann ganz besonders schädlich für die Gesundheit des Körpers sein, insbesondere falls es zu einer allergischen Reaktion kommt oder falls sich der Weichmacher über viele Infusionen angereichert hat.
Es wurden Versuche unternommen um Blutbeutel-Materialien herzustellen, ohne Weichmacher zu verwenden. (Siehe US-A- 4 301 800). Diese Versuche waren im allgemeinen nicht erfolgreich und führten zu einer inakzeptablen hohen Lysis-Rate der Blutzellen, wenn sie als Blutspeicher-Materialien eingesetzt wurden. Deshalb ist es erwünscht ein akzeptables Blutbeutel- System zu haben, das nicht die Anwesenheit eines Weichmachers erfordert aber doch mit dem gelagerten Blut und dessen Bestandteilen kompatibel ist, beispielsweise nicht zu einer unerwünscht hohen Lysis der roten Blutzellen führt wenn rote Blutzellen gelagert werden. Für einige Fälle wurde gezeigt, daß Vitamin E einen günstigen Effekt auf Blut hat (siehe beispielsweise S. Luczek und F. Wolf, German Medical Monthly, Vol. VIII, Nr. 5, Stuttgart, Mai 1963, Seiten 182 - 185; I. Kurokawa et al., Vitamins (Japan) 39, (2), 1969, Seiten 86 - 90; I. Kurokawa et al., Vitamins (Japan) 40, (3), 1969, Seiten 206 - 209 und I. Kurokawa et al., The Journal of Vitaminology, 16, 1970, Seiten 180 - 189). Die JP-A-61 257 658 beschreibt die Verwendung von Vitamin E zur Verminderung von Plättchenagglutination.

Zusammenfassung der Erfindung

Es wurde unerwarteterweise gefunden, daß ein geeignetes Blutbeutel-System hergestellt werden kann unter Verwendung von Vitamin E zusammen mit einem flexiblen Kunststoff-Material das im wesentlichen frei von Wirkstoffen ist, die durch Blut extrahiert werden können, wie beispielsweise Weichmacher.
Erfindungsgemäß wird ein Blutbeutel bereitgestellt der die Merkmale umfaßt, die in Anspruch 1 definiert sind.
Darüber hinaus wird ein Verfahren zur Speicherung von Blut oder mindestens einer Blutfraktion bereitgestellt, das das Einbringen des Bluts oder der Blutfraktion in einen erfindungsgemäßen Blutbeutel umfaßt.
Wir haben entdeckt, daß die Wirkung von Vitamin E auf die Stabilität von Blut, das einer Langzeitspeicherung unterworfen wird, beträchtlich in Abhängigkeit von der Art und der Dicke des Materials, das zur Herstellung des Behälters zur Lagerung des Bluts eingesetzt wurde, schwankt. Wir haben weiterhin Unterschiede in der Aktivität verschiedener Vitamin-E-Formen auf die Stabilität von gelagertem Blut gefunden, die zuvor nicht bekannt war.
Basierend auf unseren Feststellungen haben wir ein neues Blutbeutel-System entwickelt, das akzeptabel ist und das langbestehende Bedürfnis im Stand der Technik nach Systemen, die im wesentlichen frei von beeinträchtigenden extrahierbaren Stoffen, wie beispielsweise Weichmachern, befriedigt.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Es wurde festgestellt, daß eine akzeptable Stabilität des Bluts, das in Blutbeuteln gelagert wurde, erreicht werden kann mit einer wirksamen Menge von Vitamin E, wenn das Kunststoff- Material, das den Blutbeutel bildet, im wesentlichen frei von beeinträchtigenden durch Blut extrahierbaren Wirkstoffen, flexibel, hämokompatibel, sterilisierbar ist und ausreichende Sauerstoff- und Kohlenstoffdioxid-Durchlässigkeiten hat.
Es wird bevorzugt, daß das Kunststoff-Material eine Sauerstoff- Durchlässigkeit von wenigstens 100 PU hat und eine Kohlenstoffdioxid-Durchlässigkeit von wenigstens 800 PU. Es wird mehr bevorzugt, daß dieses Kunststoff-Material eine Sauerstoff-Durchlässigkeit von mindestens 250 PU und eine Kohlenstoffdioxid- Durchlässigkeit von mindestens 2500 PU hat. PU bedeutet Durchlässigkeits-Einheiten in cm³ (STP) . mil/100 Qudaratzoll. Tag .atm . STP = Standard-Temperatur und -Druck; mil = 0,001 Zoll (0,0254 mm) und atm = Druck von 1,0 Atmosphären.
Die Sauerstoff- und Kohlenstoffdioxid-Durchlässigkeit des gegebenen Kunststoff-Materials hängt stark von der chemischen Natur des Materials ab. Darüber hinaus schwankt die Sauerstoff- und Kohlenstoffdioxid-Permeabilität dieser Materialien im allgemeinen proportional zu der Dicke des Materials, so ist die Permeabilität um so geringer um so dicker das Material ist. Zur Zeit gibt es keine wirklichen oberen Grenzen für die Sauerstoff- und Kohlenstoffdioxid-Durchlässigkeiten und somit wird es bevorzugt, daß das Kunststoff-Material so dünn wie möglich ist, aber noch genügend dick, so daß es seine Integrität behält und nicht während des Einsatzes versagt. Deshalb wird es bei ausreichender Sauerstoff- und Kohlenstoffdioxid-Durchlässigkeit bevorzugt, daß das den Blutbeutel bildende Kunststoff-Material eine Kunststoffdicke zwischen 2 und 60 mils (0,05 und 1,5 mm), vorzugsweise zwischen 5 und 40 mils (0,13 und 1 mm) hat. Die Blutzellen erfordern einen guten Austausch des aufgelösten Gases und somit müssen sie in Blutbeuteln mit höherer Sauerstoff- und Kohlenstoffdioxid-Durchlässigkeit gelagert werden. Deshalb ist bei der Lagerung von Blutprodukten die rote Blutzellen enthalten, oder -plättchen, die bevorzugte Dicke des Kunststoff-Materials zwischen 3 und 15 mils (0,08 und 0,38 mm). Mehr bevorzugt ist die Dicke des Kunststoff-Materials zwischen 5 und 10 mils (0,13 und 0,25 mm), wobei 5 mils (0,13 mm) am meisten bevorzugt wird.
Das erfindungsgemäße Kunststoff-Material sollte darüber hinaus andere Eigenschaften haben falls es ein kommerziell akzeptabler Blutbeutel sein sollte. Der Blutbeutel muß dann flexibel, hämokompatibel und sterilisierbar sein. Zusätzlich ist es erwünscht, daß der Blutbeutel weich, durchscheinend oder transparent, und inert ist.
Unter "flexibel" wird verstanden, daß das Blutbeutel-System ausreichend biegsam ist um zu kollabieren und zu ermöglichen, daß der gesamte Beutelinhalt entleert wird. Es wird bevorzugt, daß der Blutbeutel so flexibel wie möglich ist, aber noch eine ausreichende Festigkeit und Temperaturresistenz aufweist, um gebrauchsfähig zu sein. Der Modulus ist ein Indikator für die Flexibilität und es wird bevorzugt, daß das Kunststoff-Material einen Modulus in der Folie von nicht mehr als 25 000 (172 250 Kilopascal) oder 30 000 psi (206 700 kPa) wie durch ASTM-Verfahren D882 (Streck-Eigenschaften von Film und Folien) hat. Das Kunststoff-Material hat mehr bevorzugt einen Modulus in der Folie von nicht mehr als 20 000 psi (137 800 kPa), wobei ein Modulus von nicht mehr als 15 000 psi (103 350 kPa) am meisten bevorzugt wird.
Ein anderer Faktor der in Beziehung zur Flexibilität steht und der ein wichtiges Merkmal eines Blutbeutels ist, ist dessen "Hand". Jene die in der Gesundheitsindustrie tätig sind, sind an IV-Beutel oder Blutbeutel gewohnt, die ein bestimmtes Anfühlen oder "Hand" aufweisen. Diese Eigenschaft kann in Beziehung gesetzt werden zu der Steifheit des Material und dessen Modulus. Ein Beutel, der zu flexibel ist, wird im allgemeinen als ungeeignet angesehen infolge der Überlegung, daß der Beutel nicht fest oder stark genug sei, um ein Aufbrechen während der Handhabung zu verhindern. Wenn der Beutel jedoch zu steif ist, wird eine Beschädigung des Inhalts oder eine gute Entleerung des Inhalts ein Problem. Dieses Merkmal ist nicht leicht zu quantifizieren und ist einfach ein Faktor, der bedacht werden muß bei der Herstellung des endgültigen Blutbeutel-Produkts.
Unter "hamokompatibel" wird verstanden, daß das Blutbeutel- System (enthaltend Vitamin E, etc.) die Eigenschaft hat, daß es nicht mit dem gelagerten Blut oder anderen biologischen Materialien während der Lagerung und den Gebrauchsbedingungen in einer Art wechselwirkt, daß deutlich die Sicherheit, die Reinheit oder die Potenz (Wirksamkeit) des gelagerten Blutes oder deren Komponenten oder anderer biologischer Materialien erniedrigt wird. Unter "sterilisierbar" wird verstanden, daß das Blutbeutel-System fähig ist, dem Autoklavieren (beispielsweise 121ºC über 30 min), Ethylenoxid-Gas (ETO), Strahlung oder andere Sterilisierungsverfahren, die zur Abtötung von Mikroorganismen eingesetzt werden, zu überstehen, ohne daß dem eine signifikante Beeinträchtigung der physikalischen und/oder chemischen Eigenschaften des Systems oder dessen Biokompatibilität gegenübersteht. Unter "weich" wird verstanden, daß die Oberfläche des Materials genügend eben ist, daß eine Verletzung von Blutbestandteilen infolge von Reibung vermindert wird; wenn jedoch Blutzellen nicht vorhanden sind, ist dies nicht von besonderer Bedeutung. "Inert" bezieht sich allgemein auf die gleiche Qualität wie Hämokompatibilität, aber bedeutet, daß das Kunststoff-Material selber im wesentlichen unschädlich ist und nicht in irgendeinem Ausmaß chemisch mit dem Blut reagiert. Der Blutbeutel sollte ausreichend transparent sein oder eine ausreichende Kontaktklarheit aufweisen, so daß während des typischen Einsatzes ein Assistent, eine Krankenschwester oder ein Arzt oder andere Person in die Lage versetzt wird, den Inhalt des Beutels visuell zu identifizieren und relevante Bluteigenschaften, einschließlich der Qualität (einschließlich der Farbe) und Quantität zu identifizieren. Diese Eigenschaften sind jedoch nicht absolut für die vorliegende Erfindung erforderlich, da es andere akzeptable Verfahren zur Identifizierung des Inhalts des Beutels gibt und dessen Qualität wie beispielsweise einer bestimmten Art der Färbung und/oder Frischheits-Codierung oder -Markierung.
Einige verschiedene Kunststoff-Materialien haben die ausreichenden Eigenschaften, geeignet zu sein, bei der vorliegenden Erfindung eingesetzt zu werden. Es wird betont, daß irgendein Kunststoff-Material, das die vorstehend genannten Erfordernisse an Flexibilität, Hämokompatibilität und Sterilisierbarkeit erfüllt in einem erfindungsgemäßen Blutbeutel-System brauchbar ist. Geeignete Klassen solcher Kunststoff-Materialien schließen beispielsweise ein: Polyester, Copolyester, Polyolefine und dgl. Die am meisten bevorzugten Kunststoff-Materialien sind jedoch elastomere Copolyester, noch spezieller Copolyesterether mit einer hohen Schmelzstärke und einer schnellen Kristallisationsgeschwindigkeit.
Die Copolyesterether nach einem mehr bevorzugten Aspekt der Erfindung werden abgeleitet von einer Dicarbonsäure-Komponente bestehend im wesentlichen aus 1,4-Cyclohexandicarbonsäure oder einem Ester-bildendes Derivat davon, wie beispielsweise Dimethyl-1,4-cyclohexandicarboxylat. Die Diol-Komponente besteht im wesentlichen aus 1,4-Cyclohexandimethanol und Polytetramethylenetherglykol. Die Copolyesterether umfassen weiterhin von 0,1 bis 1,5 Mol.-%, basierend auf der Säure- oder Glykol-Komponente, eines polyfunktionalen Vernetzungsmittels mit mindestens 3 Carboxyl- oder Hydroxyl-Gruppen.
Solche Copolyesterether werden in der US-A-4 349 469 offenbart, dessen Offenbarung hier durch Bezugnahme insgesamt aufgenommen wird. Ein solches bevorzugtes Kunststoff-Material besteht aus Copolyesterethern mit einer inhärenten Viskosität von 0,8 bis 1,5, umfassend
A. eine Dicarbonsäure-Komponente, bestehend im wesentlichen aus 1,4-Cyclohexandicarbonsäure mit einem trans-isomeren Gehalt von wenigstens 70 %,
B. eine Glykol-Komponente, bestehend im wesentlichen aus
(1) 1,4-Cyclohexandimethanol und
(2) 15 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Polyesterethers, Poly(tetramethylenether)glykol mit einem Molekulargewicht von 500 bis 1100; und
C. 0,1 bis 1,5 Mol.-%, bezogen auf Mol.-% Säure oder Glykol- Komponente, eines Vernetzungsmittels mit wenigstens drei funktionalen COOH- oder OH-Gruppen und mit 3 bis 60 Kohlenstoffatomen, wobei der Copolyesterether dadurch gekennzeichnet ist, daß er eine Düsenquellung zwischen -90º% und +100 % und eine minimale Kristallisationszeit von weniger als 2,5 min aufweist.
Die inhärente Viskosität (I.V.) ist ein Indikator der Verarbeitbarkeit und eine Zahl die in Beziehung zu setzen ist zu der Zusammensetzung und dem Molekulargewicht des Polyesters und wird in dl/g angegeben. Sie wird bestimmt durch Messung der Fließzeit einer Lösung einer bekannten Polymer-Konzentration und der Fließzeit des reinen Lösungsmittels in einem Kapillarviskosimeter und anschließender Berechnung der I.V. unter Verwendung der folgenden Gleichung:
{η}0,50% 25ºC = Inhärente Viskosität bei 25ºC bei einer Polymer-Konzentration von 0,50 g/100 ml Lösungsmittel.
ln = Natürlicher Logarithmus
ts = Probenfließzeit
to = Fließzeit des reinen Lösungsmittels
C = Konzentration des Polymer in g/100 ml Lösungsmittel = 0,50.
Die Quellung an der Düse wird in Prozent ausgedrückt und wird wie folgt berechnet unter Verwendung einer Düse mit 0,1 Zoll- Durchmesser.
Düsen-Quellung, % = Durchmesser in Zoll des Extrudats bei 6" - 0,1" x 100/0,1 Zoll
Wenn das Extrudat kleiner als 2, 5 mm (0,1 Zoll) im Durchmesser ist, ist die Düsenquellung eine negative Zahl, da keine Quellung auftritt. Wenn das Extrudat größer als 2,5 mm (0,1 Zoll) im Durchmesser ist, ist die Düsenquellung eine positive Zahl. Deshalb zeigt eine Düsenquellung von 0 % an, daß keine Änderung in der Größe des Extrudats auftritt.
Um die Verarbeitungszeit zu vermindern ist es sehr erwünscht, schnellkristallisierende Polyesterether einzusetzen. Die Geschwindigkeiten der Kristallisation von Copolyesterethern kann dadurch gemessen werden, daß man die Zeit (tp) während der Kristallisation bei verschiedenen Temperaturen bis zum Erreichen des exothermen Kristallisationspeaks bestimmt. Typischerweise gibt es eine Temperatur bei der tp geringer ist als bei irgendeiner anderen Temperatur. Dieser Minimal-Wert tp kann verwendet werden als einzelner Parameter zur Charakterisierung der Kristallisations-Geschwindigkeit. Je kürzer die minimale Kristallisations-Geschwindigkeit ist, um so schneller wird der Copolyesterether kristallisiert.
Bei dem zuvor beschriebenen Copolyesterether wird es bevorzugt, daß die 1,4-Cyclohexandicarbonsäure einen trans-isomeren-Gehalt von mindestens 80 % hat, das 1,4-Cyclohexandimethanol einen trans-isomeren-Gehalt von mindestens 60 % hat und das Molekulargewicht des Polytetramethylenetherglykols 500 bis 1000 ist.
Es wird bevorzugt, daß das Polytetramethylenetherglykol des Copolyesterethers in einer Menge von 20 % bis 35 %, bezogen auf das Gesamtgewicht des Copolyesters, vorhanden ist und daß das Vernetzungsmittel des Copolyesterethers Trimellithanhydrid ist.
Andere bevorzugte Ausgestaltungen des Copolyesterethers schließen eine bevorzugte Düsenquellung zwischen -50 % und +50 % ein; und eine bevorzugte minimale Kristallisationszeit von weniger als 1 min, mehr bevorzugt weniger als 1/2 min. Es wird auch bevorzugt, daß der Copolyesterether zusätzlich eine wirksame Menge eines phenolischen Antioxidans enthält. Eine bevorzugte wirksame Menge des phenolischen Antioxidans ist 0,1 % bis 1,0 % bezogen auf das Gewicht des Copolyesterethers.
Ein bevorzugtes phenolisches Antioxidationsmittel ist erhältlich von Ciba-Geigy unter dem Warenzeichen Irganox 1010. Dieser Zusatz ist eine trifuktionale Verbindung, die weiterhin die thermische Stabilität unterstützt und vorzugsweise ist 0,2 % in dem Polymer vorhanden.
Ein noch mehr bevorzugtes Kohlenstoff-Material wird offenbart in der US-A-4 349 469 und kann beschrieben werden als umfassend Copolyesterether mit einer inhärenten Viskosität von 0,8 bis 1,5 umfassend
A. eine Dicarbonsäure-Komponente bestehend im wesentlichen aus
1,4-Cyclohexandicarbonsäure (oder einem Esterbildenden Derivat davon) mit einem trans-isomeren- Gehalt von mindestens 80 %,
B. eine Glykol-Komponente, bestehend im wesentlichen aus
(1) 1,4-Cyclohexandimethanol mit einem trans-isomeren- Gehalt von mindestens 60 % und
(2) 20 bis 35 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Polyesterethers, Poly(tetramethylenether)glykol mit einem Molekulargewicht von 500 bis 1000, und
C. 0,1 bis 1,5 Mol.-%, bezogen auf die Mol.-% Säure- oder -Glykol-Komponente, eines Vernetzungsmittels mit wenigstens drei funktionalen COOH- oder OH-Gruppen und mit 3 bis 60 Kohlenstoffatomen,
wobei der Polyesterether dadurch gekennzeichnet ist, daß er eine Düsenquellung von zwischen -90 % und +100 % und eine minimale Kristallisationszeit von weniger als 2,5 min aufweist.
Ein brauchbarer bevorzugter Copolyesterether, der durch die vorstehende Beschreibung erfaßt wird, ist erhältlich von Eastman Chemical Products, Inc., Kingsport, Tennessee, und ist unter dem Warenzeichen ECDEL bekannt.
Ein anderes bevorzugtes Kunststoff-Material, das zum Einsatz in der vorliegenden Erfindung geeignet ist, ist ein Polyester von 1,4-Cyclohexandicarbonsäure und 1,4-Cyclohexandimethanol modifiziert mit 10 bis 30 Mol.-% dimerer Säure. Ein solcher Polyester wird offenbart in der US-A-4 045 431, dessen Offenbarung durch Bezugnahme hier vollständig aufgenommen ist. Ein solches geeignetes Kunststoff-Material, das in dem Patent offenbart wird, kann beschrieben werden als bestehend aus einem Polyester mit einer inhärenten Viskosität von mindestens 0,6, vorzugsweise mindestens 0,7, einem Biegemodulus von 30 000 psi (206 700 kPa) oder darunter und einem Schmelzpunkt von mindestens 140ºC, wobei der Polyester umfaßt:
A. eine Dicarbonsäure-Komponente, welche ist
(1) von 90 bis 70 Mol.-%, vorzugsweise 85 bis 75 Mol.-%, 1,4-Cyclohexandimethanolsäure mit einem trans-isomeren-Gehalt von mindestens 90 % und
(2) von 10 bis 30 Mol.-%, vorzugsweise von 15 bis 25 Mol.-% dimere Säure; und
B. 1,4-Cyclohexandimethanol mit einem trans-isomeren- Gehalt von mindestens 60 %.
Es wird zur Zeit bedacht, obwohl es nicht bevorzugt ist, daß das zuvor beschriebenen Kunststoff-Material eingearbeiteten nicht-toxischen Weichmacher wie beispielsweise Acetyltributylcitrat enthalten kann. Es wird zur Zeit auch bedacht, obwohl es nicht bevorzugt wird, daß das Kunststoff-Material, das zum Einsatz bei den Blutbeuteln der vorliegenden Erfindung geeignet ist, laminiert sein kann (beispielsweise mit zwei oder mehreren Schichten), wobei die einzelnen Kunststoffschichten aus dem gleichen oder verschiedenen Materialien sind. Das zur Zeit bevorzugte Verfahren zur Bildung des Schichtmaterials ist Coextrusion, obgleich irgendein gebräuchliches Verfahren der Coextrusion oder Extrusionslaminierung zur Herstellung dieser Materialien brauchbar sein wird.
Geeignete coextrudierte Strukturen schließen beispielsweise ein sind aber nicht beschränkt auf eine oder mehrere Schichten von mindestens einem Polyolefin und/oder Polyolefin-Copolymer, einer oder mehrerer Schichten von mindestens einem Polyester, wie beispielsweise einem elastomeren Copolyester und einer oder mehrerer Schichten von mindestens einem Adhäsiv, wie beispielsweise eines, das aus Copolyester hergestellt wurde. Eine bevorzugte coextrudierte Schichtstruktur wäre Copolyesterether/Adhäsiv/Polyolefin. Diese coextrudierten Materialien sind weniger durchlässig als die Einzelschichtmaterialien, haben aber vorzugsweise Sauerstoff- und Kohlenstoffdioxid-Durchlässigkeiten wie zuvor beschrieben.
Die wirksame blutstabilisierende Menge von Vitamin E ist die Menge die eine Steigerung der Blut- oder Blut-Komponenten Stabilität bei gelagertem Blut erzeugt, im Vergleich zu gelagertem Blut unter gleichen Bedingungen ohne Vitamin E. Eine Steigerung der Blutqualität bedeutet, daß das gelagerte Blut oder die Blut-Komponente besser für den klinischen Einsatz geeignet ist (beispielsweise bei der Infusion von Patienten) was für Blut oder rote Blutzellen üblicherweise bedeutet, daß sie im Anschluß an eine Lagerung eine geringere Zell-Lysis und eine höhere Zell-Lebensfähigkeit aufweisen im Vergleich zu Lagerung in einem vergleichbaren Blutbehälter der frei von Vitamin E ist. Diese Verbesserung zeigt sich im allgemeinen durch den verminderten Plasmahämoglobin-Gehalt, sowie verminderte osmotische Fragilität und/oder verminderte Hämolyse infolge einer H&sub2;O&sub2;-Beaufschlagung. Im allgemeinen verstreicht eine gewisse Zeit bevor die verbesserte Stabilität deutlich wird, typischerweise mindestens 14 Tage unter normalen Lagerbedingungen. Normale Lagerbedingungen sind typischerweise atmosphärischer Druck und 4ºC.
Eine typische bevorzugte wirksame Menge an Vitamin E ist 5 bis 100 mg/dl (dl = 100 ml) Blut; eine mehr bevorzugte wirksame ist 10 bis 50 mg/dl. Wenn das Vitamin E dem Blutbeuteln vor Einleitung von Blut zugegeben wird, wird die wirksame Menge natürliche bezogen auf das Volumen an Blut das später in den Blutbeutel gefüllt wird.
Das Vitamin E kann in konzentrierter Form oder als Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Alkohol, mit der gewünschten Konzentration dem Blutbeutel oder wenigstes einem Abteil davon, zugegeben werden. Es ist auch zu bedenken, daß das Vitamin E direkt in das Kunststoff-Material gegeben werden kann unter Verwendung konventioneller Verfahren, so daß eine wirksame Menge an Vitamin E während der Lagerung mit dem Blut in Kontakt steht.
Es ist davon auszugehen, daß irgendein Verfahren zur Einverleibung von Vitamin E in das Blutbeutelsystem zur Erhöhung der Blutstabilität geeignet ist für die vorliegende Erfindung. Beispielsweise kann Vitamin E in einem Blut enthaltenden Abteil vorhanden sein oder kann in einem zweiten versiegelten Abteil gelagert sein, das an den Hauptkörper des Beutels gehaftet ist oder den Schlauch und dann dem Blut nach der Blutsammlung zugegeben werden.
Es ist bekannt, daß Vitamin E einige Formen an α-Tocopherol umfaßt. Der Begriff "Vitamin E", wie er hier gebraucht wird, bezieht sich auf irgendeine Form von Vitamin E die existent ist (was veresterte Formen einschließt) oder irgendwelche Kombinationen hiervon. Eine Form von Vitamin E ist d-α-Tocopherol, das aus natürlichen Quellen isoliert wird und einzig aus dem natürlich auftretenden Stereoisomer RRR-α-Tocopherol besteht. Eine andere Form ist das d,l-α-Tocopherol, das auch als vollständig racemisches α-Tocopherol bekannt ist, was eine Mischung der 8 Stereoisomere ist, die während der Synthese hergestellt werden. Im allgemeinen wird die natürlich vorkommende α-d-Form und deren Ester bevorzugt gegenüber den synthetischen Formen wegen der höheren biologischen Potenz und der Abwesenheit von synthetischen Stereoisomeren, die einen Streß des menschlichen Körpers, der die Blutinfusion erhält, auslösen können. Es wird bevorzugt, daß die Reinheit von Vitamin E 97 % übersteigt, so daß es im wesentlichen frei von synthetischen Stereoisomeren ist. Typischer Ester schließen ein Alkylester wie C&sub1;-C&sub4;-Alkylester (beispielsweise d-α-Tocopherylacetat und -succinat) und Polyethylenglykolsuccinat.
Wir haben auch festgestellt, daß d-α-Tocopherol (RRR-α- Tocopherol) überraschenderweise wirksamer ist bei der Aufrechterhaltung der Integrität der Blutzellen als abgeleitete Vitamin E-Formen, wie beispielsweise der Acetatester (in Abhängigkeit von dem Kunststoff-Material und dessen Dicke). Die erfindungsgemäßen Blutbeutel können durch an sich bekannte Verfahren hergestellt werden. Der erfindungsgemäße Blutbeutel kann darüber hinaus irgendeine physikalische Gestalt, die im Stand der Technik bekannt ist, annehmen. Beispiele geeigneter Blutbeutelgestalten sind offenbart in den US-Patenten 4 451 259, 4 286 597, 4 300 559, 4 301 800, 4 507 387 und 4 222 379, deren Offenbarung hier durch Bezugnahme vollständig aufgenommen wird. Ein typischer Blutbeutel ist mit einem Zugansschlauch und verschlossenen Öffnungen versehen. Gewünschtenfalls kann der erfindungsgemäße Blutbeutel ein Mehrkammersystem sein, wobei eine erste Kammer das Blut aufnimmt oder mindestens eine Blutfraktion und andere Kammern andere begünstigende Substanzen enthalten können.
Zusätzlich können Vitamin E und andere günstige Substanzen dem hinzugegeben sein oder in der ersten oder zweiten Kammer, wie zuvor beschrieben enthalten sein, oder in einer oder mehreren Kammern. Die individuellen Kammern können ein oder mehrere gemeinsame Wände haben oder sie können separate Beutel sein, die durch Schläuche verbunden sind. Es ist wichtig, daß der Teil des Blutbeutels, der mit dem Blut während der Lagerung in Kontakt steht, aus dem Kunststoff-Material hergestellt ist, das flexibel, hämokompatibel und sterilisierbar ist und im wesentlichen frei von gefährdenden durch das Blut extrahierbaren Stoffen. Die anderen Teile des Blutbeutel, beispielsweise die Schläuche und/oder anderen Kammern können aus dem gleichen oder anderen Material, das für diesen Zweck geeignet ist, sein.
Die zuvor beschriebenen "anderen günstig wirkenden Substanzen" können Antikoagulanzien/Konservierungsmittel, Nährstoffzusätze, Salze, Mineralien, Antibiotika oder beliebige anderes Substanzen oder Mischung davon sein, die üblicherweise durch medizinisches oder Forschungspersonal in Zusammenhang mit gelagertem Blut, Fraktionen davon oder gelagerten biologischen Materialien eingesetzt werden. Beispiele für üblicherweise eingesetzte Antikoagulanzien/Konservierungsmittel sind: CPD (Citratphosphatdextrose) und CPDA-1 (Citratphosphatdextroseadenin). Ein Beispiel für einen Nahrungszusatz ist ADSOL, das Adenin, Dextrose, Mannitol und Kochsalz enthält (erhältlich über Fenwal Laboratories). Ascorbinsäure und deren Salze (Vitamin C) haben einen Spareffekt auf die Antioxidanzaktivität von Vitamin E in roten Blutzellen. Es wird deshalb an eine Kombination von Vitamin E und C zum Einsatz in dem System gedacht. Entsprechend können andere Verbindungen mit Antioxidanzwirkung wie β-Carotin (Vitamin A), etc., ebenfalls eingeschlossen werden.
Erfindungsgemäß zu lagerndes Blut kann in den Blutbeutel auf irgendeinem konventionellen Weg nach dem Stand der Technik eingebracht werden. Das Blut wird dann in dem Blutbeutel normalerweise bei 4ºC für eine gewünschten Zeitraum gelagert. Typischerweise wird Blut über 21 Tage bis zu 35 Tage bei dieser Temperatur gelagert; es ist jedoch möglich, geeignetes Blut zur Verfügung zu haben, wenn es unter Verwendung des erfindungsgemäßen Blutbeutels bis zu 49 Tagen gelagert wird. Es können in diesen Beuteln auch Blut oder andere Blut-Komponenten über fortgeschrittene Zeiträume in einem Gefrierschrank bei Temperaturen von -20 bis -196ºC gelagert werden; die erfindungsgemäßen Blutbeutel sind jedoch insbesondere brauchbar, wenn Blut und Blut-Komponenten gelagert werden, die oberhalb der Gefriertemperatur aufbewahrt werden müssen.
Es ist zu bedenken, daß die vorliegende Erfindung besonders brauchbar ist zur Lagerung vieler biologischer Lösungen, insbesondere von Blut und Blut-Produkten. Geeignete biologische Lösungen schließen ein sind aber nicht beschränkt auf Blut, rote Blutzellen, Plättchen, Plasma, Zellkulturen, und Nähr- und medizinische biologische Lösungen. Die gelagerten biologischen Lösungen, die den größten Nutzen von den erfindungsgemäßen Blutbeuteln ziehen sind jene, die rote Blutzellen und Plättchen enthalten. Rote Blutzellen und Plättchen sind bekannt dafür, daß sie einen guten Sauerstoff- und CO&sub2;-Austausch erfordern und sehr empfindlich und zugänglich für Zellzerstörung sind.

Beispiele

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher illustrieren aber nicht als Einschränkung derselben verstanden werden.

Beispiel 1

Das folgende Laboratoriums-Verfahren beschreibt die allgemeine Laboratoriums-Methode zur Herstellung des Copolyesterethers, der in den folgenden Beispielen eingesetzt wird.
In einen 500 ml Rundhalskolben, ausgestattet mit einem Stickstoffeinlaß, einem Rührer und einem destillativen Seitenarm wird das folgende gegeben:
55,7 g (0,278 Mol) t-Dimethylcyclohexandicarboxylat (DMCD)
0,25 g (0,0013 Mol) Trimellithanhydrid (TMA)
0,20 g Irganox 1010 Antioxidans-Stabilisator
25,1 g (0,025 Mol) Poly(tetramethylenoxidglykol) (PTMG mit einem Molekulargewicht von 1000)
37,5 g (0,260 Mol) 1,4-Cyclohexandirnethanol (CHDM)
100 ppm Titan (bezogen auf Acetylisopropyltitanat)
Der Kolben wird in ein Belmont-Metallbad bei 220ºC eingetaucht und es wird ein Ester-Austausch über 1 h durchgeführt während der Inhalt unter Stickstoffspülung gerührt wird. Die Temperatur wird dann auf 265ºC erhöht und es wird langsam ein Vakuum an das Ester-Austauschprodukt angelegt. Es wird ein Vakum-Level von 0,3 - 0,1 mm Quecksilber nach etwa 15 min erreicht. Das Vakuum wird über einen Zeitraum von 1 h aufrechterhalten, währenddessen das Ester-Austauschprodukt einer Polykondensation unterliegt und es zu einem deutlichen Anstieg der Schmelz-Viskosität kommt. Am Ende der einstündigen Zeitdauer wird das Metallbad als Wärmequelle entfernt und man läßt den Inhalt des Kolbens unter positiven Stickstoffdruck abkühlen. Der verfestigte Inhalt wird dann aus dem Kolben entfernt.
Der Copolyester hat die folgenden Eigenschaften: Inhärente Viskosität von 1,23: "Rd"-Farbe von 70,0, "a"-Farbe von -1,0 und einen "b"-Farbwert von 12,0. Das Polymer zeigt einen Schmelzpunkt, wie bestimmt durch differentielle Rastercalorometrie von 195 - 200ºC.
Die Rd-, a- und b-Werte beziehen sich auf die Farbskala und werden definiert oder erklärt wie folgt: "Rd" -Wert - Ausmaß der Reflektanz gegenüber einem weißen Farbstandard. Gebrauchsüblich wird der "Rd"-Wert definiert als die 100fache Lichtmenge, die von einer Probe reflektiert wird geteilt durch die Lichtmenge, die durch eine Standardreferenz reflektiert wird.
"a"-Werte - positive Werte für "a" zeigen eine Röte und negative Werte von "a" zeigen eine Grün-sein an.
"b"-Werte - positive Werte für "b" zeigen Gelbheit und negative Werte von "b" zeigen ein Blau-sein an.
Eine detailliertere Beschreibung dieser Begriffe ist erhältlich aus der Verfahrensvorschrift D2244 der American Society for Testing Materials (ASTM).

Beispiel 2

Der Zweck dieses Beispiels besteht darin, die Effektivität des erfindungsgemäßen Blutbeutel-Systems zu demonstrieren.
Die experimentellen Bedingungen waren wie folgt:
Es wurde Blut entsprechend dem anerkannten Standard gesammelt (beschrieben in den Technical Manual of the American Association of Blood Banks) von 32 gesunden Freiwilligen, von denen eine informierte Einwilligung erhalten wurde. 450 ml Venenblut wurde von jedem Subjekt entnommen und in Copolyesterether-Blutbeutel eingefüllt (der Copolyesterether wurde hergestellt gemäß der US-A-4 349 469 wie beschrieben nach der vorstehend genannten bevorzugten Methode und ist erhältlich über Eastman Chemical Products, Inc., unter dem Warenzeichen ECDEL, und es handelt sich hierbei um die Copolyester-Komponente die in den Beispielen verwendet wird), welche Standard- Konzentrationen an CPD-Antikoagulans enthielten (63 ml/Bluteinheit). Die Bluteinheiten wurden zentrifugiert in einer International-Zentrifuge-5000 mit einem Blutbankenrotor bei 2350 RPM über 7,17 min, dann wurde Plasma entfernt und die Nährstoffzusatzlösung ADSOL (100 ml) hinzugegeben. Das schließlich verpackte Zellenvolumen war etwa 70 %. Unter Verwendung steriler Arbeitsweise wurden natürliches Vitamin E (d-α- Tocopherol) und d-α-Tocopherylacetat in drei Endkonzentrationen von 5, 50 und 100 mg/dl hinzugegeben. Es wurden vier Beutel bei jeder Konzentration bei jeder Form des Vitamin E eingesetzt. Vier Vergleichsbeutel hatten kein hinzugegebenes Vitamin E und vier Blutbeutel hatten nur Ethanol alleine zugegeben. Das Blut bei 4ºC über bis zu 49 Tage in einem Standard- Blutbankengefrierschrank (Puffer Hubbard #PH750) unter Verwendung von konventionellen Blutbank-Verfahrensweisen gelagert. Als ein Indikator für Membranenverlust oder Zerstörung währen der Lagerung wurde ein osmotischer Fragilitäts-Test unter Verwendung einer hypotonischen Natriumchlorid-Lösung (NaCl) durchgeführt. Infolge des Unterschieds des osmotischen Drucks innerhalb und außerhalb der Blutzellen, der durch die Zugabe der hypotonischen Lösung erzeugt wird, tritt Wasser in die roten Blutzellen ein, was zu einem Anstieg des Drucks innerhalb der Zellen führt. Zellen mit geschwächten oder zerstörten Zellmembranen zerbrechen während des Tests, wobei Hämoglobin in die Lösung abgegeben wird. Ähnlich analytische Bedingungen wurden bei allen Proben eingesetzt.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle für die osmotische Fragilität für die Lagerung von roten Blutkörperzellen zusammengefaßt. Das Blut wurde an den Tagen 0, 1, 14, 28, 35, 42, 45 und 49 untersucht; aus Einfachheitsgründen werden jedoch im folgenden nur die Ergebnisse für den Tag 35 gezeigt, beaufschlagt mit einer hypotonischen 0,65%igen NaCl-Lösung. Diese Lagerungsdauer wurde ausgewählt da es sich hierbei um die maximale Lagerzeit handelt, die üblicherweise in der Industrie beobachtet wird. Die angegebenen Daten sind repräsentativ für die Daten die insgesamt erhalten wurden, und die Rückschlüsse, die aus diesen Daten gezogen werden sind im wesentlichen die gleichen. Es wurde die gleiche Lagerdauer in allen Beispielen eingesetzt. Die Daten mit Beutel mit hinzugegebenem Ethanol (kein Vitamin E hinzugegeben) wurden ebenfalls in die entsprechenden Vergleichsgruppen aufgenommen, da Ethanol keinen Effekt auf die untersuchten Parameter zeigte. Tabelle 1 Copolyester-Kunststoff-Material etwa 10 mil dick Form des zugegebenen Vitamin E Menge an Vitamin E mg/dl Prozentuale Hämolysis der roten Blutzellen beaufschlagt mit einer 0,65%igen NaCl-hypotonischen Lösung* d-α-Tocopherol d-α-Tocopherylacetat
* Zusätzliche Konzentrationen von NaCl wurden eingesetzt, um die osmotische Fragilität des Blutes zu bestimmen; wegen des Umgangs der Daten werden jedoch nur Daten für diese Konzentration wiedergegeben. Die wiedergegebenen Daten werden als repräsentativ angesehen. Die prozentuale Hämolyse ist ein Indikator für die osmotische Fragilität und wurde durch Analyse des Hämoglobin-Gehalts der Lösung bestimmt.
Wie in der Tabelle 1 gezeigt, reduziert Vitamin E die osmotische Fragilität der gelagerten Blutzellen in dem erfindungsgemäßen System um mehr als 30 %, obgleich die Dicke des Copolyester-Materials nicht die bevorzugte war. Diese Schlußfolgerung wurde bestätigt durch Regressions-Analyse, die einen statistisch bedeutsamen Effekt des Vitamin E's in dem System anzeigte.
Ergebnisse mit niedrigen Konzentrationen an d-α-Tocopherol sind nicht inkonsistent mit den vorstehenden Schlußfolgerungen. Diese Ergebnisse liegen innerhalb des experimentellen Fehlers und der günstige Effekt des d-α-Tocopherols ist nicht so ersichtlich bei dieser Dicke des Kunststoff-Materials.

Beispiel 3

Der Zweck dieses Beispiels besteht darin, weiterhin die Ergebnisse des Beispiels 2 zu bestätigen und die Dicke des Kunststoff-Materials in dem erfindungsgemäßen Vitamin E-basierten System zu vergleichen (unter Verwendung des oben genannten Copolyesters). In diesem Beispiel ist die Copolyesterdicke etwa 5 mil (0,13 mm). Diese Dicke gewährleistet eine ausreichende Stärke und andere physikalische Qualitäten die zur Lagerung von Blut und deren Komponenten erforderlich sind.
Die experimentellen Bedingungen sind wie folgt
Nach informierter Zustimmung wurden 450 ml Venenblut von drei gesunden Freiwilligen in dem Copolyester-Blutbeutel, der CDP als Antikoagulans enthielt, gesammelt. Das von den drei Spendern erhaltene Blut wurde dann vereinigt, um die Variation zwischen den roten Blutzellen zu minimieren (beispielsweise Vitamin E-Gehalt, Selen etc.). Die Bluteinheiten wurden in einer International-Zentrifuge-5000 mit einem Blutbankenrotor bei 5000 Rpm über 5 bis 7 min zentrifugiert. Der Plasma wurde ausgedrückt und verworfen (es wird festgehalten: ADSOL wurde in diesem Beispiel nicht eingesetzt).
Folien des Copolyester-Kunststoff-Materials wurden durch Hitze unter Bildung kleiner "Beutel" in einer Art ähnlich den Blutspeicherbeuteln versiegelt. In jeden kleinen Beutel wurden 9,9 ml gepackte rote Zellen (70 - 80 % Hämatokrit) pipettiert.
Es wurde d-α-Tocopherol oder d-α-Tocopherylacetat in absolutem Ethanol (1 % V/V) aufgelöst und 0,1 ml hinzugegeben, um eine Endkonzentration von 5, 50 oder 100 mg/dl gepackte rote Zellen jeweils zu erhalten. Es gab in jeder Gruppe vier Replikate und eine gleiche Anzahl an Vergleichen, denen kein Vitamin E hinzugegeben wurde. Jeder Beutel wurde unter einer Laminar-Fluß- Haube durch Falten eines Teils der oberen Hälfte versiegelt und die Faltung mit einem sterilen Papier-Clip gesichert.
Wie in Beispiel 2 wurde ein osmotischer Fragilitäts-Test eingesetzt als Indikator für Membranenverlust während der Lagerung unter Verwendung hypotonischer Kochsalzlösung. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 2 wiedergegeben (nur Ergebnisse für rote Blutzellen, die über 35 Tage gelagert und mit 0,65%iger NaCl-Lösung beaufschlagt wurden sind aus den zu Beispiel 2 diskutierten Gründen angegeben). Tabelle 2 Copolyester-Kunststoff-Material etwa 5 mil dick Form des zugegebenen Vitamin E Menge an Vitamin E mg/dl Prozentuale Hämolysis der roten Blutzellen beaufschlagt mit einer 0,65%igen NaCl-hypotonischen Lösung* Kein (Vergleich) d-α-Tocopherol d-α-Tocopherylacetat
Es ist davon auszugehen, daß die geringere Hämolyse in Tabelle 2 insgesamt im Vergleich zu Tabelle 1 eine Folge der Kunststoff-Materialdicke ist und teilweise auf den Unterschied der experimentellen Bedingungen zurückzuführen ist, wie geringere Blutprobenmenge bei höherem Oberflächen- Blutvolumen-Verhältnis und Abwesenheit von ADSOL.
Die statistische Analyse der prozentualen Hämolysis-Ergebnisse der Tabelle 2 zeigen, daß Vitamin E effektiv bei der Verminderung der osmotischen Fragilität von roten Blutzellen war, die in dem erfindungsgemäßen System gelagert wurden. Die Ergebnisse der Tabelle 2 zeigen auch, daß das d-α-Tocopherol wirksamer war als der Acetatester unter den experimentellen Bedingungen. Diese Ergebnisse zeigen, daß das erfindungsgemäße System von dem zuvor definierten Copolyester herrührt mit einer Dicke von etwa 5 mil (0,13 mm) plus 50 mg/dl Vitamin E in der alkoholischen Form (d-α-Tocopherol) war effektiver bei der Konservierung der Zell-Lebensfähigkeit während der Lagerung.

Beispiel 4

Der Zweck dieses Beispiel besteht darin zu demonstrieren, daß ein erfindungsgemäßer Blutbeutel der Vitamin E enthält, unter Verwendung von entweder einem Copolyester als feine Folie oder coextrudiert, ein wirkungsvoller Blutbeutel ist. Die experimentellen Bedingungen waren wie folgt:
Im Anschluß an eine informierte Zustimmung wurde sieben gesunden Freiwilligen 450 ml Venenblut entnommen. Es wurde ein 5 mil (0,13 mm) dicker Copolyester-Film, rein oder coextrudiert (1 mil (0,0,25 mm) Copolyester-Schicht, 0,5 mil (0,013 mm) adhäsive Bindeschicht und 3,5 mil (0,089 mm) Propylen/Ethylen-Copolymer-Schicht) in mittelkleine Beutel unter Verwendung von Wärmeversiegelung geformt. Es wurden 25 ml der gepackten roten Blutzellen (75 - 80 % Hämatokrit) mit CPD als Antikoagulans und ADSOL als Nährstoffzusatz gelagert. Der Vitamin E-Zusatz bestand aus entweder 50 mg/dl d-α-Tocopherol, d-α-Tocopherylacetat, einer 1:1 Mischung dieser beiden Formen oder d,l-αTocopherol. Es wurden 15 Replikate jeweils für den Copolyester und für den coextrudierten Copolyester angefertigt. Die Ergebnisse mit über 35 Tagen gelagerten Blutzellen sind in der folgenden Tabelle 3 zusammengefaßt. Tabelle 3 Vitamin E Partial-CO&sub2;-Druck mm Hg Prozentuale Hämolyse in Folge von Beaufschlagung mit 0,65%iger NaCl hypotonischer Lösung Plasma Hämoglobin mg % Copolyester, 5 mil (nicht coextrudiert) d-α-Tocopherol d-α-Tocopherylacetat d,l-α-Tocopherol d-α-Tocopherol + d-α-Tocopherylacetat Copolyester, 5 mil (coextrudiert) (a) (a) hergestellt aus etwa 1 mil Copolyester (wie oben), etwa 0,5 mil adhäsiver Verbindungsschicht (ein kommerzielles adhädiv, angegeben als ADMER AT469 von Mitsui Company) und etwa 3,5 mil Polypropylen-/Ethylen-Copolymer (angegeben als TENITE-Polyallomer 361A von Eastman Chemical Products, Inc.).
Es wurde aus den vorstehenden Daten abgeleitet, daß der coextrudierte Copolyester in Kombination mit verschiedenen Vitamin E-Quellen sich bei der Blutlagerung gut verhielt.

Beispiel 5

Der Zweck dieses Beispiels besteht darin die Wirkung der Vitamin E-Form (Alkohol versus Ester) und dessen Wechselwirkung mit der Dicke des Kunststoff-Materials (reihen- und coextrudiert) das erfindungsgemäß eingesetzt wird, aufzuzeigen.
Die experimentellen Bedingungen waren die folgenden:
Im Anschluß an informiertes Einverständnis wurden sieben gesunden Freiwilligen 450 ml Venenblut entnommen. Die anderen Bedingungen waren wie zu Beispiel 4 beschrieben mit folgenden Ausnahmen: Es wurden pro Polyesterbeutel sowohl aus reinem als auch extrudierten Material bei zwei Dicken untersucht, nämlich 5 und 10 mil (0,13 und 0,25 mm) (5 mil (0,13 mm) wie in (a) des Beispiels 4 oben und 10 mil (0,025 mm) unter Verwendung eines 8,5 mil (0,22 mm) Propylen/Ethylen-Copolymers anstelle von 3,5 mil (0,089 mm)). Es wurde CPD als Antikoagulans verwendet, aber die Nährstofflösung ADSOL wurde nicht eingesetzt. Die untersuchten Vitamin E-Formen waren: d-α-Tocopherol und dessen Ester d-α-Tocopherylacetat bei 50 mg/dl. Die Ergebnisse werden in der Tabelle 4 für über 35 Tage gelagerte rote Blutzellen zusammengefaßt.
Zusätzlich zu den früher gemessenen Parametern wurde die Hämolyse, die sich nach Beaufschlagung mit Wasserstoffperoxid ergab gemessen, um den Effekt zu bestimmen, den jede Form des Vitamin E's beim Schutze der roten Blutzellen gegen Verletzung infolge der Peroxide aufweist. Rote Blutzellen sind einer Verletzung durch Peroxid unterworfen soweit sie gelagert werden oder nach der Infusion. Tabelle 4 Material Vitamin E Partial-CO&sub2;-Druck mm Hg Prozentuale Hämolyse in Folge von Beaufschlagung Copolyester (nicht coextrudiert) d-α-Tocopherol d-α-Tocopherylacetat (coextrudiert) (a) Wie in Tabelle 3 (b) Wie in (a) ausgenommen, daß anstelle des 3,5 mil Polypropylen-/Ethylen-Copolymer dieses 8,5 mil ist.
Die Ergebnisse der Tabelle 4 zeigen überraschende Wechselwirkungen bei der Wirkung verschiedener Formen des Vitamin E (Alkohol versus Acetat). Insbesondere reduzierte bei dem nicht- coextrudiertem Copolyester die alkoholische Form die Hämolysis bei Hydrogenperoxid-Provokation gegenüber der Acetat-Form bei der 5 mil-Dicke (0,13 mm) aber nicht bei der 10 mil-Dicke (0,25 mm). Bei dem coextrudierten Copolyester führte die alkoholische Form zu einer Verminderung der Hämolysis in der H&sub2;O&sub2;-Provokation bei beiden Dicken.
Die unerwartete Wechselwirkung zwischen Vitamin E-Formen und dem Kunststoff-Material war bei den früheren Beispielen ersichtlich, obwohl bei manchen Fällen sie durch die zusätzlichen Wechselwirkungen mit der Nährstofflösung oder anderen Zusätzen maskiert sein können. Es sollte auch festgehalten werden, daß der Hydrogenperoxid-Test nicht bei allen Beispielen durchgeführt wurde.
Während die vorliegende Erfindung hier im Detail beschrieben wurde, können Variationen und Abwandlungen hiervon gemacht werden ohne vernünftigerweise den Rahmen der Erfindung zu verlassen.

Claims

1. Blut-Lagerungs-System umfassend einen Kunststoffbehälter und Vitamin E, dadurch gekennzeichnet, daß der Kunststoffbehälter aus elastomerem Copolyester hergestellt wurde, der im wesentlichen frei von durch Blut extrahierbaren Substanzen ist, die für den menschlichen Körper schädlich sind, wobei die Copolyesterwand des Behälters in Kombination aufweist:

a) eine Sauerstoffdurchlässigkeit von wenigstens 100 PU und eine Kohlenstoffdioxiddurchlässigkeit von wenigstens 800 PU;

b) eine Dicke im Bereich zwischen 3 und 15 mil (0,08 und 0,38 mm), vorzugsweise zwischen 5 und 10 mil (0,13 und 0,25 mm); und

daß die Menge an Vitamin E zwischen 5 bis 100 mg/dl Blut umfaßt.

2. Blut-Lagerungs-System nach Anspruch 1, wobei der elastomere Copolyester in der Folie einen Modulus von nicht mehr als 30 000 psi (206 700 KPa) aufweist, inert, weich, durchscheinend oder transparent ist und eine Sauerstoffdurchlässigkeit von wenigstens 250 PU und eine Kohlenstoffdioxiddurchlässigkeit von wenigstens 2 500 PU hat.

3. Blut-Lagerungs-System nach Anspruch 1, wobei das Vitamin ausgewählt ist aus d-Alpha-tocopherol, d-Alpha-tocopherylacetat, d-Alpha-tocopherylsuccinat und Mischungen davon.

4. Blut-Lagerungs-System nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Menge an Vitamin E 10 bis 50 mg pro dl Blut ist und der elastomere Copolyester zwischen 5 und 10 mil (0,13 und 0,25 mm) dick ist.

5. Blut-Lagerungs-System nach Anspruch 1, wobei das Vitamin E d-Alpha-tocopherol ist und der elastomere Copolyester zwischen 3 und 15 mil (0,08 und 0,38 mm) dick ist.

6. Blut-Lagerungs-System nach Anspruch 1, wobei der elastomere Copolyester ein Copolyesterether ist mit einer inhärenten Viskosität von 0,8 bis 1,5, umfassend:

A. Eine Dicarbonsäurekomponente, bestehend im wesentlichen aus 1,4-Cyclohexandicarbonsäure mit einem trans- Isomeren-Gehalt von wenigstens 70 %,

B. eine Glykolkomponente, bestehend im wesentlichen aus

(1) 1,4-Cyclohexandimethanol und

(2) 15 bis 50 Gew.-%, basierend auf dem Gewicht des Polyesterethers, Polytetramethylenetherglykol mit einem Molekulargewicht von 500 bis 1 100 und

C. 0,1 bis 1,5 Mol%, basierend auf Mol% der Säure oder Glykolkomponente, eines Vernetzungsmittels mit wenigstens drei funktionalen COOH- oder OH-Gruppen und mit 3 bis 60 Kohlenstoffatomen,

wobei der Copolyesterether dadurch gekennzeichnet ist, daß er eine Druckquellung zwischen -90 % und +100 % und eine minimale Kristallisationszeit von weniger als 2,5 Minuten aufweist.

7. Blut-Lagerungs-System nach Anspruch 6, wobei die Menge an Vitamin E 10 bis 50 mg pro dl Volumen an d-Alpha-tocopherol ist und der elastomere Copolyester zwischen 3 und 15 mil (0,08 und 0,38 mm) dick ist und ein Copolyesterether ist mit einer inhärenten Viskosität von 0,8 bis 1,5, umfassend:

A. Eine Dicarbonsäurekomponente, bestehend im wesentlichen aus 1,4-Cyclohexandicarbonsäure mit einem trans- Isomeren-Gehalt von wenigstens 80 %,

B. eine Glykolkomponente, bestehend im wesentlichen aus

(1) 1,4-Cyclohexandimethanol mit einem trans-Isomeren-Gehalt von wenigstens 60 % und

(2) von 20 bis 35 Gew.-%, basierend auf dem Gewicht des Polyesterethers, Polytetramethylenetherglykol mit einem Molekulargewicht von 500 bis 1 000 und

C. 0,1 bis 1,5 Mol%, basierend auf Mol% Säure oder Glykolkomponente, Trimellithsäureanhydrid,

wobei der Copolyesterether dadurch gekennzeichnet ist, daß er eine Druckquellung zwischen -50 % und +50 % und eine minimale Kristallisationszeit von weniger als einer Minute aufweist.

8. Blut-Lagerungssystem nach Anspruch 7, wobei das Blut-lagernde System zusätzlich eine förderliche Menge von wenigstens einem des Folgenden aufweist: Vitamin C, Antikoagulantien, Nährstoffe, Salze, Mineralien, Antibiotika oder Mischungen davon und der Copolyesterether, der den Kunststoffbehälter ausbildet, ist 5 mil (0,13 mm) dick und enthält zusätzlich eine wirksame Menge eines Phenolantioxidans.

9. Verfahren zur Lagerung von Blut oder wenigstens einer Blutfraktion, umfassend das in Kontakt bringen von Blut oder wenigstens einer Blutfraktion mit dem System nach einem der Ansprüche 1 bis 8.

10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei das Vitamin E d-Alpha- tocopherol ist und das Kunststoffmaterial 5 mil (0,13 mm) dick ist.

11. Zusammensetzung, geeignet zur Herstellung von Blutbehältern, umfassend die Menge an Vitamin E und das Copolyesterethermaterial nach einem der Ansprüche 1 bis 8.