DE69006452T2

DE69006452T2 - Derivate und Analoge von Pyrimidon zur Behandlung von Asthma und bestimmte Hautkrankheiten.

Info

Publication number: DE69006452T2
Application number: DE90312117T
Authority: DE
Inventors: John B Cheng
Original assignee: Pfizer Corp Belgium
Current assignee: Pfizer Corp Belgium
Priority date: 1989-11-13
Filing date: 1990-11-06
Publication date: 1994-05-11
Anticipated expiration: 2010-11-07
Also published as: EP0428313B1; IL96260A0; KR930001832B1; WO1991007177A1; ATE101040T1; HUT70052A; IE904058A1; IL96260A; CA2029704C; DK0428313T3; CA2029704A1; MY111474A; EP0428313A2; PT95854A; AU627631B2; JPH03209322A; JPH0662412B2; IE63472B1; WO1991007178A1; US5342842A

Description

Racemische oder optisch aktive Verbindungen der Formel (I), wie unten definiert, sind nützlich bei der Behandlung von Asthma oder entzündlichen Luftröhren- oder Hauterkrankungen, insbesondere bei chronischem Asthma, Heuschnupfen, Psoriasis, atopischer Dermatitis und Dermatitis als Folge von Kontakt-Überempfindlichkeit.
Es gibt derzeit nur wenig nützliche Therapien zur Behandlung von chronischem Asthma. Dexamethason, ein Steroid, das für eine derartige Behandlung benutzt wird, besitzt viele Nebenwirkungen, und es besteht ein ständiges Bedürfnis nach therapeutischen Mitteln, die, obwohl sie eine weniger starke Wirkung als Dexamethason besitzen, relativ frei von solchen Nebenwirkungen bei Dosierungen sind, die bei der Behandlung von Asthma wirksam sind. Das gleiche gilt für atopische Dermatitis, einer chronisch wiederkehrenden, juckenden, entzündlichen Hauterkrankung, die, ähnlich wie Asthma, im allgemeinen bei Personen mit familiärem Hintergrund von allergischer Veranlagung auftritt.
GB 1 588 639 offenbart gewisse 5-(substituierte Phenyl)oxazolidinone und Schwefelanaloga davon, die zentraldepressive, antidopaminergische, antinozizeptive und antikonvulsive Wirkungen besitzen. Die Verbindungen sollen auch Phosphodiesterase-Hemmer sein.
Verbindungen der Formel (I) und ihre Nützlichkeit als Antidepressiva sind kürzlich von Saccomano et al. in der veröffentlichten Internationalen Patentanmeldung WO87/06576 offenbart worden.
Auch eine besonders wertvolle Methode für die Synthese der optisch aktiven Verbindungen der Formel (I), worin X Sauerstoff, R² Methyl, R¹ exo-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl und Y 3,4,5,6-Tetrahydropyrimid-2(1H)-on-4-yl bedeuten, die unten ausführlich beschrieben ist, wird in der Internationalen Patentanmeldung Nr. PCT/US89/05228, angemeldet am 13. November 1989, offenbart.
Wir haben nun gefunden, daß racemische und optisch aktive Verbindungen der strukturellen Formel
worin
X für O oder NH steht;
R¹ eine (C&sub7;-C&sub1;&sub1;)-Polycycloalkyl-Gruppe;
R² Methyl oder Ethyl;
Y
R³ Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl, (C&sub2;-C&sub3;)-Alkenyl, Benzyl oder Phenetyl; und
R&sup4; Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl oder (C&sub2;-C&sub3;)-Alkanoyl bedeuten;
und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon, wenn X für NH steht, wertvoll sind bei der Behandlung von Asthma und entzündlichen Luftröhren- und Hauterkrankungen, insbesondere bei chronischem Asthma, Heuschnupfen, Psoriasis, atopischer Dermatitis und Dermatitis als Folge von Kontakt- Überempfindlichkeit.
Exemplarisch für R¹ als (C&sub7;-C&sub1;&sub0;)-Polycycloalkyl sind Bicyclo[2.2.1)heptyl, Bicyclo[2.2.2]octyl, Bicyclo[3.2.1]octyl, Tricyclo[5.2.1.02,6]decyl und Tricyclo[3.3.1.13,7]decyl.
Die bevorzugten Verbindungen besitzen R² als Methyl und X als Sauerstoff. Die wertvolleren Verbindungen besitzen R¹ als Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl:
Die wertvollsten Verbindungen der vorliegenden Erfindung, zusätzlich dazu, daß sie die bevorzugten oben angegebenen Bedeutungen für R² und X besitzen, besitzen R¹ als exo- Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl:
einschließlich der racemischen Form davon und jedes der das Racemat bildenden optisch aktiven Isomeren.
Die vorliegende Erfindung richtet sich vor allem auf die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Menschen, die unter Asthma oder einer entzündlichen Luftröhren- oder entzündlichen Hauterkrankung leiden. Diese Verbindungen sind besonders wertvoll bei der Behandlung von chronischem Asthma, Psoriasis und atopischer Dermatitis.
Für die Behandlung von Asthma oder einer entzündlichen Erkrankung, wie oben angegeben, werden die Verbindungen der Formel (I) leicht durch die oben zitierten präparativen Methoden von Saccomano et al. hergestellt.
Eine bevorzugte Methode für die Synthese der optisch aktiven Verbindungen der Formel (I), worin X Sauerstoff, R¹ exo-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl, R² Methyl und Y 3,4,5,6-Tetrahydropyrimid-2(1H)-on-4-yl bedeuten, ist speziell als Beispiel unten angegeben.
Wie auf Seite 25 der oben zitierten Patentanmeldung WO87/06576 angegeben, besitzen die Verbindungen der vorliegenden Nützlichkeit eine Wirksamkeit in vitro als Hemmer der Phosphodiesterase, hergestellt aus zerebralem Kortex von Ratten. Relevanter hinsichtlich ihrer Nützlichkeit bei der Behandlung von Asthma ist ihre Wirksamkeit als Hemmer der Phosphodiesterase, die aus Meerschweinchenlunge gewonnen wird, wie im Beispiel ausführlich beschrieben wird. Die Nützlichkeit bei der Behandlung von Asthma ergibt sich außerdem aus der Fähigkeit der vorliegenden Verbindungen der Formel (I), in vivo die eosinophile Migration in sensibilisiertes Lungengewebe in mit Antigen belasteten Meerschweinchen zu hemmen, wie im Beispiel 2 ausführlich beschrieben wird. Die Nützlichkeit der vorliegenden Verbindungen bei Dermatitis als Folge von Kontakt-Überempfindlichkeit ergibt sich aus der Fähigkeit der vorliegenden Verbindungen der Formel (I), in vivo Hautödem in gegen Ovalbumin sensibilisierten Meerschweinchen zu hemmen, wie im Beispiel 3 ausführlich beschrieben wird.
Es wurde außerdem durch Jon. M. Hanifin, M.D. gezeigt, daß die Leukozyten von Patienten mit atopischer Dermatitis eine erhöhte Phosphodiesterase-(PDE)-Aktivität und als Folge weniger intrazellulares cAMP besitzen. Siehe Grewe et al., J. Allergy Clin. Immunol. Bd. 70, Seiten 452-457, 1982. Die Einwirkung eines PDE-Hemmers auf die Zellen bewirkte eine beträchtliche Erniedrigung der Histamin-Freisetzung. Eine ähnliche Einwirkung eines PDE-Hemmers auf atopische B-Lymphozyten verminderte stark die spontane IgE-Synthese in mononuklearen Leukozyten-Kulturen. Da gezeigt wurde, daß sowohl PDE-Hemmer als auch Adenylcyclase-Stimulatoren klinisch wirksam sind (siehe Cooper et al., J. Invest. Dermatol. Bd. 84, Seiten 477-482, 1985) sind die vorliegenden Verbindungen auch für die Behandlung der atopischen Dermatitis indiziert. Dr. Hanifin hat eine Quelle von menschlichem PDE aus mononuklearen Leukozyten isoliert. Er wurde gefragt und hat gerne zugestimmt, 5-[3-(exo-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl]-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2(1H)-on in seinen Tests mit menschlichem PDE zu prüfen (siehe Cooper et al., oben zitiert). Im Vergleich zu Ro-20-1724 (bekannt für die klinische Nützlichkeit, zum Beispiel, bei der Behandlung von Psoriasis; J. Invest. Dermatol. Bd. 73, Seite 261, 1979) zeigte die vorliegende Verbindung sogar eine größere Potenz als Ro-20-1724 bei der Hemmung von PDE sowohl im Leukozyten-Homogenat-Präparat (IC50=0.2uM) als auch im intakten menschlichen peripheren Blut-Leukozyten-Präparat (IC50=0.3uM).
Bei der systemischen Behandlung von Asthma oder einer entzündlichen Luftröhren- oder Hauterkrankung mit einer Verbindung der Formel (I) beträgt die Dosis im allgemeinen 0.01 bis 2 mg/kg/Tag (0.5-100 mg/Tag bei einem typischen Menschen mit einem Gewicht von 50 kg) in einer Einzel- oder unterteilten Dosis, unabhängig vom Verabreichungsweg. Natürlich werden in Abhängigkeit von der genauen Verbindung und der genauen Natur der betreffenden Krankheit Dosierungen außerhalb dieses Bereiches gemäß Anweisung des behandelnden Arztes verschrieben werden. Bei der Behandlung von Asthma sind die intranasale Verabreichung (Tropfen oder Sprays), Inhalieren eines Aerosols durch den Mund oder die übliche orale Verabreichung im allgemeinen bevorzugt. Wenn jedoch der Patient nicht in der Lage ist zu schlucken oder die orale Aufnahme anderwärtig behindert ist, ist der bevorzugte systemische Verabreichungsweg der parenterale (im., i.v.), intranasale oder topische. Bei der Behandlung von entzündlichen Hauterkrankungen ist der bevorzugte Verabreichungsweg der orale oder topische. Bei der Behandlung von entzündlichen Luftröhrenerkrankungen ist der bevorzugte Verabreichungsweg der intranasale oder orale.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden im allgemeinen in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht, die mindestens eine der Verbindungen der Formel (I) zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Vehikel oder Verdünnungsmittel enthalten. Solche Zusammensetzungen werden im allgemeinen in üblicher Weise unter Benützung fester oder flüssiger Vehikel oder Verdünnungsmittel formuliert, wie sie für die gewünschte Verabreichungsart geeignet sind: für die orale Verabreichung in Form von Tabletten, Hart- oder Weich-Gelatine-Kapseln, Suspensionen, Körnchen oder Pulvern; für die parenterale Verabreichung in Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen; für die topische Verabreichung in Form von Lösungen, Gels, Lotionen, Salben oder Balsamen, im allgemeinen 0.1 bis 1% (Gew./Vol.) Wirkstoff enthaltend; und für die intranasale oder Inhalier-Verabreichung als 0.1 bis 1%ige (Gew./Vol.) Lösung.
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht, soll jedoch nicht auf die Einzelheiten davon beschränkt werden.

BEISPIEL 1

Hemmung von pulmonarer Phostphodiesterase (PDEIV)

Lungengewebe von Meerschweinchen wurde in eine Homogenisierungs-Pufferlösung (20mM Bistris, 5mM 2-Mercaptoethanol, 2mM Benzamidin, 2mM EDTA, 50mM Natriumacetat, pH 6.5) in einer Konzentration von 10 ml/g Gewebe gegeben. Das Gewebe wurde unter Verwendung eines Tekmar Tissumizer 10 Sekunden bei voller Geschwindigkeit homogenisiert. Phenyl-methyl- sulfonyl-fluorid (PMSF, 50mM in 2-Propanol) wurde unmittelbar vor der Homogenisierung zugesetzt, um eine End-PMSF-Konzentration von 50uM zu erhalten. Das Homogenisat wurde 10 Minuten bei 4ºC mit 12 000 x g zentrifugiert. Der Überstand wurde durch Gaze und Glaswolle filtriert und dann bei 4ºC auf eine 17 x 1.5 cm Kolonne von DEAE-Sepharose CL-6B, voräquilibriert mit Homogenisierungs-Puffer, gegeben. Eine Fließgeschwindigkeit von 1 ml/min wurde verwendet. Nachdem der Überstand durch die Kolonne durchgelaufen war, wurde die Kolonne mit einem Volumen Homogenisierungs-Puffer gewaschen, das mindestens das zweifache desjenigen des Überstandes betrug. Die PDE wurde mit einem linearen Gradienten von 0.05 - 0.1M Natriumacetat eluiert. Es wurden 100 x 5 ml Fraktionen gewonnen. Die Fraktionen wurden auf Basis der spezifischen PDEIV- Aktivität gesammelt, bestimmt durch [³H]cAMP-Hydrolyse und der Wirksamkeit einer bekannten PDEIV.

Herstellung von Testverbindungen -

Die Verbindungen wurden in einer Konzentration von 10&supmin;²M in DMSO gelöst, dann 1:25 mit Wasser verdünnt (4 x 10&supmin;&sup4;M Verbindung, 4% DMSO). Weitere aufeinanderfolgende Verdünnungen wurden in 4% DMSO vorgenommen, um die gewünschten Konzentrationen zu erreichen. Die DMSO-Endkonzentration in den Teströhrchen betrug 1%.
Die folgenden Materialien wurden bei 0ºC in dreifachem Ansatz zu einem 12 x 75 mm Glasröhrchen zugesetzt (alle Konzentrationen sind als Endkonzentrationen im Teströhrchen angegeben):
25 ul Verbindung oder DMSO (1%, Kontroll- und Leerprobe)
25 ul Testpuffer (25mM Tris, 10mM MgCl&sub2;, pH 7.5)
25 ul [3H]-cAMP (1 uM)
25 ul PDEIV-Enzym ( für die Leerprobe wird das Enzym 10 Minuten in kochendem Wasser vorinkubiert)
Die Reaktionsröhrchen wurden geschüttelt und 10 Minuten in ein Wasserbad (37ºC) gegeben, worauf die Reaktion unterbrochen wurde, indem die Röhrchen 2 Minuten in ein Bad mit kochendem Wasser gebracht wurden. Waschpuffer (0.5 ml, 0.1M HEPES/0.1M NaCl, pH 8.5) wurde zu jedem Röhrchen in einem Eisbad zugesetzt. Die Inhalte jedes Röhrchens wurden auf eine Affi-Gel 601-Kolonne (Boronat-Affinitätsgel, 1.2 ml Bettvolumen) gegeben, die vorgängig mit Waschpuffer äquilibriert wurde. Das [3H]cAMP wurde mit 2 x 6 ml Waschpuffer gewaschen und dann das [3H]5'AMP mit 6 ml 0.25M Essigsäure eluiert. Nach Durchmischen wurde 1 ml des Eluats zu 3 ml Atomlight Szintillations-Flüssigkeit in einem geeigneten Röhrchen zugesetzt, durchgemischt und auf [³H] ausgewertet.
Die prozentuelle Hemmung wurde bestimmt mit der Formel:
% Hemmung = 1 - DS cpm (Testverbindung) - DS cpm (leer (gekochtes Enzym))/DS cpm (Kontrolle (keine Verbindung) - DS cpm (leer (gekochtes Enzym))
DS = Durchschnitt
cpm = Counts (Impulse) pro Minute
Der IC50-Wert wird als diejenige Konzentration der Verbindung definiert, die 50% der spezifischen Hydrolyse von [3H]cAMP zu [3H]5'AMP hemmt.
In diesem Test zeigte racemisches 5-(3-(exo-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2(1H)-on eine IC&sub5;&sub0; von 0.5 uM. In diesem Test wurde im wesentlichen der gleiche Aktivitätsgrad bei jeder der zwei entsprechenden optisch aktiven enantiomeren Verbindungen festgestellt.

BEISPIEL 2

Hemmung der eosinophilen Migration in sensibilisiertes mit Antigen belastetes Lungengewebe von Meerschweinchen

Normale Hartley Meerschweinchen (300-350 g), geliefert von Charles River Laboratories, wurden 5-7 Tage vor der Sensibilisierung im Käfig gehalten. Die Meerschweinchen wurden dann mit 0.5 mg/kg anti-OA IgG1 oder Kochsalzlösung als Kontrolle sensibilisiert. Nach 48-72 Stunden wurden den Meerschweinchen in Gruppen von sechs Tieren jeweils Verbindungen bis zu 32 mg/kg unter Verwendung von 2% Tween 80 als Vehikel p.o. verabreicht. Nach 1-1.5 Stunden wurde den Tieren 5 mg/kg Pyrilamin i.p. injiziert. Dreißig Minuten nach der Pyrilamin- Verabreichung wurden die Tiere in einem Tri-R Airborn Infection Apparat 10 Minuten einem 0.1% Ovalbumin (OA) Aerosol ausgesetzt, gefolgt von einer Periode von 15 Minuten für den Abbau des Nebels (Druckluftdurchsatz = 20 l/min, Grundluftdurchsatz = 8.4 l/min). Die Meerschweinchen wurden aus dem Apparat entfernt und 18 Stunden vor der Tötung und dem nachfolgenden Lungenwaschverfahren im Käfig gehalten.
Die Meerschweinchen wurde mit 3 ml Urethan (0.5 g/ml) getötet und die Trachea vom umgebenden Gewebe freigelegt. Ein chirurgischer Faden wurde lose um die Trachea gelegt und ein Einschnitt in der Trachea etwa 1-2 cm von der Thymusdrüse vorgenommen. Eine stumpfe 15G, 1 cm Zuführnadel wurde in die Trachea eingesetzt und der Faden festgezogen, um die Nadel am Ort zu halten. Drei x 10 ml Kochsalzlösung wurden fünf mal in die Lungen gespült. Etwa 20-25 ml wurden wiedergewonnen und in ein konisches 50 ml Röhrchen auf Eis gegeben. Ein aliquoter Teil der Spülflüssigkeit (0.475 ml) wurde in ein Polystyrolröhrchen, enthaltend 0.025 ml 2% Triton X-100 Detergens, gegeben (im Doppel).
Die aliquote Probe mit Triton wurde mit 1 ml PBS/0.1% Triton-Puffer (pH 7.0) verdünnt. Der aliquoten verdünnten Probe (0.025 ml) wurde zusätzlich 0.125 ml PBS/0.1% Triton- Puffer zugesetzt. Eine kolorimetrische Reaktion setzte nach Zusatz von 0.300 ml 0.9 mg/ml o-Phenylendiamin-dihydrochlorid (OPD) in 50mM Tris-Puffer/0.1% Triton (pH 8.0) plus 1 ul/ml Wasserstoffperoxid ein. Nach 5-minütiger Inkubation wurde 0.250 ml 4M Schwefelsäure zugesetzt, um die Reaktion zu unterbrechen. Die O.D. der Mischung wurde bei 490 nm gemessen, wobei die Basis O.D. (leere Probe) abgezogen wurde.
O.D. Ablesungen im Doppel wurden gemittelt, um einen Einzelwert für jedes Tier zu erhalten. Der Durchschnitt der O.D. +/- Standardabweichung wurde berechnet unter Verwendung der erhaltenen sechs Werte innerhalb jeder Tiergruppe. Die spezifische EPO-Wirkung als Folge der Antigenbelastung wird berechnet nach der Formel:
1000 x [DS O.D. (sens., belastet) - DS O.D. (nicht sens., belastet)]
Die prozentuelle Hemmung der spezifischen EPO-Wirkung als Folge der Arzneimittel-Vorbehandlung wird berechnet nach der Formel:
DS O.D. (sens., Arzneimittel-behandelt, belastet) - DS O.D. (nicht sens., belastet)/DS O.D. (sens., belastet) - DS O.D. (nicht sens., belastet) x 100%
In diesem Test zeigte racemisches 5-(3-(exo-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy)-4-methoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2(1H)-on eine ED&sub5;&sub0; von 10 mg/kg.

BEISPIEL 3

Hemmung von Hautödem bei Meerschweinchen, sensibilisiert gegen Ovalbumin

Vier Meerschweinchen (Hartley, männlich, 350-400 g) wurden mit anti-Ovalbumin IgG1-Antikörper sensibilisiert. Zwei Meerschweinchen wurden oral 32 mg/kg Testverbindung und zwei anderen Meerschweinchen ein Vehikel (2% Tween 80) verabreicht. Eine Stunde nach der Verabreichung wurde jedem Meerschweinchen intravenös 1 ml Evan Blue (7 mg/ml) injiziert, und dann wurde seine Haut intradermal mit 0.1 Ovalbumin (0.1%) oder PBS belastet. Zwanzig Minuten nach der Belastung wurde die Haut entfernt und die Hautödemstelle (runde blaue Flecken an den Belastungsstellen) visuell geprüft.
Die Ovalbumin-Belastung ergab eine Ödembildung an der Hautstelle mit der Ovalbumin-Belastung, während die PBS-Belastung nur geringes Hautödem zeigte. Sowohl die Intensität als auch der Bereich der blauen Flecken an den mit Antigen belasteten Stellen waren merklich vermindert bei den zwei Meerschweinchen, die racemisches 5-(3-(exo-Bicyclo[2.2.1]hept-2- yloxy)-4-methoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2(1H)-on erhalten hatten, im Vergleich zum Ödem bei den Tieren, die Vehikel erhalten hatten.
Dieses Ergebnis zeigt, daß diese Verbindung gegen Antigen induziertes Hautödem bei Meerschweinchen wirksam ist.

BEISPIEL 4

(+)-(2R)- und (-)-(2S)-endo-Norborneol [(2R)- und (2S)-endo-Bicyclo[2.2.1]heptan-2-ol]

dl-Endonorborneol (5.0 g, 44.6 mmol) und Trichlorethylbutyrat (5.1 g, 23.2 mmol) wurden in 40 ml Diethylether gelöst. 4A-Molekularsieb (4 g) wurde zugesetzt und die Mischung bei Raumtemperatur gerührt. Pankreas-Lipase vom Schwein (Sigma, Typ II, roh) wurde portionsweise im Mengen von 0.5 g, 1.0 g, 1.0 g, 1.0 g und 0.5 g nach Zeiten von 0, 20, 43, 50 bzw. 67 Stunden zugesetzt. Die Reaktion wurde durch ¹HNMR verfolgt, und bei etwa 50%igem Umsatz (92h) wurde die Reaktionsmischung durch Diatomeenerde filtriert und im Vakuum ohne Hitze eingedampft. (Der Alkohol sublimiert leicht.) Der rohe Rückstand wurde an Silikagel mit einem Gradient-Eluentensystem von 2-25% Ether/Hexan "Flash"-chromatographiert, wodurch 2.9 g (15.9 mmol) (2R)-Endonorboryl-butyrat als klares Öl und 1.8 g (16.0 mmol) (2S)-Endonorborneol als weißer Feststoff erhalten wurden; [α]D= -2.03º; e.e. 87.2% (durch ¹HNMR des entsprechenden (S)-α-Methoxy-α-(trifluormethyl)phenylessigsäure(MTPE)-esters). Da die spezifische Drehung so klein ist, sind die durch NMR bestimmten e.e.-Werte ein viel verläßlicheres Maß der optischen Reinheit.
Das gewonnene Endonorbornyl-butyrat (2.3 g, 12.6 mmol), K&sub2;CO&sub3; (2.5 g, 18.0 mmol) und Methanol (65 ml) wurden bei Raumtemperatur 64 Stunden gerührt, bevor die Mischung zwischen Diethylether und Wasser verteilt wurde. Der organische Anteil wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;), filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch 1.3 g (11.6 mmol, 91.9% Ausbeute) (2R)-Endonorborneol erhalten wurde; [α]D= +2.7º; e.e. 87.6% (auf Basis des ¹HNMR des MTPA-Esters).
Diese Verfahrensstufen wurden mit einem Esterwechsel wiederholt, der nur zu einer 44%igen Umsetzung führte, wodurch (2S)-Endonorborneol niedriger optischer Reinheit in mehr als 90% Ausbeute erhalten wurde; [α]D= -0.88; e.e. 71.4 (auf Basis des ¹HNMR wie oben; und (2R)-Endonorborneol von höherer optischer Reinheit in 56.4%iger Ausbeute; e.e. größer als 95% (auf Basis des ¹HNMR wie oben).

BEISPIEL 5

3-[(2S)-exo-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy]- 4-methoxybenzaldehyd

Diethylazodicarboxylat (28.5 g, 27.7 ml, 0.141 mol) und Triphenylphosphin (36.9 g, 0.141 mol) wurden in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst. Zu dieser Lösung wurde (+ )-(2R)-endo-Norborneol (7.9 g, 0.0705 mol) in 100 ml Tetrahydrofuran zugesetzt, gefolgt von 3-Hydroxy-4-methoxybenzaldehyd (Isovanillin; 21.4 g, 0.141 mol) in 100 ml Tetrahydrofuran. Die erhaltene Mischung wurde zwei Tage unter Rückfluß erhitzt, dann gekühlt, mit 1.5 l Ether verdünnt, der Reihe nach gewaschen mit halben Volumina Wasser (2x), 0.5N NaOH (2x), Wasser und gesättigter Kochsalzlösung und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Die Reaktionsmischung wurde vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand an Kieselgel mit Gradientelution mit 0 bis 10% Ethylacetat chromatographiert, wodurch 8.5 g des vorliegenden Titelprodukts erhalten wurden, 8.5 g (49%), [α]D= +24.5º (Deuterochloroform).
Durch die gleiche Methode wurde (-)-(2S)-endo-Norborneol in 3-[(2R)-exo-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-methoxybenzaldehyd umgewandelt, identisch in den physikalischen Eigenschaften, mit Ausnahme des Vorzeichens der Drehung.

BEISPIEL 6

3-(3-[(2S)-exo-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy]- 4-methoxyphenyl)pentandinitril

Das Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels (8.5 g, 0.0346 mol) wurde in 250 ml Pyridin gelöst. Cyanessigsäure (14.6 g, 0.171 mol) und Piperidin (5 ml) wurden zugesetzt, und die Mischung wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur, dann 2 Stunden bei 60ºC und schließlich 24 Stunden bei 100ºC gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen im Vakuum entfernt und der Rückstand in 250 ml Ethylacetat aufgenommen, mit gesättigter NaHCO&sub3; und dann Wasser gewaschen, neuerlich vom Lösungsmittel befreit und aus Isopropylalkohol/Isopropylether umkristallisiert, wodurch 5.84 g (54%) des vorliegenden Titelprodukts erhalten wurden; Schmp. 121-123ºC; [α]D= +17.8º (Deuterochloroform).
Durch die gleiche Methode wurde das enantiomere Produkt des vorhergehenden Beispiels in 3-(3-[(2R)-exo-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-methoxyphenyl)pentandinitril umgewandelt, identisch in den physikalischen Eigenschaften, mit Ausnahme des Vorzeichens der Drehung.

BEISPIEL 7

3-(3-[(2S)-exo-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy]- 4-methoxyphenyl)glutaramid

Zum Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels (5.82 g, 0.0188 mol) in 150 ml 2:1 Aceton:H&sub2;O auf Volumenbasis wurde 5 ml 20%iges Na&sub2;CO&sub3; zugesetzt, gefolgt vom tropfenweisen Zusatz von 30%igem H&sub2;O&sub2; (8 ml, 0.094 mol), wobei eine Temperatur von 0-5ºC aufrechterhalten wurde. Nach Rühren während 16 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Mischung in Wasser (300 ml) und Ethylacetat (500 ml) gegossen und die Mischung 1 Stunde gerührt, um allen Feststoff zu lösen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit H&sub2;O und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wodurch ein kristalliner Rückstand erhalten wurde, der an Kieselgel unter Verwendung von 15:1 CH&sub2;Cl&sub2;:CH&sub3;OH als Eluens "Flash"- chromatographiert wurde, wodurch 3.7 g des vorliegenden Titelprodukts erhalten wurden, Schmp. 198.5-199.5ºC; IR(KBr) 3335, 3177, 2952, 1674, 1631, 1516, 1406, 1256, 1142, 1003, 809. 685, 641 cm&supmin;¹.
Durch die gleiche Methode wurde das enantiomere Produkt des vorhergehenden Beispiels in 3-(3-[(2R)-exo-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-methoxyphenyl)glutaramid umgewandelt, identisch in den physikalischen Eigenschaften, mit Ausnahme des Vorzeichens der Drehung.

BEISPIEL 8

5-(3-[(2S)-exo-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4- methoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2(1H)-on

Zum Titelprodukt des vorhergehenden Beispiels (3.7 g, 0.0107 mol), gelöst in 250 ml Pyridin, wurde Bleitetraacetat (10.92 g, 0.0246 mol) in 250 ml Pyridin zugesetzt. Nach Rühren während 30 Stunden wurde die Reaktionsmischung im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und der ölige Rückstand in 100 ml CH&sub2;Cl&sub2; aufgenommen, mit H&sub2;O und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und vom Lösungsmittel befreit. Die erhaltenen Feststoffe wurden mit Ether verrieben, wodurch das vorliegende Titelprodukt als weißer Feststoff erhalten wurde, 1.21 g; Schmp. 202-203ºC; [α]D= +14.45º (Deuterochloroform).
Durch die gleiche Methode wurde das enantiomere Produkt des vorhergehenden Beispiels in 5-(3-[(2R)-exo-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-methoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2(1H)-on umgewandelt, identisch in den physikalischen Eigenschaften, mit Ausnahme des Vorzeichens der Drehung.

Claims

1. Verwendung einer Verbindung der Formel:

worin

R¹ eine Polycycloalkyl-Gruppe mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen bedeutet;

R² Methyl oder Ethyl bedeutet;

X für O oder NH steht;

Y

bedeutet;

R³ Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl, (C&sub2;-C&sub3;)-Alkenyl, Benzyl oder Phenetyl bedeutet; und

R&sup4; Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl oder (C&sub2;-C&sub3;)-Alkanoyl bedeutet;

oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon, wenn X für NH steht, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Menschen, die unter Asthma oder einer entzündlichen Luftröhren- oder entzündlichen Hauterkrankung leiden.

2. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 1 beansprucht, worin R² Methyl bedeutet und X für O steht.

3. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 2 beansprucht, worin R¹ Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl bedeutet.

4. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 3 beansprucht, worin R¹ exo-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yl bedeutet.

5. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), wie in Anspruch 4 beansprucht, worin diese Verbindung 5-(3-[(2S)- exo-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-methoxyphenyl)-3,4,5,6- tetrahydropyrimidin-2(1H)-on oder 5-(3-[(2R)-exo-Bicyclo[2.2.1]hept-2-yloxy]-4-methoxyphenyl)-3,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2(1H)-on ist.

6. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 beansprucht, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung eines Menschen, der unter chronischem Asthma, Psoriasis, Heuschnupfen, atopischer Dermatitis oder Dermatitis als Folge von Kontakt- Überempfindlichkeit leidet.