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DE68920733T2 - Mangan-chelate. - Google Patents

Mangan-chelate.

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DE68920733T2
DE68920733T2 DE68920733T DE68920733T DE68920733T2 DE 68920733 T2 DE68920733 T2 DE 68920733T2 DE 68920733 T DE68920733 T DE 68920733T DE 68920733 T DE68920733 T DE 68920733T DE 68920733 T2 DE68920733 T2 DE 68920733T2
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DE
Germany
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group
chelating compound
chelate
hydrogen atom
pyridoxal
Prior art date
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DE68920733T
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DE68920733D1 (en
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William Cacheris
Gene Jamieson
Scott Rocklage
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Amersham Health Salutar Inc
Original Assignee
Nycomed Salutar Inc
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Publication date
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Description

  • Diese Erfindung betrifft neue protonierte Mangan(II)-Chelate für Kontrastmittel zur magnetischen Resonanz-Bilddarstellung (MRI) mit niedriger Osmolarität, die dieselben enthalten oder aus denselben hergestellt wurden und Methoden zu ihrer Herstellung.
  • Bei der diagnostischen bildlichen Darstellung werden Kontrastmittel häufig verwendet, um den Bildkontrast zu verstärken, beispielsweise zwischen unterschiedlichen Organen oder zwischen gesundem und krankem Gewebe innerhalb des gleichen Organs. Die Art und Weise der Wirkungsweise der Kontrastmittel hängt von der Art der bildlichen Darstellungstechnik und dem Organ oder Gewebe ab, das bildlich darzustellen ist.
  • So kann bei der magnetischen Resonanz-Bilddarstellung (MRI) der Bildkontrast verstärkt werden durch Einführung in die bildlich darzustellende Körperzone eines Kontrastmittels, das die Nuklear-Spin-re-Equilibrierungseigenschaften der Kerne beeinflußt (im allgemeinen Wasserprotonen in Körpergeweben oder Flüssigkeiten), die für die magnetischen Resonanz-(MR)-Signale verantwortlich sind, von denen die MR-Bilder erzeugt werden.
  • 1978 schlug Lauterbur (siehe Lauterbur et al., Seiten 752-759 in "Electrons to Tissues - Frontiers of Biological Energetics", Bd. 1, herausgegeben von Dutton et al., Academic Press, NY, 1978) die Verwendung von paramagnetischen Metallionen vor, wie Mn(II), als MRI-Kontrastmittel.
  • Mn(II)-Chelate eignen sich besonders als MRI-Kontrastmittel, da Mangan, das normalerweise im Körper in niedrigen Konzentrationen vorliegt, weniger toxisch ist als viele paramagnetische Metallionen und weil Mn(II) besonders wirksam bei der Verstärkung des MRI-Kontrastes ist. Eine Anzahl von Mn(II)-Chelaten wurde untersucht auf ihre Brauchbarkeit als MRI-Kontrastmittel und wurde in der Literatur beschrieben.
  • Chelate von paramagnetischen Metallionen werden normalerweise hergestellt durch Umsetzung eines paramagnetischen Metallsalzes mit dem chelatbildenden Mittel in wäßriger Lösung in etwa äquimolaren Proportionen, unter Bildung einer sauren Lösung des Chelats und Salzanions. Ein alkalisches Mittel, wie Natriumhydroxid, wird zugesetzt, um die Lösung auf einen physiologisch verträglichen pH-Wert zu neutralisieren, wodurch weitere Ionen (Kationen) zugefügt werden.
  • So beschreibt beispielsweise US-A-4647447 (Schering AG) die Herstellung von Mn(II)-Chelaten von Diethylentriaminpentaessigsäure (DTPA), trans-1,2-Diaminocyclohexan-N,N,N,N'-tetraessigsäure (DCTA), Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) und eine Vielzahl anderer chelatbildender Mittel. Außerdem wird die Herstellung von paramagnetischen Metallionen-Chelaten von Ethylendinitrilotetrakis(methylphosphonsäure) (EDTP) und 1,4,7,10-Tetraazacyclododecantetraessigsäure (DOTA) beschrieben. Die in diesem Patent zur Herstellung von Mn(II)-Chelaten beschriebenen Methoden umfassen die Reaktion von MnCO&sub3;, einem wasserlöslichen Mangansalz, mit dem chelatbildenden Mittel in wäßriger Lösung unter Bildung einer Chelatlösung, die Carbonationen enthält. Natriumhydroxid wird zugesetzt, um den pH-Wert auf 7 anzuheben. Die Lösung wird dann allgemein zur Trockne eingeengt. Im Beispiel 13 von US-A- 4647447 wird MnCO&sub3; mit Ethylendinitrilotetra-(acetohydroxamsäure) umgesetzt, Aceton wird zugesetzt, und nach mehreren Stunden wird ein ausgefallenes Kristallisat von Mn(II)-Komplex entfernt, gewaschen und bei 50ºC im Vakuum getrocknet unter Bildung des Dihydrats. Im Beispiel 52 wird MnCO&sub3; mit DTPA umgesetzt und die Lösung auf 95ºC erhitzt, mit Natriumhydroxidlösung neutralisiert, filtriert und in Ampullen abgefüllt. Die Herstellung eines Lipidkonjugats und dessen Reinigung unter Verwendung einer Sephadex G50-Gelfiltrationssäule (Sephadex ist eine Handelsbezeichnung) wird ebenfalls in Beispiel 57 dieses Patents beschrieben.
  • Derartige Verfahren ergeben eine hyperosmotische Injektionslösung, was in einem erhöhten LD&sub5;&sub0;-Wert für das Arzneiprodukt resultiert. Wesentliche Anstrengungen würden dann erforderlich sein, um das Chelat von den löslichen Ionen abzutrennen, um die Toxizität der Endproduktformulierung zu verringern.
  • Es sei außerdem darauf hingewiesen, daß, wo Mn(II)-Chelate zuvor hergestellt worden sind als Teil von Studien der chelatbildenden Tendenzen von Metallionen, reagenzreine Nitrate und Chloride verwendet worden sind. Siehe beispielsweise Frost, A. et al., J.Am.Chem.Soc. 80:530 (1958); L'Eplattenier, F. et al., J.Am.Chem.Soc. 89:837 (1967)).
  • Es besteht ein Bedarf an verbesserten MRI-Kontrastmedien, und es ist ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung neue Mn(II)-Chelate zu entwickeln, die sich für die Herstellung von Kontrastmedien mit niedriger Osmolarität eignen.
  • So stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Mn(II)- Chelats zur Verfügung, umfassend die Umsetzung von MnO in einem wäßrigen Medium, z.B. Wasser, bei einem pH-Wert von nicht mehr als 5 und einer Temperatur von 20 bis 50ºC mit einer anderen chelatbildenden Verbindung als EDTA, wobei die chelatbildende Verbindung im wesentlichen wasserunlöslich und im wesentlichen protoniert ist, wobei mindestens 75% der labilen Protonen in dieser chelatbildenden Verbindung in ihrer vollständig protonierten Form vorliegen, und gegebenenfalls das anschliessende Auflösen des präzipitierten Mn(II)-Chelats in einer wäßrigen Base, vorzugsweise einer physiologisch verträglichen wäßrigen Baselösung.
  • Die vorliegende Erfindung basiert auf der überraschenden Entdeckung, daß ein Mn(II)-Chelat gebildet werden kann durch Umsetzung einer im wesentlichen wasserunlöslichen Manganverbindung, Mangan(II)-monooxid (MnO), mit einer im wesentlichen wasserunlöslichen Form des chelatbildenden Mittels. Man glaubte zuvor, daß eine lösliche Form von Mn(II) (d.h. ein Salz) für die Chelatbildung erforderlich ist, wodurch die Zugabe von ungewünschten Gegenanionen nötig war.
  • Der Ausdruck "im wesentlichen protoniert", wie er im vorliegenden verwendet wird, zeigt an, daß Protonen mindestens 75% der labilen Kationen im Chelatprodukt oder der chelatbildenden Verbindung darstellen. In bevorzugten Ausführungsformen ist das Chelat der chelatbildenden Verbindung vollständig protoniert, d.h. Protonen stellen 100 % der darin vorliegenden Kationen dar. Am meisten bevorzugt sind die Protonen Säureprotonen. Man erkennt somit, daß das Mn(II)-Chelat der Erfindung eine neutrale Spezies sein kann oder in Form eines Salzes eines Chelations mit einem vorzugsweise physiologisch verträglichen Gegenion vorliegen kann.
  • Die erfindungsgemäßen Chelate können gebildet werden durch Umsetzung von MnO mit einer wäßrigen Suspension, enthaltend ein Molaräquivalent oder molaren Überschuß der chelatbildenden Verbindung. Wenn die Reaktion bei einem pH-Wert von 3 bis 5 durchgeführt wird, fällt ein vollständig protoniertes Mn(II)-Chelat aus. Dieses präzipitierte, vollständig protonierte Chelat kann gegebenenfalls in eine lösliche Salzform umgewandelt werden, z.B. durch Reaktion mit einer Base, beispielsweise um ein oder mehrere labile Säureprotonen zu entfernen.
  • MRI-Kontrastmedien können formuliert werden aus den festen Chelaten durch Lösen des präzipitierten Chelats in einer wäßrigen Lösung, die 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 3 Molaräquivalente einer pharmazeutisch verträglichen, nicht-toxischen, anorganischen und/oder organischen Base enthält. Zu den geeigneten Basen gehören solche, die als Kationen Lithium-, Natrium- und insbesondere Calciumionen enthalten. Zu den geeigneten organischen Basen gehören Ethanolamin, Diethanolamin, Morpholin, Glucamin, N,N-Dimethylglucamin und N-Methylglucamin beispielsweise. Die Lösungen können formuliert werden bei jeglicher Temperatur, jedoch bei Temperaturen von 20 bis 40ºC sind die Auflösungsgeschwindigkeiten am effizientesten.
  • Die wesentliche Stufe im erfindungsgemäßen Verfahren ist die Reaktion von MnO, ursprünglich teilchenförmig, mit einer wäßrigen Suspension der chelatbildenden Verbindung. Die chelatbildende Verbindung liegt zweckmäßigerweise vorzugsweise in einer vollständig protonierten oder freien Säureform vor in äquimolaren Proportionen (1:1) oder einem molaren Überschuß, um die Solubilisierung des gesamten MnO sicherzustellen. Vorzugsweise werden das MnO und die chelatbildende Verbindung in äquimolaren Proportionen umgesetzt. Die Reaktion wird durchgeführt bei einer Temperatur von 20 bis 50ºC, vorzugsweise 20 bis 30ºC. Die Reaktion erfolgt schneller bei erhöhten Temperaturen.
  • Die Reaktion in wäßriger Suspension bei hoher Konzentration und nahe Siedetemperatur von MnO mit löslichen chelatbildenden Mitteln, die zumindest anfänglich oberhalb ihrer Löslichkeitsgrenze vorliegen, ist bekannt, dort dient jedoch jegliches ungelöstes chelatbildene Mittel als ein Reservoir, das während der Reaktion abgezogen wird. (Siehe beispielsweise EP-A-255471, EP-250358, US-A-4322361 und DE-A-3401052).
  • Im erfindungsgemäßen Verfahren erfolgt die Reaktion bei einem pH-Wert von nicht mehr als 5, z.B. 3-5, oder sogar weniger als 3, wobei sich ein Niederschlag bildet, der leicht von der Lösung abgetrennt werden kann. Eine Reaktionszeit von 8 bis 10 Stunden reicht gewöhnlich aus zur Beendigung der Reaktion bei Temperaturen über 20ºC, und das vollständig protonierte Mn(II)-Chelatprodukt fällt sofort aus der sauren Lösung aus. Es kann vom Reaktionsgemisch abgetrennt werden, gewaschen, getrocknet und für die spätere Herstellung eines MRI-Kontrastmediums gelagert werden.
  • Beim erfindungsgemäßen Verfahren kann jede chelatbildende Verbindung verwendet werden, die ein stabiles Chelat mit dem Mn(II)-Ion bildet, obgleich diejenigen, die saure Protonen haben, bevorzugt werden. Zu den geeigneten Verbindungen gehören diejenigen der Formel I
  • worin
  • R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe
  • darstellt und
  • R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe
  • darstellt, mit der Maßgabe, daß eine der Gruppen R&sub1; und R&sub2; nicht Wasserstoff ist;
  • R&sub3; eine C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylen-, eine C&sub5;&submin;&sub8;-1,2-Cycloalkylen- oder eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-1,2- Arylengruppe darstellt;
  • wobei jede der Gruppen R&sub4; gleich oder verschieden sein kann und ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder eine Gruppe -CH&sub2;OH oder eine Gruppe
  • darstellt; mit der Maßgabe, daß, wenn ein Rest R&sub4; Wasserstoff oder Alkyl darstellt, die anderen eine Gruppe -CH&sub2;OP(O)(OH)&sub2; bedeuten;
  • R&sub5; und R&sub6;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Hydroxy-, eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub8;, wahlweise hydroxy-substituiert, Alkoxy-, Amino- oder C&sub1;&submin;&sub8;- Alkylaminogruppe bedeuten,
  • und pharmazeutisch verträgliche Salze und, wenn die Gruppe R&sub4; eine CH&sub2;-O-PO(OH)&sub2;-Gruppe bedeutet, die Phosphatgruppe Mono- und -Diester davon mit mono- und polyhydrischen C&sub1;&submin;&sub1;&sub8;-Alkyl- oder Alkylamino-Alkoholen.
  • Zu den bevorzugten chelatbildenden Verbindungen gehören Verbindungen der Formel I, worin R&sub5; und R&sub6; jeweils einzeln C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxy-, Hydroxyethoxy-, Dihydroxypropoxy- (d.h. Reste von Ethylenglykol bzw. Glycerin), Amino- oder C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylaminogruppen bedeuten, oder besonders bevorzugt bedeuten R&sub5; und R&sub6; jeweils eine Hydroxygruppe und die Salze dieser Verbindungen.
  • Verbindungen der Formel I und ein Verfahren zur ihrer Herstellung werden in EP-A-290047 (Salutar Inc.) und EP-A-292761 (Salutar Inc.) beschrieben.
  • Der Ausdruck "Alkyl" und "Alkylen", wie er im vorliegenden verwendet wird, umfaßt sowohl gerad- und verzweigtkettige, ungesättigte und insbesondere gesättigte Kohlenwasserstoffstrukturen. Der Ausdruck "1,2-Cycloalkylen" umfaßt sowohl cis- als auch trans-Cycloalkylgruppen und alkylsubstituierte Cycloalkylengruppen, die an den 1,2-Positionen an entsprechende Stickstoffatome gebunden sind, und alkylsubstituierte Derivate davon mit 3 bis 8 Kohlenstoffen. Der Ausdruck "1,2-Arylen" umfaßt Phenyl-, Pyridyl- und Naphthylgruppen, die an den 1,2-Positionen an entsprechende Stickstoffatome gebunden sind, und C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;-alkylsubstituierte Derivate davon.
  • Da nicht alle der Säureprotonen der Chelate durch zentrale paramagnetische Ionen substituiert sind, kann die Löslichkeit der Chelate erhöht werden, wenn eine Anzahl an verbleibenden Protonen in Salze der Konjugatbase umgewandelt werden mit physiologisch bioverträglichen Kationen von anorganischen und/oder organischen Basen oder basischen Aminosäuren. Beispielsweise sind Lithium-, Natrium- und besonders Calciumionen geeignete anorganische Gegenkationen. Geeignete organische Kationen umfassen beispielsweise organische Basen wie Ethanolamin, Diethanolamin, Morpholin, Glucamin, N,N-Dimethylglucamin, N-Methylglucamin. Ionen von Aminosäuren wie Lysin, Arginen und Orithin eignen sich ebenfalls als Gegenkationen wie im allgemeinen diejenigen anderer Basen oder natürlich vorkommende Säuren.
  • Beispielsweise gehören zu den geeigneten chelatbildenden Verbindungen der Formel I
  • N,N'-Bis(pyridoxal-5-phosphat)-1,3-(n-propylen)-N,N'-diessigsäure;
  • N,N'-Bis(pyridoxal-5-phosphat)-1,2-(n-propylen)-N,N'-diessigsäure;
  • N,N'-Bis(pyridoxal-5-phosphat)-1,2-isopropylen-N,N'-diessigsäure;
  • N,N'-Bis(pyridoxal-5-phosphat)-1,2-(n-butylen)-N,N'-diessigsäure;
  • N,N'-Bis(pyridoxal-5-phosphat)-1,4-(n-butylen)-N,N'-diessigsäure;
  • N,N'-Bis(pyridoxal-5-phosphat)-1,3-(n-butylen)-N,N'-diessigsäure;
  • N,N'-Bis(pyridoxal-5-phosphat)-1,2-(3-methylen)-propyl-N,N'-diessigsäure;
  • N,N'-Bis(pyridoxal-5-phosphat)-trans-1,2-cyclopentylendiamin-N,N'-diessigsäure;
  • N,N'-Bis(pyridoxal-5-phosphat)-trans-1,2-cycloheptylendiamin-N,N'-diessigsäure;
  • N,N'-Bis(pyridoxal-5-phosphat)-trans-1,2-cyclooctylendiamin-N,N'-diessigsäure;
  • N,N'-Bis(pyridoxal-5-phosphat)-1,2-phenylendiamin-N,N'-diessigsäure;
  • N,N'-Bis(pyridoxal-5-phosphat)-cis-1,2-cyclohexylendiamin-N,N'-diessigsäure;
  • N,N'-Bis(pyridoxal-5-phosphat-(N-methylethanolamin)monoester-ethylendiamin- N,N'-diessigsäure;
  • N,N'-Bis(pyridoxal-5-phosphat-(N-methylethanolamin)monoester)-1,3-(n-propylen)diamin-N,N'-diessigsäure;
  • N,N'-Bis(pyridoxal-5-phosphat-(N-methylethanolamin)monoester)-1,2-(n-propylen)diamin-N,N'-diessigsäure;
  • N,N'-Bis(pyridoxal-5-phosphat-(N-methylethanolamin)monoester)-1,2-isopropylendiamin-N,N'-diessigsäure;
  • N,N'-Bis(pyridoxal-5-phosphat-(N-methylethanolamin)monoester)-1,2-(n-butylen)diamin-N,N'-diessigsäure;
  • N,N'-Bis(pyridoxal-5-phosphat-(N-methylethanolamin)monoester)-1,4-(n-butylen)diamin-N,N'-diessigsäure;
  • N,N'-Bis(pyridoxal-5-phosphat-(N-methylethanolamin)monoester)-1,3-(n-butylen)diamin-N,N'-diessigsäure;
  • N,N'-Bis(pyridoxal-5-phosphat-(N-methylethanolamin)monoester)-1,2-(3-methyl)propylendiamin-N,N'-diessigsäure;
  • N,N'-Bis(pyridoxal-5-phosphat-(N-methylethanolamin)monoester)-trans-1,2-cyclohexylendiamin-N,N'-diessigsäure;
  • N,N'-Bis(pyridoxal-5-phosphat-(N-methylethanolamin)monoester)-trans-1,2-cyclopentylendiamin-N,N'-diessigsäure;
  • N,N'-Bis(pyridoxal-5-phosphat-(N-methylethanolamin)monoester)-trans-1,2-cycloheptylendiamin-N,N'-diessigsäure;
  • N,N'-Bis(pyridoxal-5-phosphat-(N-methylethanolamin)monoester)-trans-1,2-cyclooctylendiamin-N,N'-diessigsäure;
  • N,N'-Bis(pyridoxal-5-phosphat-(N-methylethanolamin)monoester)-1,2-phenylendiamin-N,N'-diessigsäure;
  • N,N'-Bis(pyridoxal-5-phosphat-(N-methylethanolamin)monoester)-cis-1,2-cyclohexylendiamin-N,N'-diessigsäure;
  • N,N'-Bis(pyridoxal-5-phosphat)-ethylendiamin-N-essigsäure;
  • N,N'-Bis(pyridoxal-5-phosphat)-1,3-(n-propylen)diamin-N-essigsäure;
  • N,N'-Bis(pyridoxal-5-phosphat)-1,2-(n-propylen)diamin-N-essigsäure;
  • N,N'-Bis(pyridoxal-5-phosphat)-1,2-isopropylendiamin-N-essigsäure;
  • N,N'-Bis(pyridoxal-5-phosphat)-1,2-(n-butylen)diamin-N-essigsäure;
  • N,N'-Bis(pyridoxal-5-phosphat)-1,4-(n-butylen)diamin-N-essigsäure;
  • N,N'-Bis(pyridoxal-5-phosphat)-1,3-(n-butylen)diamin-N-essigsäure;
  • N,N'-Bis(pyridoxal-5-phosphat)-1,2-(3-methyl)propylendiamin- N-essigsäure;
  • N,N'-Bis(pyridoxal-5-phosphat)-trans-1,2-cyclohexylendiamin-N- essigsäure;
  • N,N'-Bis(pyridoxal-5-phosphat)-trans-1,2-cyclopentylendiamin- N-essigsäure;
  • N,N'-Bis(pyridoxal-5-phosphat)-trans-1,2-cycloheptylendiamin- N-essigsäure;
  • N,N'-Bis(pyridoxal-5-phosphat)-trans-1,2-cyclooctylendiamin-N-essigsäure;
  • N,N'-Bis(pyridoxal-5-phosphat)-1,2-phenylendiamin-N-essigsäure;
  • N,N'-Bis(pyridoxal-5-phosphat)-cis-1,2-cyclohexylendiamin-N-essigsäure;
  • N-Pyridoxal-N'-(pyridoxal-5-phosphat)ethylendiamin-N,N'-diessigsäure (DPMP);
  • N,N'-Bis(pyridoxal)-1,3-(n-propylen)-N,N'-diessigsäure;
  • N,N'-Bis(pyridoxal)-1,2-(n-propylen)-N,N'-dieessigsäure;
  • N,N'-Bis(pyridoxal)-1,2-isopropylen-N,N'-diessigsäure;
  • N,N'-Bis(pyridoxal)-1,2-(n-butylen)-N,N-diessigsäure;
  • N,N'-Bis(pyridoxal)-1,4-(n-butylen)-N,N'-diessigsäure;
  • N,N'-Bis(pyridoxal)-1,2-(3-methylen)propyl-N,N'-diessigsäure;
  • N,N'-Bis(pyridoxal)-trans-1,2-cyclohexylendiamin-N,N'-diessigsäure;
  • N,N'-Bis(pyridoxal)-trans-1,2-cyclopentylendiamin-N,N'-diessigsäure;
  • N,N'-Bis(pyridoxal)-trans-1,2-cycloheptylendiamin-N,N'-diessigsäure;
  • N,N'-Bis(pyridoxal)-trans-1,2-cyclooctylendiamin-N,N'-diessigsäure;
  • N,N'-Bis(pyridoxal)-1,2-phenylendiamin-N,N'-diessigsäure und
  • N,N'-Bis(pyridoxal)-cis-1,2-cyclohexylendiamin-N,N'-diessigsäure.
  • Zu den besonders bevorzugten chelatbildenden Verbindungen der Formel I gehören:
  • N,N'-Bis(pyridoxal-5-phosphat)ethylen-diamin-N,N'-diessigsäure (nachstehend als DPDP bezeichnet) und
  • N,N'-Bis(pyridoxal-5-phosphat)-trans-1,2-cyclohexyldiamin-N,N'-diessigsäure (nachstehend als DPCP bezeichnet) und
  • N,N'-Bis(pyridoxal)-ethylendiamin-N,N-diessigsäure.
  • Eine andere Gruppe geeigneter chelatbildender Verbindungen umfaßt Verbindungen der Formel II
  • N(CH&sub2;)X&sub3; (II)
  • (worin X eine -COOY-, PO&sub3;HY- oder -CONHOY-Gruppe bedeutet und Y ein Wasserstoffatom, ein Metallionenäquivalent und/oder ein basisches bioverträgliches Kation einer anorganischen oder organischen Base oder basischen Aminosäure bedeutet) und Verbindungen der Formel III
  • (worin
  • X vorstehende Bedeutung hat;
  • A eine Gruppe
  • -CHR&sub1;&sub2;-CHR&sub1;&sub3;-,
  • -CH&sub2;CH&sub2;(ZCH&sub2;-CH&sub2;)m,
  • worin X vorstehende Bedeutung hat;
  • jede der Gruppen R&sub1;&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet;
  • R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub8;-Alkyl-, Phenyl- oder Benzylgruppe bedeuten oder
  • R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; zusammen eine C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylengruppe bedeuten (z.B. Trimethylen oder Tetramethylen usw.);
  • m eine Zahl von 1 bis 3 bedeutet;
  • Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe
  • N-CH&sub2;X oder N-CH&sub2;-CH&sub2;-OR&sub1;&sub4;
  • bedeutet,
  • worin X vorstehende Bedeutung hat;
  • R&sub1;&sub4; eine C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylgruppe bedeutet;
  • jede der Gruppen V, die gleich oder verschieden sein können, eine Gruppe X oder eine Gruppe
  • -CH&sub2;OH oder -CONH(CH&sub2;)nX
  • bedeuten,
  • worin X vorstehende Bedeutung hat und
  • n eine Zahl von 1 bis 12 bedeutet;
  • oder, wenn R&sub1;1, R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; Wasserstoffatome bedeuten, beide Gruppen V zusammen die Gruppe
  • bedeuten,
  • worin X vorstehende Bedeutung hat und
  • w eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet).
  • Beispielsweise umfassen geeignete chelatbildende Verbindungen der Formel II Nitrilotriessigsäure, und geeignete chelatbildende Verbindungen der Formel III umfassen
  • trans-1,2-Cyclohexylendiamin-N,N,N',N'-tetraessigsäure;
  • 1,2-Ethylendiamin-N,N,N',N'-tetramethanphosphonsäure;
  • 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-N,N',N",N"'-tetraessigsäure (DOTA);
  • N,N'-Bis(1-hydroxybenzyl)ethylendiamin-N,N'-diessigsäure;
  • 13,23-Dioxo-15,18,21-tris(carboxymethyl)-12,15,18,21,24-pentaaza-pentatriacontandionsäure;
  • 3,9-Bis(1-carboxyethyl)-6-carboxymethyl-3,6,9-triazundecandionsäure;
  • Ethylendinitrilotetra(acetohydroxamsäure);
  • 1,10-Diaza-4,7-dithiadecan-1,1,10,10-tetraessigsäure;
  • 1,2-Diphenylethylendiamintetraessigsäure;
  • N'-(2-Hydroxyethyl)ethylendiamin-N,N,N'-triessigsäure (HEDTA);
  • 1,4,8,11-Tetraazacyclotetradecan-N,N',N",N"'-tetraessigsäure;
  • 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-N,N',N"-triessigsäure;
  • Diisopropyliminodiessigsäure;
  • Diethylentrinitrilopenta(methylphosphonsäure) und
  • 1-Phenylethylendiamintetraessigsäure.
  • Zu den besonders bevorzugten Verbindungen der Formel II gehört Diethylentriaminpentaessigsäure (DTPA) und dessen Analoge.
  • Verbindungen der Formel II und Verfahren zu deren Herstellung sind bekannt und werden in US-A-4647447 und US-A-4639365 beschrieben.
  • Eine weitere Gruppe geeigneter chelatbildender Verbindungen sind diejenigen der Formel VI
  • (worin
  • Y&sub1; ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe
  • N-R&sub2;&sub1;
  • bedeutet,
  • R&sub2;&sub0; ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe bedeutet, und
  • R&sub2;&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Carboxyalkylgruppe bedeutet)
  • und deren physiologisch verträgliche Salze.
  • In Formel IV enthalten die Alkylreste von R&sub2;&sub0; oder R&sub2;&sub1; vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatome und sind besonders bevorzugt Methyl, und die Arylreste sind vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes Phenyl, z.B. halogen-, alkyl-, alkoxy-, hydroxyl-, carbamoyl- oder carboxylsubstituiertes Phenyl.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel IV umfassen diejenigen, worin R&sub2;&sub0; Wasserstoff und Y&sub1; Carboxymethylimino (DOTA) sind, worin R&sub2;&sub0; Wasserstoff und Y&sub1; Alkylimino, vorzugsweise Methylimino (DO3A) ist;
  • 4,7,10-Triscarboxymethyl-1-oxo-4,7,10-triazacyclododecan (DOXA);
  • 1,4,7-Triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan;
  • 1-Methyl-4,7,10-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan und
  • 1-Benzyl-4,7,10-triscarboxymethyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan.
  • Chelatbildende Verbindungen der Formel III und Verfahren zu deren Herstellung werden in EP-A-232751 (Squibb) beschrieben. DOTA und dessen Herstellung werden in US-A-4,647,447 beschrieben.
  • Besonders bevorzugte chelatbildende Verbindungen zur Verwendung gemäß der Erfindung umfassen DPDP, EDTP, DTPA, DCTA, DOXA, DO3A und DOTA.
  • Andere in der Literatur vorgeschlagene chelatbildende Mittel zur Herstellung von paramagnetischen Metall-Chelaten zur Verwendung als MRI-Kontrastmedien können selbstverständlich verwendet werden. In dieser Hinsicht wird der Leser besonders auf kürzliche Publikationen von Nycomed, Squibb, Bracco, Schering und Guerbet hingewiesen wie WO89/00557, EP-A-292689, EP-A-230893, EP-A-255471, EP-A-277088 und EP-A-287465.
  • Unter Verwendung der erfindungsgemäß hergestellten Mn(II)-Chelate lassen sich Kontrastmedien formulieren mit üblichen pharmazeutischen oder veterinärmedizinischen Formulierungshilfen, beispielsweise Stabilisatoren, Antioxidantien, Osmolalität einstellende Mittel, Puffermittel, pH-einstellende Mittel usw., und können in einer Form vorliegen, die sich zur parenteralen oder enteralen Verabreichung direkt in eine Körperhöhle eignen, die einen externen Ausgang hat, beispielsweise der Magen-Darm-Trakt, die Blase oder der Uterus. Somit können die erfindungsgemäßen Kontrastmedien als Tabletten, Kapseln, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Dispersionen, Sirupe, Suppositorien usw. vorliegen, jedoch werden Lösungen, Suspensionen und Dispersionen in physiologisch verträglichen Trägermedien, beispielsweise Wasser für Injektionen im allgemeinen bevorzugt.
  • Die Kontrastmedien können somit zur Verabreichung formuliert werden unter Verwendung von physiologisch verträglichen Trägern oder Exzipientien in einer dem Fachmann vollständig bekannten Weise. Beispielsweise kann das Mangan-Chelat, gegebenenfalls mit der Zugabe von pharmazeutisch verträglichen Exzipientien in einem wäßrigen Medium suspendiert oder gelöst werden, wobei die dabei entstehende Lösung oder Suspension dann sterilisiert wird. Wie vorstehend erwähnt, gehören zu den geeigneten Zusätzen beispielsweise physiologisch bioverträgliche Puffer (wie beispielsweise Tromethaminhydrochlorid), schwache Zugaben anderer chelatbildender Mittel (wie beispielsweise Diethylentriaminpentaessigsäure) oder gegebenenfalls Calcium- oder Natriumsalze (beispielsweise Calciumchlorid, Calciumascorbat, Calciumgluconat oder Calciumlactat).
  • Wenn die Kontrastmedien in Suspensionsform zu formulieren sind, z.B. in Wasser oder physiologischer Kochsalzlösung zur oralen Verabreichung, kann eine geringe Menge eines unlöslichen Chelatsalzes vermischt werden mit einem oder mehreren der inaktiven Bestandteile, die üblicherweise in oralen Lösungen vorhanden sind, und/oder oberflächenaktiven Mitteln und/oder Aromaten zur Geruchsbildung.
  • Die diagnostischen Medien enthalten zweckmäßigerweise von 0,001 bis 5,0 Mol pro Liter und vorzugsweise von 0,1 bis 0,5 Mol pro Liter des Mangan-Chelats.
  • Die Chelate werden an Patienten zur bildlichen Darstellung verabreicht in Mengen, die ausreichen, um den gewünschten Kontrast zu ergeben. Im allgemeinen sind Dosen von 0,001 bis 5,0 mMol des Kontrastmittels je Kilogramm Körpergewicht des Patienten wirksam, um die Reduktion von Relaxivitätsgeschwindigkeiten zu erzielen. Die bevorzugten Dosen für die meisten MRI-Anwendungen liegen von 0,05 bis 0,5 mMol des Kontrastmittels je Kilogramm des Körpergewichts des Patienten.
  • Für MRI-Bilddarstellungen einiger Körperteile ist die am meisten bevorzugte Weise der Verabreichung von Metall-Chelaten als Kontrastmittel parenteral, z.B. intravenöse Verabreichung. Parenterale Verabreichungsformen, z.B. intravenöse Lösungen, sollten steril und frei von physiologisch nicht verträglichen Mitteln sein und sollten eine niedrige Osmolalität haben, um Irritationen zu verringern oder andere unerwünschte Wirkungen bei der Verabreichung, und somit sollte das Kontrastmittel vorzugsweise isotonisch oder leicht hypertonisch sein. Zu den geeigneten Vehikeln gehören wäßrige Vehikel, die üblicherweise zur Verabreichung von parenteralen Lösungen verwendet werden, wie Natriumchlorid-Injektion, Ringer's-Injektion, Dextrose-Injektion, Dextrose- und Natriumchlorid-Injektion, lactathaltige Ringer's-Injektion und andere Lösungen, wie sie beschrieben werden in REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 15. Aufl., Easton: Mack Publishing Co., S. 1405-1412 und 1461-1487 (1975) und im THE NATIONAL FORMULARY XIV, 14. Aufl. Washington: American Pharmaceutical Association (1975). Die Lösungen können Präservative, antimikrobielle Mittel, Puffer und Antioxidantien enthalten, die üblicherweise in parenteralen Lösungen verwendet werden, Exzipientien und andere Additive, die mit den Chelaten verträglich sind und nicht die Herstellung, Lagerung oder Verwendung der Produkte stören.
  • Die Kontrastmedien können außerdem natürlich in konzentrierter oder getrockneter Form vorliegen zur Verdünnung vor der Verabreichung.
  • Methoden zur Anwendung von MRI-Kontrastmedien zur Verbesserung des MR-Bildes, MRI-Ausrüstung und MRI-Anwendungsverfahren werden von Valk et al., BASIC PRINCIPLES OF NUCLEAR MAGNETIC RESONANCE IMAGING, New York: Elsevier, S. 109-114 (1985) beschrieben.
  • Die Erfindung wird weiter durch die nachstehenden nicht begrenzen den Beispiele erläutert. Temperaturen sind in Grad Celsium angegeben und Konzentrationen als Gewichtsprozente, sofern nichts anderes angegeben wird.
    • BEISPIEL 1 MnDPDP-Präzipitat
  • H&sub8;DPDP 2H&sub2;O (1,00 g, 1,48 mMol) und MnO (0,104 g, 1,46 mMol) wurden in 10 ml Wasser aufgeschlämmt, das Ascorbinsäure (0,002 g, 0,01 mMol) in einem 20-ml-Erlenmeyer-Kolben enthielt. Der obere Raum wurde mit Stickstoff gespült und der Kolben mit einem Gummiseptum verschlossen. Binnen 2 Stunden färbte sich die Lösung gelb und keine MnO-Teilchen wurden beobachtet. Die Reaktion wurde über Nacht gerührt. Das gelbe Produkt wurde isoliert durch Filtration und zu einem Konstantgewicht getrocknet. Eine quantitative Ausbeute des Produktes wurde erzielt (MdDPDP, MW 691 g/Mol).
  • Die Charakterisierung war wie folgt:
  • Thermische gravimetrische Analyse (TGA): (30-270ºC. 10º/Min., N&sub2;).
  • Berechnung für Trihydrat: 7,2%; gefunden 8,2% (Durchschnitt von 2 Versuchen).
  • Analyse berechnet und (gefunden) für C&sub2;&sub2;H&sub3;&sub0;MnN&sub4;O&sub1;&sub4;P&sub2; 3H&sub2;O: C 35,44 (35,08); H 4,83 (5,03), N 7,52 (7,40); Mn 7,37 (7,36).
  • Negative-Ionen-Flüssigkeits-sekundär-Ionen-Massenspektrometrie (n-LSIMS) berechnet für [M-1]&supmin;Peak und (gefunden): m/z 690 (690).
    • BEISPIEL 2 MnEDTP-Präzipitat
  • H&sub6;EDTP (1,165 g, 2,50 mMol) und MnO (0,176 g, 2,50 mMol) wurden in 10 ml destilliertem Wasser aufgeschlämmt. Die Suspension wurde gerührt und färbte sich nach 4 Stunden weiß. Festes H&sub6;MnEDTP (MW = 489,05 g/Mol) wurde durch Filtration isoliert und mit Wasser und Methanol vor dem Trocknen bei 50ºC gewaschen. Eine quantitative Produktausbeute wurde erhalten.
  • Die Charakterisierung war wie folgt:
  • Negative Ionen-Flüssigkeits-sekundär-Ionen-Massenspektrometrie (n-LSIMS) berechnet und (gefunden) für [M-1]&supmin; Peak: m/z 488 (488).
  • Osmolalität bei pH 6,5 (normalisiert auf 1 M): 3,26 Osmole/kg.
    • BEISPIEL 3 MnDTPA-Präzipitat
  • H&sub5;DTPA (0,983 g, 2,50 mMol) und MnO (0,177 g, 2,50 mMol) wurden in 10 ml destilliertem Wasser aufgeschlämmt. Die Suspension wurde gerührt und färbte sich nach 4 Stunden grün. Nach Rühren für weitere 8 Stunden färbte sich die Suspension weiß. Festes H&sub3;MnDTPA (MW = 446,28 g/Mol) wurde durch Filtration isoliert und mit Wasser und Methanol gewaschen vor dem Trocknen bei 50ºC. Eine 50%ige Produktausbeute wurde erhalten.
  • Die Charakterisierung war wie folgt:
  • Negative Ionen-Flüssigkeits-sekundär-Ionen-Massenspektrometrie (n-LSIMS) berechnet und (gefunden) für [M-1]&supmin; Peak: M/Z 445 (445).
  • Osmolalität bei pH 6,5 (normalisiert auf 1 M): 2,98 Osmole/kg.
    • BEISPIEL 4 MnDCTA-Präzipitat
  • H&sub4;DCTA (0,911 g, 2,50 mMol) und MnO (0,176 g, 2,48 mMol) wurden in 10 ml destilliertem Wasser aufgeschlämmt. Die Suspension wurde gerührt und färbte sich nach 4 Stunden rot. Nach weiterem 8-stündigen Rühren hatte die Suspension eine schwach rosa Farbe, die nach 10minütigem Erhitzen auf 45ºC sich zu einer vollständig weißen Suspension färbte. Festes H&sub2;MnDCTA (MW = 399,26 g/Mol) wurde durch Filtration isoliert und mit Wasser und Methanol gewaschen vor dem Trocknen bei 50ºC. Eine 25%ige Produktausbeute wurde erhalten.
  • Die Charakterisierung war wie folgt:
  • Negative Ionen-Flüssigkeits-sekundär-Ionenmassenspektrometrie (n-LSIMS) berechnet und (gefunden) für [M-1]&supmin; Peak: m/z 398 (398).
  • Osmolalität bei pH 6,5 (normalisiert auf 1 M): 2,56 Osmole/kg.
    • BEISPIEL 5 Osmolaritäts-Werte
  • Die Osmolaritäts-Werte für 1M-Lösungen, die mit MnO hergestellt wurden, verglichen mit denjenigen, die mit MnCl&sub2; hergestellt wurden, werden wie folgt zusammengefaßt: Hergestellt aus Verbindung Theoriea Gefunden a Die tatsächlichen Werte hängen vom pH-Wert der Lösung ab.

Claims (8)

1. Verfahren zur Herstellung eines Mn(II)-Chelates, umfassend das Umsetzen von MnO in einem wäßrigen Medium bei einem pH-Wert von nicht mehr als 5 und einer Temperatur von 20 bis 50ºC mit einer anderen Chelatisierungsverbindung als EDTA, wobei die Chelatisierungsverbindung im wesentlichen wasserunlöslich und im wesentlichen protoniert ist, wobei wenigstens 75% der labilen Protonen in der Chelatisierungsverbindung in ihrer vollständig protonierten Form vorhanden sind, und wahlweise das nachfolgende Auflösen des präzipitierten Mn(II)-Chelates in einer wäßrigen Base.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin das MnO mit wenigstens einem Moläquivalent der Chelatisierungsverbindung umgesetzt wird.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, umfassend das Abtrennen des präzipitierten Mn(II)-Chelats und Auflösen des abgetrennten Präzipitats in einer physiologisch verträglichen wäßrigen Base-Lösung.
4. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die Chelatisierungsverbindung eine Chelatisierungsverbindung der Formel I ist:
worin
R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe
darstellt und
R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe
darstellt, mit der Maßgabe, daß eine der Gruppen R&sub1; und R&sub2; nicht Wasserstoff ist,
R&sub3; eine C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylen-, eine C&sub5;&submin;&sub8;-1,2-Cycloalkylen- oder eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-1,2- Arylengruppe bedeutet,
worin jede der Gruppen R&sub4; gleich oder verschieden sein können und ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder eine -CH&sub2;OH-Gruppe oder eine Gruppe
darstellt, mit der Maßgabe, daß wenn ein Rest R&sub4; Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, dann der andere Rest eine Gruppe -CH&sub2;OP(O) (OH)&sub2; darstellt; worin
R&sub5; und R&sub6; gleich oder verschieden sein können und jeweils eine Hydroxy-, eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub8;, wahlweise hydroxy-substituiert, Alkoxy-, Amino- oder eine C&sub1;&submin;&sub8;- Alkylaminogruppe bedeuten,
und pharmazeutisch verträgliche Salze und, wenn die Gruppe R&sub4; eine CH&sub2;-O-PO(OH)&sub2;-Gruppe bedeutet, die Phosphonat-Mono- und -Diester hiervon mit mono- und polyhydroxylischen C&sub1;&submin;&sub1;&sub8;-Alkyl- oder Alkylamino-Alkoholen.
5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die Chelatisierungsverbindung eine Chelatisierungsverbindung der Formel II
N(CH&sub2;X)&sub3; (II)
ist, worin X eine -COOY-, PO&sub3;HY- oder -CONHOY-Gruppe bedeutet und Y ein Wasserstoffatom, ein Metallionäquivalent und/oder ein basisches biokompatibles Kation einer anorganischen oder organischen Base oder basischen Aminosäure bedeutet, oder ein physiologisch verträgliches Salz hiervon.
6. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die Chelatisierungsverbindung eine Chelatisierungsverbindung der Formel III ist
worin
A eine Gruppe
-CHR&sub1;&sub2;-CHR&sub1;&sub3;-,
-CH&sub2;CH&sub2;(ZCH&sub2;-CH&sub2;)m,
bedeutet,
worin jede der Gruppen R&sub1;&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten;
R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylgruppe, Phenyl oder Benzyl bedeuten,
R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; zusammen eine C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylengruppe bedeuten,
m eine Zahl von 1 bis 3 darstellt,
Z ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe
N-CH&sub2;X oder N-CH&sub2;-CH&sub2;-OR&sub1;&sub4;
darstellt,
R&sub1;&sub4; eine C&sub1;&submin;&sub8;-Alkylgruppe bedeutet;
jede der Gruppen V gleich oder verschieden sein können und eine Gruppe X oder eine Gruppe
-CH&sub2;OH oder -CONH(CH&sub2;)nX
darstellt,
und n eine Zahl von 1 bis 12 bedeuten,
oder, wenn R&sub1;&sub1;, R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; Wasserstoffatome darstellen, beide Gruppen V zusammen die Gruppe
bedeuten,
w eine Zahl von 1 bis 3 ist und X wie in Anspruch 5 definiert ist, oder ein physiologisch verträgliches Salz hiervon.
7. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die Chelatisierungsverbindung eine Chelatisierungsverbindung der Formel IV
ist, worin
Y&sub1; ein Sauerstoffatom oder eine Gruppe
N-R&sub2;&sub1;
darstellt,
R&sub2;&sub0; ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Arylalkyl- oder Arylgruppe bedeutet und
R&sub2;&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Carboxyalkylgruppe bedeutet,
oder ein physiologisch verträgliches Salz hiervon.
8. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, worin die Chelatisierungsverbindung eine Chelatisierungsverbindung ausgewählt aus DPDP, DTPA, DCTA, EDTP, DOXA, DO3A und DOTA ist.
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