DE69007695T2 - Fucosidase-Inhibitoren. - Google Patents
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Description
- Diese Erfindung betrifft neue Fucosidase-Inhibitoren. Insbesondere betrifft die Erfindung die Synthese von β-L-Homofuconojirimycin und verwandte 1-β-C-substituierte Desoxymannojirimycine.
- Sowohl Desoxynojirimycin (I) als auch α-Homonojirimycin (2), das erste Beispiel eines natürlich vorkommenden Azapyranoseanalogs einer Heptose, welches kürzlich von Omphalea diandra L. isoliert worden ist, sind wirksame Inhibitoren der α-Glucosidaseaktivität. Vgl. Kite et al., Tetrahedron Lett. 29, 6483-6486 (1988). Iminoheptitole, wie (2), bieten die Möglichkeit zur Synthese einer Klasse stabiler Aza-disaccharide, wie (3), die im Vergleich zu dem entsprechenden Azapyranose-Analogen, wie Desoxynojirimycin, eine zusätzliche Wirksamkeit und/oder Spezifizität verleihen können; beispielsweise war das β-D-Glucopyranosylderivat (3) von α-Homonojirimycin zuerst als synthetischer Übergangsstadiuminhibitor von α-Glucosidasen geplant. Vgl. Liu, J. Org, Chem. 52, 4717 (1987). Es wird klinischen Tests in bezug auf die Behandlung von Diabetes mellitus unterzogen. Vgl. Rhinehart et al., J. Pharmacol. Exptl. Therapeut. 241, 915-920 (1987).
- 1,5-Didesoxy-1,5-imino-L-fucitol, auch als Desoxyfuconojirimycin (DFJ) (4) bezeichnet, welches aus D-Lyxonolacton leicht herstellbar ist [Fleet et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 665-666 (1989)], ist ein sehr starker und hoch spezifischer Inhibitor für eine Anzahl von α-L-Fucosidasen der Säuger. Einige Fucosidase- Inhibitoren sind als antiretrovirale Mittel wirksam. Vgl. Fleet et al., FEBS Lett. 237, 128-132 (1988); Karpas et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85, 9229-9233 (1988); und U.S. Patent 4,849,430.
- In EP 0 315 017 sind 2-Hydroxymethylen-3,4,5-trihydroxypiperidinderivate, inklusive N-Alkyl-1-desoxynojirimycinderivate, geoffenbart, die eine antivirale Aktivität, insbesondere eine anti-retrovirale Aktivität gegen Visna-Virus aufweisen. Die EP 0 315 017 lehrt weiters die mögliche Verwendung der geoffenbarten Derivate zur prophylaktischen und heilenden Behandlung von durch Retroviren bei Menschen und Tieren hervorgerufenen Erkrankungen.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung wurden die neuen Fucosidase- Inhibitoren β-L-Homofuconojirimycin, auch als β-Methyl-desoxymannojirimycin bezeichnet, und verwandte 1-β-C-substituierte Desoxymannojirimycine synthetisiert. Die bevorzugten 1-β-C-substituierten Desoxymannojirimycine sind die β-Methyl-, β-Ethyl- und β- Phenyl-Derivate, obwohl andere neue β-Alkylderivate mit ein bis etwa sechs Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe auf ähnliche Weise hergestellt werden können.
- Die neuen Fucosidase-Inhibitoren der Erfindung wurden in einer Reihe von Schritten aus dem 5-Azido-6-O-tert.-butyldimethylsilyl-5-desoxy-2,3-O-isopropyliden-D-mannono-1-4-lacton synthetisiert. Letzeres Material ist eine bekannte Verbindung, die aus dem im Handel erhältichen L-Gulonolacton hergestellt wurde, wie zuvor im U.S. Patent 4,861,892 geoffenbart und von Fleet et al., Tetrahedron 45, 319-326 (1989) und Tetrahedron Lett. 29, 2871-2874 (1988) veröffentlicht.
- Alle die hier hergestellten neuen Verbindungen der Erfindung sind wirksame und spezifische kompetitive Inhibitoren der α-L- Fucosidase der menschlichen Leber (Vgl. die nachstehende Tabelle 1 und die Figur); so verringerte die Einführung einer anomeren Hydroxylgruppe mit der falschen Konfiguration in DFJ (4) zum Erhalt von β-L-Homonojirimycin (7) die Inhibition von α-L-Fucosidase nicht. Wenn die Methylgruppe in (7) für Ethyl substituiert wurde, stellte man fest, daß β-Ethyl-DMJ (8) noch immer ein sehr starker Fucosidase-Inhibitor war. Selbst β-Phenyl-DMJ (9), bei welchem die Methylgruppe durch eine große aromatische Gruppe substituiert ist, ist ein wirsarnerer Fucosidase-Inhibitor als DMJ (10), bei welchem die Methylgruppe durch Wasserstoff ersetzt ist. Das 6-epi-α-L-Homonojirimycin (6) mit der richtigen anomeren Hydroxylgruppe, doch mit der falschen Stereochernie der Methylgruppe, ist als Inhibitor 500mal schwächer als (7) mit der richtigen Methylchiralität, aber der falschen anomeren Konfiguration. Es ist bemerkenswert, daß nur DMJ (10) eine Inhibition der Mannosidaseaktivität aufwies; keine der anderen Verbindungen bewirkte irgendeine bedeutende Inhibition der Mannosidaseaktivität. Da keines der alkylierten Desoxymannojirimycine ein Mannosidase-Inhibitor ist, aber alle Fucosidase-Inhibitoren sind, ist es ganz offensichtlich, daß die Fähigkeit von Derivaten von DMJ (10), Mannosidasen zu hemmen, sehr empfindlich für Substituenten an der C-1-Positon ist.
- Es ist hier auch gezeigt, daß eine zweckmäßig geschützte Hydroxymethylgruppe die Hydrierstereochemie des Imins unabhängig von den anderen Gruppen am Piperidinring steuern kann. CH&sub2;OβGlucupyranosyl Mcβ-L-Homofuconojirimycin E b-1-C-Ethyl-desoxymannojirimycin Phb-1-C-Phenyl-desoxymannojirimycin
- Obwohl die Beschreibung mit Ansprüchen endet, die den Gegestand, der als die vorliegende Erfindung angesehen wird, darlegen und genau beanspruchen, nimmt man an, daß die Erfindung aus der nachfolgenden detaillierten Beschreibung bevorzugter Ausführungsformen der Erfindung in Zusammenhang mit der beigefügten Zeichnung besser verständlich ist, wobei
- Fig. 1 eine graphische Darstellung ist, die die Inhibition von α-L-Fucosidase der menschlichen Leber durch β-L-Homofuconojirimycin (N-Me-DFJ) und durch eine Kontrollverbindung, Desoxyfuconojirimycin (DFJ), zeigt. Die Aktivität des Enzyms wurde in Abwesenheit ( ) und Anwesenheit von DFJ ( ) und N-Me-DFJ (o) gemessen. Die Inhibition wurde als Prozentsatz der ungehemmten Reaktion gemessen. Titrationskurve mittels DFJ ( ).
- Kurzsynthesen von β-L-Homofuconojirimycin (7) und den anderen 1-β-C-substituierten Desoxymannojirimycinen (8) und (9) begann vom Azidolacton (17). So ergab die Zugabe von Methyllithium zu (17) das Addukt (18) in 72% Ausbeute, welches bei Hydrierung in Anwesenheit eines Katalysators aus Platin(IV)-oxid ein einziges Piperidin (21) ergab, Fp. 93º-94ºC, [α]D²&sup0; -47,3 (c, 1,06 in CHCl&sub3;) in 86% Ausbeute. Sowohl die Silyl- als auch die Isopropyliden-Schutzgruppen wurden von (21) entfernt, was β-L-Homofuconojirimycin [β-1-C-Methyl-desoxymannojirimycin] (7) ergab, Fp. 97º- 98ºC, [α]D²&sup0; -21,5º (c, 1,07 in H&sub2;0), in 95% Ausbeute. Zugabe von vinylmagnesiumbromid zu Azidolacton (17) ergab das Monoaddukt (19) (90%), welches bei Hydrierung (22) ergab, Fp. 55º-56ºC, [α]D²&sup0; -37,7º (c, 1,26 in CHCl&sub3;), in 80% Ausbeute. Nachfolgende Säurehydrolyse von (22) ergab β-1-C-Ethyl-desoxymannojirimycin (8), Fp. 54º-56ºC, [α]D²&sup0; -6,5º (c, 1,07 in H&sub2;O), in 95% Ausbeute. Auf ähnliche Weise ergab die Zugabe von Phenylmagnesiumbromid zu (17) (20) (86% Ausbeute), welches bei Hydrierung (23) ergab, Fp. 86º-87ºC, [α]D²&sup0; 0,0º (c, 1,05 in CHCl&sub3;), in 81% Ausbeute; hydrolytische Entfernung der Schutzgruppen ergab β-1-C-Phenyldesoxymannojirimycin (9), Fp. 77º-79ºC, [α]D²&sup0; +62,oº (c, 0,57 in H&sub2;O), in 90% Ausbeute. Für jedes der geschützten Heptitole zeigt der kleine Wert der Kopplungskonstanten zwischen H-1 und H-2 (J1,2 2,5-2,6 Hz) im Gegensatz zu jenem zwischen den transdiaxialen Protonen H-4 und H-5 (J4,5 10,0-10,1 Hz) ein cis- Verhältnis zwischen H-1 und H-2 an; somit geht die Hydrierung von C=N gleichbleibend und ausschließlich von der am wenigsten behinderten Seite aus.
- Man wird verstehen, daß die neuen Fucosidase-Inhibitoren der Erfindung in freier Basenform sowie in biologisch und pharmazeutisch akzeptablen Salzformen, wie z.B. HCl, Acetat, Carbonat, Sulfat, Oxalat u. dgl., existieren können.
- Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung weiter, obwohl die Erfindung nicht auf diese spezifischen Beispiele eingeschränkt ist.
- Die Fp. wurden auf einem Kofler-Block aufgezeichnet. Die Infrarotspektren wurden auf einem Perkin-Elmer 297-Spektrophotometer aufgezeichnet. Die optische Drehung wurde auf einem Perkin- Elmer 241-Polarimeter gemessen; die Konzentrationen sind in g/100ml angegeben. Die ¹H NMR-Spektren wurden bei 200 MHz auf einem Varian Gemini-Spektrometer, oder bei 300 MHz auf einem Bruker WH 300-Spektrometer, oder bei 500 MHz auf einem Bruker AM 500-Spektrometer laufen gelassen; COSY-Spektren wurden routinemäßig bei der Interpretation der Spektren verwendet. ¹³C NMR- Spektren wurden auf einem Varian Gemini (50 MHz)- oder auf einem Bruker AM 250 (62,9 MHz)- oder auf einem Bruker AM 500 (125,0 MHz)-Spektrometer aufgezeichnet. Für die NMR-Spektren in D&sub2;O wurde 1,4-Dioxan (δ 67,7) als interner Standard verwendet. Die Massenspektren wurden auf VG Micomass ZAB 1F- oder -MM 30F-Spektrometern aufgezeichnet. Die Mirkoanalysen wurden mittels der Mikroanalysedienste des Dyson Perrins Laboratory, Oxford, UK;, durchgeführt. Eine DC (Dünnschichtchromatographie) wurde auf mit Aluminium vorbeschichteten Silikagel-(Merck)-Platten durchgeführt, und die Verbindungen wurden mit einem Spray aus 0,2 % Gew./Vol. konzentrierter Schwefelsäure und 5% Ammoniummolybdat in 2N Schwefelsäure sichtbar gemacht. Die Flash-Chromatographie wurde unter Verwendung von Merck Kieselgel 60, 230-400 Mesh, durchgeführt. Tetrahydrofuran wurde aus einer mit Natrium in Anwesenheit von Benzophenon unter trockenem Stickstoff getrockneten Lösung destilliert. L-Gulonolacton wurde von Sigma Chemical Company erhalten und in 5-Azido-6-O-tert.-butyldimethylsilyl-5-desoxy-2,3- O-isopropyliden-D-mannono-1,4-lacton (5) übergeführt, wie zuvor in U.S. Patent 4,861,892 und von Fleet et al., Tetrahedron 45, 319- 326 (1989) und Tetrahedon Lett. 29, 2871-2874 (1988) beschrieben.
- Methyllithium (1,4 M in Ether, 1,76 ml, 1,10 Äquiv.) wurde zu einer Lösung von 5-Azido-6-O-tert.-butyldimethylsilyl-5-desoxy-2,3-O-isopropyliden-D-mannono-1,4-lacton (17) (80O mg, 2,24 mmol) in Tetrahydrofuran (15 ml) bei -78ºC unter Stickstoff zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 10 min lang bei -78ºC gerührt, wonach eine DC (Ethylacetat:Hexan, 1:3) kein Ausgangsmaterial (Rf 0,21) und ein Hauptprodukt (Rf 0,27) zeigte. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässeriger Ammoniumchloridlösung (2 ml) abgeschreckt, mit Ether (20 ml) verdünnt und mit Wasser (2 x 20 ml) gewaschen; die organische Schicht wurde getrocknet (Magnesiumsulfat), und das Lösungsmittel wurde entfernt, was nach Reinigung mittels Flash-Chromatographie (Ethylacetat:Hexan, 1:5) 1-C-Methyl-5-azido-6-O-tert.-butyldimethylsilyl-2,3-O-isopropyliden-D-mannofuranose (18) (602 mg, 72%) ein farbloses Öl, ergab,vmax(CHCl&sub3;): 3430 (br, OH), 2100 (N&sub3;)cm&supmin;¹.
- 1-C-Methyl-5-azido-6-O-tert.-butyldimethylsilyl-2,3-O-isopropyliden-D-mannoluranose (18) (550 mg, 1,47 mmol) in Ethylacetat (15 ml) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre in Anwesenheit eines Katalysators aus Platin(IV)-oxid (100 mg) bei Raumtemperatur 40 h lang gerührt, wonach eine DC (Ethylacetat:Hexan, 3:2) kein Ausgangsmaterial (Rf 0,9) und ein Hauptprodukt (Rf 0,5) zeigte. Der Katalysator wurde durch Filtration der Reaktionsmischung durch Celite entfernt, und das Lösungsmittel wurde entfernt, was nach Reinigung mittels Flash- Chromatographie (Ethylacetat:Hexan, 1:1) β-1-C-Methyl-6-O-tert.- butyldimethylsilyl-2,3-O-isopropyliden-desoxymannojirimycin (21) (420 mg, 86%), ergab, Fp. 93º-94ºC, [α]D²&sup0; -47,3º (c, 1,06 in CHCl&sub3;), νmax (CHCl&sub3;): 3470 (br, OH und NH) cm&supmin;¹. (Gefunden: C 58,23; H 10,24; N 4,08. C&sub1;&sub6;H&sub3;&sub3;NO&sub4;Si erfordert: C 58,01; H 9,97; N 4,23%).
- β-1-C-Methyl- 6-O-tert.-butyldimethylsilyl-2,3-O-isopropyliden-desoxymannojirimycin (21) (175 mg, 0,53 mmol) in 50% wässeriger Trifluoressigsäure (10 ml) wurde 4 h lang bei Raumtemperatur gerührt, und die Reaktionsmischung wurde zur Trockene eingedampft; der Rückstand wurde mit Chloroform (2 x 5 ml) gewaschen, was das Trifluoracetatsalz von (7) ergab. Reinigung mittels Ionenaustauschchromatographie (Sigma CG-400 OH&supmin;-Form, dann Aldrich 50x, 8-100, H +-Form, eluiert mit 0,5 M wässerigem Ammoniumhydroxid) ergab die hygroskopische freie Base, β-L-Homofuconojirimcin (7), (89 mg, 95%), Fp. 97º-98ºC, [α]D²&sup0; -21,5º (c, 1,07 in H&sub2;0), νmax (KBr): 3700-3000 (br, OH und NH) cm&supmin;¹. (Gefunden: C 47,16; H 8,86; N 7,67. C&sub7;H&sub1;&sub5;NO&sub4; erfordert: C 47,46; H 8,47; N 7,91%).
- 1-C-vinyl-5-Azido-6-O-tert.-butyldimethylsilyl-2,3-O-isopropyliden-D-mannofuranose (19). Vinylmagnesiumbromid (1,0 M in Tetrahydrofuran, 1,0 m1, 1,05 Äquiv.) wurde zu einer Lösung von 5-Azido-6-O-tert.-butyldimethylsilyl-5-desoxy-2,3-O-isopropyliden-D-mannono-1,4-1acton (17) (340 mg, 0,95 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) bei -78ºC unter Stickstoff zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei -78ºC 10 min lang gerührt, wonach eine DC (Ethylacetat:Hexan, 1:5) kein Ausgangsmaterial (Rf 0,27) und ein Hauptprodukt (Rf 0,33) zeigte. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässeriger Ammoniumchloridlösung (2 ml) abgeschreckt, mit Ether (20 ml) verdünnt und mit Wasser (2 x 20 ml) gewaschen; die organische Schicht wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und das Lösungsmittel entfernt, was nach Reinigung mittels Flash-Chromatographie (Ethylacetat:Hexan, 1:7) 1-C-Vinyl-5-zido-6-O-tert.-butyldimethylsilyl-2,3-O-isopropyliden-D-mannofuranose (19) (331 mg, 90%), farb1oses Öl, ergab; νmax (CHCl&sub3;): 3410 (br, OH), 2100 (N&sub3;), 1650 (schwach, C=C) cm&supmin;¹.
- Die Azidooctulose (19) (320 mg, 0,83 mMol) in Ethylacetat (10 ml) wurde in einer Wasserstoffatmosphäre in Anwesenheit eines Katalysators aus Platin(IV)-oxid (50 mg) bei Raumtemperatur 18 h lang gerührt, wonach eine DC (Ethylacetat: Hexan, 1:1) kein Ausgangsmaterial (Rf 0,82) und ein Hauptprodukt (Rf 0,23) zeigte. Der Katalysator wurde durch Filtration der Reaktionsmischung durch Celite entfernt, und das Lösungsmittel wurde entfernt, was nach Reinigung mittels Flasch-Chromatographie (Ethylacetat:Hexan, 1:2) β-1-C-Ethyl-6-O-tert.-butyldimethylsilyl- 2,3-O-isopropyliden-desoxymannojirimycin (22) (230 mg, 80%), Fp. 55º-56ºC [α]D²&sup0; -37,7º (c, 1,26 in CHCl&sub3;), ergab; νmax (CHCl&sub3;): 3600-3100 (br, OH und NH) cm&supmin;¹. (Gefunden: C 59,25; H 10,49; N 3,79. C&sub1;&sub7;H&sub3;&sub5;NO&sub4;Si erfordert: C 59,13; H 10,14; N 4,06%).
- β-1-C-Ethyl-desoxymannojirimycin (8). Das geschützte Imino-octitol (22) (180 mg, 0,52 mmol) in 50% wässeriger Trifluoressigsäure (14 ml) wurde bei Raumtemperatur 4,5 h lang gerührt, und die Reaktionsmischung wurde zur Trockene eingedampft; der Rückstand wurde mit Chloroform (2 x 5 ml) gewaschen, was das Trifluoracetatsalz von (8) ergab. Reinigung mittels Ionenaustauschchromatographie (Sigma CG-400 OH&supmin;-Form, danach Aldrich 50x, 8-100, H+ -Form-mit O,5 M wässerigem Ammoniumhydroxid eluiert) ergab die sehr hygroskopische freie Base β-1-C-Ethyl-desoxymannojirimycin (8), (95 mg, 95%), Fp. 54º-56ºC, [α]D²&sup0; -6,5º (c, 1,07 in H&sub2;0), νmax (KBr): 370O-3000 (br, OH und NH) cm&supmin;¹.
- 1-C-Phenyl-5-azido-6-O-tert.-butyldimethylsilyl-2,3-O-isopropyliden-D-mannofuranose (20). Phenylmagnesiumbromid (3,0 M in Ether, 0,30 ml, 1,05 Äquiv.) wurde zu einer Lösung aus 5-Azido-6-O-tert.- butyldimethylsilyl-5-desoxy-2,3-O-isopropyliden-D-mannono-1,4- lacton (17) (300 mg, 0,84 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) bei -78ºC unter Stickstoff zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 10 min lang bei -78ºC gerührt, wonach eine DC (Ethylacetat:Hexan, 1:5) kein Ausgangsmaterial (Rf 0,27) und ein Hauptprodukt (Rf 0,38) zeigte. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässeriger Ammoniumchloridlösung (2 ml) abgeschreckt, mit Ether (20 ml) verdünnt und mit Wasser (2 x 20 ml) gewaschen; die organische Schicht wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und das Lösungsmittel wurde entfernt, was nach Reinigung mittels Flash-Chromatographie (Ethylacetat:Hexan, 1:7) 1-C-Phenyl-5-azido-6-O-tert.-butyldimethylsilyl-2,3-O-isopropyliden-D-mannofuranose (20), (314 mg, 86%), ein farbloses Öl, ergab; νmax (CHCl&sub3;): 3380 (br, OH), 2100 (N&sub3;) cm&supmin;¹.
- Die Ketose (20) (300 mg, 0,69 mmol) in Ethylacetat (10 ml) wurde in einer Wasserstoffatmosphäre in Anwesenheit eines Katalysators aus Palladiumschwarz (50 mg) bei Raumtemperatur 35 h lang gerührt, wonach eine DC (Ethylacetat:Hexan, 1:1) kein Ausgangsmaterial (Rf 0,85) und ein Produkt (Rf 0,33) zeigte. Der Katalysator wurde mittels Filtration der Reaktionsmischung durch Celite entfernt, und das Lösungsmittel wurde entfernt, was nach Reinigung mittels Flash-Chromatographie (Ethylacetat:Hexan, 1:2) β-1-C-Phenyl-6-O-tert.-butyldimethylsilyl-2,3-O- isopropyliden-desoxymannojirimycin (23) (221 mg, 81%), Fp. 86- 87ºC, ergab; [α]D²&sup0; 0,0º (c, 1,05 in CHCl&sub3;), νmax (CHCl&sub3;): 3600-3100 (br, OH und NH) cm&supmin;¹. (Gefunden: C 64,10; H 9,26; N 3,40, C&sub2;&sub1;H&sub3;&sub5;NO&sub4;Si erfordert: C 64,12; H 8,91; N 3,56%).
- Das geschützte Phenyldesoxymannojirimycin (23) (180 mg, 0,46 mmol) in 50% wässeriger Trifluoressigsäure (14 ml) wurde 4 h lang bei Zimmertemperatur gerührt, und die Reaktionsmischung wurde zur Trockene eingedampft; der Rückstand wurde mit Chloroform (2 x 5 ml) gewaschen, was das Trifluoracetatsalz von (9) ergab. Reinigung mittels Ionenaustauschchromatographie (Sigma CG-400 OH&supmin; -Form, dann Aldrich 50x, 8-100, H+ -Form, mit 0,5 M wässerigem Ammoniumhydroxid eluiert, ergab die freie Base, β-1-C-Phenyl-desoxymannojirimycin (9), (99 mg, 90%), Fp. 77-79ºC, [α]D²&sup0; +62,0º (c, 0,57 in H&sub2;0), νmax (KBr): 3600-3000 (br, OH und NH) cm&supmin;¹.
- Inhibition von α-L-Fucosidase mittels β-L-Homofucanojirimycin (7) und 1-β-C-substituierter Desoxymannojirimycine (8) und (9), hergestellt wie oben, wurde folgendermaßen gezeigt:
- Post-mortem Leber vom Menschen, die bei -20ºC gelagert worden war, bis sie gebraucht wurde, wurde in entionisiertem Wasser (50%, Gew./Vol. ) in einem Potter-Elvehjem-Homogenisater homogenisiert und danach bei 37.000 g 30 min lang in einer MSE-18- Zentrifuge zentrifugiert. Der resultierende Überstand wurde als Quelle für Human-Glycosidasen verwendet. Ein lyophilisierter Leberextrakt von Charonia lampas wurde von Seikagaku Kogyo Co., Japan, zur Isolierung von α-L-Fucosidase mittels des von Iijima und Egami, J. Biochem. 70, 75-78 (1971) veröffentlichten Verfahrens erhalten.
- Die Glycosidaseaktivitäten in einem Extrakt einer Leber vom Menschen wurden unter Verwendung des geeigneten fluorigenen 4-Umbelliferyl-glycosidsubstrats (Koch- Light, Haverhill, Suffolk, U.K.) mit einer Konzentration von 0,5 mM am optimalen pH für jedes Enzym untersucht [Burditt et al., Biochem. J. 189, 467-473 (1980)]. Die Spezifität der Inhibitoren wurde durch Untersuchung der Glycosidasen in Anwesenheit und Abwesenheit einer 1mM Lösung jeder Verbindung bestimmt. Die Art der Inhibition von Human-α-L-fucosidase, der Ki-Wert, festgestellt unter verwendung des graphischen Verfahrens von Dixon, und die Auswirkung des pH-Werts auf die Inhibition wurden untersucht, wie zuvor von Al Daher et al., Biochem. J. 258, 613-615 (1989) beschrieben. Rinderepididymal- und Charonia lampas α-L-Fucosidase wurden unter Verwendung von Paranitrophenyl-α-L-fucopyranosid als Substrat in Phosphat-Citrat-Puffer (McIlvaine), pH 6,0, bzw. 0,15 M NaCl enthaltenden 0,005 M Natriumacetat-Puffer, pH 4,5, untersucht. Das graphische Lineweaver-Burk-Verfahren und sekundäre Auftragungen der Neigung gegen die Inhibitor-Konzentration wurden verwendet, um die Art der Inhibition und die Ki-Werte für diese Aktivitäten zu bestimmen.
- Die Inhibitionsergebnisse waren wie folgt: Tabelle 1 Zusammenfassung der Inhibition von (α-L-Fucosidase und anderen Glycosidasen Verbundung Inhibition der a-L-Fucosidase Ki (M) Andere Spezifitäten (% Inhibition bei 1mM) N-Acetyl-β-D-hexosaminidase α-D-Mannosidase b--D-Galactosidase * Synthetisiert aus DFJ, wie von Fleet et al., FEBS Lett 237, 128-132 (1988) beschrieben Tabelle 2 Vergleichsweise Inhibition von α-L-Fucosidase durch die Verbindungen 7, 8 & 9 Verbindung Ki (M) Rinder-epididymis C. lampas
- Verschiedene andere Beispiele werden für den Fachmann nach dem Lesen der vorliegenden Offenharung offensichtlich sein, ohne daß vom Geist und Umfang der Erfindung abgegangen wird. Alle solchen anderen Beispiele sollen im Umfang der beigefügten Ansprüche miteingeschlossen sein.
Claims (6)
1. 1 -β-C-substituiertes Desoxymannojirimycin der Formel
worin der 1-β-C-Substituent H eine Alkylgruppe mit einem bis sechs
Kohlenstoffatomen oder Phenyl ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, welche
β-1-C-Methyldesoxymannojirimycin ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, welche
β-1-C-Ethyldesoxymannojirimycin ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1, welche
β-1-C-Phenyldesoxymannojirimycin ist.
5. Verfahren zur Herstellung eines β-1-C-substituierten
Desoxymannojirimycins nach Anspruch 1, bei welchem 5-Azido-6-O-
tert.-butyldimethylsilyl-5-desoxy-2,3-O-isopropyliden-D-mannono-1,4-lacton mit einem alkylierenden Reagens, ausgewählt aus
Methyllithium, Vinylmagnesiumbromid und Phenylmagnesiumbromid,
umgesetzt und danach das resultierende Addukt katalytisch hydriert
und dann die Silyl-und Isopropylides-Suhutzgruppen hydrolytisch
entfernt werden.
6. Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung bei einem Verfahren
zur Inhibition von α-L-Fucosidase in einer biologischen
Flüssigkeit, bei welchem man eine zur Inhibition wirksame Menge
einer Verbindung nach Anspruch 1 auf diese biologische Flüssigkeit
einwirken läßt.
Applications Claiming Priority (1)
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| US07/371,943 US5100797A (en) | 1989-06-27 | 1989-06-27 | Fucosidase inhibitors |
Publications (2)
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| DE69007695D1 DE69007695D1 (de) | 1994-05-05 |
| DE69007695T2 true DE69007695T2 (de) | 1994-08-11 |
Family
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