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DE68922525T2 - Verwendung von Opium-Antagonisten zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Alkoholismus. - Google Patents

Verwendung von Opium-Antagonisten zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Alkoholismus.

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Publication number
DE68922525T2
DE68922525T2 DE68922525T DE68922525T DE68922525T2 DE 68922525 T2 DE68922525 T2 DE 68922525T2 DE 68922525 T DE68922525 T DE 68922525T DE 68922525 T DE68922525 T DE 68922525T DE 68922525 T2 DE68922525 T2 DE 68922525T2
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DE
Germany
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alcohol
naloxone
extinction
treatment
opiate
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DE68922525T
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John David Sinclair
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Contral Clinics Oy
Original Assignee
Alko Oy AB
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Publication date
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
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Description

  • Die Erfindung betrifft die Verwendung von Opiat-Antagonisten zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Alkoholismus durch Extinktion der Reaktion, Alkohol zu trinken. Dieses Arzneimittel wird gleichzeitig mit oder getrennt nach der oralen Aufnahme von Alkohol verabreicht.
  • Alkoholismus ist in vielen Ländern das kostspieligste Gesundheitsproblem. Beispielsweise werden in den USA die Kosten auf etwa 117 000 000 000 $ pro Jahr geschätzt. Die gegenwärtig angewendeten Behandlungsverfahren sind nicht sehr wirksam. Die meisten Alkoholiker brechen die Behandlung innerhalb von einem bis zwei Monaten ab. Unabhängig von der Art der Behandlung sind nur wenige Alkoholiker in der Lage Rückfälle und einen erneuten Alkoholmißbrauch zu vermeiden.
  • Niemand wird als Alkoholiker geboren. Das Trinken von Alkohol (Ethanol oder Ethylalkohol) ist ein erlerntes Verhalten, das im hohen Maße durch die belohnenden Wirkungen des Alkohols im Zentralnervensystem verstärkt wird, nämlich die durch niedrige stimulierende Dosen von Ethanol hervorgerufene Euphorie. Ein Alkoholiker ist eine Person, bei der durch ein Zusammenspiel von genetischen und Umweltfaktoren die Reaktion, Alkohol zu trinken, so oft und so gut verstärkt worden ist, daß es für das Individuum zu schwierig wird, weiterhin in der Gesellschaft richtig zu funktionieren. Die zwanghafte Reaktion, Alkohol zu trinken, d.h. das Verlangen nach Alkohol, beherrscht dann das Verhalten und Leben der Person.
  • Die gegenwartig üblichen Methoden der Behandlung von Alkoholismus sind nicht sehr erfolgreich, wahrscheinlich weil sie die Reaktion des Alkoholikers, Alkohol zu trinken, nicht wirksam genug abschwächen. Einige Methoden (z.B. Beratung, Anonyme Alkoholiker) haben das Ziel, die Fähigkeit oder Willenskraft des Alkoholikers, dem Verlangen nach Alkohol zu widerstehen, zu steigern. Das Verlangen wird jedoch nicht abgeschwächt und dem Patienten wird mitgeteilt, daß er für den Rest seines Lebens ein Alkoholiker bleiben wird, d.h. eine Person mit einer übermäßig starken Reaktion, Alkohol zu trinken. Diese Methoden haben bei einigen Alkoholikern Erfolg, aber bei den meisten kommt schließlich der Zeitpunkt, wo eine momentane Abnahme der Willenskraft eine Wiederaufnahme des Alkoholkonsums und Alkoholmißbrauchs bewirkt.
  • Andere Behandlungsmethoden wenden verschiedene Arten der Bestrafung an (z.B. Elektroschocks, Disulfiram-Reaktionen, Verlust einer Arbeitsstelle), um den Alkoholkonsum zu stoppen. Bestrafung ist jedöch eine schlechte Methode zur Veränderung des Verhaltens und hat nur beschränkte Wirkung. Sie ist insbesondere deshalb unwirksam, weil immer noch eine positive Verstärkung des gleichen Verhaltens, das bestraft wird, erhalten wird. Da durch die Behandlungsmethoden, die den Alkoholkonsum bestrafen, die positive Verstärkung des gleichen Verhaltens, das im Gehirn durch Alkohol ausgelöst wird, nicht blockiert wird, kann keine hohe Wirksamkeit erwartet werden.
  • Eine dritte Behandlungsmethode wurde vorgeschlagen. Alkohol und Opiate scheinen größtenteils durch das gleiche neuronale System im Gehirn eine positive Verstärkung zu bewirken. Folglich könnten Opiate, wie Morphium oder Methadon, das Verlangen nach Alkohol befriedigen und so den Alkoholkonsum unterbinden. Dies erfolgt tatsächlich bei Ratten und anderen Tieren und es gibt Hinweise, die nahelegen, daß mit Opiaten auch bei Alkoholikern der Alkoholkonsum erfolgreich gestoppt werden könnte. Die Behandlung würde jedoch wahrscheinlich die Alkoholiker in Opiat-Abhängige umwandeln, was natürlich keine gute Lösung ist.
  • Anstatt dem Verlangen nach Alkohol entgegenzuwirken oder es zeitweise zu befriedigen, sollte eine erfolgreiche Behandlung für Alkoholiker die Reaktion, Alkohol zu trinken, ständig abschwächen. Glücklicherweise gibt es eine bewährte Methode zur Abschwächung einer erlernten Reaktion: "Extinktion". Die Extinktion besteht darin, daß die Reaktion wiederholt ausgelöst und nicht positiv verstärkt wird.
  • Es ist verhältnismäßig einfach, externe Quellen der positiven Verstärkung zu entfernen, z.B. das Futter, das eine Ratte für das Drücken eines Hebels erhält, oder sogar die soziale Bestätigung, die eine Person manchmal für das Trinken von Alkohol erhält. Aber ein großer Teil der positiven Verstärkung für das Trinken von Alkohol erfolgt innerlich, aufgrund der belohnenden Wirkungen des Alkohols im Gehirn.
  • Die Ergebnisse, die zeigen, daß Alkohol und Opiate den gleichen Verstärkungsmechanismus aufweisen, deuten an, wie die interne positive Verstärkung des Alkohols blockiert werden könnte. Verschiedene Stoffe, sogenannte Opiat-Antagonisten, können die Rezeptoren für Opiate blockieren und so die Wirkungen von z.B. Morphium blockieren. Darüberhinaus gibt es bereits den Beweis, daß die zwei im allgemeinen am meisten verwendeten Opiat-Antagonisten, Naloxon und Naltrexon, die positive Verstärkung des Alkohols blockieren. Erstens blockieren sie die stimulierende Wirkung des Alkohols, von der allgemein angenommen wird, daß sie mit der Euphorie und der positiven Verstärkung in Beziehung steht. Zweitens wurde gezeigt, daß sie, während sie im Körper sind, bei Tieren den freiwilligen Alkoholkonsum und die intragastrische Selbstverabreichung von Alkohol reduzieren.
  • Naloxon und Naltrexon waren ursprünglich zur Verwendung bei der Behandlung von Opiat-Überdosen vorgesehen. Sie wurden seitdem zur Verwendung gegen eine große Vielzahl von Problemen vorgeschlagen, einschließlich Atemversagen, nervöse Anorexie, Bulimie, Fettsucht, Erbrechen und Brechreiz, Schock, starker Juckreiz, Verstopfung, Wachstum von Neoplasmen, sexuelle Impotenz und Frigidität. Es wurden viele Studien durchgeführt, in denen versucht wurde, Naloxon dazu zu verwenden, eine Alkoholvergiftung und besonders das Koma rückgängig zu machen, das durch sehr große Mengen von Alkohol verursacht wird. Obwohl die Ergebnisse gemischt waren und noch Meinungsverschiedenheiten darüber bestehen, ob Naloxon einer schweren Alkoholvergiftung entgegenwirken kann, berichtete keine dieser Studien über ernsthafte Nebenwirkungen, die durch die Verabreichung von Naloxon in Verbindung mit Alkohol hervorgerufen wurden. Die Dosen von Naloxon lagen im Bereich zwischen etwa 0,2 und 30 mg pro Tag und die Dosen von Naltrexon im Bereich von etwa 20 bis 300 mg pro Tag. Andere vorgeschlagenen Anwendungen für die Opiat-Antagonisten sind die Anwendungen in Verbindung mit anderen Wirkstoffen, besonders Opiat-Antagonisten. Zum Beispiel beschreibt das US-Patent Nr. 3,966,940 eine Verbindung, die Betäubungs- oder Schmerzmittel zusammen mit Naloxon enthält, die besonders Betäubungsmittel-Abhängigen verabreicht wird. In diesen Fällen ist das Opiat oder ein anderer Wirkstoff als pharmakologischer Wirkstoff anzusehen und der Opiat-Antagonist ist eingeschlossen, um einigen seiner Wirkungen entgegenzuwirken.
  • Eine kontinuierliche Behandlung mit Opiat-Antagonisten sollte die Alkoholaufnahme von Alkoholikern reduzieren: so lange sich der Antagonist im Körper befindet, sollte der Alkoholiker nur einen geringen Anreiz zum Trinken haben, da der Alkohol nicht belohnend wirkt. Diese Langzeit-Behandlung weist jedoch das gleiche Problem auf, das bei anderen abschreckenden Langzeit-Behandlungen, z.B. mit Disulfiram, festgestellt wurde: wie kann man den Alkoholiker dazu bringen, die medikamentöse Behandlung nicht abzubrechen? Da noch ein starkes Verlangen nach Alkohol besteht, wird der Alkoholiker wahrscheinlich die Behandlung abbrechen und den Antagonisten absetzen, so daß er oder sie das Verlangen nach Alkohol wieder durch Trinken befriedigen kann.
  • Das der vorliegenden Erfindung zugrundeliegende technische Problem ist folglich die Bereitstellung von Verbindungen zur Therapie von Alkoholismus.
  • Die Lösung des vorstehenden technischen Problems basiert auf der Feststellung, daß Opiat-Antagonisten zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können, die gleichzeitig mit oder getrennt nach der oralen Aufnahme von Alkohol bei der Behandlung von Alkoholismus durch Extinktion der Reaktion, Alkohol zu trinken, verabreicht werden -können. Außerdem wird das vorstehend erwähnte technische Problem durch die Ausführungsformen gelöst, die in den beigefügten Patentansprüchen charakterisiert werden.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittel, die Opiat-Antagonisten enthalten, und die gleichzeitig mit oder getrennt nach der oralen Aufnahme von Alkohol bei der Behandlung von Alkoholismus durch Extinktion der Reaktion, Alkohol zu trinken, verabreicht werden, stellen zum ersten Mal ein echtes Heilmittel zur Behandlung von Alkoholismus bereit. Nach einem verhältnismäßig kurzen Behandlungszeitraum, währenddessen dieses Arzneimittel zusammen mit der oralen Aufnahme von Alkohol verabreicht wird, ist der Patient kein Alkoholiker mehr, da eine Extinktion der extrem zwanghaften Reaktion, Alkohol zu trinken, die den Patient abhängig macht, erfolgt.
  • In einer erfindungsgemäßen bevorzugten Ausfürungsform ist der Opiat- Antagonist, der zur Herstellung dieses Arzneimittels verwendet wird, Naloxon.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung enthält das Arzneimittel 0,2 bis 30 mg Naloxon.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform -dieser Erfindung ist der Opiat- Antagonist Naltrexon.
  • In einer besonders bevorzugten Ausführungsform dieser Erfindung enthält Arzneimittel 20 bis 300 mg Naltrexon.
  • Die Idee, die Extinktionstherapie mit einem Opiat-Antagonisten bei Alkoholikern anzuwenden, wurde bis jetzt nicht vorgeschlagen. Eine ähnliche Idee mit Naltrexon wurde jedoch für Opiat-Abhängige vorgeschlagen (vgl. Renault P.F., NIDA-Research Monograph, Nr. 28 (1981), 11-22), aber in der Versuchsanordnung der klinischen Prüfungen war keine Extinktion eingeschlossen. Die Patienten wurden durch die Verabreichung von Naltrexon oder einem Placebo nur entgiftet und entlassen. Es gab kein Programm, sie zur Einnahme von Opiaten zu ermutigen, während sie unter dem Einfluß von Naltrexon standen, was zur Extinktion erforderlich ist. Folglich läßt sich aus dem allgemeinen Ergebnis ableiten, was bei einem solchen Naltrexon-Langzeitprogramm mit Alkoholikern wahrscheinlich auch passieren würde: ein sehr großer Prozentsatz der Abhängigen brach die Behandlung ab, beendete die Einnahme von Naltrexon und begann erneut Opiate einzunehmen. Von den insgesamt 1005 Patienten testeten jedoch "17 der Naltrexon- und 18 der Placebo-Patienten unter Verwendung eines Opiat-Antagonisten die Blockade", wenn Naltrexon wirksam gewesen wäre, und "in dieser Untergruppe wiesen die Naltrexon-Patienten erheblich weniger nachfolgende Urinproben auf, die für Methadon oder Morphium positiv waren... Die Vorgehensweise in der Naltrexon-Gruppe war die, einmal oder zweimal mit Heroin oder Methadon zu testen und dann abzubrechen. Die Verwendung dieser Drogen in der Placebo-Gruppe war während des gesamten Behandlungsverlaufs sporadisch... Die Naltrexon-Patienten berichteten [auf einer analogen Skala, auf der das Verlangen eingeordnet wurde], daß sie zum Ende ihrer Bewertung hin ein erheblich geringeres Verlangen verspürten als die Placebo-behandelten Patienten".
  • Diese Ergebnisse legen nahe, daß Naltrexon viel nützlicher gegen eine Opiatabhängigkeit wäre, wenn den Abhängigen Extinktionssitzungen angeboten würden, in denen sie ermutigt würden, Betäubungsmittel zu verwenden, während die positive Verstärkung blockiert war. Durch den Nachweis, daß die Extinktionstherapie mit Naltrexon bei Menschen wirksam ist, unterstützen die Ergebnisse im Bezug auf die vorliegende Erfindung auß die Hypothese, daß Naltrexon den Alkoholmißbrauch und das Verlangen nach Alkohol bei Alkoholikern verringern würde.
  • Das hier eingeschlossene Beispiel zeigt, daß die Extinktionsmethode bei Ratten den Alkoholkonsum zunehmend herabsetzt und schließlich beinahe zum Stillstand bringt und daß die Alkoholaufname lange nachdem das gesamte Naloxon den Körper verlassen hat, reduziert bleibt. Die hohe richtungsweisende Gültigkeit dieses Tiermodells für mögliche Behandlungen, die den menschlichen Alkoholkonsum beeinflussen, wird bei Sinclair D., British Journal of Addiction, 82 (1987), 1213-1223, diskutiert.
  • Zusammenfassend betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Opiat- Antagonisten zur Herstellung von Arzneimitteln, die gleichzeitig mit oder getrennt nach der oralen Aufnahme von Alkohol bei der Behandlung von Alkoholismus durch Extinktion der Reaktion, Alkohol zu trinken, verabreicht werden. Die Opiat-Antagonisten, die in diesen Arzneimitteln enthalten sind, blockieren die positive Verstärkung des Alkohols und führen bei Alkoholikern zu einer Extinktion der Reaktion, Alkohol zu trinken. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden in mehreren Sitzungen zusammen mit der oralen Aufnahme von Alkohol verabreicht.
  • Das Extinktionsverfahren beseitigt die zwanghafte Reaktion von Alkoholikern, Alkohol zu trinken. Im optimalen Fall wird das Verlangen des Patienten nach Alkohol wieder auf die Menge verringert, die vorlag,bevor er oder sie je Alkohol probierten. So ist der Patient per definitionem kein Alkoholiker mehr.
  • Allerdings kann der Patient die Reaktion, Alkohol zu trinken, wieder erlernen und wieder Alkoholiker werden, und das erneute Erlernen einer Reaktion, die beseitigt wurde, erfolgt viel schneller als das erste Mal. Aber mit seinem eigenen Wissen über die Konsequenzen seines erstmaligen Alkoholismus und sogar bei geringer Willenskraft und Unterstützung von außen, werden die meisten Alkoholiker es vermeiden, den gleichen Fehler zweimal zu machen.
  • Diese Extinktionsmethode ist ein nützliches Hilfsmittel bei verschiedenen anderen Methoden zur Behandlung von Alkoholikern, einschließlich der Bestrafung des Alkoholkonsums, bei Verfahren, die die Willenskraft und die soziale Rehabilitation verbessern und bei Langzeitverfahren zur Vorbeugung einer erneuten Verwendung von Alkohol. Diese anderen Methoden waren vorher wegen des Fortbestehens des starken Verlangens nach Alkohol sehr eingeschränkt, aber sie dürften viel wirksamer sein, wenn die Reaktion, Alkohol zu trinken, beseitigt ist.
  • Die Figuren zeigen:
  • Figur 1 zeigt die relative Extinktion des Alkoholkonsums bei Long Evans- und AA-Ratten, die durch vier tägliche Sitzungen mit Alkoholkonsum nach der Verabreichung des Opiat-Antagonistens Naloxon bewirkt wurde (Mittelwert ± Standardabweichung).
  • Figur 2 zeigt die relative Extinktion des Alkoholkonsums bei Wistar-Ratten, die durch vier tägliche Sitzungen bewirkt wurde, wenn Naloxon 5 Minuten vor dem Zeitpunkt des Alkoholkonsums verabreicht wurde ("gepaarte Naloxon"-Gruppe), und das Fehlen der Wirkung von Naloxon, das jeden Tag 3 Stunden nach dem Alkoholkonsum injiziert wurde ("ungepaarte Naloxon"-Gruppe).
  • Figur 3 zeigt die fortgesetzte Reduktion des Alkoholkonsums bei Long Evans- Ratten, die vorher einer Extinktion unterzogen wurden (vgl. Figur 1), im Verhältnis zu ihren Kontrollen. Zu diesem Zeitpunkt wurde kein Naloxon verabreicht, aber die Ratten, die vorher mit Naloxon behandelt wurden, tranken an jedem der ersten 7 Tage bedeutend weniger als die Kontrollen. Schließlich erreichten sie wieder die Kontrollmenge, weil sie anscheinend nicht vollständig abstinent geworden waren, etwas Alkohol tranken und so wieder die Reaktion, Alkohol zu trinken, erlernten.
  • Die erfindungsgemäße Extinktionsmethode unter Verwendung eines Opiat- Antagonisten kann bei allen Individuen angewendet werden, die durch verschiedene Mittel als Alkoholiker oder Alkoholmißbraucher klassifiziert wurden, ausgenommen jene, bei denen die Verabreichung eines Opiat-Antagonisten kontraindiziert ist oder die am Korsakoff- Syndrom leiden (die Extinktionsmethode wäre bei Patienten mit Korsakoff-Syndrom wahrscheinlich schlecht durchführbar).
  • Die Patienten können befragt werden, wobei festgestellt wird, welche alkoholischen Getränke sie üblicherweise trinken, und in welchen Situationen des Trinkens sie normalerweise Alkohol zu sich nehmen. Sie können dann darüber informiert werden, daß im Gegensatz zu den meisten Behandlungen dieses nicht erfordert, sofort abstinent zu werden. Statt dessen wird ihr Alkoholkonsum langsam innerhalb von vielen Tagen vermindert und erst danach müssen sie abstinent sein. Dieses Verfahren sollte auch dazu beitragen, die Heftigkeit der Entzugserscheinungen zu reduzieren, die oft durch die plötzliche Beendigung der Alkoholaufnahme hervorgerufen werden.
  • Der Patient kann dann eine Zusammensetzung mit einen Opiat-Antagonist erhalten, die kurz vor dem Trinken eines alkoholischen Getränks verabreicht wird. Beispiele der Opiat- Antagonisten sind Naloxon, Naltrexon, Cyclazocin, Diprenorphin, Etazocin, Levalorphan, Metazocin, Nalorphin und ihre Salze. Die bevorzugten Opiat-Antagonisten sind Naloxon und Naltrexon, beide wurden für den menschlichen Gebrauch zugelassen und es wurde nachgewiesen, daß sie keine schweren Nebenwirkungen verursachen. Keiner dieser Antagonisten macht abhängig oder führt zur Gewöhnung. Der bevorzugte Dosisbereich für Naloxon ist 0,2 bis 30 mg pro Tag, insbesondere 0,4 bis 10 mg pro Tag, wenn durch Injektion verabreicht. Die Dosis muß viel höher sein, wenn es oral eingenommen wird. Der bevorzugte Dosisbereich für Naltrexon ist 20 bis 300 mg pro Tag, insbesondere 50 bis 200 mg pro Tag. Die in einem spezifischen Fall verabreichte Dosis hängt vom Alter und Gewicht des Patienten ab, von der Verabreichungshäufigkeit und dem Verabreichungsweg, aber sie muß genügend hoch sein, um sicherzustellen, daß der Antagonist während des gesamten abendlichen Alkoholkonsums im Körper in ausreichenden Mengen vorliegt. Der Antagonist könnte auf eine solche Weise verabreicht werden, daß er während der Wochen der Extinktionstherapie ständig im Körper vorliegt. Eine Verabreichung auf eine Weise, die es dem Patient erlaubt, während des folgenden Tages ohne pharmakologisch-wirksame Mengen des Antagonisten zu sein, sollte bevorzugt werden, da dies es dem Alkoholiker ermöglicht, tagsüber ohne Störung durch den Antagonisten Nährung aufzunehmen und nicht-alkoholische Getränke zu trinken. Im letzteren Fall steht der Patient unter den strikten Anordnungen, den gesamten Alkoholkonsum auf die Abendstunden zu beschränken, nachdem der Antagonist verabreicht wurde.
  • Beispiele von Verabreichungswegen sind Injektion, orale Einnahme in jeder Form, transdermale Verabreichung, eine Injektion mit langsamer Wirkstofffreisetzung, nasale Verabreichung, sublinguale Verabreichung, implantierbare Wirkstoffverabreichungsdepots und ähnliches. Ein angenehmerer, nicht-schmerzhafter Weg sollte bevorzugt werden.
  • Die erste Extinktionssitzung (d.h. Trinken nach der Verabreichung des Antagonisten) kann im Behandlungszentrum unter enger Überwachung durchgeführt werden. Es ist wichtig, daß die späteren Extinktionssitzungen in den gleichen Situationen des Trinkens, die der Patient üblicherweise in der Vergangenheit entwickelt hat, und mit den gleichen alkoholischen Getränken durchgeführt wird. Die Reize von diesen bestimmten Getränken und Situationen ermöglichen es dem Individuum, einzelne Reaktionen, Alkohol zu trinken, zu erkennen. Beispielsweise kann bei einem bestimmten Alkoholiker, der Bier trinkt, während er ein Spiel im Fernsehen ansieht, die Reaktion, Alkohol zu trinken, mindestens teilweise unabhängig sein von seiner Reaktion, Cocktails auf einer Party oder Whiskey an einer Bar zu trinken. Jede sollte beseitigt werden, um die Vollständigkeit der Behandlung sicherzustellen. Obwohl die Alkoholiker in den Extinktionssitzungen dazu ermutigt werden sollten, Alkohol zu trinken, sollte es dafür keine soziale Verstärkung geben.
  • Die Anzahl der Extinktionssitzungen, die für jeden Patienten erforderlich sind, hängt von der Schwere seines oder ihres Alkoholismus und der Anzahl der spezifischen Situationen ab, in denen getrunken wird, wobei die Reaktion, Alkohol zu trinken, beseitigt werden muß. Die Dauer des Extinktionsprogramms kann deshalb im Bereich von etwa 1 bis 5 Wochen liegen.
  • Sobald die Reaktion, Alkohol zu trinken,ausreichend abgeschwächt ist, könnten die letzten Extinktionssitzungen mit einem Bestrafungselement verbunden werden. Beispiele der Bestrafung umfassen einen milden elektrischen Schock, wenn Alkohol konsumiert wird, Erzeugung einer konditionierten Geschmacksaversion aus sehr hohen Alkoholdosen mit oder ohne Brechmittel, eine Aversionstherapie mit einer Alkohol-sensibilisierenden Verbindung, wie Disulfiram oder Cyanamid, und ähnliches.
  • Nach der letzten Extinktionssitzung wird dem Patient gesagt, daß er in Zukunft auf jeglichen Alkohol verzichten muß. Verschiedene Verfahren können dazu verwendet werden, um zu helfen, daß der Patient sich tatsächlich des Alkoholkonsums enthält. Solche Verfahren umfassen Beratung, Psychotherapie, Familientherapie, Arbeitstherapie, Beitritt zu den Anonymen Alkoholikern und ähnliches. Es sollten auch Bemühungen erfolgen, dem Patienten zu helfen, wieder ein normales produktives Leben aufzunehmen.
  • Der Patient sollte auch darüber informiert werden, daß, obwohl seine oder ihre Reaktion, Alkohol zu trinken, in den häufigsten Situationen des Trinkens beseitigt wurde, es möglich ist, daß einige nicht erfaßt wurden. Folglich, wenn der Patient annimmt oder die Erfahrung macht, daß für eine Situation die Reaktion nicht beseitigt wurde, sollte er oder sie um zusätzliche Extinktionssitzungen ersuchen, die diese neue Situation umfassen. Alternativ könnte der Patient in ein Langzeitprogramm mit fortgesetzter Verabreichung des Opiat- Antagonisten einbezogen werden.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch das folgende Beispiel weiter veranschaulicht.
    • Beispiel Extinktion des Alkoholkonsums bei 3 Rattenstämmen Methoden
  • Die Wirkungen des Alkoholkonsums nach einer Injektion mit Naloxon wurden in männlichen Ratten des AA-Stamms, der durch selektive Züchtung für sehr hohe Mengen des Alkoholkonsums entwickelt wurde, in männlichen Long Evans-Ratten und in männlichen Wistar-Ratten untersucht. In jedem Fall wurde den Tieren zunächst mehrere Wochen ein kontinuierlicher Zugang zu 10% (Vol./Vol.) Ethanol plus Futter und Wasser erlaubt. Während dieser Zeit stieg ihr Alkoholkonsum zuerst schnell an und erreichte schließlich, nach 3 bis 4 Wochen, eine stabile asymptotische Höhe. Dann wurde ihnen der Zugang zu 10% Alkohol für nur noch eine Stunde pro Tag erlaubt. Nachdem sich der Alkoholkonsum stabilisiert hatte, wurden die Ratten jedes Stamms in Gruppen eingeteilt, deren Alkoholkonsum bei einer Stunde Zugang pro Tag während der letzten Woche übereinstimmte. Einer Gruppe in jedem Stamm wurden dann in den nächsten 4 Tagen, 5 Minuten bevor sie Zugang zum Alkohol erhielten, 10 mg/kg Naloxonhydrochlorid injiziert und einer Kontrollgruppe ein entsprechendes Volumen physiologischer Kochsalzlösung. Einer dritten Gruppe von Wistar- Ratten ("ungepaartes Naloxon") wurde 3 Stunden nach dem Ende ihres Zugangs zum Alkohol 10 mg/kg Naloxon injiziert. Der Alkoholkonsum während einer Stunde am Tag nach der letzten Injektion wurde ebenfalls aufgezeichnet. Die Long Evans-Ratten erhielten dann wieder einen kontinuierlichen Zugang zum Alkohol und ihre Aufnahme wurde in den nächsten 13 Tagen gemessen.
    • Ergebnisse
  • Die Verabreichung von Naloxon vor der Bereitstellung des Zugangs zum Alkohol verringerte bei allen 3 Stämmen zunehmend den Alkoholkonsum (Figuren 1 und 2). Am vierten Tag war er in jedem Stamm beinahe erloschen und die Alkoholaufnahme war bedeutend niedriger (p< 0,05) als die "Vor"-Menge (während der vorhergehenden Woche) und die Menge nach der ersten Naloxon-Injektion. Die Kontrollen, die physiologische Kochsalzlösung erhielten, tendierten dazu, ihre Alkoholaufnahme über Tage hinweg zu erhöhen, vielleicht in Folge des Stresses der Injektion, und sie tranken bedeutend mehr Alkohol an mindestens den letzten drei Extinktionstagen und am "Post"-Tag, 24 Stunden nach der letzten Injektion, als die Ratten, denen, Naloxon vor dem Alkohol verabreicht wurde.
  • Der folgende Alkoholkonsum der Long Evans-Ratten ist in Figur 3 dargestellt. Die Ratten, die einer Extinktion mit Naloxon unterzogen wurden, tranken weiterhin an jedem Tag der ersten Woche bedeutend weniger Alkohol als ihre Kontrollen, die physiologische Kochsalzlösung erhielten, und kehrten allmählich zur Kontrollmenge zurück. Das Letztere ist wahrscheinlich das Ergebnis eines erneuten Erlernens der Reaktion, Alkohol zu trinken. Übereinstimmend mit der allgemeinen Feststellung, daß eine Reaktion nach einer Extinktion wieder viel schneller erworben wird, als sie anfänglich erworben wird, benötigten sie weniger als 2 Wochen, um die Reaktion wieder zu erwerben, während "naive" Long Evans-Ratten (d.h. Ratten, die vorher nie Alkohol erhalten hatten) 3 bis 4 Wochen benötigten, um diese Menge der Alkoholaufnahme zu erreichen.
  • Wistar-Ratten, denen 3 Stunden nach dem Alkoholkonsum Naloxon verabreicht wurde ("ungepaartes Naloxon"), unterschieden sich zu jedem Zeitpunkt nicht bedeutend von den Kontrollen (Figur 2). Ihre leicht niedrigere Aufnahme kann wahrscheinlich auf die Tatsache zurückzuführen sein, daß sie im Gegensatz zu den Kontrollen nicht unmittelbar vor dem Zugang zum Alkohol durch eine Injektion gestreßt wurden. An jedem der 4 Extinktionstage trank die "ungepaarte Naloxon"-Gruppe bedeutend mehr Alkohol als die "gepaarte Naloxon"-Gruppe. Dies führt zu der Annahme, daß die Reduktion des Alkoholkonsums besonders durch die Erfahrung bewirkt wurde, die erworben wurde, während Naloxon mit der Alkoholaufnahme gepaart wurde.
  • Diese Ergebnisse stimmen alle mit der Hypothese überein, daß der Genuß von Alkohol, während Naloxon vorliegt, eine Extinktion der Reaktion, Alkohol zu trinken, bewirkt. Die Wasseraufnahme und das Körpergewicht waren nicht reduziert und es gab keine Anzeichen für irgendwelche schädliche Auswirkungen auf die Gesundheit der Tiere.

Claims (5)

1. Verwendung eines Opiat-Antagonisten zur Herstellung eines Arzneimittels, das gleichzeitig mit oder getrennt anschließend an die orale Aufnahme von Alkohol bei der Behandlung von Alkoholismus durch Extinktion der Alkoholkonsumreaktion verabreicht wird.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei der Opiat-Antagonist Naloxon ist.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Arzneimittel 0,2 bis 30 mg Naloxon enthält.
4. Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei der Opiat-Antagonist Naltrexon ist.
5. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 4, wobei das Arzneimittel 20 bis 300 mg Naltrexon enthält.
DE68922525T 1988-06-13 1989-06-13 Verwendung von Opium-Antagonisten zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Alkoholismus. Expired - Lifetime DE68922525T2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

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US07/205,758 US4882335A (en) 1988-06-13 1988-06-13 Method for treating alcohol-drinking response

Publications (2)

Publication Number Publication Date
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DE68922525T Expired - Lifetime DE68922525T2 (de) 1988-06-13 1989-06-13 Verwendung von Opium-Antagonisten zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Alkoholismus.

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EP (1) EP0346830B1 (de)
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