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DE68918827T2 - Schwefel enthaltende heterocyclische Verbindungen. - Google Patents

Schwefel enthaltende heterocyclische Verbindungen.

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DE68918827T2
DE68918827T2 DE68918827T DE68918827T DE68918827T2 DE 68918827 T2 DE68918827 T2 DE 68918827T2 DE 68918827 T DE68918827 T DE 68918827T DE 68918827 T DE68918827 T DE 68918827T DE 68918827 T2 DE68918827 T2 DE 68918827T2
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Takashi Osaka 569 Sohda
Masao Hyogo 658 Tsuda
Iwao Hyogo 665 Yamazaki
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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Takeda Chemical Industries Ltd
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft schwefelhaltige heterozyklische Verbindungen und Salze davon, die für zur Behandlung von Osteoporose geeignet sind.
  • Die Verbindungen und Salze gemäß der vorliegenden Erfindung besitzen Knochenresorptionsinhibitorwirkung, und sie inhibieren den quantitativen Knochenschwund durch Freisetzung von Kalzium aus den Knochen in das Blut.
    • Beschreibung des Standes der Technik
  • Osteoporose ist bekannterweise eine Krankheit, die mit dem Schwund von Knochenkalzium in das Blut mit der folglichen Abnahme der Knochenmasse verbunden ist, was bewirkt, daß die Knochen zerbrechlich (und zu Brüchen neigend) werden.
  • Die Hauptmanifestationen von Osteoporose sind Kyphose und Fraktur der Brustwirbel, Lendenwirbel, Oberschenkelhals, der distalen Enden der Speichen, Rippen, der proximalen Enden der Oberarmknochen, usw.. Die Ursache solchen Gebrechens variiert von endokriner Störung bis zu Ernährungsstörungen. Die in solchen Fällen eingesetzten therapeutischen Arzneimittel sind Östrogene, Kalzitonin (Kalziumregulierendes Hormon), Vitamin D, Kalziumpräparate, usw..
  • Diese therapeutischen Ansätze sind jedoch bei diesen Symptomen nicht wirksam genug, die Zahl der behandelbaren Patienten ist begrenzt, und außerdem sind diese Versuche bei der Verhinderung oder Abschwächung des Knochenmassenschwunds nicht wirklich effektiv.
    • BEVORZUGTE AUSFÜHRUNGSFORM DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung ist deshalb gerichtet auf:
  • (1) eine schwefelhaltige heterozyklische Verbindung der allgemeinen Formel (I),
  • worin: Ring A ein gegebenenfalls substituierter Benzolring ist; R ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe ist; B eine gegebenenfalls veresterte oder amidierte Carboxylgruppe ist; X = -CH(OH)- oder -CO- ist; k = 0 oder 1: und k' = 0, 1 oder 2 ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
  • (2) Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindung (I) oder eines Salzes davon, das umfaßt:
  • (i) das Unterwerfen einer Verbindung der allgemeinen Formel (II),
  • worin B' eine veresterte Carboxylgruppe ist; Y eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom ist und die anderen Symbole dieselbe Bedeutung wie zuvor definiert haben, oder ein Salz davon einer Zyklisierungsreaktion und, falls notwendig, weiters einer Oxidation und/oder Hydrolyse, wobei die Hydrolyse von Amidierung oder von Amidierung und Oxidation gefolgt wird, auszusetzen, um eine schwefelhaltige heterozyklische Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) oder ein Salz davon herzustellen,
  • worin jedes Symbol dieselbe Bedeutung hat, wie zuvor definiert; oder andererseits (ii) das Reduzieren einer Verbindung der allgemeinen Formel (Ia), wie zuvor definiert, oder eines Salzes davon, um eine schwefelhaltige heterozyklische Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) oder ein Salz davon herzustellen,
  • worin jedes Symbol dieselbe Bedeutung hat, wie zuvor definiert.
  • (3) Ein pharmazeutisches Präparat zur Verwendung bei der Behandlung von Osteoporose, das eine anti-osteoporotisch wirksame Menge der Verbindung (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon umfaßt.
  • In Formel (I) umfaßt/umfassen der/die Substituent/en am Ring A, d.h. am gegebenenfalls substituierten Benzolring, unter anderem Halogene, Nitro, gegebenenfalls substituierte Alkylgruppen, gegebenenfalls substituiertes Hydroxy, gegebenenfalls substituiertes Thiol, Amino, Acylgruppen, Mono- oder Dialkoxyphosphoryl, die Phosphonogruppe, gegebenenfalls substituierte Arylgruppen, gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppen und/oder gegebenenfalls substituierte aromatische heterozyklische Gruppen. Der Benzolring kann mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2, gleichen oder unterschiedlichen Substituenten substituiert sein.
  • Die zuvor erwähnten Halogene umfassen Fluor, Chlor, Brom und Jod. Die Alkylgruppen oder die Alkylanteile von substituierten Alkylgruppen sind vorzugsweise geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit bis 10 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Oktyl, Nonyl, Decyl, und Zykloalkylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Zyklopropyl, Zyklobutyl, Zyklohexyl und Zykloheptyl, und diese Alkylgruppen sind gegebenenfalls, mit 1 bis 3 Substituentengruppen, wie Halogene (z.B. Fluor, Chlor, Brom und Jod), Hydroxy, Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy und Hexyloxy), Mono- oder Di-(C&sub1;&submin;&sub6; alkoxy)-phosphorylgruppen und die Phosphonogruppe substituiert
  • Spezifische Beispiele für solche substituierte Alkylgruppen umfassen Trifluormethyl, Trifluorethyl, Trichlormethyl, Hydroxymethyl, 2-Hydroyxethyl, Methoxyethyl, 1-Methoxyethyl, 2-Methoxyethyl, 2,2-Diethoxyethyl, 2- Diethoxyphosphorylethyl und 2-Phosphonoethyl.
  • Das substituierte Hydroxy umfaßt unter anderem Alkoxy, Alkenyloxy, Aralkyloxy, Acyloxy und Aryloxy. Die zuvor erwähnten Alkoxygruppen sind vorzugsweise geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, tert-Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Nonyloxy, etc. oder eine Zykloalkoxygruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Zyklobutoxy, Zyklopentyloxy und Zyklohexyloxy. Die auch zuvor erwähnte Alkenyloxygruppe ist vorzugsweise eine Alkenyloxygruppe mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Allyloxy, Crotyloxy, 2-Pentenyloxy, 3-Hexenyloxy, 2-Zyklopentenylmethoxy und 2-Zyklohexenyloxy. Die Aralkyloxygruppe ist vorzugsweise eine Aralkyloxygruppe mit 6 bis 19 Kohlenstoffatomen und noch besser eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyloxygruppe, wie z.B. Benzyloxy und Phenethyloxy. Die Acyloxygruppe ist vorzugsweise eine Alkanoyloxygruppe, eine C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;- Alkanoyloxygruppe, wie z.B. Acetyloxy, Propionyloxy, n-Butyryloxy und Hexanoyloxy. Die Aryloxygruppe ist vorzugsweise eine C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryloxygruppe, wie z.B. Phenoxy und Bi- Phenyloxy. Diese Gruppen sind gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituentengruppen weiter substituiert, wie den zuvor erwähnten Halogenen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppen und Mono- oder Di-(C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy)-phosphorylgruppen. Spezifische Beispiele für solch ein substituiertes Hydroxy umfassen Trifluormethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Difluormethoxy, 2-Methoxyethoxy, 4-Chlorbenzyloxy und 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethoxy.
  • Das gegebenenfalls substituierte Thiol umfaßt Alkylthio, Aralkylthio und Acylthiogruppen. Die Alkylthiogruppen sind vorzugsweise geradkettige oder verzweigte C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylthiogruppen, wie z.B. Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Butylthio, Pentylthio, Hexylthio, Heptylthio, Nonylthio, oder C&sub4;&submin;&sub6;-Zykloalkylthiogruppen, wie z.B. Zyklobutylthio, Zyklopentylthio und Zyklohexylthio. Die Aralkylthiogruppen sind vorzugsweise C&sub7;&submin;&sub1;&sub9;-Aralkylthiogruppen und noch besser C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl-C&sub1;&submin;&sub4;-alkylthiogruppen, die z.B. Benzylthio und Phenethylthio. Die Acylthiogruppen sind vorzugsweise Alkanoylthiogruppen, besonders C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkanoylthiogruppen, wie z.B. Acetylthio, Propionylthio, n-Butyrylthio und Hexanoylthio. Diese Gruppen sind gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituentengruppen weiter substituiert, wie den zuvor erwähnten Halogenen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppen und/oder Mono- oder Di-(C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy)phosphorylgruppen. Spezifische Beispiele für dieses substituierte Thiol umfassen Trifluormethylthio, 2,2,2- Trifluorethylthio, 2-Methoxyethylthio, 4-Chlorbenzylthio, 3,4-Dichlorbenzylthio, 4- Fluorbenzylthio und 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethylthio.
  • Die Substituenten für dieses substituierte Amino umfassen unter anderem die zuvor erwähnten C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppen, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenylgruppen (wie z.B. Allyl, Vinyl, 2- Penten-1-yl, 3-Penten-1-yl, 2-Hexen-1-yl, 3-Hexen-1-yl, 2-Zyklohexenyl, 2- Zyklopentenyl, 2-Methyl-2-propen-1-yl, 3-Methyl-2-buten-1-yl, etc.), C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppen und C&sub7;&submin;&sub1;&sub9;-Aralkylgruppen. Diese Substituenten können gleich oder unterschiedlich sein, und ihre Anzahl kann 1 oder 2 sein. Diese Substituenten sind gegebenenfalls mit verschiedenen Substituentengruppen weiter substituiert, wie den zuvor erwähnten Halogenen, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxygruppen, Mono- oder Di-(C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy)phosphorylgruppen und der Phosphonogruppe. Spezifische Beispiele für diese substituierte Aminogruppe umfassen Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Diethylamino, Dibutylamino, Diallylamino, Zyklohexylamino, Phenylamino, N-Methyl-N-phenylamino, N-Methyl-N- (4-chlorbenzyl)amino und N,N-Di(2-methoxyethyl)amino.
  • Die Acylgruppe umfaßt von organischen Carbonsäuren und von Sulfonsäuren mit C&sub1;&submin;&sub6;-Kohlenwasserstoffgruppen (wie z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Hexyl, Phenyl) abgeleitete Acylgruppen. Die Acylgruppen von organischen Carbonsäuren umfassen Formyl, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylcarbonylgruppen (wie z.B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, Pivaloyl, Hexanoyl, Oktanoyl, Zyklobutancarbonyl, Zyklohexancarbonyl, Zykloheptancarbonyl), C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenylcarbonylgruppen (wie z.B. Crotonyl, 2- Zyklohexencarbonyl), C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylcarbonylgruppen (wie z. B. Benzoyl), C&sub7;&submin;&sub1;&sub9;- Aralkylcarbonylgruppen (wie z.B. Benzylcarbonyl, Benzhydrylcarbonyl), 5- oder 6- gliedrige aromatische Heterozyklen-carbonylgruppen (wie Nikotinoyl-, 4- Thiazolylcarbonyl), und 5- oder 6-gliedrige aromatische Heterozyklen-acetylgruppen, (wie z. B. 3-Pyridylacetyl, 4-Thiazolylacetyl) usw.. Die Acylgruppen von Sulfonsäuren mit C&sub1;&submin;&sub6;-Kohlenwasserstoffgruppen umfassen Methansulfonyl und Ethansulfonyl. Diese Gruppen sind gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituentengruppen weiter substituiert, wie den zuvor erwähnten Halogenen, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppen und Amino. Spezifische Beispiele für diese substituierten Acylgruppen umfassen Trifluoracetyl, Trichloracetyl, 4- Methoxybutyryl, 3-Zyklohexyloxypropionyl, 4-Chlorbenzoyl und 3,4- Dimethoxybenzoyl.
  • Die hierin zuvor erwähnten Mono- oder Dialkoxyphosphorylgruppen sind vorzugsweise Di-Niederalkoxyphosphorylgruppen, wie z. B. Dimethoxyphosphoryl, Diethoxyphosphoryl, Dipropoxyphosphoryl, Diisopropoxyphosphoryl, Ethylendioxyphosphoryl und Dibutoxyphosphoryl.
  • Die Arylanteile dieser substituierten Arylgruppen umfassen, als bevorzugte Beispiele, C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppen, wie z.B. Phenyl, Naphthyl, Anthryl, und diese Gruppen sind gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituentengruppen weiter substituiert, wie den zuvor erwähnten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen, Halogenen, Hydroxy und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppen. Spezifische Beispiele für solch ein substituiertes Aryl umfassen 4-Chlorphenyl, 3,4- Dimethoxyphenyl, 4-Zyklohexylphenyl und 5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl.
  • Der Aralkylanteil dieser gegebenenfalls substituierten Aralkylgruppe umfaßt als bevorzugte Beispiele, C&sub7;&submin;&sub1;&sub9;-Aralkylgruppen, wie z.B. Benzyl, Naphthylethyl, Trityl, und diese Gruppen sind gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituentengruppen kernsubstituiert, wie den zuvor erwähnten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen, Halogenen, Hydroxy und C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxygruppen. Spezifische Beispiele für diese substituierte Aralkylgruppe umfassen 4- Chlorbenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, 4-Zyklohexylbenzyl und 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-2- naphthyl)ethyl.
  • Die aromatischen Heterozyklen dieser gegebenenfalls substituierten, aromatischen, heterozyklischen Gruppen sind vorzugsweise 5- oder 6-gliedrige, aromatische, heterozyklische Gruppen mit 1 bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen, wie z.B. Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl und Thiadiazolyl, und diese Gruppen sind gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituentengruppen substituiert, wie den zuvor erwähnten C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen, Halogenen, Hydroxy und C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxygruppen.
  • Falls der Benzolring mit zwei Alkylgruppen in benachbarter Stellung substituiert ist, können diese Gruppen eine Alkylengruppe der Formel -(CH&sub2;)m- bilden, worin m eine ganze Zahl von 3 bis 5 ist (wie z.B. Trimethylen, Tetramethylen und Pentamethylen), und falls er mit zwei Alkoxygruppen in benachbarter Stellung substituiert ist, können diese eine Alkylendioxygruppe der Formel -O-(CH&sub2;)n-O- bilden, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist (wie z.B. Methylendioxy, Ethylendioxy und Trimethylendioxy). In solchen Fällen wird mit den Kohlenstoffatomen des Benzolrings ein 5- bis 7-gliedriger Ring gebildet.
  • Die Kohlenwasserstoffe dieser gegebenenfalls substituierten, durch R dargestellten Kohlenwasserstoffgruppen umfassen die zuvor erwähnten Alkylgruppen (vorzugsweise C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyle), Alkenylgruppen (vorzugsweise C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenyle), Arylgruppen (vorzugsweise C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryle) und Aralkylgruppen (vorzugsweise C&sub7;&submin;&sub1;&sub9;-Aralkyle). Die Substituenten an solchen Kohlenwasserstoffen umfassen unter anderem die zuvor erwähnten 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen, heterozyklischen Gruppen, Halogene, Dialkoxyphosphorylgruppen und die Phosphonogruppe.
  • Bevorzugte Beispiele für R sind unsubstituierte C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Neopentyl und Hexyl.
  • Das veresterte Carboxyl gruppe B umfaßt A koxycarbonylgruppen, vorzugsweise C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxycarbonylgruppen (wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl), Aryloxycarbonylgruppen, vorzugsweise C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryloxycarbonylgruppen (wie Phenoxycarbonyl) und Aralkyloxycarbonylgruppen, vorzugsweise C&sub7;&submin;&sub1;&sub9;- Aralkyloxycarbonylgruppen (wie Benzyloxycarbonyl).
  • Die amidierte Carboxylgruppe B ist vorzugsweise eine Carbamoylgruppe der Formel -CONR&sub1;R&sub2;, wobei R&sub1; und R&sub2; je ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte, 5- oder 7- gliedrige, heterozyklische Gruppe sind.
  • Die Kohlenwasserstoffe der zuvor erwähnten, gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffgruppen R&sub1; und R&sub2; umfassen Alkylgruppen, vorzugsweise diese C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;- Alkylgruppen, Alkenylgruppen, vorzugsweise diese C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Gruppen, Arylgruppen, vorzugsweise diese C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Arylgruppen, und Aralkylgruppen, vorzugsweise diese C&sub7;&submin;&sub1;&sub9;- Aralkylgruppen, und diese Gruppen sind gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert, wie Halogenen (wie Fluor, Chlor, Brom und Jod), Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, gegebenenfalls mit C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiertes Amin (wie Dimethylamino, Diethylamino, Dipropylamino), mit Acyl (z.B. C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkanoylgruppen) substituiertes Amin (wie Acetylamino, Propionylamino, Benzoylamino), gegebenenfalls mit C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituiertes Carbamoyl (wie Dimethylcarbamoyl, Ethoxycarbamoyl, Dipropylcarbamoyl), C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl (wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl), Mono- oder Dialkoxyphosphoryl (wie Dimethoxyphosphoryl), der Phosphonogruppe und diesen aromatischen, heterozyklischen Gruppen.
  • Die 5- bis 7-gliedrigen Heterozyklen dieser gegebenenfalls substituierten, 5- bis 7-gliedrigen, heterozyklischen Gruppen, verwendet als R&sub1; und R&sub2;, umfassen unter anderem 5- bis 7-gliedrige Heterozyklen mit einem Schwefel-, Stickstoff- oder Sauerstoffatom, 5- oder 6-gliedrige Heterozyklen mit 2 bis 4 Stickstoffatomen und 5- oder 6-gliedrige Heterozyklen mit 1 bis 2 Stickstoffatomen und einem Schwefel- oder Sauerstoffatom, und jeder dieser Heterozyklen kann an einen 6-gliedrigen Ring, der maximal 2 Stickstoffatome enthält, an einen Benzolring oder einen 5-gliedrigen Ring, der ein Schwefelatom enthält, kondensiert sein.
  • Bevorzugte Beispiele für diese 5- bis 7-gliedrigen, heterozyklischen Gruppen umfassen Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Pyrido[2,3-d]pyrimidyl, Benzopyranyl, 1,8-Naphthyridinyl, Chinolyl, Thieno[2,3-b]pyridyl, Tetrazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Triazinyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Furyl, Pyrrolidinyl, Benzothienyl, Indolyl, Imidazolidinyl, Piperidyl, Piperidino, Piperazinyl, Morpholinyl, Morpholino.
  • R&sub1; und R&sub2; können miteinander einen 5- bis 7-gliedrigen Ring in der Art von
  • bilden, und Beispiele für solch einen Ring umfassen Morpholin, Piperidin, Thiomorpholin, Homopiperidin, Pyrrolidin, Thiazolidin und Azepin.
  • Spezifische Beispiele für diese substituierte Alkylgruppe, als R&sub1; oder R&sub2;, umfassen Trifluormethyl, Trifluorethyl, Difluormethyl, Trichlormethyl, 2-Hydroxyethyl, 2- Methoxyethyl, 2-Ethoxyethyl, 2,2-Dimethoxyethyl, 2,2-Diethoxyethyl, 2-Pyridylmethyl, 3-Pvridylmethyl, 4-Pyridylmethyl, 2-(2-Thienyl)ethyl, 3-(3-Furyl)propyl, 2- Morpholinoethyl, 3-Pyrrolylbutyl, 2-Piperidinoethyl, 2-(N,N-Dimethylamino)ethyl, 2-(N- methyl-N-ethylamino)ethyl, 2-(N,N-Diisopropylamino)ethyl, 5-(N,N- Dimethylamino)pentyl, N,N-Dimethylcarbamoylethyl, N,N-Dimethylcarbamoylpentyl, Ethoxycarbonylmethyl, Isopropoxycarbonylethyl, tert-Butoxycarbonylpropyl, 2- Diethoxyphosphorylethyl, 3-Dipropoxyphosphorylpropyl, 4-Dibutoxyphosphorylbutyl, Ethylendioxyphosphorylmethyl, 2-Phosphonoethyl und 3-Phosphonopropyl.
  • Spezifische Beispiele für dieses substituierte Aralkyl, als R&sub1; oder R&sub2;, sind 4- Chlorbenzyl, 3-(2-Fluorphenyl)propyl, 3-Methoxybenzyl, 3,4-Dimethoxyphenethyl, 4- Ethylbenzyl, 4-(3-Trifluorphenyl)butyl, 4-Acetylaminobenzyl, 4- Dimethylaminophenethyl, 4-Diethoxyphosphorylbenzyl und Dipropoxyphosphorylmethylphenyl)ethyl. Spezifische Beispiele dieses substituierten Aryls, als R&sub1; oder R&sub2;, umfassen 4-Chlorphenyl, 4-Zyklohexylphenyl, 5,6,7,8-Tetrahydro-2-naphthyl, 3-Trifluormethylphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3,4,5- Trimethoxyphenyl, 6-Methoxy-2-naphthyl, 4-(4-Chlorbenzyloxy)phenyl, 3,4- Methylendioxyphenyl, 4-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenyl, 4-Propionylphenyl, 4- Zyklohexancarbonylphenyl, 4-Dimethylaminophenyl, 4-Benzoylaminophenyl, 4- Diethoxycarbamoylphenyl, 4-tert-Butoxycarbonylphenyl, 4-Diethoxyphosphorylphenyl, 4-Diethoxyphosphorylmethylphenyl, 4-(2-Diethoxyphosphorvlethyl)phenyl, 2- Diethoxyphosphorylmethylphenyl, 3-Diethoxyphosphorylmethylphenyl, 4- Dipropoxyphosphorylphenyl, 4-(2-Phosphonoethyl)phenyl, 4-Phosphonomethylphenyl und 4-Phosphonophenyl.
  • Spezifische Beispiele dieser substituierten, 5- bis 7-gliedrigen, heterozyklischen Gruppe, als R&sub1; oder R&sub2;, umfassen 5-Chlor-2-pyridyl, 3-Methoxy-2-pyridyl, 5-Methyl-2- benzothiazolyl, 5-Methyl-4-phenyl-2-thiazolyl, 3-Phenyl-5-isoxazolyl, 4-(4-Chlorphenyl)- 5-methyl-2-oxazolyl, 3-Phenyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl, 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl, 5- Acetylamino-2-pyrimidyl, 3-Methyl-2-thienyl, 4, 5-Dimethyl-2-furanyl und 4-Methyl-2- morpholinyl.
  • Unter den zuvor erwähnten Spezien ist Ring A vorzugsweise ein gegebenenfalls mit Halogen, Alkyl und/oder Alkoxy substituierter Benzolring.
  • Die Substituentengruppe B ist vorzugsweise eine Alkoxycarbonylgruppe oder eine Gruppe der Formel -CONR&sub1;R&sub2;, wobei R&sub1; und R&sub2; jeweils ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppe oder eine 5- bis 7-gliedrige, gegebenenfalls substituierte, heterozyklische Gruppe ist.
  • Der Substituent R ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl- oder eine Phenylgruppe.
  • Die Verbindung (I) oder ein Salz davon kann mittels an sich bekannter Verfahren hergestellt werden.
  • Beispielsweise können die folgenden Verfahren (A bis F) angewandt werden. Die Salze der nachfolgend erwähnten Verbindungen sind ähnlich oder gleich jenen von Verbindung (I).
    • (1) Verfahren A
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ia'),
  • worin B' eine veresterte Carboxylgruppe ist, und die anderen Symbole dieselbe Bedeutung haben, wie hierin bereits definiert, oder ein Salz davon kann durch Zyklisierungsreaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) hergestellt werden.
  • Die veresterte Carboxylgruppe B, kann dieselbe sein, wie für B definiert. Daher ist B' vorzugsweise ein Alkylester, besonders ein Ester mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl, etc., oder ein Aralkylester, besonders ein Ester mit einer C&sub7;&submin;&sub1;&sub9;-Aralkylgruppe, wie Benzyl, Phenethyl und 3-Phenylpropyl.
  • Diese Zyklisierungsreaktion wird auf dieselbe Weise wie die übliche Friedel- Crafts-Reaktion durchgeführt.
  • So kann diese Zyklisierungsreaktion nach solchen an sich bekannten Verfahren, wie z.B. in Organic Reactions, Vol. 2, Seite 114, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1962 und in Shin Jikken Kagaku Koza 14, Syntheses and Reactions of Organic Compounds (II), Maruzen, 1977 beschrieben, ausgeführt werden. Spezifisch kann die Reaktion beispielsweise wie folgt durchgeführt werden.
  • Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht stört, oder ohne Lösungsmittel.
  • Beispiele für das gerade eben erwähnte Lösungsmittel umfassen aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, etc., halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan und 1,1,2,2-Tetrachlorethan, Ether, wie Diethylether, Dioxan und Tetrahydrofuran, Nitrobenzol, Nitromethan und Kohlenstoffdisulfid, sowie verschiedene Gemische davon.
  • Diese Reaktion wird in Gegenwart einer Lewis-Säure durchgeführt.
  • Beispiele für die Lewis-Säure umfassen Fluorwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Phosphorsäureanhydrid, Aluminiumchlorid, Zinntetrachlorid und Zinkchlorid.
  • Der Anteil einer solchen Lewis-Säure beträgt vorzugsweise 2 bis 10 Mol pro Mol von Verbindung (II) oder deren Salz. In jedem Fall beträgt die Reaktionstemperatur -20ºC bis 200ºC , vorzugsweise 0ºC bis 100ºC. Die Reaktionsdauer beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 100 Stunden, vorzugsweise 1 bis 30 Stunden.
    • (2) Verfahren B
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ia")
  • worin alle Symbole dieselbe Bedeutung haben, wie hierin bereits definiert, oder ein Salz davon kann durch eine Hydrolysereaktion von Verbindung (Ia') oder eines Salzes davon hergestellt werden.
  • Diese Hydrolysereaktion wird in wäßrigem Lösungsmittel oder Wasser auf konventionelle Weise durchgeführt.
  • Beispiele für das gerade eben erwähnte wäßrige Lösungsmittel umfassen Gemische von Wasser mit Alkoholen, wie Methanol, Ethanol, etc., Ethern, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, etc., Amiden, wie N.N-Dimethylformamid, Sulfoxiden, wie Dimethylsulfoxid, oder Ketonen, wie Aceton und Methylethylketon.
  • Diese Reaktion wird in Gegenwart einer Base oder Säure durchgeführt.
  • Die gerade eben erwähnte Base kann eine anorganische Base, beispielsweise Alkalimetallcarbonat, wie Kaliumcarbonat oder Natriumcarbonat, Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid, oder eine organische Base, beispielsweise verschiedene Alkoxide, wie Natriummethoxid, Natriumethoxid und Kalium-tert-butoxid, sein.
  • Die Säure kann eine anorganische Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, oder eine organische Säure, wie Essigsäure und Trifluoressigsäure, sein.
  • Die Säure oder Base wird vorzugsweise bezogen auf Verbindung (Ia') im Überschuß eingesetzt. Der bevorzugte Anteil der Base beträgt ungefähr 1,2 bis 6 Äquivalente bezogen auf Verbindung (Ia'). Der bevorzugte Anteil der Säure beträgt ungefähr 2 bis 50 Äquivalente bezogen auf Verbindung (Ia').
  • Diese Reaktion wird im allgemeinen bei -20ºC bis 150ºC , vorzugsweise bei -10ºC bis 100ºC durchgeführt.
    • (3) Verfahren C
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ic)
  • worin B" eine amidierte Carboxylgruppe ist, bzw. die anderen Symbole dieselbe Bedeutung haben, wie hierin bereits definiert, oder ein Salz davon kann durch Amidierungsreaktion von Verbindung (Ia") oder eines Salzes davon hergestellt werden.
  • Diese Reaktion wird durch Reagieren von Verbindung (Ia") oder eines Salzes davon mit einer Aminverbindung bewirkt.
  • Die Aminverbindung ist vorzugsweise eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (III),
  • worin alle Symbole dieselbe Bedeutung haben, wie hierin bereits definiert. Diese Reaktion von Verbindung (Ia") oder eines Salzes davon mit einer Aminverbindung wird auf dieselbe Weise durchgeführt wie die wohlbekannte Kondensationsreaktion auf dem Gebiet der Peptidsynthese.
  • Diese Reaktion kann daher nach den verschiedenen, an sich bekannten, von M. Bodansky und M. A. Ondetti: Peptide Synthesis, Interscience, New York, 1966, F. M. Finn und K. Hofmann: The Proteins, Vol. 2, herausgegeben von H. Nenrath & R. L. Hill, Academic Press New York, 1976 und Nobuo Izumiya et al.: Peptide Gosei no Kiso to Zikken, Maruzen, 1985, beschriebenen Verfahren, nämlich beispielsweise nach dem Acylazidverfahren, dem Acylchloridverfahren, dem Säureanhydridverfahren, dem gemischten Anhydridverfahren, dem DCC-Verfahren, dem aktivierten Esterverfahren, dem Woodwards Reagens K-Verfahren, dem Carbonyldiimidazolverfahren, einem Redoxverfahren und dem DCC/HONB-Verfahren durchgeführt werden.
  • So kann die Reaktion beispielsweise unter folgenden Bedingungen ausgeführt werden.
  • Die Aminverbindung kann als Ausgangsmaterial in einem Anteil von 1 bis 10 Mol pro Mol von Verbindung (Ia") oder deren Salz eingesetzt werden.
  • Diese Reaktion erfolgt in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht stört.
  • Beispiele für ein solches Lösungsmittel umfassen Amide, wie Dimethylformamid, Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, Pyridine, wie Pyridin, Picolin, Lutidin, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Dichlormethan, Ether, wie Tetrahydrfuran, und Nitrile, wie Acetonitril, sowie geeignete Gemische solcher Lösungsmittel. Diese Lösungsmittel können unter wasserfreien oder wäßrigen Bedingungen verwendet werden.
  • Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen -20ºC bis 50ºC, vorzugsweise -10ºC bis 30ºC. Die Reaktionsdauer beträgt 1 bis 100 Stunden, vorzugsweise 2 bis 40 Stunden.
    • (4) Verfahren D
  • Eine Verbindung der allgemeinen Formel (Id),
  • worin k" 1 oder 2 ist und die anderen Symbole dieselbe Bedeutung haben, wie hierin bereits definiert, oder ein Salz davon kann durch eine Oxidationsreaktion von Verbindung (Ia'), (Ia") oder (Ic) oder eines ihrer Salze, wobei k' unveränderlich gleich 0 ist, hergestellt werden.
  • Diese Oxidationsreaktion wird nach dem üblichen Oxidationsverfahren mit einem Oxidationsmittel durchgeführt.
  • Das bei dieser Reaktion eingesetzte Oxidationsmittel ist ein schonendes Oxidationsmittel, das die Skelettstruktur von schwefelhaltigen, heterozyklischen Verbindungen im wesentlichen nicht beeinflußt, wie z.B. Perbenzoesäure, m- Chlorperbenzoesäure, Wasserstoffperoxid, Perester, Natriummetaperjodat, Phenyldichloriodid, Ozon, Wasserstoffperoxid und Natriumhypochlorit, um nur einige bevorzugte Beispiele zu nennen.
  • Diese Reaktion erfolgt in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht stört.
  • Das gerade eben erwähnte Lösungsmittel umfaßt, unter anderem, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan und 1,1,2,2-Tetrachlorethan, Ether, wie Diethylether, Dioxan und Tetrahydrofuran, und Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, einschließlich verschiedener Gemische solcher Lösungsmittel.
  • Der Einsatz des zuvor erwähnten Oxidationsmittels in äquimolaren oder subäquimolaren Anteilen zu Verbindung (Ia'), (Ia") oder (Ic), worin k' = 0 ist, oder zu einem ihrer Salze führt vorzugsweise zur Bildung von Verbindung (Id), worin k" = 1 ist. Die Verbindung (Id), worin k" = 2 ist, wird dann gebildet, wenn das Oxidationsmittel im Überschuß vorhanden ist, wodurch Verbindung (Id) mit k" = 1 weiter oxidiert wird.
  • Diese Reaktion verläuft bei oder unter Raumtemperatur (30-20ºC). Die bevorzugte Reaktionstemperatur beträgt -50ºC bis 20ºC.
  • Die Reaktionszeit beträgt 30 Minuten bis 10 Stunden.
    • (5) Verfahren E
  • Eine Verbindung der allgemeinen Fomel (Ib) oder ein Salz davon kann durch Reduktionsreaktion von Verbindung (Ia'), (Ia"), (Ic) oder (Id) oder eines ihrer Salze hergestellt werden.
  • Diese Reaktion beginnt mit einer nach irgendeinem der Verfahren A bis D hergestellten Verbindung und liefert eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin X = -CH(OH)- ist, d.h. Verbindung (Ib) oder ein Salz davon.
  • Diese Reaktion kann nach an sich bekannten Reduktionsverfahren, beispielsweise nach den in Shin Jikken Kagaku Koza, 15 - Oxidation and Reduction [II], Maruzen, 1977 beschriebenen Verfahren, durchgeführt werden.
  • Diese Reaktion wird beispielsweise durch Behandlung der Verbindung (Ia'), (Ia"), (Ic) oder (Id) oder eines ihrer Salze mit einem Reduktionsmittel ausgeführt.
  • Als Reduktionsmittel können Metalle und Metallsalze, beispielsweise Metallwasserstoffkomplexverbindungen, wie Alkalimetallborhydride, z.B. Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Metallhydride, wie Natriumhydrid, organische Zinn- (z.B. Triphenylzinnhydrid), Nickel- und Zink-Verbindungen, sowie katalytische Reduktionssysteme verwendet werden, die Übergangsmetall-Katalysatoren, wie Palladium, Platin, Rhodium, in Verbindung mit Wasserstoff umfassen.
  • Diese Reaktion erfolgt in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht stört.
  • Das gerade eben erwähnte Lösungsmittel umfaßt, unter anderem, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan und 1,1,2,2-Tetrachlorethan, Ether, wie Diethylether, Dioxan und Tetrahydrofuran, Dimethylenglykolmonomethylether, Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, und Amide, wie Dimethylformamid, und diese Lösungsmittel werden je nach Art des Reduktionsmittels selektiv ausgewählt.
  • Die Reaktionstemperatur beträgt 0ºC bis 130ºC, vorzugsweise 10ºC bis 100ºC.
  • Die Reaktionsdauer erstreckt sich annähernd von 1 bis 24 Stunden.
    • (6) Verfahren F
  • Dies ist ein Verfahren zur Herstellung einer Phosphonogruppen enthaltenden Verbindung oder eines Salzes davon aus einer Monoalkoxy- oder Dialkoxyphosphorylgruppen enthaltenden Verbindung, die sich unter den in den Verfahren A bis E synthetisierten Verbindungen befindet.
  • Diese Reaktion wird mit einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, oder einem Trialkylsilylhalogenid in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht stört, durchgeführt.
  • Falls eine anorganische Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, verwendet wird, kann das Lösungsmittel ein Alkohol, wie Methanol, Ethanol, 2-Methoxyethanol, Ethylenglykol, Propanol, Butanol, oder Wasser oder ein Gemisch davon sein. Die Säure wird im allgemeinen in großem Überschuß eingesetzt, und die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen 10 bis 150ºC, vorzugsweise 30 bis 100ºC. Die Reaktionsdauer beträgt 1 bis 50 Stunden.
  • Falls ein Alkylsilylhalogenid, wie Chlortrimethylsilan, Bromtrimethylsilan, Jodtrimethylsilan, verwendet wird, kann das Lösungsmittel ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Dichlormethan, 1,2- Dichlorethan, 1,1,2,2-Tetrachlorethan, oder Acetonitril oder ein Gemisch davon sein.
  • Der Anteil des Alkylsilylhalogenids beträgt im allgemeinen 1 bis 10 Äquivalente bezogen auf die Monoalkoxy- oder Dialkoxyphosphorylgruppen enthaltende Verbindung. Die Reaktionstemperatur beträgt im allgemeinen -30ºC bis 100ºC, vorzugsweise -10ºC bis 50ºC, und die Reaktionsdauer beträgt 30 bis 100 Stunden.
  • Die entstehende, schwefelhaltige, heterozyklische Verbindung kann mittels wohlbekannter Trenn- und Reinigungsverfahren, wie Einengen, Einengen unter reduziertem Druck, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, Verteilung, Chromatografie, usw., isoliert und gereinigt werden. Dieselben Trennungs- und Reinigungsverfahren sind ebenso bei die Herstellung der nachfolgend beschriebenen Ausgangsverbindung anwendbar.
  • Die Ausgangsverbindung (II) für die vorliegende Erfindung kann nach einem bekannten Verfahren oder nach einem hierzu analogen Verfahren, beispielsweise nach dem folgenden, hergestellt werden. Reaktionsschritt halogenation Oxidation
  • In den obigen Formeln ist Z eine Abgangsgruppe; Y' ein Halogenatom; bzw. haben die anderen Symbole dieselbe Bedeutung, wie hierin bereits definiert.
    • Reaktionsschritt 1
  • In diesem Reaktionsschritt reagiert Verbindung (V) oder ein Salz davon in Gegenwart einer Base mit Verbindung (IV) oder einem Salz davon zu Verbindung (IIa) oder einem Salz davon.
  • Beispiele für diese Abgangsgruppe umfassen Halogene, vorzugsweise Chlor, Brom und Jod, und durch Veresterung aktivierte Hydroxylgruppen, wie organische Sulfonsäurereste (z.B. p-Toluolsulfonyloxy), C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyloxy (z.B. Methansulfonyloxy) und organische Phosphorsäurereste, wie Diphenylphosphoryloxy, Dibenzylphosphoryloxy, Dimethylphosphoryloxy, usw..
  • Die Reaktion von Verbindung (V) oder eines Salzes davon mit Verbindung (IV) oder einem Salz davon erfogt in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht stört.
  • Beispiele für solch ein Lösungsmittel umfassen aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran und Dimethoxyethan, Alkohole, wie Methanol, Ethanol und Propanol, Ester, wie Ethylacetat, Nitrile, wie Acetonitril, Pyridine, wie Pyridin und Lutidin, Amide, wie N,N-Dimethylformamid, Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan und 1,1,2,2-Tetrachlorethan, und Ketone, wie Aceton und 2-Butanon, sowie verschiedene Gemische solcher Lösungsmittel.
  • Diese Reaktion wird in Gegenwart einer anorganischen Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat, oder einer organischen Base, wie Aminen, z.B. Pyridin, Triethylamin und N,N-Dimethylanilin, durchgeführt.
  • Der bevorzugte Anteil einer solchen Base beträgt 1 bis 5 Mol pro Mol von Verbindung (V) oder eines Salzes davon.
  • Diese Reaktion wird im allgemeinen bei -20ºC bis ungefähr 150ºC, vorzugsweise bei -10ºC bis ungefähr 100ºC durchgeführt.
  • Die Ausgangsverbindung (V) oder ein Salz davon kann wie beispielsweise in Chem. Pharm. Bull. 30, 3580 (1982) und Chem. Pharm. Bull. 30, 3601 (1982) beschrieben, hergestellt werden.
    • Reaktionsschritt 2
  • In diesem Schritt wird Verbindung (IIa) oder ein Salz davon halogeniert, um Verbindung (IIb) oder ein Salz davon zu ergeben.
  • Diese Reaktion kann nach an sich bekannten Verfahren durchgeführt werden.
  • Die Reaktion kann nach den in Shin Zikken Kagaku Koza 14, Syntheses and Reactions of Organic Compounds [II], Maruzen, 1977 beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.
  • So kann die Reaktion beispielsweise durchgeführt werden, indem Verbindung (IIa) oder ein Salz davon mit einem Halogenierungsmittel, wie ein Chlorierungsmittel (z.B. Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid, Oxalylchlorid), reagiert.
  • Diese Reaktion erfolgt in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht stört, oder ohne Lösungsmittel.
  • Das eben zuvor erwähnte Lösungsmittel umfaßt aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran und Dimethoxyethan, Nitrile, wie Acetonitril, Amide, wie N,N-Dimethylformamid, und halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan und 1,1,2,2- Tetrachlorethan, sowie verschiedene Gemische solcher Lösungsmittel. Diese Reaktion wird unter Erhitzen (35ºC bis 120ºC) durchgeführt. Die Reaktionsdauer erstreckt sich annähernd von 1 bis 20 Stunden.
    • Reaktionsschritt 3
  • In diesem Schritt erfolgt eine Oxidationsreaktion von Verbindung (IIb) oder eines Salzes davon zu Verbindung (IIc) oder einem Salz davon.
  • Diese Reaktion wird auf dieselbe Weise wie in Verfahren D durchgeführt.
  • Verbindung (IIa) kann auch nach folgendem Verfahren hergestellt werden. Reaktionsschritt
  • In den obigen Formeln bedeutet R' eine Niederalkylgruppe, bzw. haben alle anderen Symbole dieselbe Bedeutung, wie hierin bereits definiert.
    • Reaktionsschritt 1
  • Dies ist ein Reaktionsschritt, bei dem Verbindung (V) mit Verbindung (VII) oder einem Salz davon in Gegenwart einer Base zu Verbindung (VIII) reagiert.
  • Beispiele für die Abgangsgruppe Z umfassen die hierin bereits erwähnten Gruppen. Beispiele für die Niederalkylgruppe R, sind C&sub1;&submin;&sub4;-Gruppen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und Isobutyl.
  • Die Reaktion von Verbindung (V) mit Verbindung (VII) oder einem Salz davon erfolgt in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht stört.
  • Beispiele für solch ein Lösungsmittel umfassen aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran und Dimethoxyethan, Ester, wie Ethylacetat, Amide, wie N,N-Dimethylformamid, Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan und 1,1,2,2-Tetrachlorethan, und Ketone, wie Aceton und 2-Butanon, sowie geeignete Gemische davon.
  • Diese Reaktion erfolgt in Gegenwart einer anorganischen Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat, oder einer organischen Base, wie Pyridin, Triethylamin und N,N-Dimethylanilin.
  • Der Anteil einer solchen Base beträgt 1 bis 5 Mol pro Mol von Verbindung Diese Reaktion wird im allgemeinen bei -20ºC bis 150ºC, und vorzugsweise bei -10ºC bis 100ºC durchgeführt. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen 30 Minuten bis 10 Stunden.
    • Reaktionsschritt 2
  • Dies ist ein Reaktionsschritt, bei dem Verbindung (VIII) in Gegenwart einer Base zu Verbindung (IX) hydrolysiert wird.
  • Diese Reaktion erfolgt in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht stört.
  • Beispiele für solch ein Lösungsmittel umfassen Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropylalkohol und 2-Methoxyethanol, und Gemische von Wasser mit solchen Alkoholen, Tetrahydrofuran, Aceton, N,N-Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid.
  • Diese Reaktion erfolgt in Gegenwart einer anorganischen Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Kaliumcarbonat, Ammoniak oder einer organischen Base, wie sekundären Aminen, z.B. Dimethylanilin, Diethylamin, Morpholin und Piperidin.
  • Der bevorzugte Anteil einer solchen Base beträgt 1 bis 10 Mol pro Mol von Verbindung (VIII).
  • Diese Reaktion wird im allgemeinen bei -20ºC bis 150ºC, und vorzugsweise bei -10ºC bis 80ºC durchgeführt.
    • Reaktionsschritt 3
  • Dies ist ein Reaktionsschritt, bei dem Verbindung (IX) oder ein Salz davon mit Verbindung (X) oder einem Salz davon in Gegenwart einer Base zu Verbindung (IIa) oder einem Salz davon reagiert.
  • Beispiele für die Abgangsgruppe Z sind durch Halogene, vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod, oder durch Veresterung aktivierte Hydroxylgruppen, wie organische Sulfonsäurereste (z.B. p-Toluolsulfonyloxy), C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyloxy (z.B. Methansulfonyloxy) und organische Phosphorsäurereste, wie Diphenylphosphoryloxy, Dibenzylphosphoryloxy und Dimethylphosphoryloxy.
  • Die Reaktion von Verbindung (IX) oder eines Salzes davon mit Verbindung (X) oder einem Salz davon erfogt in einem Lösungsmittel, das die Reaktion nicht stört.
  • Beispiele für solch ein Lösungsmittel umfassen aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran und Dimethoxyethan, Alkohole, wie Methanol, Ethanol und Propanol, Ester, wie Ethylacetat, Nitrile, wie Acetonitril, Pyridine, wie Pyridin und Lutidin, Amide, wie N,N-Dimethylformamid, Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Dichlormethan, 1,2-Dichlorethan und 1,1,2,2-Tetrachlorethan, Ketone, wie Aceton und 2-Butanon, und verschiedene Gemische solcher Lösungsmittel.
  • Diese Reaktion erfolgt in Gegenwart einer anorganischen Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat und Natriumhydrogencarbonat, oder einer organischen Base, wie tertiäre Amine, z.B. Pyridin, Triethylamin und N,N-Dimethylanilin.
  • Der Anteil einer solchen Base beträgt etwa 1 bis 5 Mol pro Mol von Verbindung (IX).
  • Diese Reaktion wird im allgemeinen bei -20ºC bis 150ºC, und vorzugsweise bei -10ºC bis 100ºC durchgeführt.
  • Als Salz von Verbindung (I) wird gemäß vorliegender Erfindung ein pharmazeutisch annehmbares Salz eingesetzt. Das pharmazeutisch annehmbare Salz umfaßt unter anderem Salze mit anorganischen Basen, Salze mit organischen Basen, Salze mit organischen Säuren und Salze mit basischen oder sauren Aminosäuren. Die anorganischen Basen umfassen unter anderem solche der Alkalimetalle (z.B. Natrium, Kalium) und Erdalkalimetalle (z.B. Kalzium, Magnesium), und die organischen Basen umfassen unter anderem Trimethylamin, Triethylamin, Pyridin, Picolin, N,N- Dibenzylethylendiamin und Diethanolamin. Die zuvor erwähnten anorganischen Säuren umfassen unter anderem Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und Schwefelsäure, und die ebenso zuvor erwähnten organischen Säuren umfassen Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p- Toluolsulfonsäure und Zitronensäure. Die basischen oder sauren Aminosäuren umfassen Arginin, Lysin, Asparaginsäure und Glutaminsäure, um nur einige zu nennen.
  • Unter den zuvor erwähnten, verschiedenen Arten von Salzen stehen diese Salze mit Basen für Salze, die gebildet werden, falls Verbindung (I) als B eine Carboxylgruppe und/oder eine saure Gruppe, wie Carboxyl oder Sulfo, an Ring A oder in den Substituentengruppen B oder R enthält, und diese Salze mit Säuren stehen für Salze, die gebildet werden, falls Verbindung (I) eine basische Gruppe, wie Amino, an Ring A oder in den Substituenten B oder R enthält.
  • Die Toxizität von Verbindung (I) und ihrer Salze ist sehr gering. Als beispielsweise die in den Beispielen Nr. 18 und 22 synthetisierten Verbindungen in einer Dosis von 300 mg/kg oral an Mäuse verabreicht wurden, kam es zu keinem Todesfall. Die Verbindung (I) und Salz gemäß der vorliegenden Erfindung besitzen eine die Knochenresorption exzellent inhibierende Aktivität. Daher besitzen sie die Wirksamkeit, die Auflösung und den Schwund der Knochen im Körper zu inhibieren. Weiters weisen Verbindung (I) und Salze davon eine die Knochenbildung fördernde Aktivität auf.
  • Deshalb können Verbindung (I) und Salze gemäß der vorliegenden Erfindung gefahrlos als Arzneimittel für Mensch und Haustiere zur Vorsorge gegen und zur Behandlung von verschiedenen, durch Knochenresorption entstehenden Krankheiten, wie Osteoporose, eingesetzt werden.
  • Verbindung (I) und Salze davon oral oder auf andere Weise (beispielsweise durch intravenöse oder itramuskuläre Injektion) verabreicht werden.
  • Übliche Dosierformen zur oralen Verabreichung umfassen feste und flüssige Formen, wie Tabletten (einschließlich Zucker- und Film-überzogener Tabletten), Pillen, Granulate, Pulver, Kapseln (einschließlich weicher Kapseln), Sirupe, Elixiere, Emulsionen und Suspensionen.
  • Diese oralen Dosierformen können durch die an sich bekannten Verfahren, mittels Verdünnen von Verbindung (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon mit den in der pharmazeutischen Praxis allgemein üblichen Trägern oder Exzipienten, hergestellt werden.
  • Beispiele für diese Träger oder Exzipienten umfassen Bindemittel, wie Sirup, Gummiarabikum, Gelatine, Sorbit, Tragant und Polyvinylpyrrolidon, Füllstoffe, wie Lactose, Saccharose und andere Zucker, Maisstärke, Kalziumphosphat und Glyzin, Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Talk, Polyethylenglykol und Silika, Zerteilmittel, wie Kartoffelstärke, und Befeuchter, wie Natriumlaurylsulfat.
  • Die Dosierformen zur parenteralen Verabreichung umfassen unter anderem verschiedene injizierbare Präparate (z.B. subkutane, intradermale, intramuskuläre und andere Injektionen) und Suppositorien.
  • Die injizierbaren Präparate können nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise durch Suspendieren oder Emulgieren von Verbindung (I) oder eines Salzes davon in einem sterilen, wäßrigen oder öligen Medium, hergestellt werden. Das wäßrige Medium zur Injektion umfaßt unter anderem physiologische Salzlösung und verschiedene isotonische Lösungen und, falls notwendig, können geeignete Suspendiermittel, wie Natriumcarboxymethylzellulose oder nichtionogene Tenside, bei der Anfertigung der Injektionen verwendet werden. Das ölige Medium kann zum Beispiel Sesamöl oder Sojabohnenöl sein, und als zusätzliches Lösungsmittel kann Benzylbenzoat oder Benzylalkohol eingesetzt werden. Die so angefertigten Injektionen werden im allgemeinen in geeignete Ampullen gefüllt.
  • Es ist auch möglich, in solch ein Präparat einen anderen Wirkstoff mit Knochenresorptionsinhibitoraktivität einzubauen, um ein Produkt zu erzeugen, das einen noch stärkeren Inhibitoreffekt gegen Knochenresorption aufweist.
  • Verbindung (I) oder ein Salz davon kann als prophylaktisches und herapeutisches Arzneimittel für durch Knochenresorption entstehende Krankheiten, wie Osteoporose, eingesetzt werden. Da die tägliche Dosis von Verbindung (I) oder eines Salzes davon von Zustand und Körpergewicht des Patienten, sowie von der Art der Verabreichung und anderen Faktoren abhängt, beträgt die orale Dosis für einen erwachsenen Menschen (der ungefähr 50 kg wiegt) 1 bis 500 mg, vorzugsweise 15 bis 300 mg, als Wirkstoff (Verbindung (I) oder ein Salz davon), und diese Dosierung wird in einer einzigen oder in drei getrennten Dosen pro Tag verabreicht.
    • AUSWIRKUNGEN DER ERFINDUNG
  • Die durch die vorliegende Erfindung bereitgestellte Verbindung (I) oder ein Salz davon weist starke Aktivität als Knochenresorptionsinhibitor, zur Verbesserung des Knochenstoffwechsels und bei der Förderung der Knochenbildung auf, und wird zur Vorsorge und Behandlung von durch Knochenresorption entstehenden Krankheiten, wie Osteoporose, bei Mensch und Tier eingesetzt.
  • Verbindung (I) oder ein Salz davon ist nur wenig toxisch und kann gefahrlos verwendet werden.
  • Die folgenden Tests, Bezugs- und Arbeitsbeispiele sollen die vorliegende Erfindung in weiteren Details beschreiben.
    • Test 1 Studie der Knochenresorptionsinhibierung
  • Die Knochenresorptionshemmaktivität wurde nach dem Verfahren von Raisz [Journal of Clinical Investigation (J. Clin. Invest.) 44, 103-116 (1965)] bestimmt.
  • Einer Sprague-Dawley-Ratte wurde am 19. Tag der Trächtigkeit subkutan eine Dosis von 50 uCi von &sup4;&sup5;Ca (einem Radioisotop von Kalzium, in CaCl&sub2;) verabreicht. Am nächsten Tag wurde das Tier laparatomisiert und die Föten aseptisch entfernt. Die rechten und linken Oberarmknochen (Ellen und Speichen) jedes Rattenfötus wurden unter dem Seziermikroskop aus dem Körper ausgeschnitten. Das Bindegewebe und die Knorpel wurden soweit wie möglich entfernt, um Knochenkulturproben herzustellen. Jedes Knochenstück wurde in 0,6 ml BGJb-Medium-Fitton-Jackson-Modifikation {Handelsname von GIBCO Laboratories, U.S.A.} mit 2 mg/ml Rinderserumalbumin bei 37ºC 24 h lang inkubiert. Danach wurde zwei weitere Tage lang in dem zuvor erwähnten Medium, dem die Testverbindung mit einer Endkonzentration von 10 ug/ml beigefügt worden war, inkubiert. Es wurde die Radioaktivitäten von &sup4;&sup5;Ca in Kulturmedium und Knochen bestimmt und der Anteil (in %) an aus dem Knochen in das Medium freigesetztem &sup4;&sup5;Ca nach folgender Formel berechnet.
  • A = B/B+C x 100
  • A = Anteil (in %) an aus dem Knochen in das Medium freigesetztem &sup4;&sup5;Ca
  • B = &sup4;&sup5;Ca im Medium
  • C = &sup4;&sup5;Ca im Knochen
  • Die Knochen der Föten aus demselben Wurf wurden auf ähnliche Weise, ohne Zugabe der Testverbindung zwei Tage lang inkubiert und dienten als Vergleich.
  • Die Werte für 5 Knochen pro Gruppe wurden als Mittelwert ausgedrückt. Es wurde der Anteil (in %) aus diesem Wert für die behandelte Gruppe bezogen auf den Vergleichswert bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt.
  • Tabelle 1 zeigt, daß die Verbindung gemäß vorliegender Erfindung die Freisetzung von &sup4;&sup5;Ca bezogen auf den Vergleichswert um 44-86% inhibierte, und somit einen exzellenten Inhibitoreffekt auf die Knochenresorption ausübte. Tabelle 1 Beispiel Nr. Freigesetztes &sup4;&sup5;Ca (% des Vergleichswerts) Anmerkung: 1) 2-oxid Anmerkung 2) 2,2-dioxid
    • Test 2 Studie der Behandlung von Osteoporose
  • Oophorektomie wurde auf 10 Wochen alte Sprague-Dawley-Ratten angewandt und den Ratten ab dem nächsten Tag die Testverbindung an 6 Tagen/Woche, 3 Wochen lang oder insgesamt 18 Tage lang oral verabreicht. Am Tag nach der letzten Verabreichung wurde jeder Ratte der rechte Oberschenkelknochen entfernt und der Weichstrahlröntgenfotografie mit einem Weichröntgengerät (Softex CSM, Konica Medical) unterzogen. Unter Verwendung eines Mikrodensitometers (PDM-5, Konica Medical) wurde der transversale Abschnitt des Oberschenkelknochens an einem Punkt der ein Fünftel vom distalen Ende entfernt ist (Metaphyse), auf Röntgenfilm gescannt, und aus dem Dichtenwellenmuster wurde die Knochendichte nach dem von Inoue et al. [Journal of Japanese Orthopedic Association (J. Jpn. Orthop. Ass.) 57, 1923 (1983)] beschriebenen, mikrodensitometrischen Verfahren berechnet.
  • Nach der Weichstrahlröntgenfotografie wurde der 1/3-distale Teil des Oberschenkelknochens im rechten Winkel zur Hauptachse abgetrennt. Nachdem das Knochenmark mit einer Spülpumpe weggewaschen wurde, wurde der Teil des Oberschenkelknochens in einen Porzellantiegel gelegt und in einem Ofen 24 h lang bei 110ºC getrocknet. Danach wurde das Trockengewicht bestimmt.
  • Der Porzellantiegel mit dem Knochen wurde in einen Muffelofen (FP-41, Yamato Chemical) eingebracht, zur Verkalkung des Knochens 3 h lang auf 500ºC und 2 h lang auf 800ºC erhitzt und die Asche ausgewogen.
  • Es wurden der Mittelwert ± Standardabweichung der für die rechten Oberschenkelknochen von 7 Ratten je Gruppe gemessenen Werte bestimmt. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 2 bis 4 dargestellt. Tabelle 2 Gruppe tägliche Dosis (mg/kg) Knochendichte Trockengewicht (mg) Asche (mg) Scheinoperationsvergleich Oophorektomievergleich Verbindung (Beispiel Nr. 22) Behandlungsgruppe **p < 0,01 (verglichen mit Oophorektomievergleichen) Tabelle 3 Gruppe tägliche Dosis (mg/kg) Trockengewicht (mg) Asche (mg) Scheinoperationsvergleich Oophorektomievergleich Verbindung (Beispiel Nr. 146) Behandlungsgruppe Tabelle 4 Gruppe tägliche Dosis (mg/kg) Trockengewicht (mg) Asche (mg) Scheinoperationsvergleich Oophorektomievergleich Verbindung (Beispiel Nr. 163) Behandlungsgruppe Verbindung (Beispiel Nr. 161) Behandlungsgruppe
  • Es ist aus den Tabellen 2 bis 4 ersichtlich, daß die Verbindung der vorliegenden Erfindung wirksam die Abnahme der Knochenmasse verhindert und die in vivo- Freisetzung von Kalzium aus den Knochen hemmt.
  • Die anschließend in den Bezugs- und Arbeitsbeispielen verwendeten Symbole haben folgende Bedeutung.
  • s: Singulett, d: Dublett, t: Triplett, q: Quartett, d,d: Doppeldublett, m: Multiplett, br: breit, J: Kopplungskonstante, THF: Tetrahydrofuran, DMF: N,N-Dimethylformamid
    • Bezugsbeispiel 1
  • Zu einer eisgekühlten Suspension von Aluminiumchlorid (48,0 g) in Dichlormethan (500 ml) wurden, in dieser Reihenfolge, Ethyloxalylchlorid (48,0 g) und Phenylzyklohexan (48,0 g) zugetropft und das Gemisch unter Eiskühlung 30 min lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde danach in Eiswasser gegossen und die organische Schicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Chloroform extrahiert und der Extrakt mit der organischen Schicht vereinigt. Die organische Lösung wurde danach mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und vakuumdestilliert, und ergab Ethyl-4- zyklohexylphenylglyoxylat (68,0 g, Ausbeute 87%).
  • Kp.: 163-165ºC/0,3 mmHg
  • (&delta; ppm, CDCl&sub3;): 1.40(3H, t, J=7 Hz), 1.4-2.1 (8H, m), 2.60 (1H, m), 4.43 (2H, q, J=7 Hz), 7.34 (2H, d, J=9 Hz), 7.96 (2H, d, J=7 Hz).
    • Bezugsbeispiel 2
  • Auf dieselbe Weise wie in in Bezugsbeispiel 1 wurde Ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2- naphthylglyoxylat erhalten. Ausbeute 80%.
  • Kp.: 152-154ºC/0,5 mmHg
  • NMR (&delta; ppm, CDCl&sub3;): 1.41 (3H, t, J=7 Hz), 1.8 (4H, m), 2.8 (4H, m), 4.44 (2H, q, J=7 Hz), 7.18 (1H, q, J=9 Hz), 7.7 (2H, m).
    • Bezugsbeispiel 3
  • Auf dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 1 wurde Ethyl-3,4- dimethoxyphenylglyoxylat erhalten. Ausbeute 78%.
  • Kp.: 158-160ºC/0,1 mmHg
  • NMR (&delta; ppm, CDCl&sub3;): 1.38 (3H, t, J=7 Hz), 3.93 (3H, s), 3.95 (3H, s), 4.41 (2H, q, J=7 Hz), 6.91 (1H, J, J=8 Hz), 7.5-7.7 (2H, m).
    • Bezugsbeispiel 4
  • Auf dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 1 wurde Ethyl-3,4- ethylendioxyphenylglyoxylat erhalten. Ausbeute 86%.
  • Kp.: 172-175ºC/0,5 mmHg
    • Bezugsbeispiel 5
  • Auf dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 1 wurde Ethyl-4-hexylphenylglyoxylat erhalten. Ausbeute 84%.
  • Kp.: 160-162ºC/0,5 mmHg
  • NMR (&delta; ppm CDCl&sub3;): 0.87 (3H, t, J=7 Hz), 1.40 (3H, t, J=7 Hz), 1.2-1.8 (8H, m), 2.67 (2H, t J=7 Hz), 4.33 (2H, q, J=7 Hz), 7.28 (2H, d, J=9 Hz), 7.90 (2H, d, J=9 Hz).
    • Bezugsbeispiel 6
  • Eine Lösung von Natriumborhydrid (2,0 g) in Ethanol (100 ml) wurde zu einer eisgekühlten Lösung von Ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthylglyoxylat (34,5 g) in Ethanol (200 ml) zugetropft. Nach Beendigung des Zutropfens wurde Essigsäure (6 ml) zugegeben, das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei Ethyl-2-hydroxy-2-(5,6,7,8-tetrahydro-2- naphthyl)acetat (34,5 g, Ausbeute 99%) als Öl zurückblieb.
  • NMR (&delta; ppm, CDCl&sub3;): 1.22 (3H, t, J=7 Hz), 1.8 (4H, m), 2.7 (4H, m), 3.32 (1H, d, J=6 Hz), 4.0-4.4 (2H, m), 7.1 (3H, m).
    • Bezugsbeispiel 7
  • Auf dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 6 wurde Ethyl-2-hydroxy-2-(4- zyklohexylphenyl)acetat erhalten. Ausbeute 83%.
  • Fp.: 85-86ºC (Ethanol)
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub2;O&sub3;
  • Ber.: C, 73,25 H, 8,45
  • Gef.: C, 73,26 H, 8,46
    • Bezugsbeispiel 8
  • Auf dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 6 wurde Ethyl-2-hydroxy-2-(3,4- dimethoxyphenyl)acetat als Öl erhalten. Ausbeute 82%.
  • NMR (&delta; ppm, CDCl&sub3;): 1.21 (3H, t, J=7 Hz), 3.10 (1H, d, J=6Hz), 3.87 (6H, s), 4.21 (2H, q, J=7 Hz), 5.07 (1H, d, J=6 Hz), 6.7-7.0 (3H, m).
    • Bezugsbeispiel 9
  • Auf dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 6 wurde Ethyl-2-hydroxy-2-(3,4- ethylendioxyphenyl)acetat als Öl erhalten. Ausbeute 74%.
  • NMR (&delta; ppm, CDCl&sub3;): 1.24 (3H, t, J=7 Hz), 3.41 (1H, d, J=6 Hz), 4.1-4.4 (2H, m), 4.26 (4H, s), 5.04 (1H, d, J=6 Hz), 6.8-7.0 (3H, m).
    • Bezugsbeispiel 10
  • Auf dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 6 wurde Ethyl-2-hydroxy-2-(4- hexylphenyl)acetat als Öl erhalten. Ausbeute 98%.
  • NMR (&delta; ppm, CDCl&sub3;): 0.86 (3H, t, J=7 Hz), 1.24 (3H, t, J=7 Hz), 1.1-1.8 (8H, m), 2.60 (2H, t, J=7 Hz), 4.0-4.4 (2H, m), 5.11 (1H, s), 7.13 (2H, d, J=9 Hz), 7.32 (2H, d, J=9 Hz).
    • Bezugsbeispiel 11
  • Zu Ethyl-2-hydroxy-2-(4-zyklohexylphenyl)acetat (52 g) wurde Thionylchlorid (100 ml) zugegeben und das Gemisch 1 h lang rückflußerhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde danach unter reduziertem Druck eingeengt und der ölige Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und vakuumdestilliert, was Ethyl-2-chlor-2-(4- zyklohexylphenyl)acetat (50 g, Ausbeute 89%) ergab.
  • Kp.: 160-162ºC/0,5 mmHg
  • NMR (&delta; ppm, CDCl&sub3;): 1.24 (3H, t, J=7 Hz), 1.2-2.0 (10H, m), 2.5 (1H, m), 4.21 (2H, q, J=7 Hz), 5.3 (1H, s), 7.18 (2H, d, J=9 Hz), 7.40 (2H, d, J=9 Hz).
    • Bezugsbeispiel 12
  • Auf dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 11 wurde Ethyl-2-chlor-2-(5,6,7,8- tetrahydro-2-naphthyl)acetat als Öl erhalten. Ausbeute 89%.
  • Kp.: 139-141ºC/0,5 mmHg
  • NMR (&delta; ppm, CDCl&sub3;): 1.24 (3H, t, J=7 Hz), 1.8 (4H, m), 2.7 (4H, m), 4.21 (2H, q, J=7 Hz), 5.26 (1H, s), 7.0-7.2 (3H, m).
    • Bezugsbeispiel 13
  • Auf dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 11 wurde Ethyl-2-chlor-2-(3,4- ethylendioxyphenyl)acetat als Öl erhalten. Ausbeute 90%.
  • Kp.: 165-167ºC/0,3 mmHg
  • NMR (&delta; ppm, CDCl&sub3;): 1.27 (3H, t, J=7 Hz), 4.1-4.4 (2H, m), 4.27 (4H, s), 5.25 (1H, s), 6.8-7.1 (3H, m).
    • Bezugsbeispiel 14
  • Auf dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 11 wurde Ethyl-2-chlor-2-(4- hexylphenyl)acetat als Öl erhalten.
  • Kp.: 152-155ºC/0,5 mmHg
  • NMR (&delta; ppm, CDCl&sub3;): 0.88 (3H, t, J=7 Hz), 1.26 (3H, t, J=7 Hz), 1.1-1.8 (8H, m), 2.60 (2H, t, J=7 Hz), 4.1-4.4 (2H, m), 5.33 (1H, s), 7.19 (2H, J, J=9 Hz), 7.40 (2H, d, J=9 Hz).
    • Bezugsbeispiel 15
  • Zu einer Lösung von Ethyl-2-hydroxy-2-(3,4-dimethoxyphenyl)acetat (19,5 g) in Benzol (200 ml) wurde bei 50ºC Phosphortribromid (8,18 g) zugetropft und das Gemisch bei 60ºC 1 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend nacheinander mit Wasser, gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung und Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Benzol wurde abdestillert und der Rückstand chromatografisch über Kieselgel gereinigt. Aus der mit Ethylacetat-Hexan (1:3 Volumsteile) eluierten Fraktion wurde Ethyl-2-brom-2-(3,4dimethoxyphenyl)acetat (18,5 g, Ausbeute 75%) als Öl erhalten.
  • NMR (&delta; ppm, CDCl&sub3;): 1.27 (3H, t, J=7 Hz), 3.86 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.23 (2H, q, J=7 Hz), 5.31 (1H, s), 6.80 (1H, d, J=8 Hz), 7.0-7.2 (2H, m).
    • Bezugsbeispiel 16
  • 4-Zyklohexylanilin (50 g) wurde in Aceton gelöst und 47%-ige wäßrige HBr zugegeben. Danach wurde eine Lösung von NaNO&sub2; (21,6 g) in Wasser (30 ml) bei 0- 5ºC zugetropft und das Gemisch weitere 30 min lang bei 5ºC gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf 15ºC erwärmt und Methylacrylat (147 g) zugegeben. Unter heftigem Rühren wurde Cu&sub2;O (1 g) in kleinen Portionen zugegeben, woraufhin eine exotherme Reaktion, unter Freisetzung von Stickstoffgas, stattfand. Nachdem die Entwicklung von Stickstoffgas aufgehört hatte, wurde das Reaktionsgemisch weitere 2 h lang gerührt und danach eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei Methyl-2-brom-3-(4- zyklohexylphenyl)propionat als rohes Öl zurückblieb (91 g, Ausbeute 98%).
  • NMR (&delta; ppm, CDCl&sub3;): 1.2-2.0 (10H, m), 2.5 (1H, m), 3.15 (1H, d.d, J=14 und 7 Hz), 3.43 (1H, d.d, J=14 und 7 Hz), 3.70 (3H, s), 4.37 (1H, t, J=7 Hz), 7.10 (4H, s).
    • Bezugsbeispiel 17
  • Eine Lösung von Ethyl-2-chlor-2-(5,6,7,8-tetrahydro2-naphthyl)acetat (32 g) in Aceton (50 ml) wurde einem Gemisch aus Thioglykolsäure (14 g), K&sub2;CO&sub3; (52,7 g) und Aceton (250 ml) zugefügt. Dieses Gemisch wurde 5 h lang rückflußerhitzt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser gegossen und mit Ether extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt. Der Rückstand wurde chromatografisch über Kieselgel gereinigt. Aus der mit Chloroform-Ethylacetat-Methanol (20:2:1 Volumsteile) eluierten Fraktion wurde Ethoxycarbonyl(5,6,7,8-tetrahydro2-naphthyl)methylthioessigsäure (31,8 g, Ausbeute 81 %) als Öl erhalten.
  • NMR (&delta; ppm, CDCl&sub3;): 1.23 (3H, t, J=7 Hz), 1.8 (4H, m), 2.7 (4H, m), 3.07 (1H, d, J=15 Hz), 3.30 (1H, d, J=15 Hz), 4.18 (2H, q, J=7 Hz), 4.79 (1H, s), 6.9-7.2 (3H, m).
    • Bezugsbeispiel 18
  • Auf dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 17 wurde Ethoxycarbonyl(3,4- dimethoxyphenyl)methylthioessigsäure als Öl erhalten (Ausbeute 98%).
  • NMR (&delta; ppm, CDCl&sub3;): 1.23 (3H, t, J=7 Hz), 3.18 (2H, dd, J=21 und 15 Hz), 3.87 (6H, s), 4.20 (2H, q, J=7 Hz), 4.81 (1H, s), 6.7-7.1 (3H, m), 9.40 (1H, broad).
    • Bezugsbeispiel 19
  • Auf dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 17 wurde Ethoxycarbonyl(4- zyklohexylphenyl)methylthioessigsäure als Öl erhalten (Ausbeute 85%).
  • NMR (&delta; ppm, CDCl&sub3;): 1.23 (3H, t, J=7 Hz), 1.2-2.0 (8H, m), 2.5 (1H, m), 3.18 (2H, dd, J=21 und 15 Hz), 4.18 (2H, q, J=7 H:), 4.83 (1H, s), 7.17 (2H, d, 7=9 Hz), 7.38 (2H, d, 7=9 Hz).
    • Bezugsbeispiel 20
  • Triethylamin (46,5 g) wurde zu einem Gemisch aus Thioglykolsäure (20,8 g), Ethyl-2-chlor-2-(4-hexylphenyl)acetat (58 g) und DMF (250 ml) unter Eiskühlung zugetropft. Nach Beendigung des Zutropfens wurde das Gemisch 1 weitere Stunde lang unter Eiskühlung gerührt und das entstandene Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Ether extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und eingeengt, wobei Ethoxycarbonyl(4- hexylphenyl)methylthioessigsäure als rohes Öl zurückblieb (63,5 g, Ausbeute 92%).
  • NMR (&delta; ppm, CDCl&sub3;): 0.83 (3H, t, J=7 Hz), 1.26 (3H, t, J=7 Hz), 1.1-1.8 (8H, m), 2.59 (2H, t, J=7 Hz), 3.11 (1H, d, J=15 Hz), 3.30 (1H, d, J=15 H:), 4.1-4.4 (2H, m), 4.84 (1H, s), 7.26 (2H, d, 7=9 Hz), 7.35 (2H, d, J=9 Hz).
    • Bezugsbeispiel 21
  • Auf dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 20 wurde Methoxycarbonylphenylmethylthioessigsäure als Öl erhalten (Ausbeute 98%).
  • NMR (&delta; ppm, CDCl&sub3;): 3.11 (1H, d, J=15 Hz), 3.31 (1H. d, J=15 Hz), 3.75 (3H, s), 4.90 (1H, s), 7.3-7.5 (5H, m).
    • Bezugsbeispiel 22
  • Auf dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 20 wurde Methoxycarbonyl(4- chlorphenyl)methylthioessigsäure als Öl erhalten (Ausbeute 87%).
  • NMR (&delta; ppm, CDCl&sub3;): 3.03 (1H, d, J=15 Hz), 3.35 (1H, d, J=15 Hz), 3.67 (3H, s), 4.81 (1H, s), 7.1-7.5 (4H, m).
    • Bezugsbeispiel 23
  • Auf dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 20 wurde Ethoxycarbonyl(3,4- ethylendioxyphenyl)methylthioessigsäure als Öl erhalten (Ausbeute 97%).
  • NMR (&delta; ppm, CDCl&sub3;): 1.26 (3H, t, 7=7 Hz), 3.13 (1H, d, J=15 Hz), 3.30 (1H, d, J=15 Hz), 4.1-4.4 (2H, m), 4.26 (4H, s), 4.78 (1H, s), 6.3-7.1 (3H, m).
    • Bezugsbeispiel 24
  • Auf dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 20 wurde 2-[Ethoxycarbonyl(4- zyklohexylphenyl)methylthio]propionsäure als Öl erhalten (Ausbeute 89%).
  • NMR (&delta; ppm, CDCl&sub3;): 1.1-2.0 (16H, m), 2.5 (1H, m), 3.49 (2H, q, J=7 Hz), 4.1-4.4 (2H, m), 4.88 (1H, s), 7.1-7.4 (4H, m).
    • Bezugsbeispiel 25
  • Auf dieselbe Weise wie in Bezugsbeispiel 20 wurde Methyl-2- carboxymethylthio-3-(4-zyklohexylphenyl)propionat als Öl erhalten (Ausbeute 84%).
  • NMR (&delta; ppm, CDCl&sub3;): 1.2-1.9 (10H, m), 2.5 (1H, m), 2.96 (1H, d.d, J=15 and 7 Hz), 3.35 (1H, d, J=16 Hz), 3.49 (1H, d, J=16 Hz), 3.52 (1H, d.d, J=15 and 7 Hz), 3.68 (3H, s), 3.6-3.8 (1H, m), 7.12 (4H, s).
    • Bezugsbeispiele 26 bis 41
  • Auf die im wesentlichen gleiche Weise wie in Bezugsbeispiel 1 wurden die in Tabelle 5 dargestellten Verbindungen erhalten. Tabelle 5 Tabelle 5 Bezugsbeispiel Nr. Ausbeute (%) (Fortsetzung) Bezugsbeispiel Nr. Ausbeute (%) (aus Hexan umkristallisiert)
    • Bezugsbeispiele 42 bis 57
  • Auf die im wesentlichen gleiche Weise wie in Bezugsbeispiel 6 wurden die in Tabelle 6 dargestellten Verbindungen erhalten. Tabelle 6 Referenzbeispiel Nr. Ausbeute (%) Fp (ºC) (Lösungsmittel zur Umkristallisation) (Etherhexan) (Fortsetzung) Referenzbeispiel Nr. Ausbeute (%) Fp (ºC) (Lösungsmittel zur Umkristallisation) (Hexan :) (Fortsetzung) Referenzbeispiel Nr. Ausbeute (%) Fp (ºC) (Lösungsmittel zur Umkristallisation) (Fortsetzung) Referenzbeispiel Nr. Ausbeute (%) Fp (ºC) (Lösungsmittel zur Umkristallisation) quant. Öl
    • Bezugsbeispiele 58 bis 73
  • Auf die im wesentlichen gleiche Weise wie in Bezugsbeispiel 11 wurden die in Tabelle 7 dargestellten Verbindungen erhalten. Tabelle 7 Bezugsbeispiel Nr. Ausbeute (%) quant. Anmerkung (Fortsetzung) Bezugsbeispiel Nr. Ausbeute (%) quant. Anmerkung
    • Bezugsbeispiele 74 bis 90
  • Auf die im wesentlichen gleiche Weise wie in Bezugsbeispiel 20 wurden die in Tabelle 8 dargestellten Verbindungen erhalten. Tabelle 8 Bezugsbeispiel Nr. Ausbeute (%) (Fortsetzung) Bezugsbeispiel Nr. Ausbeute (%) (Fortsetzung) Bezugsbeispiel Nr. Ausbeute (%) (Fortsetzung) Bezugsbeispiel Nr. Ausbeute (%) (Fortsetzung) Bezugsbeispiel Nr. Ausbeute (%) quant.
    • Bezugsbeispiel 91
  • Kaliumthioacetat (CH&sub3;COSK, 8,31 g) wurde in kleinen Portionen zu einer Lösung von Ethyl-2-chlor-2-(3,4-dimethylphenyl)acetat (15 g) in DMF (80 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei Ethyl-2- acetylthio-2-(3,4-dimethylphenyl)acetat (16,5 g, 94%) als Öl zurückblieb.
  • NMR (&delta; ppm, CDCl&sub3;): 1.22 (3H, t, J=7 Hz), 2.21 (6H, s), 2.30 (3H, s), 4.0-4.35 (2H, m), 5.2 (1H, s), 7.05-7.2 (3H, m).
    • Bezugsbeispiel 92
  • Morpholin (21,6 g) wurde zu einer Lösung von Ethyl-2-acetylthio-2-(3,4- dimethylphenyl)acetat (16,5 g) in Ethanol (80 ml) bei Raumtemperatur zugetropft und das Gemisch bei derselben Temperatur 2 h lang weitergerührt. Das Reaktionsgemisch wurde danach in Wasser gegossen, mit 2n-HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Chloroform-Hexan (1:3 Volumsteile) säulenchromatografisch über Kieselgel gereinigt und ergab Ethyl-2-thio-2- (3,4-dimethylphenyl)acetat (8,8 g, 63%) als Öl.
  • NMR (&delta; ppm, in CDCl&sub3;): 1.23 (3H, t, J=7 Hz), 2.23 (6H, broad s), 2.53 (1H, d, J=7.5 Hz), 4.17 (2H, q, J=7 Hz), 4.60 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.0-7.3 (3H, m).
    • Bezugsbeispiel 93
  • Ein Gemisch aus Ethyl-2-thio-2-(3,4dimethylphenyl)acetat (4,5 g), 2- Brombuttersäure (3,3 g), Kaliumcarbonat (5,5 g) und DMF (30 ml) wurde bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt und anschließend in Wasser gegossen und mit Ether extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel abdestillien, wobei 2-[Ethoxycarbonyl(3,4- dimethylphenyl)methylthio]buttersäure (5,5 g, 89%) als Öl zurückblieb.
  • NMR (&delta; ppm, CDCl&sub3;): 0.9-1.1 (3H, m), 1.1-1.3 (3H, m), 1.6-2.0 (2H, m), 2.25 (6H, s), 2.97 (1H x 1/2, t, J=7 Hz), 3.38 (1H x 1/2, t, J= 7Hz), 4.1-4.3 (2H, m), 4.78 (1H x 1/2, s), 4.80 (1H x 1/2, s), 7.0-7.3 (3H, m).
    • Bezugsbeispiele 94 bis 97
  • Auf die im wesentlichen gleiche Weise wie in Bezugsbeispiel 93 wurden die in Tabelle 9 dargestellten Verbindungen als Öle erhalten. Tabelle 9 Bezugsbeispiel Nr. Ausbeute (%)
    • Arbeitsbeispiele Beispiel 1
  • Methoxycarbonyl(4-chlorphenyl)methylthioessigsäure (71 g) wurden in THF (400 ml) gelöst und Oxalylchlorid (39 g) und danach DMF (5 Tropfen) zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht stehengelassen, eingeengt und der Rückstand in Dichlormethan (100 ml) gelöst. Die Lösung wurde unter Eiskühlung zu einer Suspension von Aluminiumchlorid (69 g) in Dichlormethan (400 ml) zugetropft. Nach Beendigung des Zutropfens wurde das Reaktionsgemisch 3 h lang bei Raumtemperatur weitergerührt, anschließend in Eiswasser gegossen und die organische Schicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand chromatografisch über Kieselgel gereinigt. Aus der mit Ether-Hexan (1:1 Volumsteile) eluierten Fraktion wurde Methyl-6- chlor-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran-4-on-1-carboxylat kristallin erhalten (27 g, Ausbeute 40%). Umkristallisieren aus Ethylacetat-Hexan ergab farblose Plättchen.
  • Fp.: 118-119ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub1;H&sub9;O&sub3;SCl
  • Ber.: C, 51,47 H, 3,53
  • Gef.: C,51,40 H, 3,58
  • Methyl-6-chlor-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran-4-on-carboxylat (21,5 g) wurde in Methanol (100 ml) suspendiert und 2n-KOH (70 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das entstandene Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei 6-Chlor-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran-4-on-1-carbonsäure zurückblieb (18,8 g, Ausbeute 93%). Umkristallisieren aus Ethylacetat ergab farblose Prismen.
  • Fp.: 220-221ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub0;H&sub7;O&sub3;SCl
  • Ber.: C, 49,49 H, 2,91
  • Gef.: C, 49,51 H, 2,91
    • Beispiel 2
  • Ethoxycarbonyl(4-hexylphenyl)methylthioessigsäure (63 g) wurden in Ether (500 ml) gelöst und Thionylchlorid (33 g) und danach Pyridin (5 Tropfen) zugegeben. Das Gemisch wurde 30 min lang rückflußerhitzt, eingeengt und der Rückstand in Dichlormethan (50 ml) gelöst. Diese Lösung wurde unter Eiskühlung zu einer Suspension von Aluminiumchlorid (50 g) in Dichlormethan (350 ml) zugetropft. Nach Beendigung des Zutropfens wurde das Reaktionsgemisch 3 h lang unter Eiskühlung weitergerührt und anschließend in Eiswasser gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand chromatografisch über Kieselgel gereinigt. Aus der mit Ether-Hexan (1:2 Volumsteile) eluierten Fraktion wurde Ethyl-6- hexyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran-4-on-1-carboxylat als Öl erhalten (42 g, Ausbeute 70%).
  • NMR (6 ppm, CDCl&sub3;): 0.83 (3H, t, J=7 Hz), 1.2-1.7 (8H, m), 1.30 (3H, t, J=7 Hz), 2.64 (2H, t, J=7 Hz), 3.27 (1H, d.d, J=16 and 1 Hz), 4.24 (2H, q, J=7 Hz), 4.27 (1H, d.d, J=16 and 1 Hz), 4.41 (1H, s), 7.1-7.4 (2H, m), 7.94 (1H, d, J=2 Hz).
  • Ethyl-6-hexyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran-4-on-1-carboxylat (41 g) wurde in Methanol (150 ml) suspendiert und 2n-KOH (150 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei 6- Hexyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran-4-on-1-carbonsäure zurückblieb (27,5 g, Ausbeute 74%). Umkristallisieren aus Ether-Hexan ergab farblose Plättchen.
  • Fp.: 66-67ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub0;O&sub3;S
  • Ber.: C, 65,72 H, 6,89
  • Gef.: C, 65,73 H, 6,90
    • Beispiel 3
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 2 wurde Ethyl-6-zyklohexyl-3,4-dihydro-1H-2- benzothiopyran-4-on-1-carboxylat erhalten. Ausbeute 69%. Ümkristallisieren aus Hexan ergab farblose Prismen.
  • Fp.: 51-52ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub2;O&sub3;S
  • Ber.: C, 67,89 H, 6,96
  • Gef.: C, 68,08 H, 7,01
  • Ethyl-6-zyklohexyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran-4-on-1-carboxylat (52g) wurde in Methanol (200 ml) suspendiert und 2n-KOH (100 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt, in Wasser gegossen, angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei 6-Zyklohexyl-3,4- dihydro-1H-2-benzothiopyran-4-on-1-carbonsäure zurückblieb (33 g, Ausbeute 73%). Umkristallisieren aus Ethylacetat-Hexan ergab farblose Plättchen.
  • Fp.: 171-172ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub8;O&sub3;S
  • Ber.: C, 66,18 H, 6,25
  • Gef.: C, 66,16 H, 6,28
    • Beispiel 4
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 2 wurde Ethyl-3,4,6,78,9-hexahydro-1H- naphtho[2,3-c]thiopyran-4-on-1-carboxylat als Öl erhalten. Ausbeute 81%.
  • NMR (&delta; ppm, CDCl&sub3;): 1.27 (3H, t, J=7 Hz), 1.75 (4H, m), 2.75 (4H, m), 3.19 (1H, d, J=16 Hz), 4.18 (1H, d J=16 Hz), 4.19 (2H, q, J=7 Hz), 4.31 (1H, s), 6.87 (1H, s), 7.81 (1H, s).
  • Ethyl-3,4,6,7,8,9-hexahydro-1H-naphtho[2,3-c]thiopyran4-on-1-carboxylat (2,9 g) wurde in Methanol (20 ml) suspendiert und 2n-KOH (10 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt, in Wasser gegossen, angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei 3,4,6,7,8,9-Hexahydro-1H- naphtho[2,3-c]thiopyran-4-on-1-carbonsäure (2,3 g, Ausbeute 89%) zurückblieb. Umkristallisieren aus Ethylacetat ergab farblose Prismen.
  • Fp.: 204-205ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub4;O&sub3;S
  • Ber.: C, 64,10 H, 5,38
  • Gef.: C, 64,38 H, 5,40
    • Beispiel 5
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 2 wurde Ethyl-6,7-ethylendioxy-3,4-dihydro- 1H-2-benzothiopyran-4-on-1-carboxylat als Öl erhalten. Ausbeute 73%.
  • NMR (&delta; ppm, CDCl&sub3;): 1.31 (3H, t, J=7 Hz), 3.21 (1H, d.d, J=16 and 1 Hz), 4.15-4.35 (6H, m), 6.72 (1 H, s), 7.66 (1H, s).
  • Ethyl-6,7-ethylendioxy-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran-4-on-1-carboxylat (55 g) wurde in Methanol (200 ml) suspendiert und 2n-NaOH (200 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei 6,7-Ethylendioxy-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran-4-on-1-carbonsäure (32,5 g, Ausbeute 65%) zurückblieb. Umkristallisieren aus Ethylacetat ergab farblose Prismen.
  • Fp.: 207-208ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub0;O&sub5;S
  • Ber.: C, 54,13 H, 3,79
  • Gef.: C, 54,37 H, 3,82
    • Beispiel 6
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 2 wurde Methyl-3,4-dihydro-1H-2- benzothiopyran-4-on-1-carboxylat als Öl erhalten. Ausbeute 73%.
  • NMR (&delta; ppm, CDCl&sub3;): 3.25 (1H, d, J=24 Hz), 3.77 (3H, s), 4.26 (1H, d, J=24 Hz), 4.47 (1H, s), 7.0-7.5 (5H, m), 7.9-8.1 (1H, m).
  • Methyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran4-on-1-carboxylat (32 g) wurde in Methanol (150 ml) suspendiert und 2n-KOH (150 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt, in Wasser gegossen, angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei 3,4-Dihydro-1H-2-benzothiopyran- 4-on-1-carbonsäure (22 g, Ausbeute 73%) zurückblieb. Umkristallisieren aus Ethylacetat- Hexan ergab farblose Prismen.
  • Fp.: 124-125ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub0;H&sub6;O&sub3;S
  • Ber.: C, 57,68 H, 3,87
  • Gef.: C, 57,88 H, 3,90
    • Beispiel 7
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 2 wurde Ethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H- 2-benzothiopyran-4-on-1-carboxylat erhalten. Ausbeute 69%. Umkristallisieren aus Methanol ergab farblose Stäbchen.
  • Fp.: 82-83ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub6;O&sub5;S
  • Ber.: C, 56,74 H, 5,44
  • Gef.: C, 56,95 H, 5,44
  • Ethyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran-4-on-1-carboxylat (6 g) wurde in Methanol (20 ml) suspendiert, 2n-KOH (15 ml) zugegeben und das Gemisch 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde danach in Wasser gegossen, angesäuert und mit Ethylacetat extrabiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei 6,7- Dimethoxy-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran-4-on-1-carbonsäure (4,4 g, Ausbeute 82%) zurückblieb. Umkristallisieren aus Methanol ergab farblose Prismen.
  • Fp.: 212-213ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub2;O&sub5;S
  • Ber.: C, 53,72 H, 4,51
  • Gef.: C, 53,76 H, 4,61
    • Beispiel 8
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 2 wurde Methyl-7-zyklohexyl-1,2,4,5- tetrahydro-3-benzothiepin-5-on-2-carboxylat erhalten. Ausbeute 76%.
  • NMR (&delta; ppm, CDCl&sub3;): 1.2-2.0 (10 H, m), 2.55 (1H, m), 3.21 (1H, d.d, J=14 und 5 Hz), 3.4 (1H, m), 3.41 (1H, d, J=18 Hz), 3.63 (1H, d.d, J=14 und 5 Hz), 3.81 (3H, s), 4.00 (1H, d, J=18 Hz), 7.15 (1H, d, J=8 Hz), 7.36 (1H, d.d, J=8 and 2 Hz), 7.77 (1H, d, 7=2 Hz).
  • Methyl-7-zyklohexyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzothiepin-5-on-2-carboxylat (40 g) wurde in Methanol (150 ml) suspendiert, 2n-KOH (100 ml) zugegeben und das Gemisch 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde danach in Wasser gegossen, angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei 7-Zyklohexyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzothiepin-5-on-2-carbonsäure (27,5 g, Ausbeute 72%) zurückblieb. Umkristallisieren aus Ethylacetat ergab farblose Plättchen.
  • Fp.: 210-211ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub0;O&sub3;S
  • Ber.: C, 67,08 H, 6,62
  • Gef.: C, 67,25 H, 6,63
    • Beispiel 9
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 2 wurde Ethyl-6-zyklohexyl-t-3-methyl-3,4- dihydro-1H-2-benzothiopyran-4-on-r-1-carboxylat erhalten. Ausbeute 80%.
  • NMR (&delta; ppm, CDCl&sub3;): 1.32 (3H, t, J=7 Hz), 1.45 (3H, d, J=7 Hz), 1.2-1.9 (10H, m), 2.55 (1H, m), 4.26 (2H, q, J=7 Hz), 4.43 (1H, q, J=7 Hz), 4.43 (1H, s), 7.12 (1H, d, J=8 Hz), 7.36 (1H, d.d, J=8 und 2 Hz), 7.91 (1H, d, J=2 Hz).
  • Ethyl-6-zyklohexyl-t-3-methyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran-4-on-r-1- carboxylat (11,5 g) wurde in Methanol (50 ml) suspendiert, 2n-KOH (40 ml) zugegeben und das Gemisch 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde danach in Wasser gegossen, angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei 6-Zyklohexyl-t-3-methyl-3,4-dihydro-1H-2- benzothiopyran-4-on-r-1-carbonsäure (7,4 g, Ausbeute 70%) zurückblieb. Ümkristallisieren aus Ethylacetat ergab farblose Plättchen.
  • Fp.: 185-186ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub0;O&sub3;S
  • Ber.: C, 67,08 H, 6,62
  • Gef.: C, 67,33 H, 6,68
    • Beispiel 10
  • 6-Zyklohexyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran-4-on-1-carbonsäure (500 mg) wurde in DMF (10 ml) suspendiert und Diethylphosphorcyanidat (85%, 365 mg) zugegeben. Das Gemisch wurde 30 min lang unter Eiskühlung gerührt und danach 3- Aminopyridin (160 mg) und Triethylamin (202 mg) dazugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h lang unter Eiskühlung weitergerührt, in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei 6-Zyklohexyl-N-(3- pyridyl)-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran-4-on-1-carbonsäureamid zurückblieb (490 mg, Ausbeute 79%). Umkristallisieren aus Ethylacetat-Hexan ergab farblose Plättchen.
  • Fp.: 194-195ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub2;O&sub2;S
  • Ber.: C, 68,82 H, 6,05 N, 7,64
  • Gef.: C, 68,59 H, 5,90 N, 7,63
    • Beispiele 11 bis 55
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 10 wurden die in Tabelle 10 dargestellten Verbindungen erhalten. Tabelle 10 Beispiel Nr. Ausbeute (%) Lösungsmittel zur Umkristallisation Ethyl acetat (Fortsetzung) Beispiel Nr. Ausbeute (%) Lösungsmittel zur Umkristallisation Ethyl acetat -hexan Chloroformmethanol Ethyl acetat (Fortsetzung) Beispiel Nr. Ausbeute (%) Lösungsmittel zur Umkristallisation Anmerkung 1) Ethanol Methanol Ethyl acetat -hexan (FortsetzunG) Beispiel Nr. Ausbeute (%) Lösungsmittel zur Umkristallisation Chloroformmethanol Methanol Ethanol (Fortsetzung) Beispiel Nr. Ausbeute (%) Lösungsmittel zur Umkristallisation Ethanol Ethyl acetat -hexan (Fortsetzung) Beispiel Nr. Ausbeute (%) Lösungsmittel zur Umkristallisation Methanol Ethanol Ethyl acetat -hexan Ethyl acetat (Fortsetzung) Beispiel Nr. Ausbeute (%) Lösungsmittel zur Umkristallisation Methanol Ethanol Ethyl actat -hexan Ethanolchloroform (Fortsetzung) Beispiel Nr. Ausbeute (%) Lösungsmittel zur Umkristallisation Anmerkung 2) Methanolchloroform Methanol Etherhexan Anmerkung 1) 1,3-trans-Isomer Anmerkung 2) Hydrochlorid
    • Beispiel 56
  • Ein Gemisch aus 7-Zyklohexyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzothiepin-5-on-2- carbonsäure (1,0 g) und Thionylchlorid (2 ml) wurde 30 min lang rückflußerhitzt und danach eingeengt. Der ölige Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst (5 ml). Diese Lösung wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 4-Diethoxyphosphorylanilin (757 mg) in Pyridin (10 ml) zugetropft. Nach 30 min Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch eingeengt. Der Rückstand wurde mit 1n-HCl (50 ml) verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei 7-Zyklohexyl-N-(4- diethoxyphosphorylphenyl)-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzothiepin-5-on-2-carbonsäureamid (760 mg, Ausbeute 45%) zurückblieb. Umkristallisieren aus Ethanol ergab farblose Prismen.
  • Fp.: 222-223ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub4;NO&sub5;PS
  • Ber.: C, 62,90 H, 6,65 N, 2,72
  • Gef.: C, 62,79 H, 6,55 N, 2,71
    • Beispiele 57 bis 58
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 56 wurden die in Tabelle 11 dargestellten Verbindungen erhalten. Tabelle 11 Beispiel Nr. Ausbeute (%) Lösungsmittel zur Umkristallisation Methanolchloroform
    • Beispiel 59
  • Natriumborhydrid (102 mg) wurde zu einer Lösung von 7-Zyklohexyl-N-(3,4- methylendioxyphenyl)-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran-4-on-1-carbonsäureamid (1,1 g) in Ethanol (20 ml) zugefügt und das Gemisch bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt. Nach Zugabe von Essigsäure (1 ml) wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde nacheinander mit Wasser, gesättigter wäßriger NaHCO&sub3;-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel abdestillert, wobei 7-Zyklohexyl-N-(3,4-methylendioxyphenyl)-c-4- hydroxy-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran-r-1-carbonsäureamid (0,97 g, Ausbeute 88%) zurückblieb. Umkristallisieren aus Ethylacetat ergab farblose Prismen.
  • Fp.: 208-209ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub5;NO&sub4;S
  • Ber.: C,67,13 H, 6,12 N,3,40
  • Gef.: C,66,91 H, 6,19 N,3,15
    • Beispiele 60 bis 62
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 59 wurden die in Tabelle 12 dargestellten Verbindungen erhalten. Tabelle 12 Beispiel Nr. Ausbeute (%) Anmerkung
  • Anmerkung 1) Pulver, ein 2:1 Gemisch aus 1,4-cis- und trans-Isomeren
  • Anmerkung 2) Pulver, ein 3:1 Gemisch aus 1,4-cis- und trans-Isomeren
  • Anmerkung 3) Pulver, umkristallisiert aus Ethylacetat, ein 2:1 Gemisch aus 2,5-cis- und trans-Isomeren
    • Beispiel 63
  • Eine Lösung von m-Chlorperbenzoesäure (70%, 662 mg) in Chloroform (5 ml) wurde unter Eiskühlung zu einer Lösung von 7-Zyklohexyl-N-(3,4- methylendioxyphenyl)-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran-4-on-1-carbonsäureamid (1,1 g) in Chloroform (15 ml) zugefügt und das Gemisch 1 h lang bei derselben Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde nacheinander mit Wasser, gesättigter wäßriger NaHCO&sub3;-Lösung und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel abdestillert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat-Hexan (2:3 Volumsteile) chromatografisch über Kieselgel gereinigt. Entfernen des Lösungsmittels aus dem ersten Eluat ergab 7-Zyklohexyl-N-(3,4-methylendioxyphenyl)-3,4-dihydro-1H-2- benzothiopyran-4-on-1-carbonsäureamid-2,2-dioxid (0,28 g, Ausbeute 23%). Umkristallisieren aus Ethylacetat-Hexan ergab farblose Nadeln.
  • Fp.: 224-225ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub3;NO&sub6;S
  • Ber.: C, 62,57 H, 5,25 N, 3,17
  • Gef.: C, 62,41 H, 5,23 N, 3,21
  • Entfernen des Lösungsmittels aus dem folgenden Eluat ergab 7-Zyklohexyl-N- (3,4-methylendioxyphenyl)-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran-4-on-1-carbonsäureamid- 2-oxid (0,58 g, Ausbeute 53%) (ein Gemisch von 1,2-cis und trans, 6:4). Umkristallisieren aus Ethanol ergab farblose Prismen.
  • Fp.: 208-209ºC
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub3;NO&sub5;S
  • Ber.: C, 64,92 H, 5,45 N, 3,29
  • Gef.: C, 64,57 H, 5,28 N, 3,45
    • Beispiele 64 bis 67
  • Auf dieselbe Weise wie in Beispiel 63 wurden die in Tabelle 13 dargestellten Verbindungen erhalten. Tabelle 13 Beispiel Nr. Ausbeute (%) Lösungsmittel zur Umkristallisation Anmerkung Ethyl acetat -hexan Ethyl
  • Anmerkung 1) (6a.) 1:1 Gemisch von cis- und trans-Isomeren
  • Anmerkung 2) Pulver, (ca.) 1:1 Gemisch von cis- und trans-Isomeren
  • Anmerkung 3) Pulver
    • Beispiel 68
  • Zu einer Lösung von 7-Zyklohexyl-N-(4-diethoxyphosphorylmethylphenyl)- 1,2,4,5-tetrahydrn-3-benzothiepin-5-on-2-carbonsäureamid (0,53 g) in Chloroform (10 ml) wurde eine Lösung von m-Chlorperbenzoesäure (80%, 0,6478 g) in Chloroform (10 ml) zugetropft und das Gemisch über Nacht stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde nacheinander mit wäßriger K&sub2;CO&sub3;-Lösung und Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Abdestilleren des Lösungsmittels ergab 7-Zyklohexyl-N-(4- diethoxyphosphorylmethylphenyl)-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzothiepin-5-on-2- carbonsäureamid-3,3-dioxid (0,49 g, 87%). Umkristallisieren aus Chloroform-Ethanol ergab farblose Plättchen mit einem Schmelzpunkt von 237-238ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub8;NO&sub7;PS
  • Ber.: C, 59,88 H, 6,46 N, 2,49
  • Gef.: C, 59,77 H, 6,53 N, 2,66
    • Beispiele 69 und 70
  • Auf die im wesentlichen gleiche Weise wie in Beispiel 68 wurden die in Tabelle 14 dargestellten Verbindungen erhalten. Tabelle 14 Beispiel Nr. Ausbeute (%) Lösungsmittel zur Umkristallisation Ethyl acetat -hexan
    • Beispiel 71
  • Ein Gemisch aus Ethyl-6-methyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran-4-on-1- carboxylat-2,2-dioxid (0,565 g), 2n-KOH (10 ml) und Methanol (10 ml) wurde bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt, anschließend mit 2n-HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Thionylchlorid (2 ml) versetzt, das Gemisch 30 min lang rückflußerhitzt und danach unter reduziertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand wurde in Dichlormethan (5 ml) gelöst und die Lösung bei Raumtemperatur zu einer Lösung von Diethyl-4-aminobenzylphosphonat (0,487 mg) in Pyridin (10 ml) zugetropft. Das Gemisch wurde 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt, danach in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde nacheinander mit 2n-HCl und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei N-(4- Diethoxyphosphorylmethylphenyl)-6-methyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran-4-on-1- carbonsäureamid-2,2-dioxid (0,32 g, 33%). Umkristallisieren aus Ethanol ergab farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 212-213ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub6;NO&sub7;PS
  • Ber.: C, 55,11 H, 5,47 N, 2,92
  • Gef.: C, 55,37 H, 5,62 N, 2,89
    • Beispiel 72
  • Auf die im wesentlichen gleiche Weise wie in Beispiel 71 wurde N- (Diethoxyphosphorylphenyl)-6-methyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran-4-on-1- carbonsäureamid-2,2-dioxid synthetisiert. Ausbeute 55%. Umkristallisieren aus Ethylacetat-Hexan ergab farblose Prismen mit einem Schmelzpunkt von 129-130ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;NO&sub7;PS
  • Ber.: C, 54,19 H, 5,20 N, 3,01
  • Gef.: C, 54,14 H, 5,39 N, 2,92
    • Beispiel 73
  • Ethoxycarbonyl(3,4-dimethylphenyl)methylthioessigsäure (66 g) wurde in Ether (300 ml) gelöst, anschließend Thionylchlorid (41,7 g) und danach Pyridin (0,1 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt, danach 30 min lang rückflußerhitzt und anschließend unter reduziertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand wurde in Dichlormethan (100 ml) gelöst und die Lösung innerhalb einer Stunde zu einer eisgekühlten Suspension von Aluminiumchlorid (62,4 g) in Dichlormethan (300 ml) zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde unter Eiskühlung 1 weitere Stunde gerührt, danach in Eiswasser (1 l) gegossen und die organische Schicht abgetrennt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei Ethyl-6,7-dimethyl-3,4dihydro-1H-2- benzothiopyran-4-on-1-carboxylat (49,5 g, 80%) zurückblieb. Umkristallisieren aus Hexan ergab farblose Plättchen mit einem Schmelzpunkt von 68-69ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub6;O&sub3;S
  • Ber.: C, 63,61 H, 6,10
  • Gef.: C, 63,68 H, 6,15
    • Beispiele 74 bis 88
  • Auf die im wesentlichen gleiche Weise wie in Beispiel 73 wurden die in Tabelle 15 dargestellten Verbindungen erhalten. Tabelle 15 Beispiel Nr. Ausbeute (%) Lösungsmittel zur Umkristallisation (Fortsetzung) Beispiel Nr. Ausbeute (%) Lösungsmittel zur Umkristallisation (Fortsetzung) Beispiel Nr. Ausbeute (%) Lösungsmittel zur Umkristallisation (Fortsetzung) Beispiel Nr. Ausbeute (%) Lösungsmittel zur Umkristallisation Ethyl acetat -hexan (Fortsetzung) Beispiel Nr. Ausbeute (%) Lösungsmittel zur Umkristallisation Hexan (Fortsetzung)
    • Beispiel 89
  • 2-[Ethoxycarbonyl(3,4-dimethylphenyl)methylthio]propionsäure (40,5 g) wurde in Ether (300 ml) gelöst, anschließend Thionylchlorid (24,4 g) und danach Pyridin (0,1 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt und danach 30 min lang rückflußerhitzt. Anschließend wurde unter reduziertem Druck das Lösungsmittel abdestilliert und der ölige Rückstand in Dichlormethan (80 ml) gelöst. Diese Lösung wurde innerhalb einer Stunde zu einer eisgekühlten Suspension von Aluminiumchlorid (38,4 g) in Dichlormethan (300 ml) zugetroptt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Eiskühlung 1,5 Stunden weitergerührt und danach in Eiswasser (1 l) gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel abdestilliert. Der ölige Rückstand wurde in ethanolischem Natriumethoxid (hergestellt aus 0,315 g Natrium und 200 ml Ethanol) gelöst und die Lösung 15 min lang rückflußerhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen, mit 1n-HCl (100 ml) angesäuert und mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde schließlich mit Ether-hexan (1:3) säulenchromatografisch über Kieselgel gereinigt und ergab Ethyl-6,7-dimethyl-t-3- methyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran-4-on-r-1-carboxylat (23,5 g, 62%). Umkristallisieren aus Hexan ergab farblose Prismen mit einem Schmelzpunkt von 83- 84ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub6;O&sub3;S
  • Ber.: C, 64,72 H, 6,52
  • Gef.: C, 64.90 H, 6,55
    • Beispiele 90 bis 94
  • Auf die im wesentlichen gleiche Weise wurden die in Tabelle 16 dargestellten Verbindungen erhalten. Tabelle 16 Beispiel Nr. Ausbeute (%) Lösungsmittel zur Umkristallisation Ethyl acetat -hexan Hexan
    • Beispiel 95
  • Ein Gemisch aus Ethyl-6,7-dimethyl-t-3-methyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran- 4-on-r-1-carboxylat (21 g), 2n-KOH (100 ml) und Methanol (100 ml) wurde bei 50ºC 30 min lang gerührt, anschließend mit 1n-HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestiiliert. Das Verfahren lieferte 6,7- Dimethyl-t-3-methyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran-4-on-r-1-carbonsäure (16,5 g, 87%). Umkristallisieren aus Ethylacetat ergab farblose Prismen mit einem Schmelzpunkt von 203-204ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub4;O&sub3;S
  • Ber.: C, 62,38 H, 5,64
  • Gef.: C, 62,67 H, 5,67
    • Beispiele 96 bis 116
  • Auf die im wesentlichen gleiche Weise wie in Beispiel 95 wurden die in Tabelle 17 dargestellten Verbindungen erhalten. Tabelle 17 Beispiel Nr. Ausbeute (%) Lösungsmittel zur Umkristallisation Ethyl acetat -hexan Etherhexan (Fortsetzung) Beispiel Nr. Ausbeute (%) Lösungsmittel zur Umkristallisation Ethyl acetat Ethyl acetat -hexan
    • Bezugsbeispiele 117 bis 199
  • Auf die im wesentlichen gleiche Weise wie in Bezugsbeispiel 10 wurden die in Tabelle 18 dargestellten Verbindungen erhalten. Tabelle 18 Beispiel Nr. Ausbeute (%) Lösungsmittel zur Umkristallisation Ethyl acetat -hexan Methanol Etherhexan Ethanol chloroform (Fortsetzung) Beispiel Nr. Ausbeute (%) Lösungsmittel zur Umkristallisation Ethanol Ethyl acetat Methanol (Fortsetzung) Beispiel Nr. Ausbeute (%) Lösungsmittel zur Umkristallisation Anmerkung Ethanol Ethyl acetat -hexan (Fortsetzung) Beispiel Nr. Ausbeute (%) Lösungsmittel zur Umkristallisation Ethanol Etherhexan Ethyl acetat Ethyl acetat -hexan (Fortsetzung) Beispiel Nr. Ausbeute (%) Lösungsmittel zur Umkristallisation Ethyl acetat -hexan Ethanol Ethyl acetat (Fortsetzung) Beispiel Nr. Ausbeute (%) Lösungsmittel zur Umkristallisation Ethanol Ethyl acetat -hexan Ethanol chloroform (Fortsetzung) Beispiel Nr. Ausbeute (%) Lösungsmittel zur Umkristallisation Ethanol Ethyl acetat -hexan Ethyl acetat (Fortsetzung) Beispiel Nr. Ausbeute (%) Lösungsmittel zur Umkristallisation Ethyl acetat Ethyl acetat -hexan Ethanol Methanol (Fortsetzung) Beispiel Nr. Ausbeute (%) Lösungsmittel zur Umkristallisation Anmerkung Ethanol Ethyl acetat -hexan Ethyl acetat (Fortsetzung) Beispiel Nr. Ausbeute (%) Lösungsmittel zur Umkristallisation Anmerkung Ethyl acetat -hexan Ethyl acetat (Fortsetzung) Beispiel Nr. Ausbeute (%) Lösungsmittel zur Umkristallisation Ethyl acetat -hexan Ethyl acetat Ethanol (Fortsetzung) Beispiel Nr. Ausbeute (%) Lösungsmittel zur Umkristallisation Ethanol Ethyl acetat Ethanol chloroform (Fortsetzung) Beispiel Nr. Ausbeute (%) Lösungsmittel zur Umkristallisation Ethyl acetat -hexan Ethyl acetat Ethanol (Fortsetzung) Beispiel Nr. Ausbeute (%) Lösungsmittel zur Umkristallisation Anmerkung Ethyl acetat -hexan Ethyl acetat Ethanol (Fortsetzung) Beispiel Nr. Ausbeute (%) Lösungsmittel zur Umkristallisation Ethanol
    • Beispiel 200
  • Einer Lösung von 6,7-Dimethyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran-4-on-1- carbonsäure (0,945 g) in THF (10 ml) wurden Oxalylchlorid (0,609 g) und DMF (2 Tropfen) zugefügt und das Gemisch bei Raumtemperatur 1 h lang gerührt. Andererseits wurde ein Gemisch aus Diethoxyphosphorylamin (4,9 g), Natriumhydrid in Öl (60% 0,32 g) und THF (30 ml) unter Eiskühlung 30 min lang gerührt und danach die zuvor erwähnte Lösung zugegeben. Das Gemisch wurde eisgekühlt 30 min lang gerührt, in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei N- Diethoxyphosphoryl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran4-on-1- carbonsäureamid (0,29 g, 19%) zurückblieb. Umkristallisieren aus Ethylacetat ergab farblose Prismen mit einem Schmelzpunkt von 192-193ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub6;H&sub2;&sub2;NO&sub5;PS
  • Ber.: C, 51,74 H, 5,97 N, 3,77
  • Gef.: C, 51,71 H, 5,86 N, 3,74
    • Beispiel 201
  • Auf die im wesentlichen gleiche Weise wie in Beispiel 200 wurde 6-Zyklohexyl- N-diethoxyphosphoryl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran-4-on-1-carbonsäureamid synthetisiert. Ausbeute 36%. Umkristallisieren aus Ethylacetat ergab farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 163-164ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub8;NO&sub5;PS
  • Ber.: C, 56,46 H, 6,63 N, 3,29
  • Gef.: C, 56,37 H, 6,65 N, 3,09
    • Beispiel 202
  • Einer Lösung von 6,7-Dimethyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran-4-on-1- carbonsäure (0,473 g) in THF (10 ml) wurden Oxalylchlorid (0,305 g) und DMF (1 Tropfen) zugefügt und das Gemisch bei Raumtemperatur 2 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zu wäßrigem Ammoniak (20 ml) - Ethylacetat (40 ml) zugegeben und das gesamte Gemisch 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei 6,7-Dimethyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran-4- on-1-carbonsäureamid (0,38 g, 81%) zurückblieb. Umkristallisieren aus Ethylacetat ergab farblose Plättchen mit einem Schmelzpunkt von 197-198ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub3;NO&sub2;S
  • Ber.: C, 61,25 H, 5,57 N, 5,95
  • Gef.: C, 61,20 H, 5,53 N, 6,00
    • Beispiel 203
  • Ein Gemisch aus 6,7-Dimethyl-t-3-methyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran4-on- r-1-carbonsäure (0,5 g) und Thionylchlorid (2 ml) wurde unter Rühren 1 h lang rückflußerhitzt, eingeengt und der Rückstand in Chloroform (3 ml) gelöst. Die Lösung wurde zu wäßrigem Ammoniak (20 ml) - Ethylacetat (30 ml) zugegeben und das gesamte Gemisch 30 min lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei 6,7-Dimethyl-t-3-methyl-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran-4- on-r-1-carbonsäureamid (0,305 g, 61%) zurückblieb. Umkristallisieren aus Ethylacetat ergab farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 190-191ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub5;NO&sub2;S
  • Ber.: C, 62,62 H, 6,06 N, 5,06
  • Gef.: C, 62,69 H, 6,12 N, 5,63
    • Beispiel 204
  • Zu einem Gemisch aus N-(4-diethoxyphosphorylphenyl)-6-zyklohexyl-3,4- dihydro-1H-2-benzothiopyran-4-on-1-carbonsäureamid (1,8 g) und Tetrachlorkohlenstoff (30 ml) wurde Jodtrimethylsilan (1,6 g) unter Eiskühlung zugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 30 min lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und Methanol (30 ml) und 2n-HCl (100 ml) in dieser Reihenfolge zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und die Ethylacetatschicht mit Wasser gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde danach abdestilliert, wobei 6-Zyklohexyl-N-(4-phosphonophenyl)-3,4-dihydro-1H-2- benzothiopyran-4-on-1-carbonsäureamid (0,92 g, 58%) zurückblieb. Umkristallisieren aus Ethylacetat-Methanol ergab farblose Prismen mit einem Schmelzpunkt von 232- 233ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;NO&sub5;PS
  • Ber.: C, 59,32 H, 5,43 N, 3,14
  • Gef.: G, 58,90 H, 5,31 N, 3,02
    • Beispiel 205
  • Auf die im wesentlichen gleiche Weise wie in Beispiel 204 wurde 6,7-Dimethyl- N-(4-phosphonophenyl)-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran-4-on-1-carbonsäureamid erhalten. Ausbeute 70%. Umkristallisieren aus Ethylacetat-Methanol ergab farblose Prismen mit einem Schmelzpunkt von 262-264ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;NO&sub5;PS
  • Ber.: G, 55,25 H, 4,64 N, 3,58
  • Gef.: G, 55,06 H, 4,72 N, 3,35
    • Beispiel 206
  • Zu einer Lösung von 6-Zyklohexyl-N-(4-diethoxyphosphorylmethylphenyl)-3,4- dihydro-1H-2-benzothiopyran-4-on-1-carbonsäureamid (2,6 g) in Acetonitril (50 ml) wurde Bromtrimethylsilan (3,1 g) zugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 12 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei 6-Zyklohexyl-N-(4-phosphonomethylphenyl)- 3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran-4-on-1-carbonsäureamid (0,91 g, 40%) zurückblieb. Umkristallisieren aus Ethylacetat-Methanol ergab farblose Prismen mit einem
  • Schmelzpunkt von 226-227ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;NO&sub5;PS
  • Ber.: C, 60,12 H, 5,70 N, 3,05
  • Gef.: C, 59,71 H, 5,59 N, 2,98
    • Beispiel 207
  • Auf die im wesentlichen gleiche Weise wie in Beispiel 206 wurde 6,7-Dimethyl- N-(4-phosphonomethylphenyl)-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran4-on-1- carbonsäureamid synthetisiert. Umkristallisieren aus Ethylacetat-Methanol ergab farblose Prismen mit einem Schmelzpunkt von 244-245ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;NO&sub5;PS
  • Ber.: C, 56,29 H, 4,97 N, 3,45
  • Gef.: C, 55,97 H, 4,87 N, 3,34
    • Beispiel 208
  • Auf die im wesentlichen gleiche Weise wie in Beispiel 59 wurde N-(4- chlorphenyl)-6,7-dimethyl-c-4-hydroxy-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran-r-1- carbonsäureamid erhalten. Ausbeute 78%. Umkristallisieren aus Ethanol-Chloroform ergab farblose Prismen mit einem Schmelzpunkt von 244-245ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;NO&sub2;SCl
  • Ber.: C, 62,15 H, 5,22 N, 4,03
  • Gef.: C, 62,02 H, 5,18 N, 4,06
    • Beispiel 209
  • Auf die im wesentlichen gleiche Weise wie in Beispiel 59 wurde N-(4- Diethoxyphosphorylphenyl)-6,7-dimethyl-c-4-hydroxy-3,4-dihydro-1H-2- benzothiopyran-r-1-carbonsäureamid erhalten. Umkristallisieren aus Ethylacetat-Hexan ergab farblose Prismen mit einem Schmelzpunkt von 162-163ºC.
  • Elementaranalyse: C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;NO&sub5;PS
  • Ber.: C, 59,60 H, 6,52 N, 3,20
  • Gef.: C, 59,07 H, 6,55 N, 2,99
    • Präparatbeispiel 1 - Tabletten Zusammensetzung je Tablette
  • (1) Verbindung (die in Beispiel 22 synthetisierte Verbindung) 50 mg
  • (2) Maisstärke 30 mg
  • (3) Lactose 113,4 mg
  • (4) Hydroxypropylzellulose 6 mg
  • (5) Wasser 0,03 ml
  • (6) Magnesiumstearat 0,6 mg
  • Von den eben erwähnten Ingredienzen wurden (1), (2), (3) und (4) mit (5) vermengt und geknetet und die entstandene Masse 16 h lang bei 40ºC im Vakuum getrocknet.
  • Die Masse wurde pulverisiert und durch ein 16-Mesh-Gittersieb gesiebt, um ein Granulat zu ergeben. Das Granulat wurde mit (6) vermischt und die Zusammensetzung mit einer Rotationstablettenpresse (hergestellt von Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) zu 200 mg-Tabletten druckgeformt.
    • Präparatbeispiel 2 - enterisch beschichtete Darmtabletten
  • (1) Verbindung (die in Beispiel 146 synthetisierte Verbindung) 50 mg
  • (2) Maisstärke 30 mg
  • (3) Lactose 113,4 mg
  • (4) Hydroxyzellulose 6 mg
  • (5) Wasser 0,03 ml
  • (6) Magnesiumstearat 0,6 mg
  • (7) Zelluloseacetatphthalat 10 mg
  • (8) Aceton 0,2 ml
  • Von den eben erwähnten Ingredienzen wurden (1), (2), (3), (4), (5) und (6) zur Herstellung der Tabletten, auf dieselbe Weise wie in Präparationsbeispiel 1, verwendet. Die Tabletten wurden mit einer Acetonlösung von (7) mittels eines Stabbeschichters (hergestellt von Freund) zu 210 mg-Darmtabletten filmbeschichtet.
    • Präparatbeispiel 3 - Kapseln
  • (1) Verbindung (die in Beispiel 163 synthetisierte Verbindung) 30 mg
  • (2) Maisstärke 40 mg
  • (3) Lactose 74 mg
  • (4) Hydroxypropylzellulose 6 mg
  • (5) Wasser 0,02 ml
  • Von den eben erwähnten Ingredienzen wurden (1), (2), (3) und (4) mit (5) vermengt und geknetet und die entstandene Masse 16 h lang bei 40ºC im Vakuum getrocknet.
  • Die getrocknete Masse wurde pulverisiert und durch ein 16-Mesh-Gittersieb gesiebt, um ein Granulat zu ergeben. Unter Verwendung eines Kapselfüllgeräts (Zanassi, Italien) wurd das Granulat, um Kapseln zu ergeben, in Nr. 3-Gelatinekapseln gefüllt.
    • Präparatbeispiel 4 - Injektion
  • (1) Verbindung (die in Beispiel 23 synthetisierte Verbindung) 5 mg
  • (2) Natriumsalizylat 50 mg
  • (3) Natriumchlorid 180 mg
  • (4) Natriummetabisulfit 20 mg
  • (5) Methylparaben 36 mg
  • (6) Propylparaben 4 mg
  • (7) destilliertes Wasser zur Injektion 2 ml
  • Von den eben erwähnten Ingredienzen wurden (2), (3), (4), (5) und (6) in der Hälfte des angegebenen Volumens an destilliertem Wasser zur Injektion bei 80ºC unter Rühren gelöst. Nachdem die entstandene Lösung auf 40ºC abgekühlt worden war, wurde (1) in der Lösung gelöst. Der so erhaltenen Lösung wurde das restliche Volumen an destilliertem Wasser zur Injektion zugefügt, um das angegebene Volumen zu erreichen, und durch ein geeignetes Filter aseptisch filtriert, um eine sterile, injizierbare Lösung zu ergeben.

Claims (15)

1. Schwefelhaltige, heterozyklische Verbindung der Formel (I),
worin Ring A ein Benzolring ist, der gegebenenfalls mit 1 bis 4 gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus
(1) einer Halogen-,
(2) einer Nitro-,
(3) einer geradkettigen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl- oder C&sub3;&submin;&sub7;-Zykloalkylgruppe, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen Substituenten, ausgewählt aus einer Halogen-, Hydroxyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, der Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy)phosphoryl- und Phosphonogruppe, substituiert sind,
(4) (i) einer Hydroxyl- oder (ii) einer geradkettigen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxy-, C&sub4;&submin;&sub6;-Zykloalkoxy-, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenyloxy-, C&sub6;&submin;&sub1;&sub9;-Aralkyloxy-, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkanoyloxy- oder C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;- Aryloxygruppe, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen Substituenten, ausgewählt aus einer Halogen-, Hydroxyl-, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy- und der Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy)phosphorylgruppe, substituiert sind,
(5) (i) Thiol oder (ii) einer geradkettigen oder verzweigten C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylthio-, C&sub4;&submin;&sub6;- Zykloalkylthio-, C&sub7;&submin;&sub1;&sub9;-Aralkylthio- oder C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkanoylylthiogruppe, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen Substituenten, ausgewählt aus einer Halogen-, Hydroxyl-, G&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy- und der Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy)phosphorylgruppe, substituiert sind,
(6) einer Aminogruppe, die gegebenenfalls mit 1 bis 2 gleichen oder verschiedenen Substituenten, ausgewählt aus einer C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenyl-, C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl und C&sub7;&submin;&sub1;&sub9;- Aralkylgruppe, worin der Substituent gegebenenfalls mit einer Halogen-, C&sub1;&submin;&sub3;-Alkoxy-, der Mono- oder Di(C&sub1;&submin;&sub6;-alkoxy)phosphoryl oder Phosphonogruppe weiter substituiert ist,
(7) einer C&sub1;&submin;&sub1;&sub9;-Acylgruppe, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen Substituenten, ausgewählt aus einer Halogen-, Hydroxyl-, G&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyund der Aminogruppe, substituiert ist,
(8) einer Mono- oder Dialkoxyphosphorylgruppe,
(9) Phosphonogruppe,
(10) einer Arylgruppe, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen Substituenten, ausgewählt aus einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Halogen-, Hydroxyl- und C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxygruppe, substituiert ist,
(11) einer C&sub7;&submin;&sub1;&sub9;-Aralkylgruppe, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen Substituenten, ausgewählt aus einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Halogen-, Hydroxyl- und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, substituiert ist,
und (12) einer 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen, heterozyklischen Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen Substituenten, ausgewählt aus einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, Halogen-, Hydroxyl- und C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, substituiert ist;
worin R (i) ein Wasserstoffatom oder (ii) eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenyl-, C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl- oder C&sub7;&submin;&sub1;&sub9;-Aralkylgruppe ist, die gegebenenfalls mit einer 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen, heterozyklischen Gruppe mit 1 bis 4 Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen, Halogen-, Dialkoxyphosphoryl- oder Phosphonogruppe substituiert ist;
worin B eine Carboxyl-, C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxycarbonyl-, C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryloxycarbonyl-, C&sub7;&submin;&sub1;&sub9;- Aralkyloxycarbonylgruppe oder eine Gruppe der Formel -CONR&sub1;R&sub2; ist, wobei R&sub1; und R&sub2; jeweils bedeutet
(1) ein Wasserstoffatom,
(2) eineC&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-, C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;-Alkenyl-, C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryl- oder C&sub7;&submin;&sub1;&sub9;-Aralkylgruppe, die gegebenenfalls mit 1 bis 3 gleichen oder verschiedenen Substituenten, ausgewählt aus (i) einer Halogen-, (ii) Hydroxyl-, (iii) einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, (iv) einer gegebenenfalls mit C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituierten Amino-, (v) einer mit Acyl substituierten Amino-, (vi) einer gegebenenfalls mit C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl substituierten Carbamoyl-, (vii) einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl-, (viii) einer Mono- oder Dialkoxyphosphorylgruppe, (ix) Phosphonogruppe und (x) einer gegebenenfalls substituierten, 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen, heterozyklischen Gruppe, substituiert ist;
oder (3) (i) eine 5- bis 7-gliedrige, heterozyklische Gruppe mit 1 Schwefel-, Stickstoff- oder Sauerstoffatom, eine 5- oder 6-gliedrige, heterozyklische Gruppe mit 2 bis 4 Stickstoffatomen oder eine 5- oder 6-gliedrige, heterozyklische Gruppe mit 1 bis 2 Stickstoffatomen und 1 Schwefel- oder Sauerstoffatom, wobei jede dieser heterozyklischen Gruppen gegebenenfalls mit einem 6-gliedrigen Ring mit maximal 2 Stickstoffatomen, einen Benzolring oder einen 5-gliedrigen Ring mit Schwefelatom verschmolzen ist,
oder (ii) eine substituierte, heterozyklische Gruppe, ausgewählt aus 5-Chlor-2-pyridyl, 3- Methoxy-2-pyridyl, 5-Methyl-2-benzothiazolyl, 5-Methyl-4-phenyl-2-thiazolyl, 3-Phenyl- 5-isoxazolyl, 4-(4-Chlorphenyl)-5-methyl-2-oxazolyl, 3-Phenyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl, 5- Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl, 5-Acetylamino-2-pyrimidyl, 3-Methyl-2-thienyl, 4,5- Dimethyl-2-furanyl oder 4-Methyl-2-morpholinyl,
oder wobei anderseits R&sub1; und R&sub2; zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom Morpholin, Piperidin, Thiomorpholin, Homopiperidin, Piperidin, Pyrrolidin, Thiazolidin oder Azepin bilden;
worin X = -CH(OH)- oder -CO- ist; k = 0 oder 1 ist; und k' = 0, 1 oder 2 ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Ring A ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Substituenten, ausgewählt aus einer Halogen-, einer C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;- Alkyl- und einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, substituierter Benzolring ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, worin Ring A ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkylgruppen substituierter Benzolring ist.
4. Verbindung nach Anspruch 1, worin Ring A ein gegebenenfalls mit einer C&sub3;&submin;&sub7;- Zykloalkylgruppe substituierter Benzolring ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1, worin R ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;- Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe ist.
6. Verbindung nach Anspruch 1, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist.
7. Verbindung nach Anspruch 1, worin B eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxycarbonylgruppe ist.
8. Verbindung nach Anspruch 1, worin B eine Gruppe der Formel -CONR&sub1;R&sub2; ist, wobei R&sub1; und R&sub2; wie in Anspruch 1 definiert sind.
9. Verbindung nach Anspruch 8, worin R&sub1; ein Wasserstoffatom und R&sub2; eine Gruppe der Formel -C&sub6;H&sub5;(CH&sub2;)nP(O)(OR')&sub2;, mit n = 0 oder 1 und R'= eine C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe, ist.
10. Verbindung nach Anspruch 1, worin Ring A ein gegebenenfalls mit 1 oder 2 gleichen oder verschiedenen Substituenten, ausgewählt aus einer Halogen-, einer C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;- Alkyl- und einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxygruppe, substituierter Benzolring ist; R ein Wasserstoffatom, eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl- oder eine Phenylgruppe ist; B eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxycarbonylgruppe oder eine Gruppe der Formel -CONR&sub1;R&sub2; ist, wobei R&sub1; und R&sub2; wie in Anspruch 1 definiert sind; und sowohl k als auch k' gleich 0 sind.
1. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 6-Zyklohexyl-N-(4- diethoxyphosphorylmethylphenyl)-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran4-on-1- carboxamid.
12. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 6,7-Dimethyl-N-(4- diethoxyphosphorylphenyl)-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran4-on-1-carboxamid.
13. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 6,7-Dimethyl-N-(4- diethoxyphosphorylmethylphenyl)-3,4-dihydro-1H-2-benzothiopyran-4-on-1- carboxamid.
14. Verfahren zur Herstellung einer in Anspruch 1 definierten, schwefelhaltigen, heterozyklischen Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes davon, das umfaßt das Unterwerfen
(1) einer Verbindung der allgemeinen Formel (II),
worin B' eine C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkoxycarbonyl-, C&sub6;&submin;&sub1;&sub4;-Aryloxycarbonyl-, C&sub7;&submin;&sub1;&sub9;- Aralkyloxycarbonyigruppe oder eine Gruppe der Formel -CONR&sub1;R&sub2; ist, wobei R&sub1; und R&sub2; wie in Anspruch 1 definiert sind: Y eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom ist; die anderen Symbole wie in Anspruch 1 definiert sind,
oder ein Salz davon einer Zyklisierungsreaktion und falls notwendig weiters einer Oxidation und/oder Hydrolyse, wobei die Hydrolyse von Amidierung gefolgt wird, oder die Hydrolyse von Amidierung und Oxidation gefolgt wird, um eine schwefelhaltige, heterozyklische Verbindung der allgemeinen Formel (Ia)
worin jedes Symbol wie in Anspruch 1 definiert ist, oder ein Salz davon herzustellen, oder andererseits
(2) eine Verbindung der zuvor definierten allgemeinen Formel (Ia) oder ein Salz davon zu reduzieren, um eine schwefelhaltige, heterozyklische Verbindung der allgemeinen Formel (Ib),
worin jedes Symbol wie in Anspruch 1 definiert ist, oder ein Salz davon herzustellen.
15. Pharmazeutisches Präparat zum Einsatz bei der Behandlung von Osteoporose, das eine wirksame, anti-osteoporotische Menge einer Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünner umfaßt.
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