DE68926197T2

DE68926197T2 - Vorrichtung zur Abtrennung von Plasma in vivo

Info

Publication number: DE68926197T2
Application number: DE68926197T
Authority: DE
Inventors: John Atkin; Reynolds George Franci Gorsuch
Original assignee: Healthdyne Inc
Current assignee: Healthdyne Inc
Priority date: 1988-08-05
Filing date: 1989-08-04
Publication date: 1996-11-21
Anticipated expiration: 2009-08-05
Also published as: EP0354061A3; ATE136472T1; ES2088390T3; EP0354061B1; EP0354061A2; DE68926197D1; GR3020503T3; US4950224A

Description

Vorrichtung zur Abtrennung von Plasma in vivo

Technisches Gebiet

Die vorliegende Erfindung betrifft die Plasmapherese, eine Technik zum Abtrennen von Plasma von anderen Blutkomponenten. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Gerät zur kontinuierlichen in vivo-Plasmatrennung sowie ein Plasmapheresesystem mit dem Gerät.

Hintergrund der Erfindung

Der Ausdruck "Plasma" betrifft den löslichen Fluid- bzw. Flüssigkeitsanteil des Bluts einschließlich organischer Sub stanzen, wie etwa Proteine, Fette, Zucker und andere organische Verbindungen, sowie anorganischer Substanzen, wie etwa Mineralien. Der Ausdruck "Plasma" schließt keine partikulären Komponenten, wie Blutzellen, ein.
Blut setzt sich aus einer Anzahl unterschiedlicher Komponentenzusammen. Etwa 45% des Volumens besteht aus Zellsubstanz, einschließlich roten Zellen (Erythrozyten), weißen Zellen (Leukozyten) und Plättchen, von denen alle im Ausmaß wesentlich größer sind als Plasmakomponenten. Plasma ist die Flüssigkeit, die die Zellmaterialien suspendiert und die restlichen 55% ausmacht. Es besteht etwa aus 90% Wasser, 7% Eiweiß, das Antikörper, Antigene, Immunkomplexe, Krankheitserregern (Pathogene), Toxine und andere Moleküle umfaßt, und 3% an verschiedenen anderen organischen und anorganischen Substanzen.
Der Ausdruck "Plasmapherese" ist üblicherweise als das Entfernen des gesamten Bluts aus dem Körper, Trennen seiner zellulären Elemente durch Zentrifugation und Reinfusion der in Kochsalzlösung oder in einem anderen Plasmaersatzstoff suspendierten zellulären Elementen definiert, so daß eine Verarmung des körpereigenen Plasmaeiweißes ohne Verarmung seiner Zellen eintritt (Stedman's Medical Dictionary, 24. Ausgabe, 1982). Wo die Behandlung des Plasmas und seine Rückführung in den Körper und nicht sein ständiges Entfernen gewünscht wird, wird das Blut dem Patienten entnommen, das Plasma getrennt, behandelt, einem geeigneten Volumen an Ersatzflüssigkeit zugemischt und nachfolgend in den Körper zurückgeführt. Diese Technik ist, wie nachfolgend näher diskutiert wird, zur Behandlung verschiedener Krankheitszustände hilfreich.
Das Sammeln von Spenderplasma in medizinischen Einrichtungen ist dann wünschenswert, wenn ein Opfer große Megen an Körperflüssigkeiten verloren hat, die es zu ersetzen gilt. Eine Bank oder vorrätige Plasmasammlung ist ein wertvolles Vermögen von Krankenhäusern, speziell von denen, die Traumazentren oder größere Chirurgieeinrichtungen besitzen. Die Behandlung von Spenderplasma zur Beseitigung von Krankheitserregern, wie etwa den Immunschwächevirus ("HIV"), der das erworbene Immunschwächesyndrom ("AIDS") verursacht, wird mit dem epidemieartigen Anstieg von AIDS und dem steigenden Belang nach Blut- und Plasmaversorgung inr Welt immer wichtiger. Plasmapherese kann auch als Diagnosemittel zur Detektion Krankheit verursachender Substanzen im Blut durch Analyse der Plasmafraktion verwendet werden. Dies ist besonders wertvoll, wenn ein Partikeltest oder -assay auf Störreaktionen von Zellkomponenten stößt.
Man geht davon aus, daß das Entfernen von pathogenen bzw. krankheitserregendem Material aus dem Patientenblut zum Wohle der Patienten geschieht; z.B. das Entfernen von Immunkomplexen wird für die Behandlung bestimmter Krebsarten als hilfreich angesehen. Verschiedene andere Zustände können mit Hilfe von Plasmapherese möglicherweise behandelt werden. Diese schließen, ohne darauf beschränkt zu sein, Myasthenia gravis, Glomerulonephritis, Goodpasture-Syndrom, Pemphigus, Herpes gestationis, schweres Asthma; bestimmte Immunkomplexkrankheiten, wie etwa halbmondförmige bzw. zunehmende Nierenentzündung, systemische Erythematodes, diabetische Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Makroglobulinämie, Waldenstrom-Syndrom, Hyperviskositäts-Syndrome, Paraproteinämien, Myelom, Raynaud-Krankheit und -Phänomen, Thrombozytopenie, Nierentransplantation, Rhesus-Inkompatibilität; Gifte, wie Paraguat, Faktor-VIII-Hemmer oder -Antikörper, hepatisches Koma, Präparation von Immunglobulinen, Human-Tetanus-Immunglobulin und dergleichen ein.
Ein typisches Plasmapheresesystem umfaßt eine Einrichtung zum Entfernen des gesamten Bluts von einer Vene. Wegen des hohen arteriellen Drucks und den Schwankungen innerhalb des Gefäßes wird eine Vene und nicht eine Arterie benutzt. Der venöse Druck ist konstanter, weshalb eine besser geeignete Blutguelle bereitgestellt wird. Das gesamte Blut wird dann aus dem Körper (extrakorporal) zu einer Einrichtung zum Trennen des Plasmas von zellulären Komponenten befördert. Das abgetrennte Plasma wird dann zu einer Einrichtung zum Filtern, Dialysieren oder anderweitigen Behandeln des Plasmas, um unerwünschte Komponenten zu entfernen, gefördert. In manchen Fällen können dem Plasma gewünschte Substanzen zugefügt werden. Falls notwendig, kann auch ein gewisses Volumen an Ersatzflüssigkeit dem Plasma zugefügt werden. Das behandelte Plasma wird dann in den Patienten reinfundiert. Beim typischen System geschieht das plasmapheretische Trennen von Plasma und Zellkomponenten extrakorporal, nachdem das gesamte Blut aus dem Körper entfernt worden ist. Das Trennen wird üblicherweise durch Zentrifugation vollzogen.
WO 84/02473 offenbart ein verfügbares verpacktes Flüssigkeitsprozeßmodul zum Gewinnen von Plasma aus dem gesamten bzw. Gesamtblut außerhalb des Patientenkörpers.
Unglücklicherweise können typische Plasmapheresetechniken eine Beschädigung von Blutzellen hervorrufen, indem sie schweren Scherbelastungen oder hohen Drücken ausgesetzt werden, was zu Wechselwirkungen zwischen dem Zellen und den Geräteoberflächen führt, wo eine Beschädigung der Zellmembran auftritt, und Stücke der Zelle werden entfernt, was zu Hämolyse führt. Darüber hinaus erhöht das extrakorporale Trennen der Blutzellen die Möglichkeit von Infektion oder Vergiftung durch das mechanische Gerät, einen technischen Fehler, Umgebungsbedingungen oder andere Quellen. Da neben der Zentrifugation zur Durchführung der Trennung zusätzliche Maschinerie notwendig ist, wird ein teures, umfangreiches Gerät notwendig, was sich zu dem System- (und Patienten-)Kosten addiert. In ähnlicher Weise erhöht die extrakorporale Membranfiltration des Bluts die Möglichkeit einer Vergiftung mit infektiösen Substanzen.
Die US-PS Re 31 688 von Popovitch et al. offenbart ein Verfahren und ein Gerät zur kontinuierlichen Plasmapherese, wobei das gesamte Blut aus dem Körper entnommen und durch kontinuierliche Ultrafiltration des Patientenbluts unter spezifischen Scherbeanspruchungen und Membranen, die einen Membranultrafilter darstellen, getrennt wird. Das Gerät überträgt bzw. liefert das gesamte Blut zur extrakorporalen Trennung im Vergleich zur in vivo-Trennung. Es bestehen die Probleme der Verschmutzung und Beschädigung der roten und weißen Blutzellen. Die bei dieser Erfindung benutzte Ultrafiltrationskammer braucht zusätzliche Mechanismen und die Verwendung aufwendiger Maschinerie verhindert ein Ambulanzkonzept.
Ein Problem beim Stand der Technik besteht darin, daß das Plasmapheresegerät groß und schwierig zu transportieren ist. Wegen dieser Einschränkung muß ein Patient mit chronischem Leiden, wie beispielsweise eine nicht funktionierende Niere, periodisch behandelt werden und zu einer geeigneten, wenn auch manchmal entfernten Einrichtung anreisen. Typischerweise wird der Nierenpatient behandelt werden, wenn die toxischen Substanzen im Blut hohe Pegel erreicht haben. Daher wird der typische Nierenpatient zwischen niedrigen Pegeln toxischer Substanzen unmittelbar nach der Dialyse und hohen Pegeln toxischer Substanzen unmittelbar vor der Dialyse schwanken. Dieses Schwanken an toxischen Substanzen ist für andere Organe des Körpers schädlich.
Es wird deshalb ein Plasmapheresegerät gebraucht, das klein und einfach zu transportieren ist. Darüber hinaus sollte das Plasmapheresegerät kontinuierlich arbeiten, so daß sich die Konzentration an toxischen Substanzen nicht aufbauen wird, und sie kontinuierlich entfernt werden. Darüber hinaus sollte ein derartiges Plasmaphereseverfahren und -gerät die extrakorporal auszuführenden Manipulationen reduzieren, um dadurch die Möglichkeit einer Infektion zu reduzieren.
Die US-PS 4 583 969 offenbart ein Gerät zur in vivo-Sauerstoffbeladung von Blut. Das Gerät umfaßt gasdurchlässige Fasern, die am jeweiligen Ende mit den entsprechenden Köpfen verbunden sind. Das Sauerstoffbeladungsgas wird an einen einzelnen Kopf geliefert, entlang der Fasern zum anderen Kopf geleitet und dann davon entnommen.
Die WO 84/00015 offenbart Hohlfasern mit Poren, um Flüssigkeit durchlaufen zu lassen. Ein Gerät mit diesen Fasern wird zur extrakorporalen Plasmapheresetrennung offenbart. Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Gerät zur kontinuierlichen in vivo-Plasmatrennung bereitgestellt, umfassend:
mindestens eine langgestreckte, mikroporöse Faser 20 mit einem hohlen Inneren zum Entfernen von Plasma aus einem Blutgefäß und einem Lumen bzw. Durchgang 18 zur Wiedereinführung des Plasmas in das Blutgefäß, wobei die Faser 20 und der Durchgang 18 so bemessen sind, daß sie ohne nennenswertes Blockieren des Fluidum- bzw. Flüssigkeitsflusses durch das Blutgefäß in letzteres einführbar sind, die Poren der Faser 20 so bemessen sind, daß Plasma durch die Poren in das hohle Innere der Faser 20 zu diffundieren vermag, und die Poren ferner so bemessen sind, daß Zellkomponenten, die größer sind als Plasma, an einem Hindurchdiffundieren durch die Poren gehindert werden, und
wobei das hohle Innere der langgestreckten Faser 20 in Fluidumverbindung mit einem Mittel 25 zum Leiten eines Plasmas steht, umfassend zwei getrennte hohle Rohre in Form eines ersten Rohrs 26, das mit dem hohlen Inneren der Faser 20 verbunden ist und einen Durchtritt von Plasma aus dem hohlen Inneren der Faser 20 zuläßt, und eines mit dem Durchgang 18 in Fluidverbindung stehenden zweiten Rohrs 27, wobei der Durchgang 18 einen Auslaß zur Ermöglichung einer Wiedereinführung von Plasa in das Blutgefäß festlegt, derart, daß das über das erste Rohr aus der Faser entfernte Plasma von dem mittels des zweien Rohrs und des Durchgangs zum Blutgefäß zurückgeführten Plasma getrennt bleibt.
Darüber hinaus wird ein Plasmapheresesystem beschrieben, das das Gerät zum kontinuierlichen Trennen von Plasma von anderen Blutkomponenten in vivo nutzt. Ein solches System setzt das Gerät zum Entfernen des Plasmas aus dem Körper ein; das Plasma wird dann durch ein Filter oder eine andere Plasmabehandlungseinrichtung geleitet, um eine spezielle Substanz im Plasma zu behandeln oder von ihm zu entfernen. Das behandelte Plasma wird dann mit einem (bestimmten) Volumen an Ersatzflüssigkeit zusammengebracht und in den Körper reinfundiert. Das System kann in einer Anzahl von Situationen mit unterschiedlichen Modifikationen der Behandlungseinrichtung, abhängig von den Umständen und dem Zustand des Patienten, eingesetzt werden. Beispielsweise kann ein solches System zur Behandlung von Hypercholesterinämie durch Beseitigung von Lipoproteinen niedriger Dichte nützlich sein. Des weiteren kann Staphylococcus aureus aus dem Blut von Brustkrebspatienten entfernt werden, indem das Plasma durch eine Enzymsäule geleitet wird. Dieser Prozeß würde es ermöglichen, daß das Immunsystem des Patienten den Krebs wirksamer bekämpft. In ähnlicher Weise können andere Toxine oder Krankheitserreger mit Hilfe des hierin beschriebenen Plasmapheresesystems beseitigt werden, wie beispielsweise- ohne Einschränkung darauf - Viren, Bakterien, Immunkomplexe, organische Chemikalien und dergleichen.

Aufgaben der Erfindung

Es ist deshalb die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine implantierbare Vorrichtung zur Online-in vivo-Plasmatrennung bereitzustellen.
Es ist eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Vorrichtung zum Einsatz in einem Online-Plasmapheresesystem mit kontinuierlichem Entfernen und Wiedereinführen von Plasma bereitzustellen.
Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine neuartige Einrichtung zum Trennen des Plasmas von Blut bereitzustellen.
Es ist eine noch andere Aufgabe der vorliegenden Erfin dung, eine neuartige Einrichtung zum kontinuierlichen Dialysieren eines Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion bereitzustellen.
Es ist eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Plasmapheresegerät zur Verfügung zu stellen, das transportierbar ist und von einem Patienten getragen werden kann.
Es ist eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Plasmapheresegerät bereitzustellen, das die Gefahr einer Infektion reduzieren wird.
Diese und andere Aufgaben, Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden durch die folgende detaillierte Beschreibung der offenbarten Ausführungsform und die anhängenden Ansprüche ersichtlich.

Kurzbeschreibung der Zeichnungen

In den Zeichnungen zeigen:
Fig. 1 eine Seitenansicht einer in vivo-Plasmatrennvorrichtung in einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung,
Fig. 2A-B perspektivische Ausschnittsansichten einer bevorzugten Ausführungsform eines Doppeldurchgangkatheters und eines Kopfstücks der vorliegenden Erfindung,
Fig. 3 eine Schnittansicht der Vorrichtung, wenn sie in ein Blutgefäß implantiert ist,
Fig. 4 eine Schnittansicht einer alternativen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, bei der die implantierten Fasern in einer Schleife an das Katheterkopfstück zurück geführt sind,
Fig. 5 eine Schnittansicht einer alternativen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, bei der die implantierten Fasern ein distales Kopfstück besitzen,
Fig. 6 eine Schnittansicht einer alternativen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, bei der die implantier ten Fasern eine geflochtene Spiralstruktur mit Kreuzfasern besitzen, und
Fig. 7 ein Flußdiagramm des Plasmapheresebehandlungssystems in einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Bezüglich den Zeichnungen, in denen gleiche Ziffern gleiche Teile darstellen, zeigt Fig. 1 eine in vivo-Plasmatrennvorrichtung 10 mit mindestens einer und vorzugsweise einer Vielzahl von hohlen, mikroporösen Fasern 20, die jeweils ein darin befindliches, langgestrecktes, hohles Inneres besitzen. Die Fasern 20 können aus irgendeinein geeigneten Material, wie polymerer Kunststoff, hergestellt werden, wobei aber polymeres Polypropylen bevorzugt wird. Die Fasern 20 können durch den Fachleuten bekannte Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise kann Polypropylen mit einem Lösungsmittel gemischt und die Mischung geschleudert bzw. gesponnen werden. Sobald Lösungsmittel und Polymerphase getrennt werden, entsteht die Faser. Eine geeignete, kommerziell verfügbare Faser ist die Plasmaphan -Membran, die aus einem Polypropylenpolymer hergestellt ist (ENKA AG, Wuppertal, Westdeutschland). Die Fasern besitzen eine mikroporöse Struktur mit einem sehr hohen Poren- bzw. Leervolumen, einer geringen Schwankung der Porenverteilung und eine hohe Reproduzierbarkeit bei der Produktion. Die Faserporengröße genügt, um das Plasma durch die Wand der Hohlfaser in das hohle Zentrum 22 (nicht gezeigt) dringen zu lassen, ohne den Flüssigkeitsfluß durch das Blutgefäß signifikant zu hemmen. Die Zellkomponenten sind jedoch nicht in der Lage, durch die Faserporen zu diffundieren. Die großen Moleküle werden überwiegend um die Vorrichtung 10 und entlang innerhalb des Venenflüssigkeitsflusses passieren. Der Flüssigkeitsfluß verhindert auch das Verstopfen der Poren. Die Faserporengröße kann etwa von 0,1 - 1,0 µm reichen, vorzugsweise von 0,2 - 0,8 µm und insbesondere von 0,4 - 0,6 µm.
Die Fasern 20 sind im allgemeinen parallel oder in radialer Orientierung der Länge nach ausgerichtet. Die Vielzahl von Fasern 20 schafft eine große verfügbare Oberfläche, durch die das Plasma diffundieren kann. Die einzelne Faser kann in einem Bündel angeordnet sein, um einen angemessenen Flüssigkeits-Membrankontakt im wesentlichen entlang der gesamten äußeren Oberfläche der Membran sicherzustellen. Die Fasern 20 sind vorzugsweise lose gebündelt, um so den Kontakt des Oberflächengebiets mit Blut zu verbessern.
Der eingeführte Abschnitt enthält ein distales Kopf stück 12 und ein proximales Kopfstück 13. Wenn er in die Vene 11 eingeführt ist, liegt die Vorrichtung 10 mit dem proximalen Kopfstück 13 bezüglich des Blutflusses stromaufwärts vom distalen Kopfstück 12. Die Fasern 20 werden an das distale Kopfstück 12 und das proximale Kopf stück 13 durch standardmäßige Vergieß- und Abschneidtechniken, wie sie in der medizinischen Industrie zur Herstellung von Hohlfaseroxygenatoren und Hohlfasernierendialysemembranfiltern verwendet werden, angeschlossen. Bei diesem Prozeß werden die Fasern in einen festen Block aus Kunststoff oder Epoxid, der deren Position fixiert, vergossen, und der Block wird transversal zu den Fasern geschnitten, wodurch deren offene Enden einer Kammer zum Gasoder Flüssigkeitszugang ausgesetzt werden. Die angeschlossenen Fasern 20 beschreiben allgemein bei den Kopfstücken 12 und 13 ein rundes Muster. Innerhalb der Kopf stücke befindet sich ein zentraler Durchgang 18, der ein hohles Rohr umfaßt, welches konzentrisch in allgemein paralleler Orientierung mit den Fasern 20 gelegen ist. Der zentrale Durchgang 18 trägt das behandelte Plasma und die Ersatzflüssigkeit vom extrakorporalen Plasmapheresesystem zurück in den Körper, wobei es/sie den Durchgang 18 an einem Loch (nicht gezeigt) im distalen Kopfstück 12 stromabwärts verläßt.
Die Fasern 20 können in mehreren unterschiedlichen Strukturen gestalterisch orientiert werden, wie dies in den Fig. 3 bis 6 dargestellt ist. Fig. 3 zeigt eine Freifluß-Einzelenden- Vorrichtung 10, die in die Vene 11 eingeführt ist. Das distale Kopf stück 12 muß nicht vorhanden sein, weshalb die geschlossenen distalen Enden der Fasern 20 und der zentrale Durchgang 18 mit offenem Ende in der Blutflüssigkeit schweben kann. In diesem Beispiel kann der zentrale Durchgang 18 entlang seiner Länge halbdurchlässig sein, um eine Rückdiffusion von Flüssigkeiten in den Blutstrom zu gestatten. Die distalen Enden der Fasern 20 sind geschlossen, so daß das Plasma den Faserinnenkanal durch Diffusion durch die Faserporen erreichen kann, aber nicht aus den distalen Enden stromabwärts gezogen wird.
Fig. 4 zeigt den Entwurf einer kontinuierlichen Schleife, wobei beide Enden jeder Faser an das proximale Kopf stück 13 angeschlossen sind. In dieser Ausführungsform würde kein distales Kopfstück 12 benötigt werden. Der zentrale Durchgang 18 fließt mit seinem distalen offenen Ende frei, um so das behandelte Plasma stromabwärts zurückzuführen.
Fig. 5 zeigte eine ausgebreitete bzw. erweiterte Doppelkopfstückvorrichtung 10 mit einem angebrachten distalen Kopfstück 12 und verbunden mit dem zentralen Durchgang 18, der entlang seiner Länge perforiert sein kann. Die Fasern 20 sind lose verflochten. Der zentrale Durchgang 18 ist an seinem distalen Ende offen und die Verbindung zum distalen Kopfstück 12 erlaubt, daß die Flüssigkeit vom zentralen Durchgang 18 stromabwärts in die Vene 11 von den Fasern 20 fließt.
Fig. 6 stellt eine vorgeformte geflochtene Struktur dar, bei der die Fasern 20 in einer spiralförmig gedrehten Struktur angeordnet sind. Die Fasern 20 werden lose durch mindestens eine und vorzugsweise mehrere Kreuzfasern 37 zusammengehalten. Die Kreuzfasern 37 sind vorzugsweise feste, mehrfädige Fasern, die transversal zu den Fasern 20 angebracht sind.
Bei allen obigen Ausführungsformen befinden sich die Fasern 20 und der zentrale Durchgang 18 vor dem Einführen in einem Einführmantel 16, der eine hohle, an beiden Enden offene Röhre enthält. Der Mantel 16 ermöglicht ein leichteres Einbringen in die Vene 11, indem er die Vorrichtung 10 in einer halbsteifen Stellung einschließt.
Ein innerhalb des zentralen Durchgangs 18 angebrachter Führungsdraht 17 verbessert die Einführung der Vorrichtung 10 in die Vene ohne zusätzliche Durchbohrung der Wand der Vene 11. Der Draht 17 ist im allgemeinen ein gerades Stück aus einem flexiblen und dennoch steifen Material, wie etwa Kunststoff oder Metall. Ein Haken 19 am einen Ende des Drahts 17 ist flexibel, um so den Durchgang in der Vene 11 zu gewährleisten. Dennoch wird sich der Haken, wenn er herausgezogen wird, in eine geradere Ausrichtung biegen, um so ein Durchstechen oder Einbetten in die Venenwand zu vermeiden.
Ein Mehrfachdurchgangskatheter 25 wird an das proximale Kopfstück 13 angeschlossen und setzt sich in einer bevorzugten Ausführungsform aus einer hohlen äußeren Röhre 26 zusammen, in der, wie in Fig. 2A gezeigt ist, koaxial eine kleinere, konzentrische, hohle, innere Röhre 27 sitzt. Die innere Röhre 27 ist in Flüssigkeitsverbindung mit dem zentralen Durchgang 18. Die äußeren Abschnitte der Röhre 26 stehen in Flüssigkeitsverbindung mit den Fasern 20. Das Plasma von der Vorrichtung 10 passiert vom Körper durch die Wände der Fasern 20 und entlang des Kanals, der durch die Innenwand der äußeren Abschnitte der Röhre 26 und die Außenwand der inneren Röhre 27 definiert ist. Fig. 2B zeigt das Kopfstück 13 mit den zwei koaxialen Durchgängen 26 und 27, das die Fasern 20 und den zentralen Durchgang 18 mit dem Katheter 25 verbindet. Das vom System behandelte Plasma tritt durch die innere Röhre 27 wieder in den Körper ein. Der Katheter 25 setzt sich aus irgendeinem geeigneten, nichtreaktiven, flexiblen, undurchlässigen Material, wie etwa Kunststoff, zusammen, wobei Silikon oder Polyurethan bevorzugt wird. Es versteht sich, daß der Flüssigkeitsfluß so eingestellt werden kann, daß das Plasma vom Körper alternativ durch die innere Röhre 27 und zurück durch die äußere Röhre 26 passieren könnte.
Es versteht sich weiterhin, daß verschiedene andere Kopfstückaufbauten verfügbar sind und der vorliegenden Erfindung genügen werden.
Innerhalb des Katheters 25 befindet sich mindestens eine und vorzugsweise mehrere antibakterielle Schranken 30, die sich aus einem nichtreagierenden porösen Material mit einer relativ gleichmäßigen Porengröße, welche ausreicht, um Bakterien vom Durchgang durch die Schranken abzuhalten, aber kleinere Moleküle durchpassieren zu lassen, zusammensetzen. Die Schranken 30 minimieren die Vergiftung der in vitro-Apparatur.
Die Vorrichtung 10 wird in die Vena cava superior durch die Subklavikulärvene oder die Vena cephalica mit Hilfe der bekannten Standard-Brovial-Technik, die hier nicht weiter ausgeführt ist, gesetzt. Es wird jedoch kurz ein Einschnitt in die Haut und ein zweiter Einschnitt in die Vena cava superior gemacht. Der Führungsdraht 17, der sich innerhalb der Öffnung des zentralen Durchgangs 18 des distalen Kopf stücks 12 befindet, wird zunächst in die Vene 11 als Einführhilfe eingebracht, um die eingemantelte Vorrichtung 10 in die Vene 11 zu führen. Nachdem sich die Vorrichtung an der richtigen Stelle befindet, wird der Führungsdraht 17 vom Ende des proximalen Kopf stücks 13 und in ähnlicher Weise der Einführinantel 16 entfernt. Die Fasern 20 trennen sich innerhalb der Vene 11 etwas voneinander und erhöhen das mit dem Blut in Kontakt stehende Faseroberflächengebiet. Alternativ kann die Vorrichtung 10 über die Vena femoralis oder jugularis eingeführt werden.
Plasmapherese findet in der Vene 11 statt, indem Blut mit der Faser 20 in Kontakt gerät. Plasmaflüssigkeit und gelöste Moleküle können durch die Membran in das hohle Zentrum diffundieren. Die Diffusion kann passiv auftreten oder mit Hilfe eines externen negativen Drucks, wie etwa durch eine an den Katheter 25 angeschlossene Pumpeinrichtung.
Ein allgemeines System zur Plasmabehandlung ist in Fig. 7 gezeigt, wobei die in der Vena cava superior 11 befindliche Plasmatrennvorrichtung 10 kontinuierlich Plasma von Zellkomponenten trennt. Nach dem Entnehmen aus dem Körper fließt das Plasma durch ein Verbindungsstück 31, das den Katheter 25 in Flüssigkeitsverbindung mit einer Röhre 40 bringt, und durch eine Durchflußsteuerung 41, die eine geregelte Pumpeinrichtung zur Anregung des Flüssigkeitsflusses innerhalb des in vitro- Systems sein kann. Ein mikroprozeßorgesteuertes System 42 regelt und überwacht den Flüssigkeitsfluß. Man läßt Plasma in eine Plasmabehandlungseinheit 43 fließen, die eine beliebige Anzahl an unterschiedlichen Behandlungs- oder Entgiftungssystemen enthalten kann, wie dies ausführlicher nachfolgend beschrieben wird.
Das zugrunde liegende Prinzip für die Trennung der Einzelkomponenten von der Plasmaflüssigkeit basiert auf dem Unterschied in der Molekülgröße, Ladung, Polarität, pH-Wert, Struktur oder irgendeiner anderen Eigenschaft der abzutrennenden Einzelkomponente. Die Behandlungseinheit 43 kann irgendeiner von mehreren Filtrations- oder Behandlungsmechanismen sein, wie etwa - ohne darauf begrenzt zu sein - Filtration, Austauschsäulen, Dialyse, Enzymsäulen, eine Reihe von Säulen oder dergleichen.
Falls pathogene Substanzen, wie Viren oder Immunkomplexe, zu entfernen sind, können Filtermembranen mit definierter Porengröße eingesetzt werden, um nur Moleküle mit einer dem interessierenden Pathogen entsprechenden Größe zurückzuhalten, während kleinere Moleküle durchgelassen werden. Die verschiedenen Trennprozeduren, die in Verbindung mit der Plasmapheresevorrichtung der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind den Fachleuten wohl bekannt. Die aus dem Plasma entfernten Substanzen können in einem Abfallspeicherbehälter 44 gesammelt werden.
Alternativ kann ein gegen den Krankheitserreger gerichteter Antikörper auf einer festen Oberfläche immobilisiert werden, und das Plasma kann damit in Kontakt gebracht werden. Wenn das Pathogen bzw. der Krankheitserreger in Kontakt mit dem immobilisierten Antikörper oder in die Nähe des immobilisierten Antikörpers gerät, wird ein Komplex gebildet, wodurch das Pathogen aus der Plasmaflüssigkeit entfernt wird.
Beispiele üblicher Plasmabehandlungsverfahren, die in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung nützlich sind, umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, lonenaustausch, Fraktionierung, Einzel- oder Mehrfachfiltration, Kryopräzipitation, Salzpräzipitation, Adsorption oder Dialyse. Irgendeine dieser Techniken kann für den Einsatz der Plasmabehandlungseinheit 43 der vorliegenden Erfindung vorgesehen werden.
Nach dem Trennen oder Behandeln läßt man das behandelte Plasma zu einer optionalen Durchflußsteuerung 45 fließen, wo eine optionale Ersatzflüssigkeit 46 dem Plasma zugemischt werden kann. Die Flüssigkeit 46 kann irgendeine neutrale, biokompatible Flüssigkeit, wie etwa Kochsalzlösung o.dgl., sein. Dieses Plasma wird dann kontinuierlich in den Körper durch die innere Röhre 27, die sich in Flüssigkeitsverbindung mit dem zentralen Durchgang 18 befindet, zurückgeführt. Die kontinuierliche Eigenschaft des Prozesses sichert einen relativ konstanten Ktrperflüssigkeitspegel und mindert Trauma des Körpers, die bei schubweisen Prozessen auftreten können.
Probenöffnungen 47 und 48 sind zum Entnehmen von Aliquoten der Flüssigkeit für die Analyse vorgesehen.
In einer besonderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung, die zur Behandlung von Hypercholesterinämie (hohes Cholesterin) vorgesehen ist, wird das Plasma durch die Plasmatrennvorrichtung 10 aus dem Körper entnommen und über eine Heperinagarose- oder Lipoprotein (niedrige Dichte)-Antikörpergebundene Sepharosesäule in die Behandlungseinheit 43 geleitet, was zur selektiven Bindung der Lipoproteine niedriger Dichte führt.
In einer anderen Ausführungsform kann die Behandlungseinheit 43 so gestaltet sein, daß neoplastische Krankheiten durch Immunadsorption behandelt werden. Die Pathogenese von Krebs hat zirkulierende Immunglobuline oder Immunkomplexe zur Folge. Man geht davon aus, daß diese Moleküle als "Blockierfaktoren" in Tieren und Patienten mit Tumoren agieren, wobei die Fähigkeit des Wirtsimmunsystems zur Zerstörung von Tumorzellen unterdrückt wird. In mehreren Systemen wurde gezeigt, daß Seren von Krebspatienten und von an Tumor leidenden Tieren eine Anzahl von immunologischen Funktionen in vitro unterdrücken und daher eine Umgebung schaffen würden, die das Wachstums von Tumorzellen gewährleisten sollte. Es wird postuliert, daß immunologische Vermittlung bei Krebs beim Entrinnen des Tumors aus der immunologischen Kontrolle des Wirts eine größere Rolle spielt, und daß Prozeduren zu deren Beseitigung therapeutisch nützlich sein könnten. Staphylococcus aureus Cowans I trägt auf seiner Oberfläche ein Protein A, das die Fähigkeit besitzt, mit dem Fc- Bereich des IgG von Menschen und vielen Säugetierarten zu reagieren und mit den Immunkomplexen im Serum zu kombinieren.
Extrakorporale Filtration mit kontinuierlichem Fluß von Plasma über durch Hitze abgetötete, Formalin-behandelte S. aureus in einer Säule innerhalb der Behandlungseinheit 43 wurde zur Behandlung eines Patienten mit metastatischem Kolon- Karzinom und Hunden mit spontanem Krebs benutzt. Es zeigte sich, daß diese Behandlung einen signifikanten Tumorrückgang verursacht. Eine Reduktion der Serumblockieraktivität und reduzierte Immunkomplexe scheinen eine nachfolgende tumorspezifische Immunantwort zu ermöglichen. Dieser Versuch ist auf fünf Frauen mit Brust-Adenokarzinom ausgeweitet worden, und in drei von fünf Fällen wurde eine objektive Teilremission beobachtet. Ein ähnlicher therapeutischer Erfolg ist mit Plasmaüberfluß über Protein A in Patienten mit Brustkrebs berichtet worden.
Eine andere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird in einem Kaskadenfiltrationssystem eingesetzt, wobei Plasma, das über die Vorrichtung 10 aus der Vene entnommen worden ist, durch eine oder mehrere Membranen verschiedener Porositäten für den Einsatz zum selektiven Entfernen von Makromolekülen aus dem Plasma geleitet wird. Diese Ausführungsform ermöglicht das selektive Entfernen von Immunkomplexen, Albumin oder Plasmafraktionen mit niedrigem Molekulargewicht, einschließlich der Lipoproteine mit niedriger Dichte.
In einer noch anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist ein tragbares Kunstnierenpaket, das die Plasmatrennvorrichtung 10 enthält, für den Gebrauch bei verschiedenen Behandlungen, wie etwa Hämodialyse, bei Patienten mit Nierenkrankheit im Endstadium o.dgl., ausgestaltet. Die Packung enthält einen kleinen, hohlen Faserdialysator zusammen mit Plasma- und Dialysatpumpen. Nach dem Trennen und Entfernen aus dem Körper durch die Vorrichtung 10 wird das Plasma durch eine geeignete Patrone, wie etwa "Sorbtion", und ein konzentriertes Infusat geleitet. Die Patrone besteht aus fünf Schichten: einem Enzym, z.B. Urease; einem Adsorbens, z.B. Aktivkohle; einem Kationentauscher, z.B. Zirkonphosphat; und einem Anionentauscher, z.B. hydriertes Zirkonoxid. Wenn das verwendete Dialysat durch diese Patrone geleitet wird, wird Harnstoff durch die Urease zu Ammoniumcarbonat umgewandelt. Das Ammoniumion wird im Austausch für die Natrium- und Wasserstoffionen durch das Zirkonphosphat adsorbiert. Die Wasserstoffionen kombinieren mit Carbonat unter Bildung von Bicarbonat, Kohlendioxid und Wasser. Kalium, Calcium und Magnesium werden auch im Austausch für Natrium durch das Zirkonphosphat adsorbiert. Phosphat wird im Austausch für Acetat vom hydrierten Zirkonoxid adsorbiert. Creatinin, Hamsäure und andere organische Verbindungen werden durch die Aktivkohle adsorbiert. Als Folge dieser Prozesse enthält der Ausfluß aus der Patrone Natriumchlorid, Natriumbicarbonat und Natriumacetat. Ein Infusatsystem, bestehend aus Konzentrat und Pumpe, fügt Kalium, Calcium und Magnesium als Acetatsalze dem Ausfluß bei, was zu einem regenerierten Dialysat führt.
Das getrennte Plasma wird durch einen einzelnen Durchgang aus dem Körper entnommen und das behandelte Plasma wird durch den anderen Durchgang in den Blutstrom des Patienten reinfundiert.
Es gibt zahlreiche Vorteile der in vivo-Plasmatrennung mit extrakorporaler Behandlung. Diese On-Line-Plasmatrennung und Plasmapherese wird kontinuierlich ausgeführt. Der Patient erleidet nicht die Spitzen und entsprechenden Senken, die mit allen anderen Plasmapheresetechniken, wie etwa Dialyse, einhergehen, wobei der Patient jede Woche oder zu einem empfohlenen Zeitpunkt selbst zu einer Anlage anreisen, an eine Maschine angehängt und dann behandelt werden muß. Die kontinuierliche Behandlung an jedem physikalischen Ort zu eine beliebige Zeit ist günstiger für das Wohlbefinden des Patienten. Ein ortsfester Katheter 25 sorgt wahrscheinlich auch für weniger Ärger und Schmerzen für den Benutzer als regelmäßige Venenpunkturen. Der vorliegenden Erfindung wohnen weniger Biokompatibilitätsprobleme inne, da das Blut nicht externen Oberflächen ausgesetzt wird und der Katheteraufbau aus hoch biokompatiblen Materialien besteht, wie etwa Silikon oder Polyurethan. Die kontinuierliche Durchführung bringt eine verbesserte Wirksamkeit bei einer Arzneimitteltherapie oder -behandlung in einem ambulanten System mit einer transportierbaren Plasmapheresevorrichtung gegenüber der stoßweisen Durchführung mit teuren und aufwendigen Ausrüstungen. Mit der kontinuierlichen Durchführung gibt es gegenüber der stoßweisen weniger Ärger für den Patienten, da die Körperflüssigkeitspegel näher im Normalbereich gehalten werden. Die in vivo-Plasmatrennung reduziert die Beschädigung von roten Blutzellen und eine mögliche Infektion oder Vergiftung. Die passive Plasmadiffusion durch die Membran gewährleistet eine sanfte Trennung der empfindlichen Blutkomponenten.
Der kontinuierliche Prozeß erlaubt eine Verkleinerung der Systeinkomponenten, da die Durchflußrate durch das System geringer ist, weshalb die Kapazitätsanforderung für jede Komponente als Funktion pro Zeiteinheit reduziert wird. Der Einsatz von Mikrochipprozessoren erlaubt die genaue Steuerung der Gerätefunktionen, ohne daß viel Platz verbraucht wird.
Die extrakorporale Trennung erlaubt den Einsatz von Substanzen, die, wenn sie in vivo benutzt werden, toxisch oder anderweitig schädlich wären. Diese Erfindung ermöglicht Behandlungsarten, die für andere Mittel unpraktisch wären.
Es versteht sich, daß sich das Vorhergehende nur auf bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung bezieht, und daß zahlreiche Modifikationen und Änderungen ohne Abweichung von dem Gebiet der Erfindung durchgeführt werden können, wie dies in den anhängenden Ansprüchen dargestellt ist.
Man stellt sich beispielsweise vor, daß die Röhren 26, 27 des Doppeldurchgangskatheters parallel zueinander anstatt koaxial angeordnet sein können.
Die Menge der Flüssigkeit 46, die dem behandelten Plasma zugemischt wird, reicht vorzugsweise vor dem Zurückführen des behandelten Plasmas, um das Volumen des Plasmas, das vor der Behandlung durch die Plasmaaufnahmeeinrichtung aus dem Blutgefäß entnommen wurde, anzunähern, wobei das Volumen der Flüssigkeit im Körper nahezu konstant gehalten wid.
Vorzugsweise regt die Durchflußsteuerung 41 mit der Pumpeinrichtung die Diffusion des Plasmas durch die Faser in das hohle Innere der Faser an. Insbesondere enthält die Pumpeinrichtung eine Einrichtung zum Erzeugen eines negativen Drucks innerhalb der hohlen Fasern, wobei die Einrichtung vorzugsweise eine Vakuumpumpe umfaßt, die einen Druckabfall quer durch die mikroporöse Faser schafft, was den Durchgang des Plasmas durch die Fasern in das hohle Innere der Fasern gewährleistet.

Claims

1. Vorrichtung zur kontinuierlichen in vivo-Plasmatrennung, umfassend:

mindestens eine langgestreckte, mikroporöse Faser (20) mit einem hohlen Inneren zum Entfernen von Plasma aus einem Blutgefäß (11) und einem Lumen bzw. Durchgang (18) zur Wiedereinführung des Plasmas in das Blutgefäß, wobei die Faser (20) und der Durchgang (18) so bemessen sind, daß sie ohne nennenswertes Blockieren des Fluidumflusses durch das Blutgefäß in letzteres einführbar sind, die Poren der Faser (20) so bemessen sind, daß Plasma durch die Poren in das hohle Innere der Faser (20) zu diffundieren vermag, und die Poren ferner so bemessen sind, daß Zellkomponenten, die größer sind als Plasma, an einem Hindurchdiffundieren durch die Poren gehindert werden, und

wobei das hohle Innere der langgestreckten Faser (20) in Fluiduinverbindung mit einem Mittel (25) zum Leiten eines Plasmas steht, umfassend zwei getrennte hohle Rohre in Form eines ersten Rohrs (26), das mit dem hohlen Inneren der Faser (20) verbunden ist und einen Durchtritt von Plasma aus dem hohlen Inneren der Faser (20) zuläßt, und eines mit dem Durchgang (18) in Fluidverbindung stehenden zweiten Rohrs (27), wobei der Durchgang (18) einen Auslaß zur Ermöglichung einer Wiedereinführung von Plasma in das Blutgefäß festlegt, derart, daß das über das erste Rohr aus der Faser entfernte Plasma von dem mittels des zweiten Rohrs und des Durchgangs zum Blutgefäß zurückgeführten Plasma getrennt bleibt.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die mindestens eine langgestreckte, mikroporöse Hohlfaser (20) eine Vielzahl von langgestreckten, mikroporösen Hohlfasern umfaßt, die jeweils so bemessen sind, daß sie von einem Blutgefäß aufnehmbar sind, ohne den Fluidumfluß durch das Blutgefäß nennenswert zu blockieren.

3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die oder jede Faser (20) aus einem polymeren Werkstoff, z.B. Polypropylen, hergestellt ist.

4. Vorrichtung nach Anpruch 1, 2 oder 3, wobei die oder jede Faser (20) eine Porengröße von etwa 0,1 - 1,0 µm aufweist.

5. Vorrichtung nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4, wobei der Durchgang (18) angeordnet ist, um Plasma stromab der Fasern in das Blutgefäß auszutragen, so daß das zurückgeführte Plasma nicht augenblicklich wieder in die Fasern diffundiert.

6. Vorrichtung nach Anspruch 1, 2, 3, 4 oder 5, wobei die beiden Rohre einen Doppellumen- bzw. -durchgang-Katheter umfassen, in dem die Rohre (26, 27) vorzugsweise koaxial zueinander angeordnet sind, so daß die innere Leitung (27) einen zentralen Durchgang und die äußere Leitung (26) einen äußeren Durchgang festlegen.

7. Vorrichtung nach Anspruch 6, wobei der zentrale Durchgang mit dem Durchgang (18) verbunden ist und der Durchgang (18) eine im Blutgefäß stromab der Fasern befindliche Öffnung bzw. Mündung aufweist, so daß das zurückgeführte Plasma nicht augenblicklich wieder in die Fasern diffundiert.

8. Vorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche, ferner umfassend ein mit dem Mittel (25) zum Leiten von Plasma in Fluiduinverbindung stehendes Behandlungssystem (40 - 48), so daß ausgewählte Unterkomponenten des aus dem Blutgefäß entfernten Plasmas behandelt werden und das behandelte Plasma in das Blutgefäß zurückgeführt wird.

9. Vorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche, ferner umfassend:

einen Sammler (13) solcher Abmessungen, daß er vom Blutgefäß aufgenommen (bzw. in dieses eingeführt) werden kann, ohne den Fluidumfluß durch das Blutgefäß nennenswert zu blockieren,

wobei die Faser(n) (20) mit dem Sammler verbunden ist (sind) und ihr hohles Innere jeweils in Fluidumverbindung mit dem Sammler steht,

das erste Rohr (26) zum Aufnehmen des aus der (den) Faser(n) (20) entfernten Plasmas mit dem Sammler in Fluidumverbindung steht und

der dem Sammler zugeordnete Durchgang (18) mit dem zweiten Rohr (27) in Fluiduinverbindung steht, um Plasma zum Blutgefäß zurückzuführen.

10. Vorrichtung nach Anspruch 9, wobei ein Ende der oder jeder Faser (20) am Sammler (13) befestigt und ihr anderes Ende geschlossen ist.

11. Vorrichtung nach Anspruch 9, wobei beide Enden der oder jeder Faser (20) am Sammler (13) befestigt sind.