BEREICH DER ERFINDUNG
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Die Erfindung bezieht sich auf Fettsäuretherapie und
Zusammensetzungen für diese Therapie.
HINTERGRUND
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Strahlentherapie ist eines der hauptsächlichen
Behandlungsverfahren bei Krebs. Durch Strahlung wird
gesundes sowie karzinomatöses Gewebe geschädigt und diese
Schädigung ist eine der Haupteinschränkungen für ihre
Anwendung. Da die Strahlen die Haut durchdringen müssen,
um den Krebs zu erreichen, kann insbesondere eine
Schädigung der Haut ein großes Problem darstellen. Eine
solche Schädigung läßt sich durch große Sorgfalt bei der
Strahlendosierung, Richtung der Bestrahlung und
Konzentrierung der Strahlung auf ein Minimum reduzieren,
kann aber nicht vollständig ausgeschlossen werden. Die
Schädigung der Haut hat Brennen, Schmerzen, Jucken,
Entzündung und manchmal den Verlust der obersten
Hautschicht zur Folge. Wenn sie herabgesetzt, verhindert oder
rückgängig gemacht werden könnte, wäre dies großer
therapeutischer Fortschritt.
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Ionisierende Strahlung kann essentielle Fettsäuren
(EFAs) zerstören, indem sie die doppelten Bindungen
zerstört, die für ihre EFA-Aktivität wesentlich sind. Vor
vielen Jahren wurde nachgewiesen, daß ionisierende
Strahlung bei Tieren mit EFA-Mangel sehr viel
destruktiver war und auch Anzeichen von EFA-Mangel herbeiführte
(Decker et al. J. Nutrition 41: 507, 1950; Cheng et al.
J. Nutrition 48: 161 bis 82, 1952) . Es ist daher möglich,
daß ein Teil der Gewebeschäden durch Strahlung mit dem
Verlust von essentiellen Fettsäuren zusammenhängen kann.
Dies könnte insbesondere auf die Haut zutreffen, da EFAs
für die Funktion der Haut von außerordentlicher Bedeutung
sind.
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In Z. Hautkr., 62 (suppl.1) (1987), 100-103 wird
veröffentlicht, daß hohe Dosen von LS und GLS einen
Rückgang der mit Ekzemen verbundenen Hautveränderungen
bei Patienten bewirken können, die an konstitutionellen
Ekzemen leiden.
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EP 115 419 betrifft die Behandlung von
konstitutionellen Leiden, wie zum Beispiel Ekzemen, Asthma,
Allergien, Migräne und anderen Leiden, die mit Atopie
assoziiert werden, indem dem Patienten ein oder mehrere
Metabolite der Linolsäure zusammen mit einem oder
mehreren Metaboliten der α-Linolsäure verabreicht werden.
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Die Haupt-EFA bei der Diät ist die Linolsäure (LS),
um jedoch als EFA voll wirksam sein zu können, muß diese
Säure in Gamma-Linolensäure (GLS) umgewandelt werden.
Diese Umwandlung kann nicht in der Haut selbst
stattfinden, sondern muß in anderen Geweben, insbesondere
der Leber, erfolgen, von der die GLS und ihre Metabolite
in die Haut transportiert werden können. Zur optimalen
Gesundheit braucht die Haut einerseits sowohl Linolsäure
als auch andererseits GLS und ihre Metaboliten.
DIE ERFINDUNG
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Wir sind der Meinung, daß ein großer Teil der durch
Strahlentherapie verursachten Schädigung der Haut mit dem
Verlust von EFAs aus der Haut zusammenhängt, und auch,
daß die Schädigung der Haut durch Verabreichung von
entsprechenden EFAs herabgesetzt oder verhindert werden
kann. Linolsäure allein oder GLS allein sind wirksam,
optimale Ergebnisse lassen sich jedoch erzielen, wenn
sowohl Linolsäure als auch GLS vorgesehen werden.
Dihomogammalinolensäure (DGLS), in die GLS im Körper
umgewandelt wird, hat die gleiche Wirkung wie GLS und
Bezugnahmen auf die Verwendung von GLS bei dieser
Erfindung können als Bezugnahmen für die Verwendung von
DGLS zusammen mit ihr oder an ihrer Stelle angesehen
werden.
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Die Erfindung betrifft somit die Verwendung von LS
oder GLS/DGLS oder von beiden, um eine durch Strahlung
hervorgerufene Schädigung der Haut zu verhindern oder
rückgängig zu machen, und die Verwendung von LS oder
GLS/DGLS bei der Herstellung von Medikamenten zu solchen
Zwecken, bei welchen derartige Säuren eingesetzt werden.
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Die Mengen der Säuren betragen im Falle der
Linolsäure 0,1 bis 100 g pro Tag, vorzugsweise 1 bis 20 g pro
Tag, noch besser 2 bis 10 g pro Tag, und im Falle von
GLS/DGLS 0,01 bis 100 g pro Tag, vorzugsweise 0,1 bis 10
g pro Tag, noch besser 0,3 bis 2,0 g pro Tag.
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Die Verabreichung kann systemisch oder zur äußeren
Anwendung erfolgen und im letzteren Fall werden die
Fettsäuren als solche oder mit einem geeigneten Medium in
dem Bereich angewendet, der bestrahlt wird oder werden
soll. Medien können native Öle sein, in welchen die
Fettsäuren zu finden sind, oder solche oder die
Fettsäuren selbst in einer geeigneten chemischen Form,
gemischt als Creme, Gel, Lotion, Salbe oder in jeder
anderen geeigneten Aufmachung. Die Konzentrationen der
Fettsäuren bei der Herstellung zur äußeren Anwendung
können von 0,01 bis 100%, vorzugsweise 0,1 bis 20% und
noch besser 1 bis 10%, reichen.
EFAs IM ALLGEMEINEN
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Die erfindungsgemäß verwendeten Fettsäuren sind wie
folgt mit anderen EFAs verbunden:
(Linolsäure)
(Alpha-Linolensäure)
delta-6-Desaturase
(Gamma-Linolensäure)
Elongation
(Dihomogammalinolensäure)
delta-5-Desasturase
(Arachidonsäure)
(Adrensäure)
delta-4-Desasturase
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Die
Pfade sind normalerweise weder reversibel noch
sind beim Menschen die Säuren der Reihen n-3 und n-6
untereinander konvertibel.
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Diese Säuren, die natürlich die all-cis-
Konfiguration aufweisen, werden systematisch als Derivate
der entsprechenden Sterol-, Eikosantrien- oder Do-
kosansäuren bezeichnet, z.B. Delta-, 12-Oktadekadiensäure
oder Delta-4,7,10,13,16,19-Dokosahexansäure, doch ist die
numerische Bezeichnung wie zum Beispiel dementsprechend
18:2 n-6 oder 22:6 n-3 passend. Abkürzungen, zum
Beispiel, DHA für 22:6 n-3 (Dokosahexansäure) werden auch
verwendet, allerdings nicht, wenn n-3- und n-6-Säuren von
gleicher Kettenlänge und Sättigungsgrad existieren. Die
mehr oder weniger gebräuchlichen Trivialnamen werden
angegeben. Von der Reihe n-3 hat nur 18:3 n-3 einen
gebräuchlichen Trivialnamen: Alpha-Linolensäure. Sie
wurde früher als die Gamma-Linolensäure bestimmt und die
Bezugnahme in der Literatur allein auf Linolensäure,
besonders in der früheren Literatur, ist eine Bezugnahme
auf Alphasäure.
DERIVATE
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Die Säuren können als solche oder als pharmazeutisch
akzeptable und physiologisch gleichwertige Derivate
verwendet werden, wie zum Beispiel hier weiter unten für
GLS und DGLS detailliert dargestellt ist, und die
Bezugnahme auf eine der Säuren soll so erachtet werden,
daß die Bezugnahme auf die Säuren eingeschlossen ist,
wenn sie die Form solcher Derivate haben. Die
Gleichwertigkeit wird durch Eintragung in den hier angegebenen
Pfad gezeigt, wie durch die Wirkungen nachgewiesen wird,
die jenen der Säuren selbst oder von ihren natürlichen
Glyzerinestern entsprechen. Somit erfolgt die indirekte
Identifizierung von nützlichen Derivaten dadurch, daß sie
die wertvolle Wirkung der Säure selbst im Körper
besitzen, doch kann die Umwandlung direkt durch Gas-
Chromatographie der Konzentrationen in Blut, Körperfett
oder anderen Geweben mit Standardtechniken, zum Beispiel
jenen von Pelick et al., Seite 23, "Analysis of Lipids
and Lipoproteins" Ed Perkins, American Oil Chemists
Society, Champaign, Illinois, USA, gezeigt werden.
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Im Überblick ist das Verfahren geeignet, bei dem
Plasmaproben (1 ml) mit Chloroform:Methanol (2:1)
extrahiert werden. Der Extrakt wird durch neutrales
Natriumsalz gefiltert, bis zum trockenen Zustand verdampft
und in 0,5 ml Chloroform:Methanol aufgenommen. Die
Lipidanteile werden durch Dünnschichtchromatographie oder
Silikagelplättchen getrennt. Der Phospholipidanteil, der
so erachtet wird, daß er auf den Gehalt an essentiellen
Fettsäuren am empfindlichsten reagiert, wird unter
Verwendung von Bortrifluoridmethanol methyliert. Die
resultierenden Methylester der Fettsäuren werden getrennt
und mit einem Hewlett-Packard 5880 Gas-Chromatographen
mit einer sechs Fuß (183 cm) Säule gemessen, die mit 10%
Silar auf chromosorben WAW 106/230 gefüllt ist. Das
Trägergas ist Helium (30 ml/Min.) . Die Ofentemperatur
wird so programmiert, daß sie mit 2 C/Min. von 165 C auf
190 C ansteigt. Die Detektortem peratur beträgt 220 C,
die Injektortemperatur 200 C. Stehzeit und
Spitzenbereiche werden automatisch mit dem Hewlett-Packard
Level 4 Integrator berechnet. Die Spitzen werden durch
Vergleich mit Standardfettsäuremethylestern festgestellt.
ZUSAMMENSETZUNGEN FÜR DIÄTEN
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Die Erfindung wird in erster Linie in Form von
Behandlungsverfahren und pharmazeutischen Zusammensetzungen
beschrieben, es wird jedoch vorausgesetzt, daß die Gamma-
Linolensäure und andere Säuren in Form von
Diätergänzungen in eine Diätmargarine oder andere
Lebensmittel aufgenommen werden können und solche sind so
zu verstehen, daß sie unter den Begriff pharmazeutische
Zusammensetzung fallen, wenn sie den festgelegten Zwecken
entsprechen.
FORMEN UND QUELLEN VON GAMMA-LINOLENSÄURE UND ANDEREN
SÄUREN
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Zu den geeigneten physiologisch gleichwertigen
Derivaten der Gamma-Linolensäure und Dihomogammlinolensäure
für die erfindungsgemäße Verwendung sowie mit den anderen
Säuren, gehören Salze, Amide, Ester einschließlich
Glyzerinester und Alkyl- (z.B. C&sub1; bis C&sub4;) Ester und
Phospholipide.
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Wenn gewünscht, können pharmazeutische
Zusammensetzungen zur Verwendung im Rahmen der Erfindung
hergestellt werden, indem die natürlichen oder synthetischen
Säuren als solche oder als Derivate mit einem akzeptablen
pharmazeutischen Medium verbunden werden. Es ist jedoch
zur Zeit passend, mindestens die Gamma-Linolensäure in
Form eines verfügbaren Öls bereit zustellen, das einen
hohen Gamma-Linolensäuregehalt hat, aus welchem Grund in
dieser Erfindung auf "Öl" Bezug genommen wird.
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Zum jetzigen Zeitpunkt sind nur wenige natürliche
Quellen für Öle mit hohem Gamma-Linolensäuregehalt
bekannt. Eine Quelle für Öle, die zur Zeit zur Verfügung
steht, ist jedoch der Samen von Nachtkerzenarten wie zum
Beispiel Oenothera biennis L. und Oenothera Lamarckiana,
deren Ölextrakt Gamma-Linolensäure (ca. 8%) und
Linolsäure (ca. 72%) in Form ihrer Glyceride zusammen mit
anderen Glyceriden enthält (Prozentsätze auf der Basis
von Fettsäuren insgesamt) . Andere Quellen für Gamma-
Linolensäure sind Borretscharten wie Borago officinalis,
die obwohl der derzeitige Ertrag pro Hektar gering ist,
eine reichere Quelle für Gammalinolensäuren bieten als
Oenotheraöl.
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Das Öl wird mittels einem der herkömmlichen
Extraktionsverfahren wie zum Beispiel Kaltpressen,
Schraubenpressen nach teilweisem Kochen des Samens oder
Solvent-Extraktion extrahiert.
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Die Fraktionierung einer typischen Probe des Öls der
Nachtkerze in Form von Methylestern zeigt die relativen
Anteile:
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Palmitat 6,15
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Stearat 1,6
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Oleat 10,15
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Linoleat 72,6
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Gammalinolenat 8,9
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Die Samenölextrakte, auf die oben Bezug genommen wird,
können als solche verwendet oder zum Beispiel wenn
gewünscht fraktioniert werden, um eine ölige
Zusammensetzung zu ergeben, welche die Triglyceride von Gamma-
Linolen- und Linolsäuren als Hauptfettsäurebestandteile
enthalten, wobei der Gamma-Linolensäuregehalt, falls
gewünscht, ein Hauptanteil sein kann. Samenölextrakte
scheinen eine stabilisierende Wirkung auf
Dihomogammalinolensäure zu haben, falls diese vorhanden sind.
Jüngere Untersuchungen an Pilzen, die durch
Fermentierung
kultiviert werden können, versprechen eine
Ölquelle pilzlichen Ursprungs sowohl für
Gamma-Linolensäure als auch Dihomogammalinolensäure zu sein.
PHARMAZEUTISCHE AUFMACHUNG
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Die Zusammensetzungen haben passenderweise eine Form,
die sich zur systemischen (z.B. oralen, rektalen oder
parenteralen) Verabreichung in einem geeigneten
pharmazeutischen Medium eignet, wie detailliert zum
Beispiel in Williams British Patent Specification No.
1.082.624, auf die Bezug genommen werden kann, besprochen
ist und in jedem Fall für jede besondere Art der
Herstellung sehr gut bekannt sind. So können zum Beispiel nach
Erfordernis Tabletten, Kapseln, oral einzunehmende
Präparate in flüssiger oder Pulverform und auch äußere
Anwendungen hergestellt werden, auch wenn die Gamma-
Linolensäure oder andere Säuren durch die Haut absorbiert
werden. Als Injektion zu verabreichende Lösungen von
hydrolysiertem Oenatheraöl können unter Verwendung von
Albumin zum Lösen der freien Säure präpariert werden.
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Andere Formen der topischen Öle, Cremes etc., auf die
in dieser Erfindung bereits Bezug genommen wurde, sind
ebenfalls im allgemeinen in sich sehr gut bekannt.
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Vorteilhaft wird ein Konservierungsmittel in die
Präparation einbezogen. Es wurde festgestellt, daß Alpha-
Tocopherol in einer Konzentration von ca. 0,1
Gewichtsprozent zu diesem Zweck geeignet ist.
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Es versteht sich, daß die absolute Menge von aktiven
Stoffen, die in einer Dosierungseinheit vorhanden sind,
nicht die Menge überschreiten sollte, die für den Grad
und die Art der anzuwendenden Verabreichung angemessen
ist, es andererseits aber auch wünschenswert sein sollte,
messen ist, es andererseits aber auch wünschenswert
sein sollte, daß diese adäquat ist, uni den gewünschten
Grad der Verabreichung durch eine geringe Zahl von
Dosierungen erreichen zu können. Der Grad der
Verabreichung wird darüber hinaus von der genauen
pharmakologischen Wirkung abhängen, die gewünscht wird.
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Die ideale Behandlung sollte eine oder zwei Wochen
vor Beginn der Strahlentherapie aufgenommen und nach
deren Ende noch einigen Wochen fortgesetzt werden. Ein
weniger vollständiger aber immer noch wertvoller Schutz
wird durch kürzere Behandlungszeiträume geboten.
BEISPIELE FÜR ZUSAMMENSETZUNGEN
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Die folgenden Zusammensetzungen werden zur
Behandlung oder Vorbeugung von Hautschäden bei
Strahlentherapiepatienten verabreicht:
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(1) 3 bis 6 500 mg Kapseln Nachtkerzenöl zweimal
täglich.
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(2) 3 bis 6 500 mg Kapseln Öl der schwarzen
Johannisbeee zweimal täglich.
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(3) 3 bis 6 500 mg Kapseln mikrobiales Öl von der
Spezies Mortierella alpina, die reich an GLS ist, zweimal
täglich.
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(4) 3 bis 6 500 mg Kapseln Borretschöl zweimal täglich.
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(5) 5 bis 15 500 mg Kapseln Saffloröl, Maisöl oder
Sonnenblumenöl als Quelle für LS, in Glyzeridform ohne
GLS, täglich.
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(6) 4 Kapseln täglich, die je 250 mg reine GLS oder
DGLS enthalten.
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(7) 10 Kapseln täglich, die je 500 mg reine LS
enthalten.
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(8) Eine Creme, die 15% Nachtkerzenöl enthält und ca.
1,2% GLS und 10,5% LS ergibt.
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(9) Eine Salbe, die 2% Ethylgammalinolenat enthält.
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(10 Eine Salbe, die 1% Ethylgammalinolenat und 5%
Ethylinoleat enthält.
KRANKENGESCHICHTEN
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Nachfolgend werden zwei spezifische Beispiele für
Krankengeschichten, eine mit Behandlung, die andere mit
Vorbeugung vor einer Hautschädigung, dargestellt:
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(i) Bei einer siebenunddreißigjährigen Frau
entwickelte sich ein Knoten in ihrer linken Brust, der, wie
durch Biopsie nachgewiesen wurde, auf Krebs beruhte. Der
Knoten wurde operativ entfernt und eine
Strahlenbehandlung eingeleitet. Die Haut entzündete sich stark und
war nach drei Wochen in einem ausgedehnten Bereich
zusammengebrochen. Die Frau nahm 8 Mal täglich 500 mg
Kapseln Nachtkerzenöl, die sowohl LS und GLS enthielten.
Innerhalb von 14 Tagen gab es trotz der Fortsetzung der
Strahlentherapie eine erhebliche Verbesserung des
Zustandes ihrer Haut. Die Hautoberfläche heilte und
Entzündung, Schmerzen und Reizung gingen stark zurück.
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(ii) Bei einer neunundvierzig Jahre alten Frau
entwickelte sich ein Knoten in ihrer rechten Brust, von dem
festgestellt wurde, daß er krebsartig war und der
zusammen mit einem Lymphknoten in der Achselhöhle operativ
entfernt wurde. Im Anschluß daran wurde eine
Strahlentherapie vorgenommen. Zwei Wochen vor Beginn der
Strahlentherapie begann die Frau mit der Einnahme von 6
x 500 mg Kapseln Nachtkerzenöl pro Tag. Die erwartete
Hautschädigung war deutlich geringer als erwartet und
zeigte sich etwas stärker als ein leichter Sonnenbrand.
Die Haut blieb während der ganzen neunwöchigen
Strahlenbehandlung gesund.
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Diese beiden Krankengeschichten zeigen, daß die
Verabreichung von EFAs Hautschäden aufgrund von
Strahlentherapie sowohl rückgängig machen als auch verhindern
kann. Da beide Frauen eine erhebliche Verbesserung des
allgemeinen Wohlbefindens zeigten, kann nicht
ausgeschlossen werden, daß auch eine Reduzierung der
systemischen Krankheitswirkungen der Strahlentherapie
möglich ist.