DE69000641T2 - Imipramin enthaltende arzneizubereitungen. - Google Patents

Description

• Die vorliegende Erfindung betrif£t eine neue pharmazeutische Zusammensetzung auf Basis von Imipramin oder eines seiner Derivate. Sie betrifft insbesondere eine neue feste, pharmazeutische Zusammensetzung für die orale Verabreichung von Imipramin oder eines seiner Derivate.
• Gegenwärtig wird Imipramin unter der Bezeichnung TOFRANIL in Form von Tabletten oder einer Lösung auf Basis des Hydrochlorids in den Handel gebracht. Das Trimipramin, das ein Imipraminderivat ist, wird unter der Bezeichnung SURMONTIL in Form von Tabletten oder einer Lösung in den Handel gebracht, wobei die Tabletten aus Trimipraminmaleat bestehen, während die Lösungen aus dem Methansulfonat bestehen.
• Die wäßrigen Lösungen von Imipramin oder Trimipramin besitzen zwei Nachteile: einesteils haben sie einen sehr starken bitteren Geschmack, der ihre orale Verabreichung vor allem bei Kindern und betagten Personen schwer annehmbar macht, anderenteils stellt die Verteilung der wäßrigen Formen bei der ambulanten Behandlung vor allem für betagte Personen stets ein Problem dar. Diese Lösungen weisen überdies ein erstaunliches Phänomen auf; wenn sie zur Trockene eingedampft werden, liegt das erhaltene, ursprünglich kristallisierte Produkt in Form eines Gummis vor, dessen Wiederauflösung unmöglich ist und der keine Überführung mehr in eine pharmazeutische Form erlaubt. Die Natur des Umwandlungsproduktes nach wäßriger Auflösung ist bis heute unbekannt.
• Die beiden genannten Nachteile, d.h. der bittere Geschmack der wäßrigen Lösungen und die Bildung des Gummis, die miteinander überhaupt nichts zu tun haben, konnten durch die gleiche Lösung überwunden werden. Diese Lösung besteht darin, das Imipramin oder seine Derivate und seine Salze in Cyclodextrin einzuschließen.
• Dieser Einschluß erfordert zumindest zwei Mol Cyclodextrin je Mol Imipramin, seiner Derivate oder seiner Salze. Bevorzugt verwendet man zwischen 2 und 15 Mol Cyclodextrin je Mol Imipramin, seiner Derivate oder seiner Salze.
• Unter den Imipraminderivaten kann man Trimipramin und unter seinen Salzen kann man das Hydrochlorid und das Methansulfonat nennen. Das verwendete Cyclodextrin wird unter α-Cyclodextrin, β-Cyclodextrin und γ-Cyclodextrin ausgewählt. Bevorzugt verwendet man β-Cyclodextrin.
• Das Einschlußverfahren in das Cyclodextrin des Imipramins oder seiner Derivate und seiner Salze besteht darin, Imipramin, sein Derivat oder sein Salz und Cyclodextrin in einer geringen Menge Wasser oder Lösungsmittel in Lösung zu bringen, sorgfältig das erhaltene Gemisch zu mischen und dieses Gemisch einer Verdampfung zu unterziehen. Diese Verdampfung kann in gleicher Weise durch Lyophilisieren ohne die Notwendigkeit, ein Verdünnungsmittel noch ein Bindemittel zuzugeben, oder durch Trocknen durch jedes Mittel, wie beispielsweise einen Ofen, erfolgen.
• Die nach dem Verdampfen erhaltene, pulverförmige Zusammensetzung kann einer Überführung in eine pharmazeutische Form unterzogen werden, wie die Überführung in Beutel, die Komprimierung oder die Granulation. Es ist stets möglich, vor der Überführung in die endgültige Form Süßungsmittel, Aromastoffe, Zuckerungsmittel, Konservierungsmittel und Färbemittel zuzugeben. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist die Überführung in die Form verwendungsbereiter Säckchen bevorzugt, die die Vorteile einer vor allem bei Kindern leichten oralen Einnahme und einer einheitlichen Verabreichung, welche für Kinder sowie für betagte Personen vorteilhaft ist, besitzen.
• Diese Zusammensetzungen sind nach Rückführung in Lösung geschmacklos und besitzen eine für den Verbraucher völlig annehmbare äußere Erscheinung.
• Die vorliegende Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
• Man stellt die folgenden Zusammensetzungen her: Trimipramin-methansulfonat β-Cyclodextrin Wasser Molverhältnis Cyclodextrin/Trimipramin
• Man löst das Trimipramin-methansulfonat in Wasser und befeuchtet das Cyclodextrin mit der vorstehenden Lösung. Man mischt unter magnetischem Rühren 2 Stunden bei Raumtemperatur. Man verteilt das Gemisch in Näpfchen von 1,6 ml in einer Menge von 1,67 g (entsprechend etwa 100 mg Trimipramin) je Dosis, wonach man lyophilisiert. Man führt einen weiteren Versuch durch, indem man die Paste in einen Kristallisator eingibt,und man bringt das Ganze während einer Nacht in einen auf 60ºC geheizten Exsikkator.
• Man erhält nach dem Trocknen entweder beim Berühren nicht-klebende Lyophilisate im ersten Fall oder ein vollkommen fließfähiges Pulver im zweiten Fall.
• Nach Auflösen in etwa 20 ml Wasser gewinnt man eine klare, leicht bittere Lösung im Fall des 100 mg Trimipramin-Base je Dosis enthaltenden Beispiels und einen leeren Geschmack für die niedrigeren Dosen. Die Lösung ist erheblich weniger bitter als in Abwesenheit von Cyclodextrin.
Vergleichsbeispiel 1
• Man wiederholt Beispiel 1 entsprechend der ersten angegebenen Zusammensetzung, jedoch in Abwesenheit von Cyclodextrin, d.h. man bringt 6,64 g Trimipramin-methansulfonat in 26,9 ml Wasser ein und trocknet die erhaltene Lösung. Man gewinnt eine Masse in Form eines Gummis, das man in Wasser wieder in Lösung bringt.
Beispiel 2
• Man stellt die folgende Zusammensetzung her:
• Trimipramin-methansulfonat 0,44 g
• β-Cyclodextrin 6,20 g
• Wasser 2,50 g
• Isopropanol 2,50 g
• Man mischt Wasser und Isopropanol, gibt das Cyclodextrin, dann das Trimiprainin-methansulfonat zu. Man hält während 1 1/2 Stunden unter magnetischem Rühren. Man verdampft am Rotationsverdampfer 40 Minuten bei 60ºC. Das erhaltene Pulver wird erneut in Lösung gebracht; es besitzt einen leeren Geschmack, unabhängig von der Konzentration.

Claims (3)

1. In Wasser lösliche feste pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie erhältlich sind durch Trocknen einer wäßrigen Lösung, enthaltend das β-Cyclodextrin und das Imipramin, eines seiner Derivate oder eines ihrer Salze entsprechend einem Mol-Verhältnis von β-Cyclodextrin zu Imipramin, einem seiner Derivate oder einem ihrer Salze von zumindest 2.

2. In Wasser lösliche feste pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie erhältlich sind durch Trocknen einer wäßrigen Lösung, enthaltend das β-Cyclodextrin und Imipraminmethansulfonat.

3. Feste Einschlußverbindung von Trimipraminmethansulfonat und β-Cyclodextrin.