DE68915112T2

DE68915112T2 - Spiro-isochinolin-pyrrolidin-tetrone und Analoge davon, verwendbar als Aldosereduktase-Inhibitoren.

Info

Publication number: DE68915112T2
Application number: DE1989615112
Authority: DE
Inventors: Michael Sotirios Jamison Pennsylvania 18929 Malamas
Original assignee: American Home Products Corp
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1988-10-20
Filing date: 1989-10-19
Publication date: 1994-10-06
Anticipated expiration: 2009-10-20
Also published as: EP0365324B1; ES2052019T3; AU635873B2; GB2224734A; GB9220822D0; EP0365324A1; GB8923622D0; AU4298389A; HK168195A; GB2257971B; AU1043592A; AU617541B2; IE64498B1; IE893363L; DE68915112D1; GB2224734B; GB2257971A

Description

Diese Erfindung betrifft Spiroisochinolinpyrrolidintetrone und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung, Verfahren zur Verwendung der Verbindungen und pharmazeutische Zubereitungen hievon. Die Verbindungen haben pharmazeutische Eigenschaften, durch die sie für die Prävention oder Behandlung von mit Diabetes mellitus assoziierten Komplikationen vorteilhaft werden.
Die Verwendung von Insulin und/oder oralen hypoglykämischen Mitteln bei der Behandlung von Diabetes mellitus hat das Leben vieler Patienten verlängert. Ihre Verwendung hatte jedoch keinen nachweisbaren Einfluß auf die Entwicklung von Diabetes-Komplikationen, wie Neuropathie, Nephropathie, Retinopathie, Katarakten und Gefäßerkrankungen, welche die zugrundeliegende Stoffwechselstörung begleiten. Es ist keine Frage, daß chronische Hyperglykämie in der Genese dieser Komplikationen eine wichtige Rolle spielt, und daß eine vollständige Normalisierung von Blutglukose wahrscheinlich die meisten, wenn nicht alle Komplikationen verhindern würde. Aus zahlreichen Gründen wurde dennoch keine chronische Normalisierung von Blutglukose mit den derzeit verfügbaren Therapien erzielt. Die Entwicklung von Diabetes-Komplikationen wird seit kurzer Zeit mit der erhöhten Akkumulation von aus chronischer Hyperglykämie resultierendem Gewebe-Sorbit verbunden. Eine therapeutische Reduktion der Sorbit-Akkumulation könnte die Entwicklung von Diabetes-Komplikationen potentiell verhindern.
Bei Säugern, einschließlich Menschen, ist das in die Überführung von Glukose in Sorbit (z.B. die Sorbit-Bahn) involvierte Schlüssel-Enzym Aldosereduktase. J.H. Kinoshita und Mitarbeiter (siehe J.H. Kinoshita et al, Biochem. Biophys. Acta, 158, 472 (1968), und darin zitierte Literaturstellen) haben gezeigt, daß dieses Enzym eine zentrale Rolle bei der Ätiologie galaktosämischer Katarrakte spielt, indem es die Überführung von Galaktose in Dulcitol (Galaktitol) bewirkt, und daß ein Mittel, das Aldosereduktase inhibieren kann, die nachteilige Akkumulation von Dulcitol in der Linse verhindern kann. Weiters wurde eine Beziehung zwischen erhöhten Glukose-Spiegeln und einer unerwünschten Akkumulation von Sorbit in der Linse, den peripheren Nerven und der Niere von an Diabetes leidenden Tieren nachgewiesen (siehe A. Pirie and R. van Heyningen, Exp. Eye Res., 3, 124 (1964); L.T. Chylack and J.H. Kinoshita, Invest. Ophthal., 8, 401 (1969), und J.D. Ward and R.W.R. Baker, Diabetol., 6, 531 (1970)).
Die EP-A-168 181 offenbart 1-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl-7- chlorspiro-(indol-3,3'-pyrrolidin)-2,2',5'-trion der Formel
das als Aldosereduktase-Inhibitor zur Behandlung von Diabetes- und Galaktosämie-Komplikationen verwendbar ist.
Das Französische Patent 2 544 317 offenbart Verbindungen der Formel
worin R&sub1; Wasserstoff, Halogen, Hydroxy oder Methoxy bedeutet; R&sub2; Wasserstoff, nied.Alkyl, Phenyl-nied.alkyl, Alkanoyl oder p-Toluolsulfonyl darstellt, die als Aldosereduktase-Inhibitoren verwendbar sind.
Die vorliegende Erfindung liefert Spiroisochinolinpyrrolidintetrone und ihre Analoga der Formel (I):
worin R¹ und R² unabhängig Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, nied.Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, nied.Alkylthio, wobei nied.Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, Dialkylamino, wobei Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, Nitro, Aryl oder Aryl-(nied.alkyl)-oxy, wobei Aryl 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, und nied.Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, bedeuten; R³ Wasserstoff, nied.Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aryl, Aryl- (nied.alkyl) oder Halogen-substituiertes Aryl-(nied.alkyl), wobei Aryl 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, und nied.Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, oder einen (nied.Alkyl)-Heterocyclus der Strukturformel
wobei R&sup4; nied.Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, darstellt; X nied.Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Sauerstoff, Schwefel oder -NH- bedeutet; Y und Z unabhängig Sauerstoff oder Schwefel sind; M und W unabhängig Carbonyl, Thiocarbonyl, Sulfonyl, Sulfoxo oder nied.Alkylen mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen darstellen; mit den Maßgaben, daß (i) M und W nicht beide nied.Alkylen sind, und (ii), wenn M die Bedeutung CH&sub2; hat, W von Sulfonyl verschieden ist; und die pharmazeutisch annehmbaren Salze hievon. Der kondensierte Benzolring kann durch Thiophen, Pyridin oder Furan ersetzt sein.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der vorliegenden Erfindung hat die Formel (II)
worin R¹ und R² unabhängig Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, nied.Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, nied.Alkylthio, wobei nied.Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, bedeuten; R³ Wasserstoff, nied.Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt; M und W Carbonyl oder Thiocarbonyl sind; n 1 bis 3 ist; und die pharmazeutisch annehmbaren Salze hievon.
Eine zweite bevorzugte Gruppe von Verbindungen hat die Formel (II)
worin R¹ und R² unabhängig Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, nied.Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, nied.Alkylthio, wobei nied.Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, bedeuten; R³ nied.Alkyl, Aryl- (nied.alkyl) oder Dihalogen-substituiertes Aryl-(nied.alkyl), wobei Aryl 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, und nied.Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, darstellt; M und W Carbonyl oder Thiocarbonyl sind; n 1 bis 3 ist; und die pharmazeutisch annehmbaren Salze hievon.
Noch eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der vorliegenden Erfindung hat die Formel (III)
worin R¹ und R² Wasserstoff oder Halogen bedeuten; R³ nied.Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Dihalogen-substituiertes Benzyl darstellt; und die pharmazeutisch annehmbaren Salze hievon.
In Formel (I) ist Sauerstoff ein Beispiel von Y und Z. Ein Beispiel von M und W ist C=O. Beispiele von X sind -CH&sub2;-, CH&sub2;CH&sub2; und -CH&sub2;CH&sub2;CH&sub2;-. R³ kann beispielsweise Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder Dihalogenphenylmethyl, z.B. 4-Brom-2- fluorphenylmethyl oder 3,4-Dichlorphenylmethyl, bedeuten.
Die am meisten bevorzugten Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind nachstehend angegeben:
2-[(4-Brom-2-fluorphenyl)-methyl]-spiro-[isochinolin-4(1H),3'- pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetron,
[2-[(4-Brom-2-fluorphenyl)-methyl]-7-chlor]-spiro-[isochinolin- 4(1H),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetron,
[2-[(4-Brom-2-fluorphenyl)-methyl]-6-chlor]-spiro-[isochinolin- 4(1H),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetron,
[2-[(4-Brom-2-fluorphenyl)-methyl]-5-fluor]-spiro-[isochinolin- 4(1H),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetron,
[2-[(4-Brom-2-fluorphenyl)-methyl]-6-fluor]-spiro-[isochinolin- 4(1H),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetron,
[2-[(4-Brom-2-fluorphenyl)-methyl]-7-fluor]-spiro-[isochinolin- 4(1H),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetron,
[2-[(4-Brom-2-fluorphenyl)-methyl]-8-fluor]-spiro-[isochinolin- 4(1H),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetron,
[6-Brom-2-[(4-Brom-2-fluorphenyl)-methyl]-7-methoxy]-spiro- [isochinolin-4(1H),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetron,
[2-[(4-Brom-2-fluorphenyl)-methyl]-7-methoxy]-spiro-[isochinolin-4(1H),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetron,
(R)-(+)-2-[(4-Brom-2-fluorphenyl)-methyl]-spiro-[isochinolin- 4(1H),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetron,
(S)-(-)-2-[(4-Brom-2-fluorphenyl)-methyl]-spiro-[isochinolin- 4(1H),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetron,
(R)-(+)-[2-[(4-Brom-2-fluorphenyl)-methyl]-6-fluor]-spiro- [isochinolin-4(1H),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetron,
(S)-(-)-[2-[(4-Brom-2-fluorphenyl)-methyl]-6-fluor]-spiro- [isochinolin-4(1H),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetron,
2-[(3,4-Dichlorphenyl)-methyl]-spiro-isochinolin-4(1H),3'- pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetron,
2-Methylspiro-[isochinolin-4(1H),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)- tetron,
6-Chlor-2-methylspiro-[isochinolin-4(1H),3'-pyrrolidin]- 1,2',3,5'(2H)-tetron,
6-Brom-2-methylspiro-[isochinolin-4(1H),3'-pyrrolidin]- 1,2',3,5'(2H)-tetron,
7-Chlor-2-methylspiro-[isochinolin-4(1H),3'-pyrrolidin]- 1,2',3,5'(2H)-tetron,
2-Ethylspiro-[isochinolin-4(1H),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)- tetron,
2-Propylspiro-[isochinolin-4(1H),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)- tetron,
2-Butylspiro-[isochinolin-4(1H),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)- tetron; und die pharmazeutisch annehmbaren Salze hievon.
Die Verbindungen der Formel (I) haben alle zumindest ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, nämlich das Spirokohlenstoffatom, in Stellung 3' des Pyrrolidinringes. Die Verbindungen der Formel (I) liegen daher in zwei oder mehreren stereoisomeren Formen vor und können in diesen isoliert werden. Diese Erfindung umfaßt die Verbindungen der Formel (I) in jeder optisch aktiven Form oder Mischungen hievon, z.B. Racemate.
Die Spiroisochinolinpyrrolidintetrone und ihre Enantiomere wurden durch die nachstehend beschriebenen Verfahren hergestellt.
Es ist ein Verfahren zur Prävention oder Linderung von mit Diabetes mellitus assoziierten Komplikationen bei einem an Diabetes leidenden Säuger vorgesehen, indem dem Säuger eine prophylaktische oder lindernde Menge der Verbindungen der Formel (I) verabreicht wird. Derartige Komplikationen schließen ein: Neuropathie, Nephropathie, Retinopathie, Keratopathie, durch Diabetes hervorgerufene Uveitis und Katarakte.
Eine Verbindung der Formel (I), oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon, in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger bildet eine pharmazeutische Zusammensetzung, die gemäß dem vorstehenden Verfahren verwendet werden kann.
Die Verbindungen der Formel (I) bilden Salze mit geeigneten therapeutisch annehmbaren anorganischen und organischen Basen. Diese abgeleiteten Salze haben die gleiche Wirksamkeit wie ihre Stammverbindung und sind im Umfang dieser Erfindung eingeschlossen. Die Verbindungen der Formel (I) werden in ausgezeichneter Ausbeute durch Neutralisation mit der geeigneten anorganischen oder organischen Base in die entsprechenden therapeutisch annehmbaren Salze transformiert. Die Salze werden üblicherweise auf die gleiche Weise wie die Stammverbindungen verabreicht. Geeignete anorganische Basen zur Bildung dieser Salze schließen beispielsweise ein: die Hydroxide, Carbonate oder Bicarbonate der therapeutisch annehmbaren Alkalimetalle oder Erdalkalimetalle, z.B. Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium und dgl. Geeignete organische Basen schließen die folgenden Amine ein: Benzylamin; nied.Mono-, -Di- und -Trialkylamine, deren Alkylreste bis zu 3 Kohlenstoffatome enthalten, wie Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Ethylamin, Di- und Triethylamin, Methylethylamin und dgl.; Mono-, Di- und Trialkanolamine, deren Alkanolreste bis zu 3 Kohlenstoffatome enthalten, z.B. Mono-, Di- und Triethanolamin; Alkylendiamine, die bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten, wie Hexamethylendiamin; cyclische gesättigte oder ungesättigte Basen, die bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten, wie Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Piperazin und ihre N-Alkyl- und N-Hydroxyalkyl-Derivate, wie N-Methylmorpholin und N-(2-Hydroxyethyl)piperidin, sowie Pyridin. Außerdem können die entsprechenden guaternären Salze erwähnt werden, wie das Tetraalkyl (z.B. Tetramethyl), Alkylalkanol (z.B. Methyltriethanol und Trlmethylmonoethanol) und cyclische Ammoniumsalze, z.B. die N-Methylpyridinium-, N-Methyl-N-(2-hydroxyethyl)-morpholinium-, N,N-Dimethylmorpholinium-, N-Methyl-N-(2-hydroxyethyl)-morpholinium- und N,N-Dimethylpiperidiniumsalze, die durch eine gute Wasserlöslichkeit gekennzeichnet sind. Prinzipiell können jedoch alle Ammoniumsalze verwendet werden, die physiologisch kompatibel sind.
Die Transformationen in die Salze können durch verschiedenste bekannte Verfahren durchgeführt werden. Beispielsweise wird es im Fall der anorganischen Salze bevorzugt, die Verbindung der Formel (I) in Wasser, das zumindest eine äquivalente Menge eines Hydroxids, Carbonats oder Bicarbonats entsprechend dem gewünschten anorganischen Salze enthält, zu lösen. Vorteilhaft wird die Reaktion in einem mit Wasser mischbaren, inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Methanol, Ethanol, Dioxan und dgl., in Anwesenheit von Wasser durchgeführt. Beispielsweise ergibt die derartige Verwendung von Natriumhydroxid, Natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat eine Lösung des Natriumsalzes. Durch das Eindampfen der Lösung oder Zusatz eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels mit moderaterer Polarität, beispielsweise eines nied.Alkanols, z.B. Butanols, oder eines nied.Alkanons, z.B. Ethylmethylketon, wird das feste anorganische Salz erhalten, wenn diese Form gewünscht wird.
Zur Herstellung eines Aminsalzes wird die saure Verbindung der Formel (I) in einem geeigneten Lösungsmittel entweder mit moderater oder geringer Polarität, beispielsweise Ethanol, Methanol, Ethylacetat, Diethylether und Benzol, gelöst. Zumindest eine äquivalente Menge des Amins entsprechend dem gewünschten Kation wird dann dieser Lösung zugesetzt. Wenn das erhaltene Salz nicht ausfällt, kann es durch den Zusatz eines mischbaren Verdünnungsmittels mit niedrigerer Polarität, beispielsweise Benzol oder Petrolether, oder durch Eindampfen üblicherweise in fester Form erhalten werden. Wenn das Amin relativ flüchtig ist, kann jeder Überschuß durch Abdampfen leicht entfernt werden. Es wird bevorzugt, im wesentlichen äquivalente Mengen der weniger flüchtigen Amine zu verwenden.
Salze, worin das Kation quaternäres Ammonium ist, werden durch das Mischen der Verbindung der Formel (I) mit einer äquivalenten Menge des entsprechenden quaternären Ammoniumhydroxids in Wasserlösung, gefolgt vom Abdampfen des Wassers, hergestellt.
Die Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbare Salze hievon können Säugern, beispielsweise Menschen, Rindern oder Kaninchen, entweder allein oder in Dosierungsformen, d.h. Kapseln oder Tabletten, kombiniert mit pharmakologisch annehmbaren Exzipienten verabreicht werden.
Die Verbindungen dieser Erfindung können oral verabreicht werden. Das Verabreichungsverfahren der vorliegenden aktiven Bestandteile dieser Erfindung ist jedoch nicht als auf eine bestimmte Verabreichungsweise beschränkt anzusehen. Beispielsweise können die Verbindungen direkt topisch an das Auge in Form von Tropfen steriler, gepufferter ophthalmischer Lösungen, beispielsweise bei pH 7,2 bis 7,6, verabreicht werden. Sie können auch oral in fester Form verabreicht werden, wobei sie Exzipienten, wie Stärke, Milchzucker, bestimmte Typen von Tonerde usw., enthalten. Sie können auch oral in Form von Lösungen verabreicht werden, oder sie können parenteral injiziert werden. Zur parenteralen Verabreichung können sie in Form einer sterilen Lösung, vorzugsweise pH 7,2 bis 7,6, die einen pharmazeutisch annehmbaren Puffer enthält, verwendet werden.
Die Dosierung der Verbindung der Formel (I) variiert mit der Verabreichungsform und der bestimmten gewählten Verbindung. Außerdem variiert sie mit dem bestimmten in Behandlung stehenden Wirt. Allgemein wird die Behandlung mit kleinen Dosierungen von wesentlich weniger als der optimalen Dosis der Verbindung initiiert. Danach wird die Dosierung durch kleine Inkremente erhöht, bis eine Wirksamkeit erhalten wird. Allgemein werden die Verbindungen dieser Erfindung am zweckmäßigsten bei einer Konzentrationshöhe verabreicht, die allgemein effiziente Ergebnisse liefert, ohne irgendwelche schädliche oder nachteilige Nebenwirkungen hervorzurufen. Zur topischen Verabreichung kann eine 0,05 bis 1,0 % Lösung tropfenweise an das Auge verabreicht werden. Die Instillationsfrequenz variiert mit dem in Behandlung stehenden Subjekt von einem Tropfen alle zwei oder drei Tage bis einmal täglich. Für orale oder parenterale Verabreichung liegt eine bevorzugte Dosierungshöhe im Bereich von etwa 0,1 mg bis etwa 1 mg pro kg Körpergewicht pro Tag, obwohl die oben erwähnten Variationen auftreten. Eine Dosierungshöhe, die im Bereich von etwa 0,1 mg bis etwa 1,0 mg pro kg Körpergewicht pro Tag liegt, ist jedoch am zufriedenstellendsten.
Einheitsdosierungsformen, wie Kapseln, Tabletten, Pillen und dgl., können etwa 5,0 mg bis etwa 25,0 mg der aktiven Bestandteile dieser Erfindung mit einem pharmazeutischen Träger enthalten. So können zur oralen Verabreichung Kapseln zwischen etwa 5,0 mg bis etwa 25,0 mg der aktiven Bestandteile dieser Erfindung mit oder ohne pharmazeutisches Verdünnungsmittel enthalten. Tabletten, entweder efferveszierend oder nicht-efferveszierend, können zwischen etwa 5,0 mg bis etwa 25,0 mg der aktiven Bestandteile dieser Erfindung zusammen mit herkömmlichen pharmazeutischen Trägern enthalten. So können Tabletten, die beschichtet und entweder efferveszierend oder nicht-efferveszierend sein können, gemäß dem Stand der Technik hergestellt werden. Inerte Verdünnungsmittel oder Träger, beispielsweise Magnesiumcarbonat oder Lactose, können zusammen mit herkömmlichen Desintegriermitteln, z.B. Magnesiumstearat, verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel (I) können auch in Kombination mit Insulin oder oralen hypoglykämischen Mitteln verwendet werden, wobei sie eine vorteilhafte Wirkung bei der Behandlung von Diabetes mellitus ausüben. In diesem Fall sind im Handel erhältliche Insulinpräparate oder orale hypoglykämische Mittel geeignet, von denen Acetohexamid, Chlorpropamid, Tolazamid, Tolbutamid und Phenformin Beispiele sind. Die Verbindungen hievon können sequentiell oder gleichzeitig mit Insulin oder dem oralen hypoglykämischen Mittel verabreicht werden. Geeignete Verabreichungsverfahren, Zusammensetzungen und Dosen des Insulinpräparats oder oralen hypoglykämischen Mittels sind in medizinischen Lehrbüchern beschrieben; beispielsweise Physicians' Desk Reference, 42.Aufl., Medical Economics Co., Oradell, N.J., U.S.A., 1988.
Die Aldosereduktase inhibierende Eigenschaft der Verbindungen dieser Erfindung und die Verwendung der Verbindungen bei der Prävention, Verringerung und Linderung von Diabetes-Komplikationen sind in Versuchen unter Verwendung galaktosämischer Ratten nachweisbar; siehe Dvornik et al, Science, 182, 1146 (1973). Derartige Versuche werden nachstehend nach der Auflistung der folgenden allgemeinen Anmerkungen in bezug auf diese Versuche anhand von Beispielen erläutert.
(a) Vier oder mehrere Gruppen von sechs männlichen Ratten, 50 bis 70 g, Sprague-Dawley-Stamm, wurden verwendet. Der ersten Gruppe, der Kontrollgruppe, wurde eine Mischung von Laborfutter (Nagetier-Laborfutter, Purina) und Glukose bei einer Konzentration von 20 % (M/M %) gefüttert. Einer unbehandelten galaktosämischen Gruppe wurde eine ähnliche Nahrung verabreicht, wobei Galaktose für Glukose substituiert wurde. Der dritten Gruppe wurde eine Nahrung verabreicht, die durch das Mischen einer gegebenen Menge der Testverbindung mit der Galaktose enthaltenden Nahrung zubereitet wurde. Die Galaktose-Konzentration in der Nahrung der behandelten Gruppen war die gleiche wie jene für die unbehandelte galaktosämische Gruppe.
(b) Nach vier Tagen wurden die Tiere durch Euthanasie getötet. Sowohl die Linse als auch der Ischiasnerv wurden entfernt, gewogen und zur Polyol-Bestimmung gefroren gelagert.
(c) Die Polyol-Bestimmung wurde gemäß einer Modifikation des Verfahrens von M. Kraml and L. Cosyns, Clin. Biochem., 2, 373 (1969), durchgeführt. Nur zwei geringfügige Reagens-Änderungen wurden vorgenommen: (a) Die Spülmischung war eine wässerige 5 % (M/V) Trichloressigsäure-Lösung, und (b) die Vorratslösung wurde durch das Lösen von 25 mg Dulcitol in 100 ml einer wässerigen Trichloressigsäure-Lösung hergestellt. [Anm.: Für jeden Versuch wurde der Mittelwert, der im Gewebe von mit der Glukose- Nahrung gefütterten Ratten gefunden wurde, von den einzelnen Werten, die im entsprechenden Gewebe bei den mit Galaktose gefütterten Ratten gefunden wurden, subtrahiert, um die Menge an akkumuliertem Polyol zu erhalten.] Die Aldosereduktase inhibierenden Wirkungen der Verbindungen der Formel (I) wurden ebenfalls unter Verwendung eines in vitro Testverfahrens ähnlich dem von S. Hayman and J.H. Kinoshita, J. Biol. Chem., 240, 877 (1965), beschriebenen getestet. Im vorliegenden Fall wurde das Verfahren von Hayman and Kinoshita insofern modifiziert, als der abschließende Chromatographieschritt bei der Herstellung des Enzyms aus der Rinderlinse weggelassen wurde.
Die folgenden tabellarischen Ergebnisse zeigen, daß die Spiroisochinolinpyrrolidintetrone dieser Erfindung die Eigenschaft haben, sowohl in vitro als auch in vivo wirksam zu sein, und die Akkumulation von Dulcitol in den Linsen und Ischiasnerven von mit Galaktose gefütterten Ratten zu reduzieren. Die Zahlen unter L und N bedeuten die perzentuelle Abnahme der Dulcitol-Akkumulation in den Geweben der Linse bzw. des Ischiasnervs für behandelte Ratten verglichen mit unbehandelten Ratten. Tabelle 1 % Inhibierung IN VITRO % Abnahme Dulcitol-Akkumulation IN VIVO % Inhibierung IN VITRO % Abnahme Dulcitol-Akkumulation IN VIVO % Inhibierung IN VITRO % Abnahme Dulcitol-Akkumulation IN VIVO % Inhibierung IN VITRO % Abnahme Dulcitol-Akkumulation IN VIVO % Inhibierung IN VITRO % Abnahme Dulcitol-Akkumulation IN VIVO NS = statistisch nicht-signifikante Änderung
Die Erfindung sieht Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) vor. Diese Verfahren schließen ein:
a) Cyclisieren eines Amids der Formel (A)
worin R¹, R², R³, n, M und W wie oben definiert sind, und COOR&sup5; eine Estergruppe bedeutet, unter Verwendung einer geeigneten Base, wie Natriumhydrid oder Lithiumbis-(trimethylsilyl)-amid, in Abhängigkeit vom Wert für R³, M, W, wobei eine Verbindung der Formel (I), worin Y und Z beide Sauerstoff darstellen, und X die Bedeutung -(CH&sub2;)n-, wobei n 1 bis 3 ist, hat, erhalten wird;
b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (B)
worin R¹, R², R³, M und W wie oben definiert sind, und X die Bedeutung O, S oder NH hat, und Z O oder S ist, mit CYCl&sub2;, worin Y O oder S darstellt, wobei eine Verbindung der Formel (I), worin X O, S oder NH bedeutet, und Y und Z unabhängig O oder S sind, erhalten wird; oder
c) Umsetzen einer Verbindung der Formel (C)
worin R¹, R², R³, M, W, n, Z und COOR&sup5; wie oben definiert sind, unter Verwendung einer geeigneten Base, wie Natriumhydrid oder Lithiumbis-(trimethylsilyl)-amid, in Abhängigkeit vom Wert für R³, M, W, wobei eine Verbindung der Formel (I), worin Y die Bedeutung O hat, Z O oder S darstellt, und n 1 bis 3 ist, erhalten wird; oder
d) Umsetzen einer Verbindung der Formel D
worin R¹, R², R³, M, W, n und COOR&sup5; wie oben definiert sind, mit einer starken Base, z.B. einem Alkalimetallhydrid, wobei eine Verbindung der Formel (I), worin X die Bedeutung -(CH&sub2;)n-, wobei n 1 bis 3 ist, hat, und Y S darstellt, und Z O bedeutet, erhalten wird; oder
e) Umsetzen einer Verbindung der Formel
worin R¹, R², R³, M und W wie oben definiert sind, mit Ammonium carbonat und einem Alkalimetallcyanid, wobei eine Verbindung der Formel (I), worin X die Bedeutung -NH- hat, und Y und Z beide Sauerstoff darstellen, erhalten wird; oder
f) Umsetzen einer Verbindung der Formel (F) aufeinanderfolgend mit Cyanwasserstoff, Thionylchlorid und Thioharnstoff, wobei eine Verbindung der Formel (I), worin X die Bedeutung S hat, und Y und Z beide Sauerstoff darstellen, erhalten wird; oder
g) Umsetzen einer Verbindung der Formel (F) mit Trimethylsilylcyanid, gefolgt von HCl/Alkanol und Phosgen oder Thiophosgen, wobei eine Verbindung der Formel (I), worin X die Bedeutung O oder S hat, und Y und Z beide Sauerstoff darstellen, erhalten wird.
Ausgangsmaterialien der Formeln (A), (B), (C) und (D) können über Zwischenverbindungen der nachstehend gezeigten Formel (G) und (G-1) hergestellt werden,
worin R¹, R², R³, M, W und COOR&sup5; wie oben definiert sind. Beispiele von R&sup5; sind Alkylgruppen, wie C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, insbesondere Methyl.
Beispielsweise werden Verbindungen der Formel (A) hergestellt durch das Umsetzen einer Verbindung der Formel (G) mit Br(CH&sub2;)nCO&sub2;-tBu in Anwesenheit einer geeigneten Base, z.B. Li-N(SiMe&sub3;)&sub2;, wobei eine Verbindung der Formel
worin R¹, R², R³, M und W wie oben definiert sind, und COOR&sup5; eine (von tBu-Ester verschiedene) Estergruppe bedeutet, erhalten wird; Behandeln der Verbindung der Formel (G) mit Trifluoressigsäure, wobei die tBu-Gruppe entfernt wird, Umsetzen der erhaltenen Säure mit einem Kopplungsmittel, z.B. 1-(2-Dimethylaminopropyl)-2-ethylcarbodiimid, in Anwesenheit von 1-Hydroxybenzotriazol, gefolgt von Ammoniak, wobei das Amid der Formel (A) erhalten wird.
Verbindungen der Formel (B) werden hergestellt durch (1) das Umsetzen einer Verbindung der Formel (G) mit Kaliumtrimethylsilanoat, seinerseits gefolgt von Thionylchlorid, N-Bromsuccinimid und Methanol, wobei eine Verbindung der Formel (J)
worin R¹, R², R³, M, W und COOR&sup5; wie oben definiert sind, erhalten wird, und (2) Umsetzen der Verbindung der Formel (J) mit KSH, NaSH, Kaliumhydroxid oder Ammoniak, wobei ein Ester der Formel
worin R¹, R², R³, M, W, X und COOR&sup5; wie oben definiert sind, erhalten wird, und (3) Überführen des Esters der Formel (K) in das Amid der Formel (B) durch Standard-Amidierungsverfahren. Ein Carboxyamid der Formel (B) kann unter Verwendung von P&sub2;S&sub5; oder Lawesson-Reagens in ein Thioamid übergeführt werden.
Verbindungen der Formel (C) können hergestellt werden durch das Überführen einer Verbindung der Formel (G) in ein Nitril der Formel (L)
unter Verwendung von Standard-Verfahren und anschließendes Umsetzen des Nitrils mit Br(CH&sub2;)nCOOR&sup5;, wobei eine Verbindung der Formel (M)
worin R¹, R², R³, n, M, W und COOR&sup5; wie oben definiert sind, erhalten wird. Die Verbindung der Formel (M) wird dann in das gewünschte Amid (C) unter Verwendung von Standard-Techniken, z.B. Säurehydrolyse, wobei das Carboxyamid erhalten wird, oder durch Umsetzen mit HSP(=S)(OEt)&sub2;/HCl, wobei das Thioamid erhalten wird, übergeführt.
Verbindungen der Formel (D) können hergestellt werden durch das Umsetzen einer Verbindung der Formel (G) mit Br(CH&sub2;)nCN, wobei ein Nitril der Formel (N)
erhalten wird, und anschließendes Überführen des Nitrils in ein Thioamid unter Verwendung von HSP(=S)(OEt)&sub2;/HCl.
Verbindungen der Formel (E) können hergestellt werden durch das Umsetzen einer Verbindung der Formel (F)
mit NCCH&sub2;COOMe, wobei eine Verbindung der Formel
erhalten wird, und anschließendes Umsetzen der Verbindung (P) mit KCN.
Verbindungen der Formel (F) sind in vielen Fällen bekannte Verbindungen oder können durch analoge Verfahren hergestellt werden, siehe beispielsweise nachstehend angegebenes Verfahren G.
Verbindungen der Formel (G) können allgemein aus Verbindungen der Formel (G-1) durch das Umsetzen mit CNCOOR&sup5; und Lithiumbis-(trimethylsilyl)-amid in Abhängigkeit vom Wert für M und davon, ob M den α-Kohlenstoff aktiviert, hergestellt werden. Wenn es gewünscht wird eine Verbindung der Formel (G) mit einem derartigen Wert von M herzustellen, daß der α-Kohlenstoff nicht für ein Einführen von COOR&sup5; empfänglich ist, kann eine derartige Verbindung allgemein aus einer Verbindung (G-1) mit einer "aktivierenden" M-Gruppe durch das Einführen von COOR&sup5; und anschließendes Ändern der M-Gruppe auf den gewünschten Wert hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (G-1), worin M und W beide C=O sind, können hergestellt werden durch das Umsetzen einer Verbindung der Formel (Q)
mit einem Amin der Formel H&sub2;NR³.
Verbindungen der Formel (G-1), worin M die Bedeutung CO hat, und W die Bedeutung CH&sub2; hat, können hergestellt werden durch das Umsetzen einer Verbindung der Formel (R)
mit einem Amin der Formel H&sub2;NR³ in Anwesenheit von HBr in Ethanol-Lösungsmittel. Die Verbindungen der Formel (R) können durch das Umsetzen einer substituierten oder unsubstituierten Phenylessigsäure mit Formaldehyd in Anwesenheit von Essigsäureanhydrid erhalten werden.
Verbindungen der Formel (G-1), worin M die Bedeutung CO hat, und W die Bedeutung SO&sub2; oder SO hat, können hergestellt werden durch das Umsetzen einer Verbindung der Formel
worin R&sup6; = H oder Cl, mit einem Amin der Formel H&sub2;NR³. Die Verbindung der Formel (R), worin R&sup6; = Cl, kann erhalten werden durch das Umsetzen einer Verbindung der Formel
mit Natriumhydroxid, Natriumnitrit, Salzsäureschwefeldioxid und CuCl.
Verbindungen der Formel (G-1), worin M die Bedeutung SO&sub2; oder SO hat, und W die Bedeutung CO hat, können hergestellt werden durch das Umsetzen einer Verbindung der Formel
worin R&sup7; die Bedeutung OH, Cl oder H hat, mit einem Amin der Formel H&sub2;NR³.
Verbindungen der Formel (G-1), worin M und W beide unabhängig SO&sub2; oder SO darstellen, können hergestellt werden durch das Umsetzen einer Verbindung der Formel (V)
mit einem Amin der Formel H&sub2;NR³, worin R&sup8; die Bedeutung Cl oder H hat.
Verbindungen der Formel (G), worin M C&sub1;- oder C&sub2;-Alkylen ist, und W CO, SO&sub2; oder SO darstellt können durch die Behandlung einer entsprechenden Verbindung der Formel (G-1) mit N-Bromsuccinimid, gefolgt von KCN und dann methanolischer HCl, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (G-1), worin M die Bedeutung CO hat, R³ H darstellt, und W -CH&sub2;CH&sub2;- ist, können hergestellt werden aus einem β-Tetralon der Formel (W):
durch Ringerweiterung, z.B. einer Beckmann-Umlagerung des Oxims unter Standard-Bedingungen.
Verbindungen der Formel (G-1), worin M die Bedeutung SO&sub2; oder SO hat, und W -CH&sub2;CH&sub2;- ist, können hergestellt werden durch das Umsetzen einer Verbindung der Formel
worin R&sup7; die Bedeutung H, Cl oder OH hat, mit einem Amin H&sub2;NR³, gefolgt von Thiatierung und Reduktion unter Verwendung von Raney-Nickel.
Verbindungen der Formeln (S), (U), (V) und (X), worin R&sup6;, R&sup7; oder R&sup8; Wasserstoff bedeuten, können durch die Reduktion entsprechender Verbindungen, worin R&sup6;, R&sup7; oder R&sup8; Cl darstellen, z.B. unter Verwendung von Zink oder Natriummetabisulfit, hergestellt werden.
Verbindungen der Formeln (G) und (G-1), worin M die Bedeutung CO hat, und/oder W die Bedeutung CO hat, können in andere Verbindungen der Formeln (G) und (G-1), worin eines oder beide von M und W CS darstellen, durch Thiatierung, z.B. unter Verwendung von P&sub2;S&sub5; oder Lawesson-Reagens, übergeführt werden.
Verbindungen der Formeln (G) und (G-1), worin eines oder beide vom M und W die Bedeutung CS haben, können reduziert werden, z.B. unter Verwendung von Raney-Nickel, wobei Verbindungen der Formeln (G) und (G-1), worin einem oder beide von M und W die Bedeutung -CH&sub2;- haben, erhalten werden.
Verbindungen der Formeln (G) und (G-1), worin R³ Wasserstoff darstellt, können in Verbindungen der Formeln (G) und (G-1), worin R³ wie im Zusammenhang mit Formel (I) definiert ist, durch Alkylierung, Arylierung oder Aralkylierung oder Acylierung auf bekannte Weise mit einem die R³-Gruppe enthaltenden Mittel übergeführt werden.
Andere Wege zu den verschiedenen Zwischenverbindungen sind für Fachchemiker ersichtlich.
Verbindungen der Formel (I), worin der Benzolring durch einen kondensierten Thiophen-, Furan- oder Pyridinring ersetzt ist, können durch Verfahren ähnlich den oben beschriebenen unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt werden; siehe beispielsweise nachstehend beschriebene Verfahren I und J.
Ausgangsmaterialien für die hier beschriebenen Verfahren sind bekannte Verbindungen oder können durch analoge Verfahren hergestellt werden.
Diese Erfindung sieht auch Zwischenverbindungen der obigen Formeln (A), (C), (D), (M) und (N) vor, welche Verbindungen die nachstehend gezeigte gemeinsame allgemeine Formel (XXIV) aufweisen:
worin eines von Q¹ und Q² die Bedeutung CZNH&sub2; oder CN hat; das andere von Q¹ und Q² -COOR&sup5; ist, wobei COOR&sup5; eine Estergruppe darstellt; Z, R¹, R², R³, M und W wie im Zusammenhang mit Formel (I) definiert sind; und n 1 bis 3 ist.
In Formel (I) kann Q¹ beispielsweise CONH&sub2; bedeuten, können R¹ und R² Wasserstoff oder Halogen darstellen, kann n 1 sein, können M und W beide Carbonyl bedeuten, und kann R³ nied.Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Dihalogen-substituiertes Benzyl darstellen.
Diese Erfindung sieht auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XXIV) vor, welches eines der folgenden umfaßt:
a) Umsetzen einer Säure der Formel
worin R¹, R², R³, M, W und -COOR&sup5; wie oben definiert sind, mit einem Kopplungsmittel und Ammoniak, wobei eine entsprechende Verbindung der Formel (XXIV), worin Q¹ die Bedeutung CONH&sub2; hat, erhalten wird; oder
b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (L)
worin R¹, R², M, W und R³ wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel
Br(CH&sub2;)nCOOR&sup5;,
worin n 1 bis 3 ist, und COOR&sup5; eine Estergruppe darstellt, wobei eine Verbindung der Formel (XXIV), worin Q¹ die Bedeutung COOR&sup5; hat, und Q² CN ist, erhalten wird;
c) Umsetzen einer Verbindung der Formel G
worin R¹, R², R³, M, W und -COOR&sup5; wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der Formel
Br(CH&sub2;)nCN,
worin n wie oben definiert ist, wobei eine Verbindung der Formel (XXIV), worin Q¹ die Bedeutung CN hat, und Q² COOR&sup5; darstellt, erhalten wird; oder
d) Überführen eines Nitrils der Formel (XXIV), worin Q² die Bedeutung CN hat, in ein Amid oder Thioamid der Formel (XXIV), worin Q² CONH&sub2; oder CSNH&sub2; darstellt, auf bekannte Weise; oder
e) Überführen eines Nitrils der Formel (XXIV), worin Q¹ die Bedeutung CN hat, in ein Thioamid der Formel (XXIV), worin Q¹ CSNH&sub2; darstellt, unter Verwendung von HSP(=S)(OEt)&sub2;/HCl.
Die folgenden Verfahren sind Beispiele bevorzugter Ausführungsformen.

Verfahren A:

Die Spiroisochinolinpyrrolidintetrone der vorliegenden Erfindung können durch das folgende Reaktionsschema hergestellt werden: Schritt Schritt
worin R¹ und R² Wasserstoff oder Halogen bedeuten; und R³ Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aryl-(nied.alkyl) oder Dihalogen substituiertes Aryl-(nied.alkyl), wobei Aryl 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, und nied.Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, darstellt. Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), worin R¹ und R² Chlor oder Wasserstoff bedeuten; X Methylen darstellt; Y und Z Sauerstoff sind; M und W Carbonyl bedeuten; und R³ Alkyl (Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl) oder Aralkyl (3,4-Dichlorbenzyl oder 4-Brom-2-fluorbenzyl) darstellt; umfaßt:
Schritt a) Umsetzen entweder des Homophthalsäureesters der Formel (IV) oder des Homophthalsäureanhydrids der Formel (V), worin R¹ und R² wie oben definiert sind, mit einem Amin R³-NH&sub2;, wobei R³ wie oben definiert ist, wobei das Homophthalimid der Formel (VI), worin R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, erhalten wird.
Die Homophthalsäuredimethylester der Formel (IV) und die Homophthalsäureanhydride der Formel (V), die für die vorliegende Erfindung erforderlich sind, sind im Handel erhältliche Verbindungen oder können durch bekannte Verfahren hergestellt werden.
Die Homophthalsäuredimethylester-Verbindung (IV) kann mit einer gesättigten methanolischen Ammonium-Lösung in einem Druckgefäß und bei einer Temperatur im Bereich von 60 bis 80ºC umgesetzt werden. Die Homophthalsäureanhydrid-Verbindung (V) kann mit einem Amin bei einer hohen Temperatur von 160 bis 180ºC in einem herkömmlichen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, wie N,N-Dimethylformamid, umgesetzt werden. Die Reaktion eines flüchtigen Amins mit der Homophthalsäureanhydrid-Verbindung (V) kann jedoch durch das Umsetzen einer gesättigten Tetrahydrofuran-Lösung des geeigneten Amins mit Homophthalsäureanhydrid bei Raumtemperatur und anschließende Entfernung des flüchtigen Lösungsmittels sowie Einbringen von N,N-Dimethylformamid als Lösungsmittel bewirkt werden.
Eine weitere Reaktion bei hoher Temperatur (160 bis 180ºC) muß die Verbindung der Formel (VI) ergeben.
Schritt b) Die Verbindung der Formel (VI), worin R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, wird mit einer Base, beispielsweise Lithiumbis-(trimethylsilyl)-amid, in einem herkömmlichen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, z.B. Tetrahydrofuran, umgesetzt, und durch anschließenden Zusatz eines reaktiven Carbomethoxylierungsmittels, wie Methylcyanoformat, wird die Verbindung der Formel (VII), worin R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, erhalten.
Schritt c) Die Verbindung der Formel (VII), worin R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, wird mit einer anorganischen Base, wie Kaliumcarbonat, in einem herkömmlichen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, umgesetzt, und der anschließende Zusatz des tert.Butylbromacetats ergibt die Verbindung der Formel (VIII), worin R¹, R² und R³ wie oben definiert sind
Schritt d) Die Verbindung der Formel (VIII), worin R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, wird mit einer organischen Säure, wie Trifluoressigsäure, in einem herkömmlichen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, beispielsweise Methylenchlorid, hydrolysiert, wobei die Verbindung der Formel (IX), worin R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, erhalten wird.
Schritt e) Die Verbindung der Formel (IX), worin R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, wird mit einem Kopplungsmittel, wie 1-(2-Dimethylaminopropyl)-2-ethylcarbodiimid DCC'/1-Hydroxybenzotriazol (HOBT), in einem herkömmlichen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, umgesetzt, und der anschließende Zusatz von Tetrahydrofuranammonium-Lösung ergibt die Verbindung der Formel (X), worin R¹, R² und R³ wie oben definiert sind.
Schritt f) Die Verbindung der Formel (X), worin R¹ und R² wie oben definiert sind, und R³ ein geeignet substituiertes Aralkyl, wie oben definiert, bedeutet, wird mit einer Base, wie Natriumhydrid, in einem herkömmlichen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, umgesetzt, wobei die Verbindung der Formel (XI), worin R¹ und R² wie oben definiert sind, und R³ ein geeignet substituiertes Aralkyl, wie oben definiert, bedeutet, erhalten wird.
Wenn R³ ein Alkyl, wie oben definiert, darstellt, ergibt der Schritt f) sehr geringe Ausbeuten.
Schritt g) Die Verbindung der Formel (X), worin R¹ und R² wie oben definiert sind, und R³ ein Alkyl, wie oben definiert, darstellt, wird mit einer Base, wie Lithiumbis-(trimethylsilyl)- amid, in einem herkömmlichen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, beispielsweise Tetrahydrofuran, bei niedriger Temperatur (-78ºC) umgesetzt, wobei die Verbindung der Formel (XI), worin R¹ und R² wie oben definiert sind, und R³ ein Alkyl, wie oben definiert, darstellt, erhalten wird.
Schritt h) Umsetzen von entweder 2-Brombenzoesäure oder 2-Chlorbenzoesäure der Formel (XII), worin R¹ und R² wie oben definiert sind, mit Dimethylmalonat und NaH in Anwesenheit einer katalytischen Menge an CuBr, wobei der Propandicarbonsäuredi methylester der Formel (XIII), worin R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, erhalten wird.
Die 2-Brombenzoesäuren oder 2-Chlorbenzoesäuren der Formel (XII), die für die vorliegende Erfindung erforderlich sind, sind im Handel erhältliche Verbindungen oder können durch bekannte Verfahren hergestellt werden.
Schritt i) Der Propandicarbonsäuredimethylester der Formel (XIII) kann mit Thionylchlorid unter Rückflußbedingungen umgesetzt werden, wobei das entsprechende Säurechlorid erhalten wird, das bei der Behandlung mit einem Amin R³-NH&sub2; in Anwesenheit von Triethylamin in einem herkömmlichen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, beispielsweise Tetrahydrofuran, die Verbindung der Formel (VII), worin R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, bilden kann.
Schritt j) Die Verbindung der Formel (IX), worin R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, kann mit Thionylchlorid unter Rückflußbedingungen umgesetzt werden, wobei das entsprechende Säurechlorid erhalten wird, das bei der Behandlung mit einer gesättigten Tetrahydrofuranammonium-Lösung die Verbindung der Formel (X), worin R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, ergeben kann.

Verfahren B:

Die Enantiomere der Spiroisochinolinpyrrolidintetrone der vorliegenden Erfindung wurden durch das folgende Reaktionsschema hergestellt: Schritt Trennung von Diastereomeren durch HPLC Schritt
worin R¹ und R² Wasserstoff oder Halogen bedeuten; und R³ Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aryl-(nied.alkyl) oder Dihalogensubstituiertes Aryl-(nied.alkyl), wobei Aryl 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, und nied.Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, darstellt. Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), worin R¹ und R² Chlor oder Wasserstoff bedeuten; X Methylen darstellt; Y und Z Sauerstoff sind; M und W Carbonyl bedeuten; und R³ Alkyl (Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl) oder Aralkyl (3,4-Dichlorbenzyl oder 4-Brom-2-fluorbenzyl) darstellt; umfaßt:
Schritt k) Die Verbindung der Formel (VI), worin R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, wird mit einer Base, beispielsweise Lithiumbis-(trimethylsilyl)-amid, in einem herkömmlichen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, z.B. Tetrahydrofuran, umgesetzt, und durch anschließenden Zusatz von (-)-Menthylchlorkohlensäureester wird die Verbindung der Formel (XIV), worin R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, erhalten.
Schritt l) Die Verbindung der Formel (XIV), worin R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, wird mit einer anorganischen Base, wie Kaliumcarbonat, in einem herkömmlichen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, beispielsweise N,N-Dimethylformamid, umgesetzt, und der anschließende Zusatz des tert.Butylbromacetats ergibt die Verbindung der Formel (XV), worin R¹, R² und R³ wie oben definiert sind. Die Verbindung der Formel (XV), worin R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, ist eine Mischung von zwei Diastereomeren, die durch HPLC getrennt werden können, wobei das Diastereomer der Formel (XVI) und das Diastereomer der Formel (XVII), worin R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, erhalten werden.
Schritt m) Die Verbindung der Formel (XVI), worin R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, wird mit einer organischen Säure, wie Trifluoressigsäure, in einem herkömmlichen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, beispielsweise Methylenchlorid, hydrolysiert, wobei die Verbindung der Formel (XVIII), worin R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, erhalten wird.
Schritt n) Die Verbindung der Formel (XVII), worin R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, wird mit einer organischen Säure, wie Trifluoressigsäure in einem herkömmlichen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, beispielsweise Methylenchlorid, hydrolysiert, wobei die Verbindung der Formel (XIX), worin R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, erhalten wird.
Schritt o) Die Verbindung der Formel (XVIII), worin R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, wird mit Thionylchlorid umgesetzt, wobei das entsprechende Säurechlorid erhalten wird, und der anschließende Zusatz einer Tetrahydrofuranammonium-Lösung ergibt die Verbindung der Formel (XX), worin R¹, R² und R³ wie oben definiert sind.
Schritt p) Die Verbindung der Formel (XIX), worin R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, wird mit Thionylchlorid umgesetzt, wobei das entsprechende Säurechlorid erhalten wird, und der anschließende Zusatz einer Tetrahydrofuranammonium-Lösung ergibt die Verbindung der Formel (XXI), worin R¹, R² und R³ wie oben definiert sind.
Schritt q) Die Verbindung der Formel (XX), worin R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, wird mit einer Base, wie Lithiumbis- (trimethylsilyl)-amid, in einem herkömmlichen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt, beispielsweise Tetrahydrofuran, bei niedriger Temperatur (-78ºC) umgesetzt, wobei die Verbindung der Formel (XXII), worin R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, erhalten wird.
Schritt r) Die Verbindung der Formel (XXI), worin R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, wird mit einer Base, wie Lithiumbis-(trimethylsilyl)-amid, in einem herkömmlichen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht nachteilig beeinfiußt, beispielsweise Tetrahydrofuran, bei niedriger Temperatur (-78ºC) umgesetzt, wobei die Verbindung der Formel (XXIII), worin R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, erhalten wird.
Die absolute Konfiguration der Verbindung der Formel (XXII), worin R¹ und R² Wasserstoff bedeuten, und R³ (4-Brom-2- fluorphenyl)-methyl darstellt, wurde durch Einkristall-Röntgenanalyse bestimmt. Es wurde festgestellt, daß die Verbindung der Formel (XXII) absolute (S)-Konfiguration aufweist.
Einige Verbindungen der Formel (I), worin H Carbonyl bedeutet, und W nied.Alkylen darstellt, können durch das Verfahren C hergestellt werden. Verfahren C:
J. Het. Chem., Bd.4, Nr.3, 315 (1967).
Andere Verbindungen der vorliegenden Erfindung der Formel (I), worin M ein Carbonyl darstellt, und W ein Sulfonyl bedeutet, können durch das Verfahren D hergestellt werden. Verfahren D:
Andere Verbindungen der vorliegenden Erfindung der Formel (I), worin M Sulfonyl bedeutet, und W Carbonyl darstellt, können durch das Verfahren E hergestellt werden. Verfahren E: Oxidation
Andere Verbindungen der vorliegenden Erfindung der Formel (I), worin M Carbonyl bedeutet, und W Thiocarbonyl darstellt, können durch das Verfahren F hergestellt werden. Verfahren F:
Andere Verbindungen der vorliegenden Erfindung der Formel (I), worin M und W Carbonyl bedeuten, Y und Z Sauerstoff darstellen, und X Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ist, können durch das Verfahren G hergestellt werden. Verfahren G:
Can. Journal of Chem., 47, 858 (1969);
J. Het. Chem., 18, 143 (1981);
Tetrahedron, 36, 943 (1980);
J. Org. Chem., 25, 1920 (1960);
Chem. Pharm. Bull. 30 (10), 3601 (1982);
J. Med. Chem. 29, 770 (1986).
Andere Verbindungen der vorliegenden Erfindung der Formel (I), worin M und W Carbonyl bedeuten, und worin der kondensierte Benzolring durch ein Thiophen ersetzt ist, können durch das Verfahren I hergestellt werden. Verfahren I:
J. Chem. Soc. Perkin I, 1390 (1975);
OPPI BRIEFS 8 (4), 286 (1986).
Andere Verbindungen der vorliegenden Erfindung der Formel (I), worin M und W Carbonyl bedeuten, und worin der kondensierte Benzolring durch Pyridin ersetzt ist, können durch das Verfahren J hergestellt werden.
Chem. Abst. 41: 780 g;
US-Patent 2 408 020.
Andere Verbindungen der vorliegenden Erfindung der Formel (I), worin M und W Sulfonyl bedeuten, können durch das Verfahren K hergestellt werden. Verfahren K:
Die durch die Verfahren C, D, E, F, I, J und K hergestellte Carboxymethoxy-Zwischenverbindung kann durch das Verfahren A in Verbindungen der Formel (I) übergeführt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern diese Erfindung.

Beispiel 1: 2-[(3,4-Dichlorphenyl)-methyl]-spiro-[isochinolin-4(1H),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetron

Schritt a) Herstellung von 2-[(3,4-Dichlorphenyl)-methyl]- 1,3(2H,4H)-isochinolindion

Einer Mischung von 20,0 g (123,45 mMol) Homophthalsäureanhydrid in 300 ml DMF wurden 25,0 g (142,04 mMol) 3,4-Dichlorbenzylamin zugesetzt, und die Mischung wurde 5 h lang bei 180ºC gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung in H&sub2;O gegossen, mit EtOAc extrahiert und über MgSO&sub4; getrocknet. Das Rohprodukt wurde aus EtOAc/Et&sub2;O/Hexan bei 0ºC umkristallisiert, wobei 25,21 g (57,5 %) eines bräunlichen Feststoffs erhalten wurden; Fp 129-130ºC.
NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz): δ 4,22 (s, 2H, - &sub2;CO-), 5,0 (s, 2H, -N &sub2;-), 7,3 (dd, J = 8,49 Hz, 1,98 Hz, 1H, Ar- ), 7,4 (d, J = 8,54 Hz, 1H, Ar- ), 7,47 (t, J = 7,4 Hz, 1H, Ar- ), 7,54 (d, J = 8,3 Hz, 1H, Ar- ), 7,57 (d, J = 1,78 Hz, 1H, Ar- ), 7,67 (dt, J = 8,37 Hz, 0,97 Hz, 1H Ar- ), 8,03 (d, J = 7,83 Hz, 1H, Ar- ).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1650 (s), 1330 (s), 970 (m), 740 (m).
MS (m/e): 319 (M&spplus;), 256 (M&spplus;-Cl, CO), 118 (M&spplus;-CONH, -CH&sub2;C&sub6;H&sub3;Cl&sub2;).
Analyse:
Berechnet: C 60,02; H 3,46; N 4,37
Gefunden: C 59,81; H 3,60; N 4,36.
Die folgenden Verbindungen wurden im wesentlichen auf die gleiche Weise wie Beispiel 1, Schritt a), erhalten.

2-[(4-Brom-2-fluorphenyl)-methyl]-1,3(2H,4H)-isochinolindion

NMR (DMSO-d&sub6;, 200 MHz): δ 4,24 (s, 2H, -CH&sub2;CON-), 5,04 (s, 2H, -NCH&sub2;-), 7,23 (t, J = 7,8 Hz, 1H, Ar- ), 7,3 (d, J = 7,65 Hz, 1H, Ar- ), 7,4-7,56 (m, 3H, Ar- ), 7,65 (t, J = 7,6 Hz, Ar- ), 8,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H, Ar- ).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1675 (s), 1350 (m), 975 (m).
MS (m/e): 347 (M&spplus;).
Analyse:
Berechnet: C 55,19; H 3,18; N 4,02
Gefunden: C 54,83; H 3,14; N 4,07.
Fp. 128-129ºC.

2-[(4-Brom-2-fluorphenyl)-methyl]-6-chlor-1,3(2H,4H)-isochinolindion

NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz): δ 4,23 (s, 2H, - &sub2;CON-), 5,0 (s, 2H, -N &sub2;C&sub6;H&sub3;BrF), 7,19 (t, J = 8,20 Hz, 1H, Ar- ), 7,29 (dd, J = 8,32 Hz, 1,71 Hz, 1H, Ar- ), 7,5-7,56 (m, 3H, Ar- ), 8,01 (d, J = 8,31 Hz, 1H, Ar- ).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3400 (m), 1710 (m), 1660 (s), 1480 (m), 740 (m).
MS (m/e): 381 (M&spplus;).
Analyse:
Berechnet: C 50,23; H 2,63; N 3,66
Gefunden: C 50,11; H 2,60; N 3,63.
Fp. 157-159ºC.

[(4-Brom-2-fluorphenyl)-methyl]-7-chlor-1,3(2H,4H)-isochinolindion

NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz): δ 4,21 (s, 2H, - &sub2;CON-), 5,01 (s, 2H, -N &sub2;C&sub6;H&sub3;BrF), 7,2 (t, J = 8,2 Hz, 1H, Ar- ), 7,29 (dd, J = 8,35 Hz, 1,85 Hz, 1H, Ar- ), 7,46 (d, J = 8,27 Hz, 1H, Ar- ), 7,51 (dd, J = 9,9 Hz, 1,8 Hz, 1H, Ar- ), 7,75 (dd, J = 8,3 Hz, 2,3 Hz, 1H, Ar- ), 7,97 (d, J = 2,3 Hz, 1H, Ar- ).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3420 (m), 1715 (m), 1680 (s), 1645 (m), 1480 (m).
MS (m/e): 381 (M&spplus;).
Analyse:
Berechnet: C 50,23; H 2,63; N 3,66
Gefunden: C 50,11; H 2,58; N 3,62.
Fp. 152-154ºC.

2-[(4-Brom-2-fluorphenyl)-methyl]-6-fluor-1,3(2H,3H)-isochinolindion

NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz): δ 4,24 (s, 2H, Ar &sub2;CO-), 5,01 (s, 2H, -N -), 7,19 (t, J = 8,24 Hz, 1H, Ar- ), 7,3-7,35 (m, 3H, Ar- ), 7,51 (dd, J = 9,87 Hz, 1,87 Hz, 1H, Ar- ), 8,09 (dd, J = 8,4 Hz, 5,94 Hz, 1H, Ar- ).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1660 (s), 1340 (s), 760 (m).
MS (m/e): 365 (M&spplus;), 337 (M&spplus;-CO).
Analyse:
Berechnet: C 52,48; H 2,75; N 3,83
Gefunden: C 52,55; H 2,91; N 3,73.
Fp. 146-147ºC.

Schritt b) Herstellung von 2-[(3,4-Dichlorphenyl)-methyl]- 1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4-isochinolincarbonsäuremethylester

Einer kalten (-78ºC) Lösung von 11,2 g (35,0 mMol) 2-[(3,4-Dichlorphenyl)-methyl]-1,3(2H,4H)-isochinolindion in 100 ml wasserfreiem THF wurden 42,0 ml (42 mMol, 1,0 M in THF) Lithiumbis-(trimethylsilyl)-amid während eines Zeitraums von 10 min tropfenweise zugesetzt. Nach 3 h Rühren wurden 3,33 ml (42,0 mMol) Methylcyanoformat zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Während dieses Zeitraums nahm die Mischung eine dunkle Farbe an. Sie wurde weitere 30 min lang gerührt und mit H&sub2;O abgeschreckt. Die dunkle Lösung wurde in H&sub2;O gegossen, mit 2n HCl angesäuert, mit EtOAc extrahiert und über MgSO&sub4; getrocknet. Das Rohprodukt wurde aus EtOAc/Hexan bei -20ºC umkristallisiert, wobei 7,5 g (56,6 %) eines gelben Feststoffs erhalten wurden; Fp. 164-166ºC.
NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz): δ [3,67 (s), 3,99 (s), tautomer, 3H, -CO&sub2; &sub3;], [5,07 (q), J = 15,4 Hz, 5,28 (s), tautomer, 2H, -N &sub2;-], [7,27-8,43 (m), tautomer, 7H, Ar- ].
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1680 (s), 1610 (s), 1490 (s), 1355 (s), 1015 (s), 790 (m).
MS (m/e): 377 (M&spplus;).
Analyse:
Berechnet: C 57,16; H 3,46; N 3,70
Gefunden: C 57,03; H 3,39; N 3,68
Die folgenen Verbindungen wurden im wesentlichen auf die gleiche Weise wie jene in Beispiel 1, Schritt b), erhalten.

2-[(4-Brom-2-fluorphenyl)-methyl]-1,2,3-4-tetrahydro-1,3-dioxo- 4-isochinolincarbonsäuremethylester

NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz): δ [3,67 (s), 3,99 (s), tautomer, -CO&sub2; , 3H], [5,06 (q), J = 15,4 Hz, 5,29 (s), tautomer, N &sub2;, 2H], 7,07-8,44 (m, tautomer, Ar- , 7H).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1675 (s), 1610 (s), 1490 (s), 1350 (m), 875 (m).
MS (m/e): 405 (M&spplus;), 187 [M&spplus;-(4-Brom-2-fluorphenyl)-methyl].
Analyse:
Berechnet: C 53,22; H 3,23; N 3,45
Gefunden: C 53,06; H 3,11; N 3,34.
Fp. 149-150ºC.

2-[(4-Brom-2-fluorphenyl)-methyl]-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro- 1,3-dioxo-4-isochinolincarbonsäuremethylester

NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz): δ [3,66 (s), 3,98 (s), 3H, tautomer, -CO&sub2; &sub3;], [5,06 (q), 5,28 (s), 2H, tautomer, NCH&sub2;C&sub6;H&sub3;BrF], 7,1- 8,4 (6H, tautomer, Ar- ).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3420 (m), 1670 (s), 1600 (s), 1480 (s), 790 (m).
MS (m/e): 439 (M&spplus;).
Analyse:
Berechnet: C 49,06; H 2,74; N 3,18
Gefunden: C 48,96; H 2,80; N 3,18.
Fp. 161-162ºC.

2-[(4-Brom-2-fluorphenyl)-methyl]-6-chlor-1,2,3,4-tetrahydro- 1,3-dioxo-4-isochinolincarbonsäuremethylester

NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz): δ [3,68 (s), 3,98 (s), tautomer, 3H, -CO&sub2; &sub3;], [5,0 (q), 5,26 (s), tautomer, 2H -N &sub2;C&sub6;H&sub3;BrF], 7,0- 8,4 (m, tautomer, 6H, Ar- ).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3430 (m), 1670 (s), 1600 (s), 1480 (m), 785 (m).
MS (m/e): 439 (M&spplus;).
Analyse:
Berechnet: C 49,06; H 2,74; N 3,18
Gefunden: C 49,07; H 2,79; N 3,08.
Fp. 181-182ºC.

6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-1,3-dioxo-4-isochinolincarbonsäuremethylester

NMR (DMSO-d&sub6;, 200 MHz): δ [3,23 (s), 3,44 (s), tautomer, 3H, -N &sub3;], [3,71 (s), 4,03 (s), tautomer, 3H, -CO&sub2; &sub3;], 7,3-8,4 (tautomer, Ar- , 3H).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3440 (m), 1680 (s), 1600 (s), 1440 (m), 1320 (s), 790 (m).
MS (m/e): 267 (M&spplus;), 235 (M&spplus;-OMe).
Analyse:
Berechnet: C 53,85; H 3,77; N 5,23
Gefunden: C 53,66; H 3,63; N 5,14.
Fp. 166-167ºC.

7-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-1-3-dioxo-4-isochinolincarbonsäuremethylester

NMR (DMSO-d&sub6;, 200 MHz): δ [3,22 (s), 3,45 (s), tautomer, 3H, N-CH&sub3;], [3,7 (s), 4,02 (s), tautomer, 3H, -CO&sub2;CH&sub3;], 7,5-8,4 (tautomer, Ar- , 3H).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3440 (m), 1770 (s), 1600 (s), 1330 (s), 830 (s), 795 (m).
MS (m/e): 267 (M&spplus;), 235 (M&spplus;-OMe-H).
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub0;ClNO&sub4;x1/3 H&sub2;O: C 52,65; H 3,90; N 5,12
Gefunden: C 52,64; H 3,68; N 5,18.
Fp. 158-159ºC.

1,2,3,4-Tetrahydro-2-methyl-1,3-dioxo-4-isochinolincarbonsäuremethylester

NMR (DMSO-d&sub6;, 200 MHz): δ [3,24 (s), 3,46 (s), tautomer, 3H, -N &sub3;], [3,7 (s), 4,03 (s), tautomer, 3H, -CO&sub2;CH&sub3;], 7,4-8,45 (tautomer, 4H, Ar-H).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3400(brm), 1670 (s), 1600 (s), 1420 (m), 780 (m).
MS (m/e): 233 (M&spplus;), 118 (M&spplus;-CO&sub2;Me, -CONCH&sub3;).
Analyse:
Berechnet: C 61,80; H 4,75; N 6,01
Gefunden: C 61,62; H 4,89; N 5,92.
Fp. 130-131ºC.

Schritt c) Herstellung von 2-[(3,4-Dichlorphenyl)-methyl]- 1,2,3,4-tetrahydro-4-(methoxycarbonyl)-1,3-dioxo-4-isochinolinessigsäure-1,1-dimethylethylester

Einer Suspension von 6,3 g (16,66 mMol) 2-[(3,4-Dichlorphenyl)-methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4-isochinolincarbonsäuremethylester und 3,45 g (24,99 mMol) K&sub2;CO&sub3; in 100 ml DMF wurden 4,03 ml (24,99 mMol) tert.Butylbromacetat zugesetzt. Nach 1 h Rühren bei 70ºC wurde die Mischung in H&sub2;O gegossen, mit EtOAc extrahiert und über MgSO&sub4; getrocknet. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (Hexan/EtOAc 4:1), wobei 5,9 g (71,9 %) eines gelblichen Öls erhalten wurden.
NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz): δ 1,02 (s, 9H, CO&sub2;-tert.Butyl), 3,56 (s, 3H, -CO&sub2; &sub3;), 3,62 (q, J = 17,2 Hz, 2H, -CH&sub2;CO&sub2;-tert.Butyl), 5,14 (s, 2H, -N &sub2;-), 7,32 (dd, J = 8,42 Hz, 2,04 Hz, 1H, Ar- ), 7,52 (d, J = 2,03 Hz, 1H, Ar- ), 7,59-7,62 (m, 3H, Ar- ), 7,78 (dt, J = 7,64 Hz, 1,39 Hz, 1H, Ar- ), 8,19 (dd, J = 8,51 Hz, 1,66 Hz, 1H, Ar- ).
IR (CHCl&sub3;, cm&supmin;¹) : 1750 (s), 1720 (s), 1675 (s), 1355 (m), 1140 (s), 740 (m).
MS (m/e): 491 (M&spplus;), 304 (M&spplus;-CONH, -CH&sub2;C&sub6;H&sub3;Cl&sub2;).
Die folgenden Verbindungen wurden im wesentlichen auf die gleiche Weise wie jene in Beispiel 1, Schritt c), erhalten.

2-[(4-Brom-2-fluorphenyl)-methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-(methoxycarbonyl)-1,3-dioxo-4-isochinolinessigsäure-1,1-dimethylethylester

NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz): δ 1,04 [s, 9H, -C( )&sub3;], 3,53 (s, 3H, -CO&sub2; ), 3,60 [dd, J = 17,7 Hz, 2H, - CO&sub2;C(CH&sub3;)&sub3;], 5,14 (s, 2H, N -), 7,17 (t, J = 8,25 Hz, 1H, Ar-H), 7,36 (dd, J = 8,36 Hz, 1,75 Hz, 1H, Ar- ), 7,6 (m, 3H, Ar- ), 7,77 (dt, J = 7,2 Hz, 1,27 Hz, 1H, Ar- ), 8,19 (dd, J = 8,25 Hz, 1,54 Hz, 1H, Ar- ).
IR (CHCl&sub3;, cm&supmin;¹): 1720 (s), 1675 (s), 1360 (s), 765 (m).
MS (m/e): 520 (M+H)&spplus;, 464 [M&spplus;-C(CH&sub3;)&sub3;].

1,2,3,4-Tetrahydro-4-(methoxycarbonyl)-2-methyl-1,3-dioxo-4- isochinolinessigsäure-1,1-dimethylethylester

NMR (DMSO-d&sub6;, 200 MHz): δ 1,01 (s, 9H, -CO&sub2;-tert.Butyl), 3,31 (s, 3H, N-CH&sub3;), 3,58 (m, 5H, -CO&sub2; &sub3;, - &sub2;CO&sub2;-tert.Butyl), 7,61 (m, 2H), 7,74 (dt, J = 7,6 Hz, 1,6 Hz, 1H, Ar- ), 8,18 (dd, J = 8,4 Hz, 2,0 Hz, 1H, Ar- ).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3420 (m), 1750 (s), 1730 (s), 1670 (s), 1465 (m), 740 (m).
MS (m/e): 347 (M&spplus;).
Analyse:
Berechnet: C 62,24; H 6,09; N 4,03
Gefunden: C 62,20; H 6,08; N 4,02.
Fp. 89-90ºC.

6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-(methoxycarbonyl)-2-methyl-1,3- dioxo-4-isochinolinessigsäure-1,1-dimethylethylester

NMR (DMSO-d&sub6;, 200 MHz): δ 1,06 (s, 9H, -CO&sub2;-tert.Butyl), 3,3 (s, 3H -N- &sub3;), 3,6 (s, 3H, -CO&sub2; &sub3;), 3,67 (q, J = 17,5 Hz, 2H, - &sub2;CO&sub2;-tert-Butyl), 7,68 (dd, J = 9,0 Hz, 1,6 Hz, 1H, Ar- ), 7,77 (d, J = 2,0 Hz, 1H, Ar- ), 8,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H, Ar- ).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3440 (m), 1740 (s), 1720 (s), 1680 (s), 1360 (s), 1060 (s), 770 (m).
MS (m/e): 381 (M&spplus;).
Analyse:
Berechnet: C 56,82; H 5,28; N 3,67
Gefunden: C 57,00; H 5,41; N 3,66.
Fp. 135-136ºC.

7-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-(methoxycarbonyl)-2-methyl-1,3- dioxo-4-isochinolinessigsäure-1-dimethylethylester

NMR (DMSO-d&sub6;, 200 MHz): δ 1,06 (s, 9H, -CO&sub2;-tert-Butyl), 3,31 (s, 3H, -N &sub3;), 3,59 (s, 5H, -CO&sub2; &sub3;, - &sub2;CO&sub2;-tert-Butyl), 7,65 J = 8,4 Hz, 1H, Ar- ), 7,84 (d, J = 8,2 Hz, 2,8 Hz, 1H, Ar- ), 8,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H, Ar- ).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3440 (m), 1760 (s), 1740 (m), 1725 (m), 1680 (s), 1440 (m), 770 (m).
MS (m/e): 381 (M&spplus;), 308 (M&spplus;-O-tert.Butyl)
Analyse:
Berechnet: C 56,62; H 5,28; N 3,67
Gefunden: C 56,44; H 5,23; N 3,72.
Fp. 103-104ºC.

2-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-(methoxycarbonyl)-1,3-dioxo-4- isochinolinessigsäure-1,1-dimethylethylester

NMR (DMSO-d&sub6;, 200 MHz): δ 1,04 (s, 9H, CO&sub2;-tert-Butyl), 1,14 (t, J = 7,0 Hz, 3H, -NCH&sub2; &sub3;), 3,58 (s, 2H, -CH&sub2;CO-), 4,0 (q, J = 7,0 Hz, 2H, -N &sub2;CH&sub3;), 7,59-7,61 (m, 2H, Ar- ), 7,75 (t, J = 7,8 Hz, 1H, Ar- ), 8,18 (d, J = 7,9 Hz, 1H, Ar- ).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1730 (s), 1670 (s), 1465 (m), 1160 (s), 710 (m).
MS (m/e): 361 (M&spplus;), 305 (M&spplus;-C&sub4;H&sub8;), 288 (M&spplus;-O-tert.Butyl), 246 (M&spplus;-CH&sub2;CO&sub2;-tert.Butyl).

6-Brom-1,2,3,4-tetrahydro-4-(methoxycarbonyl)-2-methyl-1,3- dioxo-4-isochinolinessigsäure-1,1-dimethylethylester

NMR (DMSO-d&sub6;, 200 MHz): δ 1,05 [s, 9H, -C( )&sub3;], 3,28 (s, 3H, -N ), 3,59 (s, 3H, -CO&sub2; ), 3,58 (d, J = 17,03 Hz, 1H, - CO&sub2;-), 3,67 (d, J = 17,03 Hz, 1H, - CO&sub2;-), 7,81 (dd, J = 8,4 Hz, 1,85 Hz, 1H, Ar- ), 7,88 (d, J = 1,81 Hz, 1H, Ar- ), 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar- ).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1740 (s), 1710 (s), 1670 (s), 755 (m).
MS (m/e): 425 (M&spplus;), 370 (M&spplus;-C&sub4;H&sub7;), 352 (M&spplus;-C&sub4;H&sub9;O).
Analyse:
Berechnet: C 50,72; H 4,73; N 3,29
Gefunden: C 50,47; H 4,68; N 3,12.
Fp. 152-153ºC.

Schritt d) Herstellung von 2-[(3,4-Dichlorphenyl)-methyl]- 1,2,3,4-tetrahydro-4-(methoxycarbonyl)-1,3-dioxo-4-isochinolinessigsäure

Eine Mischung von 5,8 g (11,78 mMol) 2-[(3,4-Dichlorphenyl)-methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-(methoxycarbonyl)-1,3- dioxo-4-isochinolinessigsäure-1,1-dimethylethylester, 50 ml CH&sub2;Cl&sub2; und 10 ml CF&sub3;CO&sub2;H wurde 10 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Stoffe wurden in Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde aus Aceton/Ether/Hexan bei -20ºC umkristallisiert, wobei 4,0 g (89,5 %) eines weißen Feststoffs erhalten wurden.
NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz): δ 3,56 (s, 3H, -CO&sub2; &sub3;), 3,65 (q, J = 17,7 Hz, 2H, - &sub2;CO&sub2;H), 5,12 (q, J = 15,4 Hz, 2H, -N &sub2;-), 7,27 (dd, J = 8,35 Hz, 1,97 Hz, 1H, Ar- ), 7,52 (d, J = 1,92 Hz, 1H, Ar- ), 7,58-7,62 (m, 3H), 7,76 (dt, J = 7,35 Hz, 0,87 Hz, 1H, Ar- ), 8,16 (dd, J = 7,82 Hz, 1,16 Hz, 1H, Ar- ).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3430 (s), 3500-2500(br), 1755 (s), 1710 (s), 1670 (s), 1350 (m), 1230 (s), 745 (m).
MS (m/e): 435 (M&spplus;).
Analyse:
Berechnet: C 55,07; H 3,47; N 3,21
Gefunden: C 55,15; H 3,84; N 2,94.
Die folgenden Verbindungen wurden im wesentlichen auf die gleiche Weise wie jene in Beispiel 1, Schritt d), erhalten.

2-[(4-Brom-2-fluorphenyl)-methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-(methoxycarbonyl)-1,3-dioxo-4-isochinolinessigsäure

NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz): δ 3,54 (s, 3H, -CO&sub2; &sub3;), 3,64 (q, J = 17,67 Hz, 2H, - &sub2;CO&sub2;H), 5,12 (q, J = 15,34 Hz, 2H, -N &sub2;-), 7,14 (t, J = 8,22 Hz, 1H, Ar- ), 7,3 (d, J = 8,3 Hz, 1H, Ar- ), 7,5-7,6 (m, 3H, Ar- ), 7,76 (d, 7,4 Hz, 1H, Ar- ), 8,16 (d, J = 7,8 Hz, 1H, Ar- ), 12,35 (s, 1H, -CO&sub2; ).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3280 (m), 3500-2500 (br), 1750 (s), 1720 (s), 1675 (s), 1350 (s), 875 (m).
MS (m/e): 463 (M&spplus;), 445 (M&spplus;-H,-OH).
Analyse:
Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub5;BrFNO&sub6; 0,2 H&sub2;O: C 51,28; H 3,30; N 2,99
Gefunden: C 51,26; H 3,48; N 2,95.
Fp. 139-140ºC.

2-[(4-Brom-2-fluorphenyl)-methyl]-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4- (methoxycarbonyl)-1,3-dioxo-4-isochinolinessigsäure

NMR (DMSO-d&sub6;, 200 MHz): δ 3,67 (s, 3H, -CO&sub2; &sub3;), 3,71 (q, J = 17,5 Hz, 2H, - &sub2;CO&sub2;H), 5,14 (q, J = 17,2 Hz, 2H, -N &sub2;C&sub6;H&sub3;BrF), 7,15 (t, J = 8,4 Hz, 1H, Ar- ), 7,36 (dd, J = 8,2 Hz, 2,0 Hz, 1H, Ar- ), 7,55 (dd, J = 9,8 Hz, 2,0 Hz, 1H, Ar- ), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar- ), 7,87 (dd, J = 8,8 Hz, 2,8 Hz, 1H, Ar- ), 8,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H, Ar- ), 12,8 (brs, 1H, -CO&sub2; ).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3500-2500 (brs), 1730 (s), 1710 (s), 1665 (s), 1420 (m), 750 (m).
Analyse:
Berechnet: C 48,17; H 2,83; N 2,81
Gefunden: C 47,96; H 2,85; N 2,85.
Fp. 86-88ºC.

2-[(4-Brom-2-fluorphenyl)-methyl]-6-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4- (methoxycarbonyl)-1,3-dioxo-4-isochinolinessigsäure

NMR (DMSO-d&sub6;, 200 MHz): δ 3,58 (s, 3H, -CO&sub2; &sub3;), 3,68 (q, J = 17,5 Hz, 1H, - &sub2;CO&sub2;H), 3,85 (d, J = 17,5 Hz, 1H, - &sub2;CO&sub2;H), 5,15 (s, 2H, -N &sub2;-), 7,15 (t, J = 8,3 Hz, 1H, Ar- ), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H, Ar- ), 7,55 (d, J = 9,6 Hz, 1H, Ar- ), 7,68 (d, J = 8,2 Hz, 1H, Ar- ), 7,85 (s, 1H, Ar- ), 8,2 (d, J = 8,1 Hz, 1H, Ar- ).
MS (m/e): 497 (M&spplus;).
Analyse:
Berechnet: C 48,17; H 2,83; N 2,81
Gefunden: C 47,85; H 2,85; N 2,86.

2-[(4-Brom-2-fluorphenyl)-methyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-4- (methoxycarbonyl)-1,3-dioxo-4-isochinolinessigsäure

NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz): δ 3,56 (s, 3H, -CO&sub2; &sub3;), 3,6 (d, J = 17,9 Hz, 1H, - &sub2;CO&sub2;H), 3,8 (d, J = 17,9 Hz, 1H, - &sub2;CO&sub2;H), 5,1 (dd, J = 15,5 Hz, 2H, -N &sub2;-), 7,12 (t, J = 8,23 Hz, 1H, Ar-H), 7,31 (dd, J = 8,28 Hz, 1,68 Hz, 1H, Ar- ), 7,45 (dt, J = 8,56 Hz, 2,5 Hz, 1H, Ar- ), 7,54 (dd, J = 9,77 Hz, 1,89 Hz, 1H, Ar- ), 7,64 (dd, J = 9,61 Hz, 2,46 Hz, 1H, Ar-H), 8,23 (dd, J = 8,79 Hz, 5,81 Hz, 1H, Ar-H), 12,67 (brs, 1H, -CO&sub2; ).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3400-2700 (br), 1745 (s), 1710 (s), 1670 (s), 770 (m).
MS (m/e): 481 (M&spplus;), 405 (M&spplus;-CO&sub2;-CH&sub3;OH).
Analyse:
Berechnet: C 49,81; H 2,93; N 2,90
Gefunden: C 49,94; H 3,03; N 2,84.
Fp. 132-133,5ºC.

1,2,3,4-Tetrahydro-4-(methoxycarbonyl)-2-methyl-1,3-dioxo-4- isochinolinessigsäure

NMR (DMSO-d&sub6;, 200 MHz): δ 3,28 (s, 3H N- &sub3;), 3,57 (s, 3H, -CO&sub2; &sub3;), 3,61 (s, 2H, - &sub2;CO&sub2;H), 7,54 (m, 2H, Ar- ), 7,75 (dt, J = 8,2 Hz, 1,6 Hz, 1H, Ar- ), 8,18 (d, J = 7,8 Hz, 1H, Ar- ), 12,3 (brs, 1H, -CO&sub2; ).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3420 (m), 3500-2500(brs), 1755 (s), 1730 (s), 1710 (s), 1660 (s), 1455 (m), 745 (m).
MS (m/e): 291 (M&spplus;).
Analyse:
Berechnet: C 57,73; H 4,50; N 4,81
Gefunden: C 57,55; H 4,68; N 4,75.
Fp. 188-189ºC.

7-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-(methoxycarbonyl)-2-methyl-1,3- dioxo-4-isochinolinessigsäure

NMR (DMSO-d&sub6;, 200 MHz): δ 3,29 (s, 3H, -N &sub3;), 3,59 (s, 3H, -CO&sub2; &sub3;), 3,63 (s, 2H, - &sub2;CO&sub2;H), 7,68 (d, J = 9,0 Hz, 1H, Ar- ), 7,81 (dd, J = 8,8 Hz, 2,0 Hz, 1H, Ar- ), 8,12 (d, J = 1,8 Hz, 1H, Ar- ).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3430 (m), 3500-2500 (brm), 1755 (s), 1720 (s), 1675 (s), 1440 (m), 1240 (s), 770 (m).
MS (m/e): 325 (M&spplus;).
Analyse:
Berechnet: C 51,63; H 3,71; N 4,30
Gefunden: C 51,41; H 3,66; N 4,26.
Fp. 161-162ºC.

6-Chlor-1,2,3,4-tetrahydro-4-(methoxycarbonyl)-2-methyl-1,3- dioxo-4-isochinolinessigsäure

NMR (DMSO-d&sub6;, 200 MHz): δ 3,27 (s, 3H, -N &sub3;), 3,59 (s, 3H, -CO&sub2; &sub3;), 3,64 (q, J = 17,5 Hz, 2H, - &sub2;CO&sub2;H), 7,65 (dd, J = 8,6 Hz, 2,0 Hz, 1H, Ar- ), 7,78 (d, J = 2,0 Hz, 1H, Ar- ), 8,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H, Ar- ).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3440 (m), 3500-2500 (brm), 1750 (s), 1710 (s), 1675 (s), 1430 (m), 1240 (s), 770 (m).
MS (m/e): 325 (M&spplus;).
Analyse:
Berechnet: C 51,63; H 3,71; N 4,30
Gefunden: C 51,73; H 3,70; N 4,28.
Fp. 195-196ºC.

2-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-(methoxycarbonyl)-1,3-dioxo-4- isochinolinessigsäure

NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz): δ 1,09 (t, J = 7,04 Hz, 3H, -NCH&sub2; &sub3;), 3,55 (s, 3H, -CO&sub2; &sub3;), 3,94 (q, J = 7,0 Hz, 2H, -N &sub2;CH&sub3;), 7,54- 7,58 (m, 2H, Ar- ), 7,72 (dt, J = 7,6 Hz, 1,48 Hz, 1H, Ar- ), 8,14 (dd, J = 7,91 Hz, 1,14 Hz, 1H, Ar- ), 12,6 (brs, 1H, -CO&sub2; ).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3450 (m), 3500-2500 (brm), 1750 (s), 1710 (s), 1665 (s), 1640 (s), 1465 (m), 745 (m).
MS (m/e): 305 (M&spplus;), 246 (M&spplus;-CO&sub2;Me).
Analyse:
Berechnet: C 59,01; H 4,95; N 4,59
Gefunden: C 58,87; H 5,05; N 4,60.
Fp. 145-146ºC.

1,2,3,4-Tetrahydro-4-(methoxycarbonyl)-2-propyl-1,3-dioxo-4- isochinolinessigsäure

NMR (DMSO-d&sub6;, 200 MHz): δ 0,87 (t, J = 7,0 Hz, 3H, -NCH&sub2;CH&sub2; &sub3;), 1,54-1,62 (m, 2H, -NCH&sub2; &sub2;CH&sub3;), 3,56 (s, 3H, -CO&sub2; &sub3;), 3,62 (s, 2H, - &sub2;CO&sub2;H), 3,91 (t, J = 7,0 Hz, 2H, -N &sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 7,5-7,62 (m, 2H, Ar- ), 7,81 (t, J = 7,8 Hz, 1H, Ar- ), 8,15 (d, J = 7,65 Hz, 1H, Ar- ).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3500-2500 (brs), 1750 (s), 1710 (s), 1665 (s), 1430 (m), 750 (m).
MS (m/e): 319 (M&spplus;), 260 (M&spplus;-CH&sub2;CO&sub2;H).
Analyse:
Berechnet: C 60,18; H 5,37; N 4,39
Gefunden: C 59,96; H 5,28; N 4,34.
Fp. 119-120ºC.

2-Butyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-(methoxycarbonyl)-1,3-dioxo-4- isochinolinessigsäure

NMR (DMSO-d&sub6;, 200 MHz): δ 0,89 (t, J = 7,6 Hz, 3H, -NCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2; &sub3;), 1,21-1,38 (m, 2H, -NCH&sub2;CH&sub2; &sub2;CH&sub3;), 1,4-1,6 (m, 1H, -NCH&sub2; &sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 3,56 (s, 3H, -CO&sub2; &sub3;), 3,62 (s, 2H, - &sub2;CO&sub2;H), 3,94 (t, J = 7,0 Hz, 2H, -N &sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 7,61 (m, 2H, Ar- ), 7,74 (dt, J = 8,0 Hz, 1,4 Hz, 1H Ar- ), 8,18 (dd, J = 8,0 Hz, 1,6 Hz, 1H, Ar- ).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3500-2500 (brs), 1750 (s), 1710 (s), 1640 (s), 1420 (m), 745 (m).
MS (m/e): 333 (M&spplus;), 274 (M&spplus;-CH&sub2;CO&sub2;H).
Analyse:
Berechnet: C 61,25; H 5,75; N 4,20
Gefunden: C 61,09; H 5,67; N 4,23.
Fp. 133-134ºC.

6-Brom-1,2,3,4-tetrahydro-4-(methoxycarbonyl)-2-methyl-1,3- dioxo-4-isochinolinessigsäure

NMR (DMSO-d&sub6;, 200 MHz): δ 3,26 (s, 3H, N- &sub3;), 3,53 (d, J = 17,2 Hz, 1H, - &sub2;CO&sub2;H), 3,58 (s, 3H, -CO&sub2; &sub3;), 3,74 (d, J = 17,2 Hz, 1H, - &sub2;CO&sub2;H), 7,77 (dd, J = 8,2 Hz, 2,2 Hz, 1H, Ar- ), 7,87 (d, J = 2,2 Hz, 1H, Ar- ), 8,0 (d, J = 8,2 Hz, 1H, Ar- ), 12,64 (s, 1H, -CO&sub2;- ).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3450-2600 (br), 1735 (s), 1700 (s), 1660 (s).
MS (m/e): 369 (M&spplus;), 324 (M&spplus;-CO&sub2;H).
Analyse:
Berechnet: C 45,43; H 3,27; N 3,78
Gefunden: C 45,04; H 3,16; N 3,62.
Fp. 194-195ºC.

Schritt e) Herstellung von 4-(2-Amino-2-oxoethyl)-2-[(3,4- dichlorphenyl)-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4-isochinolincarbonsäuremethylester

Einer Lösung von 3,6 g (8,26 mMol) 2-[(3,4-Dichlorphenyl)methyl-1,2,3,4-tetrahydro-4-(methoxycarbonyl)-1,3-dioxo-4-isochinolinessigsäure in 50 ml DMF wurden 2,06 g (10,74 mMol) 1-(3- Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid und 1,67 g (12,38 mMol) 1-Hydroxybenzotriazolhydrat zugesetzt, und die Mischung wurde 2 h lang gerührt. Eine frisch zubereitete Tetrahydrofuranammonium-Lösung wurde unter kontinuierlicher Überwachung der Reaktion durch Dünnschichtchromatographie (DC) tropfenweise zugesetzt. Nachdem die Reaktion beendet war, wurde die Mischung in H&sub2;O gegossen, mit 2n HCl angesäuert, mit EtOAc extrahiert und über MgSO&sub4; getrocknet. Das Rohprodukt wurde aus Ether/Hexan bei 0ºC umkristallisiert, wobei 3,4 g (94,7 %) eines weißen Feststoffs erhalten wurden; Fp. 193-194ºC.
NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz): δ 3,55 (s, 3H, -CO&sub2; &sub3;), 3,56 (q, J = 16,54 Hz, 2H, - &sub2;CONH&sub2;), 5,1 (q, J = 15,37 Hz, 2H, -N &sub2;-), 6,87 (s, 1H, -CON &sub2;), 7,33 (dd, J = 8,37 Hz, 1,87 Hz, 1H, Ar- ), 7,46 (d, J = 7,84 Hz, 1H, Ar- ), 7,52 (s, 1H, -CON &sub2;), 7,57-7,60 (m, 3H, Ar- ), 7,77 (dt, J = 7,65 Hz, 1,1 Hz, 1H, Ar- ), 8,11 (dd, J = 7,6 Hz, 1,74 Hz, 1H, Ar- ).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3450 (s), 3340 (m), 1750 (s), 1720 (s), 1670 (s), 1360 (s), 740 (m).
MS (m/e): 435 (M+H)&spplus;, 377 (M&spplus;-CH&sub2;CONH&sub2;).
Analyse:
Berechnet: C 55,19; H 2,71; N 6,44
Gefunden: C 55,17; H 3,69; N 6,62.
Die folgenden Verbindungen wurden im wesentlichen auf die gleiche Weise wie jene in Beispiel 1, Schritt e), erhalten.

4-(2-Amino-2-oxoethyl)-2-[(4-brom-2-fluorphenyl)-methyl]- 1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4-isochinolincarbonsäuremethylester

NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz): δ 3,53 (s, 3H, -CO&sub2;CH&sub3;), 3,51 (q, J = 16,6 Hz, 2H, - &sub2;CONH&sub2;), 5,1 (q, J = 15,4 Hz, 2H, -N &sub2;-), 6,88 (s, 1H, -CON &sub2;), 7,23 (t, J = 8,0 Hz, 1H, Ar- ), 7,3 (dd, J = 8,3 Hz, 1,84 Hz, 1H, Ar- ), 7,46 (d, J = 7,98 Hz, 1H, Ar- ), 7,52 (s, 1H, -CON &sub2;), 7,54-7,60 (m, 2H, Ar- ), 7,75(dt, J = 7,76 Hz, 1,39 Hz, 1H, Ar- ), 8,1 (dd, J = 7,87 Hz, 1,22 Hz, 1H, Ar- ).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3450 (m), 1730 (s), 1720 (s), 1670 (s), 1350 (s), 875 (m).
MS (m/e): 463 (M+H)&spplus;, 446 (M&spplus;-OH).
Analyse:
Berechnet: C 52,08; H 5,06; N 6,07
Gefunden: C 51,91; H 3,36; N 6,09.
Fp. 180-181ºC.

4-(2-Amino-2-oxoethyl)-2-[(4-brom-2-fluorphenyl)-methyl]-7- chlor-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4-isochinolincarbonsäuremethylester

NMR (DMSO-d&sub6;, 200 MHz): δ 3,56 (s, 5H, -CO&sub2; &sub3;, &sub2;CONH&sub2;), 5,12 (q, J = 17,2 Hz, 2H, -N &sub2;C&sub6;H&sub3;BrF), 6,95 (s, 1H, -CON &sub2;), 7,2- 7,35 (m, 2H, Ar- ), 7,5-7,6 (m, 2H, Ar- ), 7,84 (dd, J = 8,6 Hz, 1,8 Hz, 1H, Ar- ), 8,1 (d, J = 2,2 Hz, 1H, Ar- ).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3450 (m), 3370 (m), 1755 (m), 1720 (m), 1675 (s), 1430 (m), 765 (m).
MS (m/e): 497 (M+H)&spplus;.
Analyse:
Berechnet: C 48,27; H 3,04; N 5,63
Gefunden: C 48,27; H 3,12; N 5,46.
Fp. 94-96ºC.

4-(2-Amino-2-oxoethyl)-2-[(4-brom-2-fluorphenyl)-methyl]-6- chlor-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4-isochinolincarbonsäuremethylester

NMR (DMSO-d&sub6;, 200 MHz): δ 3,62 (m, 5H, -CO&sub2; &sub3;, - &sub2;CONH&sub2;), 5,11 (q, J = 17,6 Hz, 2H, -NCH&sub2;C&sub6;H&sub3;BrF), 6,95 (brs, 1H, -CON &sub2;), 7,20-7,35 (m, 2H, Ar- ), 7,5-7,7 (m, 4H, Ar- , -CON &sub2;), 8,12 (d, J = 7,8 Hz, 1H, Ar- ).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3450 (m), 1725 (m), 1675 (s), 1490 (m)
MS (m/e): 497 (M+H)&spplus;.
Analyse:
Berechnet: C 48,26; H 3,04; N 5,63
Gefunden: C 48,53; H 3,22; N 5,53.

4-(2-Amino-2-oxoethyl)-2-[(4-brom-2-fluorphenyl)-methyl]-6- fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4-isochinolincarbonsäuremethylester

NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz): δ 3,49 (d, J 16,65 Hz, 1H, - CONH&sub2;), 3,56 (s, 3H, -CO&sub2; ), 3,59 (d, J = 16,65 Hz, 1H, - CONH&sub2;), 5,08 (dd, J = 15,48 Hz, 2H, -N -), 6,94 (s, 1H, -CO ), 7,21 (t, J = 8,22 Hz, 1H, Ar- ), 7,30 (dd, J = 8,27 Hz, 1,64 Hz, 1H, Ar- ), 7,38-7,46 (m, 2H Ar- ), 7,51 (s, 1H, -CO ), 7,54 (dd, J = 9,81 Hz, 1,83 Hz, 1H, Ar- ), 8,20 (dd, J = 8,74 Hz, 5,84 Hz, 1H, Ar- ).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3440 (s), 3350 (s), 1740 (s), 1710 (s), 1670 (s), 1660 (s), 765 (m).
MS (m/e): 480 (M&spplus;), 463 (M&spplus;-NH&sub3;).
Analyse:
Berechnet: C 49,91; H 3,14; N 5,82
Gefunden: C 49,56; H 3,09; N 5,73.
Fp. 203-204,5ºC.

4-(2-Amino-2-oxoethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-1,3-dioxo-4- isochinolincarbonsäuremethylester

NMR (DMSO-d&sub6;, 200 MHz): δ 3,27 (s, 3H, -N &sub3;), 3,49 (s, 2H, - &sub2;CO&sub2;H), 3,56 (s, 3H, -CO&sub2; &sub3;), 6,78 (s, 1H, -CON &sub2;), 7,4-7,6 (m, 3H, Ar- , -CON &sub2;), 7,69 (dt, J = 7,6 Hz, 2 Hz, 1H, Ar- ), 8,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H, Ar- ).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3420 (m), 3320 (m), 1760 (s), 1660 (s), 1420 (m), 755 (m).
MS (m/e): 290 (M&spplus;).
Analyse:
Berechnet: C 57,93; H 4,86; N 9,65
Gefunden: C 57,73; H 4,95; N 9,56.
Fp. 230-231ºC.

4-(2-Amino-2-oxoethyl)-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-1,3- dioxo-4-isochinolincarbonsäuremethylester

NMR (DMSO-d&sub6;, 200 MHz): δ 3,27 (s, 3H, -N &sub3;), 3,48 (s, 2H, - &sub2;CONH&sub2;), 3,58 (s, 3H, -CO&sub2; &sub3;), 6,85 (s, 1H, -CON &sub2;), 7,45 (d, J = 8,6 Hz, 1H, Ar- ), 7,49 (s, 1H, -CON &sub2;), 7,80 (dd, J = 8,2 Hz, 2,2 Hz, 1H, Ar- ), 8,08 (d, J 2,2 Hz, 1H, Ar- ).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3420 (m), 1760 (s), 1715 (m), 1665 (s), 1440 (m), 770 (m).
MS (m/e): 324 (M&spplus;).
Analyse:
Berechnet: C 51,78; H 4,03; N 8,63
Gefunden: C 51,82; H 3,98; N 8,54.
Fp. 215-216ºC

4-(2-Amino-2-oxoethyl)-6-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-1,3- dioxo-4-isochinolincarbonsäuremethylester

NMR (DMSO-d&sub6;, 200 MHz): δ 3,26 (s, 3H, -N &sub3;), 3,51 (q, J = 17,5 Hz, 2H, - &sub2;CONH&sub2;), 3,59 (s, 3H, -CO&sub2; &sub3;), 6,85 (s, 1H, -CON &sub2;), 7,5 (s, 1H, -CONH&sub2;), 7,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H, Ar- ), 7,62 (dd, J = 8,6 Hz, 2,0 Hz, 1H, Ar- ), 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H, Ar- ).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3420 (s), 1760 (s), 1710 (m), 1660 (s), 1235 (m), 770 (m).
MS (m/e): 324 (M&spplus;).
Analyse:
Berechnet: C 51,78; H 4,03; N 8,63
Gefunden: C 51,67; H 3,95; N 8,42.
Fp. 221-222ºC.

4-(2-Amino-2-oxoethyl)-2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4- isochinolincarbonsäuremethylester

NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz): δ 1,09 (t, J = 6,94 Hz, 3H, -NCH&sub2; &sub3;), 3,46 (q, J = 16,57 Hz, 2H, - &sub2;CONH&sub2;), 3,54 (s, 3H, -CO&sub2; &sub3;), 3,94 (q, J = 6,73 Hz, 2H, -N &sub2;CH&sub3;), 6,76 (brs, 1H, -CON &sub2;), 7,38 (d, J = 7,8 Hz, 1H, Ar- ), 7,44 (brs, 1H, -CON &sub2;), 7,53 (t, J = 7,56 Hz, 1H, Ar- ), 7,7 (dt, J = 7,86 Hz, 1,28 Hz, 1H, Ar- ), 8,11 (d, J = 7,82 Hz, 1H, Ar- ).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3450 (s), 1750 (s), 1710 (s), 1680 (s), 1650 (s), 1420 (m), 780 (m).
MS (m/e): 304 (M&spplus;), 246 (M&spplus;-CH&sub2;CONH&sub2;), 245 (M&spplus;-CO&sub2;CH&sub3;).
Analyse:
Berechnet: C 59,21; H 5,30; N 9,21
Gefunden: C 59,17; H 5,46; N 9,23.
Fp. 190-191ºC.

4-(2-Amino-2-oxoethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-propyl-1,3-dioxo-4- isochinolincarbonsäuremethylester

NMR (DMSO-d&sub6;, 200 MHz): δ 0,87 (t, J = 7,0 Hz, 3H, -NCH&sub2;CH&sub2; &sub3;), 1,51-1,62 (m, 2H, -NCH&sub2; &sub2;CH&sub3;), 3,49 (S, 2H, - &sub2;CONH&sub2;), 3,55 (s, 3H, -CO&sub2; &sub3;), 3,89 (t, J = 7,0 Hz, 2H, -N &sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 6,78 (s, 1H, -CO &sub2;), 7,43 (d, J = 7,2 Hz, 1H, Ar- ), 7,46 (s, 1H, -CO &sub2;), 7,58 (dd, J = 7,6 Hz, 1,6 Hz, 1H, Ar- ), 7,7 (dt, J = 7,6 Hz, 2,0 Hz, 1H, Ar- ), 8,15 (dd, J = 8,2 Hz, 1,8 Hz, 1H, Ar- ).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3420 (s), 3200 (s), 1765 (s), 1710 (s), 1670 (s), 1430 (m), 750 (m).
MS (m/e): 318 (M&spplus;), 260 (M&spplus;-CH&sub2;CONH&sub2;), 259 (M&spplus;-CO&sub2;CH&sub3;).
Analyse:
Berechnet: C 60,37; H 5,70; N 8,80
Gefunden: C 60,24; H 5,60; N 8,72.
Fp. 181-182ºC.

4-(2-Amino-2-oxoethyl)-2-butyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4- isochinolincarbonsäuremethylester

NMR (DMSO-d&sub6;, 200 MHz): δ 0,89 (t, J = 7,6 Hz, 3H, -NCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2; &sub3;), 1,2-1,4 (m, 2H, -NCH&sub2;CH&sub2; &sub2;CH&sub3;), 1,4-1,62 (m, 2H, -NCH&sub2; &sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 3,49 (s, 2H, - &sub2;CONH&sub2;), 3,55 (s, 3H, -CO&sub2; &sub3;), 3,92 (t, J = 7,6 Hz, 2H, -N &sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 6,79 (s, 1H, -CON &sub2;), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H, Ar- ), 7,46 (s, 1H, -CON &sub2;), 7,58 (dt, J = 7,6 Hz, 1,2 Hz, 1H, Ar- ), 8,15 (dd, J = 8,0 Hz, 1,0 Hz, 1H Ar- ).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3400 (s), 3200 (s), 1750 (s), 1710 (s), 1660 1410 (m), 750 (m).
MS (m/e): 332 (M&spplus;), 274 (M&spplus;-CH&sub2;CONH&sub2;), 273 (M&spplus;-CO&sub2;CH&sub3;).
Analyse:
Berechnet: C 61,44; H 6,07; N 8,43
Gefunden: C 61,23; H 5,99; N 8,33.
Fp. 142-143ºC.

4-(2-Amino-2-oxoethyl)-6-brom-1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-1,3- dioxo-4-isochinolincarbonsäuremethylester

NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz): δ 3,24 (s, 3H, N- ), 3,44 (dd, J = 6,54 Hz, 2H, - CONH&sub2;), 3,58 (s, 3H, -CO&sub2; ), 6,84 (s, 1H, -CO -), 7,48 (s, 1H, -CO -), 7,64 (d, J = 1,76 Hz, 1H, Ar- ), 7,76 (dd, J = 8,4 Hz, 1,83 Hz, 1H, Ar- ), 8,03 (d, J = 8,42 Hz, 1H, Ar- ).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3420 (s), 1740 (s), 1715 (s), 1665 (s).
Analyse:
Berechnet: C 45,54; H 3,55; N 7,59
Gefunden: C 45,26; H 3,34; N 7,46.
Fp. 212-213ºC.

Schritt f) Herstellung von 2-[(3,4-Dichlorphenyl)-methyl]- spiro-[isochinolin-4(1H),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetron

Einer Lösung von 2,5 g (5,75 mMol) 4-(2-Amino-2-oxoethyl)- 2-[(3,4-dichlorphenyl)-methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4- isochinolincarbonsäuremethylester in 20 ml DMF wurden 172,4 g (5,75 mMol, 80 % Dispersion in Öl) NaH während eines Zeitraums von 10 min portionsweise zugesetzt. Nach 30 min Rühren wurde die Mischung in H&sub2;O gegossen, mit 2n HCl angesäuert, mit EtOAc extrahiert und über MgSO&sub4; getrocknet. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie auf mit Säure gewaschenem Silikagel (5 % H&sub3;PO&sub4; in MeOH) gereinigt, wobei 1,82 g (78,8 %) eines weißen Feststoffs erhalten wurden; Fp. 118-120ºC.
NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz): δ 3,5 (q, J = 18,34 Hz, 2H, - &sub2;CONH), 5,06 (q, J = 15,26 Hz, 2H, -N &sub2;-), 7,27 (dd, J = 8,33 Hz, 2,0 Hz, 1H, Ar- ), 7,52 (d, J = 1,93 Hz, 1H, Ar- ), 7,57 (d, J = 8,3 Hz, 1H, Ar- ), 7,61 (t, J = 7,6 Hz, 1H, Ar- ), 7,68 (d, J = 7,72 Hz, 1H, Ar- ), 7,79 (dt, J = 7,76 Hz, 1,2 Hz, 1H, Ar- ), 8,17 (dd, J = 7,8 Hz, 0,9 Hz, 1H, Ar- ), 12,02 (s, 1H, -CONHCO-).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3250 (s), 1730 (s), 1670 (s), 1340 (s), 970 (m), 760 (m).
MS (m/e): 403 (M+H)&spplus;.
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub2;Cl&sub2;N&sub2;O&sub4;x1/3 H&sub2;O: C 55,74; H 3,09; N 6,84
Gefunden: C 55,94; H 3,04; N 6,61.
Die folgenden Verbindungen wurden im wesentlichen auf die gleiche Weise wie jene in Beispiel 1, Schritt f), erhalten.

2-[(4-Brom-2-fluorphenyl)-methyl]-spiro-[isochinolin-4(1H),3'- pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetron

NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz): δ 3,47 (q, J = 18,24 Hz, 2H - &sub2;CONH-), 5,06 (s, 2H, -N &sub2;-), 7,14 (J = 8,2 Hz, 1H, Ar- ), 7,33 (dd, J = 8,28 Hz, 1,71 Hz, 1H, Ar- ), 7,55 (dd, J = 9,9 Hz, 1,8 Hz, 1H, Ar- ), 7,62 (t, J = 7,6 Hz, 1H, Ar- ), 7,68 (d, J = 7,78 Hz, 1H, Ar- ), 7,78 (dt, J = 8,85 Hz, 1,12 Hz, 1H, Ar- ), 8,15 (dd, J = 7,86 Hz, 1,3 Hz, 1H, Ar- ), 12,01 (s, 1H, -CON CO).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3450 (m), 3250 (m), 1730 (s), 1680 (s), 1490 (m), 1345 (m), 1180 (m), 875 (m).
MS (m/e): 430 (M&spplus;), 387 (M&spplus;-CONH), 200 (M&spplus;-CONH, -CH&sub2;C&sub6;H&sub3;BrF).
Analyse:
Berechnet: C 52,92; H 2,80; N 6,50
Gefunden: C 52,61; H 2,70; N 6,46.
Fp. 112-114ºC.

[2-[(4-Brom-2-fluorphenyl)-methyl]-7-chlor]-spiro-[isochinolin- 4(1H),3'-pyrrolldin]-1,2',3,5'(2H)-tetron

NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz): δ 3,41 (q, J = 18,29 Hz, 2H, -CH&sub2;CONH-), 5,05 (s, 2H, -NC &sub2;C&sub6;H&sub3;BrF), 7,15 (t, J = 8,2 Hz, 1H, Ar- ), 7,32 (dd, J = 8,3 Hz, 1,76 Hz, 1H, Ar- ), 7,52 (dd, J = 9,78 Hz, 1,94 Hz, 1H, Ar- ), 7,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H, Ar- ), 7,85 (dd, J = 8,55 Hz, 2,43 Hz, 1H, Ar- ), 8,11 (d, J = 2,3 Hz, 1H Ar- ), 12,04 (s, 1H, -CO CO).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3450 (m), 3620 (s), 1720 (s), 1670 (s), 1430 (m), 775 (m).
MS (m/e): 465 (M+H)&spplus;.
Analyse:
Berechnet: C 49,01; H 2,38; N 6,02
Gefunden: C 48,88; H 2,37; N 5,92.
Fp. 187-188ºC.

[2-[(4-Brom-2-fluorphenyl)-methyl]-6-chlor]-spiro-[isochinolin- 4(1H),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetron

NMR (DMSO-d&sub6;, 200 MHz): δ 3,46 (q, J = 18,3 Hz, 2H, - &sub2;CONH-), 5,06 (s, 2H, -N &sub2;C&sub6;H&sub3;BrF), 7,14 (t, J = 8,0 Hz, 1H, Ar- ), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar- ), 7,57 (dd, J = 8,4 Hz, 1H, Ar- ), 7,68 (dd, J = 8,6 Hz, 1,2 Hz, 1H, Ar- ), 7,98 (s, 1H, Ar- ), 8,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H, Ar- ), 12,0 (s, 1H, -CO CO).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3310 (s,) 1745 (s), 1715 (m), 1675 (s), 1430 (m), 780 (m).
MS (m/e): 465 (M+H)&spplus;.
Analyse:
Berechnet: C 49,01; H 2,38; N 6,02
Gefunden: C 48,93; H 2,37; N 5,97.
Fp. 196-197ºC.

[2-[(4-Brom-2-fluorphenyl)-methyl]-5-fluor]-spiro-[isochinolin- 4(1-),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetron

NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz): δ 3,20 (dd, J = 18,56 Hz, 1H, - &sub2;CONH-), 3,33 (dd, J = 18,56 Hz, 2,74 Hz, 1H, - &sub2;CONH), 5,05 (dd, J = 15,3 Hz, 2H, -N &sub2;-), 7,16 (t, J = 8,27 Hz, 1H, Ar- ), 7,34 (dd, J = 8,32 Hz, 1,72 Hz, 1H, Ar- ), 7,54 (dd, J = 9,85 Hz, 1,88 Hz, 1H, Ar- ), 7,67-7,75 (m, 2H, Ar-H), 8,03 (m, 1H, Ar- ), 12,2 (s, 1H, -CO CO-).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3325 (s), 1730 (s), 1700 (s), 1670 (s), 760 (m).
MS (m/e): 448 (M&spplus;).
Analyse:
Berechnet: C 50,80; H 2,47; N 6,24
Gefunden: C 50,61; H 2,46; N 6,28.
Fp. 202,5-203,5ºC.

[2-[(4-Brom-2-fluorphenyl)-methyl]-6-fluor]-spiro-[isochinolin- 4(1H),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetron

NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz): δ 3,44 (s, 2H, - CONH-), 5,05 (s, 2H, -N -), 7,14 (t, J = 8,42 Hz, 1H, Ar- ), 7,32 (dd, J = 7,58 Hz, 1,26 Hz, 1H, Ar- ), 7,48 (dt, J = 8,64 Hz, 2,1 Hz, 1H, Ar- ), 7,53 (dd, J = 9,89 Hz, 1,89 Hz, 1H, Ar- ), 7,75 (dd, 9,69 Hz, 2,32 Hz, 1H, Ar- ), 8,22 (dd, J = 8,84 Hz, 5,89 Hz, 1H, Ar- ), 12,0 (s, 1H, -CO CO).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3400 (m), 3260 (s), 1735 (s), 1680 (s).
MS (m/e): 448 (M&spplus;), 405 (M&spplus;-CONH).
Analyse:
Berechnet: C 50,80; H 2,47; N 6,24
Gefunden: C 50,73; H 2,52; N 6,16.
Fp. 231-232ºC.

[2-[(4-Brom-2-fluorphenyl)-methyl]-7-fluor]-spiro-[isochinolin- 4(1H),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetron

NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz): δ 3,42 (dd, J = 18,3 Hz, 2H, - &sub2;CONH-), 5,06 (s, 2H, N &sub2;-), 7,15 (t, J = 8,21 Hz, 1H, Ar- ), 7,32 (dd, J = 8,21 Hz, 1,9 Hz, 1H, Ar- ), 7,53 (dd, J = 9,9 Hz, 1,9 Hz, 1H, Ar- ), 7,67 (dt, J = 8,42 Hz, 2,74 Hz, 1H, Ar- ), 7,81 (dd, 8,64 Hz, 4,84 Hz, 1H, Ar- ), 7,89 (dd, J = 8,84 Hz, 2,73 Hz, 1H, Ar- ), 12,01 (s, 1H, -CO CO).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3400 (m), 3270 (s), 1725 (s), 1680 (s).
MS (m/e): 449 (M+H)&spplus;.
Analyse:
Berechnet: C 50,80; H 2,47; N 6,24
Gefunden: C 50,52; H 2,53; N 6,06.
Fp. 189-190ºC.

[2-[(4-Brom-2-fluorphenyl)-methyl]-8-fluor]-spiro-[isochinolin- 4(1H),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetron

NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz): δ 3,5 (dd, J = 18,32 Hz, 2H, - &sub2;CONH-), 5,03 (dd, J = 15,34 Hz, 2H, -N &sub2;-), 7,17 (t, J = 8,21 Hz, 1H, Ar- ), 7,33 (dd, J = 8,21 Hz, 1,47 Hz, 1H, Ar- ), 7,43 (d, J = 8,42 Hz, 1H, Ar- ), 7,46 (d, J = 8,42 Hz, 1H, Ar- ), 7,52-7,56 (m, 2H, Ar- ), 7,79 (m, 1H, Ar- ), 12,04 (s, 1H, -CO CO).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3460 (m), 3380 (s), 1740 (s), 1690 (s).
MS (m/e): 449 (M+H)&spplus;.
Analyse:
Berechnet: C 50,80; H 2,47; N 6,24
Gefunden: C 50,44; H 2,81; N 5,87.

[2-[(4-Brom-2-fluorphenyl)-methyl]-7-methoxy]-spiro-[isochinolin-4(1H),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetron

NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz): δ 3,31 (dd, J = 18,43 Hz, 2H, - CONH-), 3,85 (s, 3H, -O ), 5,06 (s, 2H, -N -), 7,13 (t, J = 8,3 Hz, 1H, Ar- ), 7,31-7,36 (m, 2H, Ar- ), 7,52 (dd, J = 9,8 Hz, 1,9 Hz, 1H, Ar- ), 7,6-7,61 (m, 2H Ar- ), 11,95 (s, 1H, -CO CO-).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3250 (s), 1735 (s).
MS (m/e): 461 (M+H)&spplus;.
Analyse:
Berechnet: C 52,08; H 3,06; N 6,07
Gefunden: C 51,91; H 3,23; N 5,86.
Fp. 160-161ºC.

[6-Brom-2-[(4-Brom-2-fluorphenyl)-methyl]-7-methoxy]-spiro-[isochinolin-4(1H),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetron

NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz): δ 3,38 (dd, J = 18,11 Hz, 2H, - CONH-), 3,96 (s, 3H, -OCH&sub3;), 5,05 (s, 2H, -N -), 7,12 (t, J = 8,24 Hz, 1H, Ar- ), 7,32 (dd, J = 8,08 Hz, 1,65 Hz, 1H, Ar- ), 7,52 (dd, J = 9,8 Hz, 1,95 Hz, 1H, Ar- ), 7,68 (s, 1H, Ar- ), 8,09 (s, 1H, Ar- ), 11,93 (s, 1H -CO CO-).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3400 (m), 3360 (s), 1730 (s), 1680 (s).
MS (m/e): 538 (M+H)&spplus;, 495 (M&spplus;+H-CONH), 467 (M&spplus;+H-CONHCO).
Analyse:
Berechnet: C 44,56; H 2,24; N 5,20
Gefunden: C 44,26; H 2,82; N 4,97.
Fp. 134-136ºC.

2-Methylspiro-[isochinolin-4(1H),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)- tetron

NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz): δ 3,24 (s, 3H, -N- &sub3;), 3,43 (q, J = 18,38 Hz, 2H, - &sub2;CONH-), 7,58-7,64 (m, 2H, Ar- ), 7,74 (dt, J = 7,64 Hz, 1,2 Hz, 1H, Ar- ), 8,15 (dd, J = 7,72 Hz, 0,94 Hz, 1H, Ar- ), 12,0 (s, 1H, -CON CO-).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3340 (s), 1720 (s), 1660 (s), 1310 (s), 765 (m).
MS (m/e): 258 (M&spplus;).
Analyse:
Berechnet: C 60,47; H 3,90; N 10,85
Gefunden: C 60,27; H 4,03; N 10,82.
Fp. 224-225ºC.

2-Ethylspiro-[isochinolin-4(1H),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)- tetron

NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz): δ 1,09 (t, J = 7,0 Hz, 3H, -NCH&sub2; &sub3;), 3,45 (q, J = 18,35 Hz, 2H, - &sub2;CONH-), 4,9 (q, J = 6,9 Hz, 2H, -N &sub2;CH&sub3;), 7,58-7,64 (m, 2H, Ar- ), 7,75 (dt, J = 7,45 Hz, 1,46 Hz, 1H, Ar- ), 8,16 (dd, J = 7,88 Hz, 1,19 Hz, 1H, Ar- ), 11,98 (s, 1H, -CO CO-).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3300 (s), 1730 (s), 1710 (s), 1670 (s), 1465 (m), 760 (m).
MS (m/e): 273 (M+H)&spplus;.
Analyse:
Berechnet: C 61,76; H 4,44; N 10,29
Gefunden: C 61,45; H 4,44; N 10,22.
Fp. 183-185ºC.

2-Propylspiro-[isochinolin-4(1H),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)- tetron

NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz): δ 0,84 (t, J = 7,4 Hz, 3H, -NCH&sub2;CH&sub2; &sub3;), 1,51-1,61 (m, 2H, -NCH&sub2; &sub2;CH&sub3;), 3,35 (q, J = 18,3 Hz, 2H, - &sub2;CONH), 3,85 (t, J = 7,2 Hz, 2H, -N &sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 7,58-7,65 (m, 2H, Ar- ), 7,73 (dt, J = 7,64 Hz, 0,97 Hz, 1H, Ar- ), 8,16 (d, J = 7,84 Hz, 1H, Ar- ), 11,98 (s, 1H -CO CO-).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3320 (s), 1730 (s), 1710 (s), 1460 (s), 755 (m).
MS (m/e): 287 (M+H)&spplus;, 257 (M&spplus;-CH&sub2;CH&sub3;), 243 (M&spplus;-CH&sub2;CH&sub2;-CH&sub3;).
Analyse:
Berechnet: C 62,93; H 4,93; N 9,78
Gefunden: C 62,79; H 5,06; N 9,77.
Fp. 190-192ºC.

2-Butylspiro-[isochinolin-4(1H),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)- tetron

NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz): δ 0,87 (t, J = 7,27 Hz, 3H, -NCH&sub2;CH&sub2;CH&sub2; &sub3;), 1,21-1,31 (m, 2H, -NCH&sub2;CH&sub2; &sub2;CH&sub3;), 1,42-1,52 (m, 2H, -NCH&sub2; &sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 3,44 (q, J = 18,26 Hz, 2H, - &sub2;CONH-), 3,87 (t, J = 7,3 Hz, 2H, -N &sub2;CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;), 7,58-7,64 (m, 2H, Ar- ), 7,75 (dt, J = 7,86 Hz, 1,4 Hz, 1H, Ar- ), 8,15 (dd, J = 7,82 Hz, 1,27 Hz, 1H, Ar- ), 11,97 (s, 1H -CO CO-).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3250 (s), 1730 (s), 1670 (s), 1465 (m), 760 (m).
MS (m/e): 301 (M+H)&spplus;, 271 (M&spplus;-CH&sub2;CH&sub3;), 257 (M&spplus;-CH&sub2;CH&sub2;CH&sub3;).
Analyse:
Berechnet: C 63,99; H 5,37; N 9,33
Gefunden: C 63,87; H 5,31; N 9,25.
Fp. 143-144ºC.

Beispiel 2: 2-Methyl-1,3(2H,4H)-isochinolindion

Wasserfreies Monomethylamin wurde 10 min lang durch eine Lösung von 10,0 g (61,73 mMol) Homophthalsäureanhydrid in 200 ml wasserfreiem THF geführt. Die gebildete Suspension wurde 1 h lang gerührt, und die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in 200 ml DMF aufgenommen und die Suspension 10 h lang bei 180ºC gerührt. Nach Abkühlen wurde die bräunliche Lösung in H&sub2;O gegossen, mit EtOAc extrahiert und über MgSO&sub4; getrocknet. Das Rohprodukt wurde aus Aceton/Ether/Hexan bei 0ºC umkristallisiert, wobei 7,9 g (73,1 %) eines gelben Feststoffs erhalten wurden; Fp. 120-121ºC.
NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz): δ 3,18 (s, 3H, -N &sub3;), 4,12 (s, 2H, - &sub2;CONCH&sub3;), 7,36 (d, J = 7,67 Hz, 1H, Ar- ), 7,47 (t, J = 7,37 Hz, 1H, Ar- ), 7,64 (t, J = 7,45 Hz, 1H, Ar- ), 8,02 (d, J = 7,87 Hz, 1H, Ar- ).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3420 (m), 1720 (s), 1665 (s), 1460 (m), 735 (m).
MS (m/e): 175 (M&spplus;), 118 (M&spplus;-CONCH&sub3;).
Analyse:
Berechnet: C 68,56; H 5,18; N 8,00
Gefunden: C 68,57; H 5,40; N 8,01.
Die folgende Verbindung wurde im wesentlichen auf die gleiche Weise wie jene in Beispiel 2 erhalten.

2-Ethyl-1,3(2H,4H)-isochinolindion

NMR (DMSO-d&sub6;, 200 MHz): δ 1,1 (t, J = 7,0 Hz, 3H, -NCH&sub2; &sub3;), 3,89 (q, J = 6,8 Hz, 2H, -N &sub2;CH&sub3;), 4,11 (s, 2H, - &sub2;CO), 7,34- 7,49 (m, 2H, Ar- ), 7,63 (dt, J = 7,8 Hz, 2,0 Hz, 1H, Ar- ), 8,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H, Ar- ).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3420 (m), 1710 (s), 1650 (s), 1450 (s), 740 (m).
MS (m/e): 189 (M&spplus;), 174 (M&spplus;-CH&sub3;), 146 (M&spplus;-CH&sub3;, -CO), 118 (M&spplus;-CONCH&sub2;CH&sub3;), 90 (M&spplus;-CON(CH&sub2;CH&sub3;)CO).
Analyse:
Berechnet: C 69,83; H 5,86; N 7,40
Gefunden: C 69,64; H 5,73; N 7,36.
Fp. 103-104ºC.

Beispiel 3: 2-Methylspiro-[isochinolin-4(1H),3'- pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetron

Einer kalten (-78ºC) Lösung von 2,5 g (8,62 mMol) 4-(2-Amino-2-oxoethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4-isochinolincarbonsäuremethylester in 80 ml wasserfreiem THF wurden 17,24 ml (17,24 mMol, 1,0 M in THF) Lithiumbis-(trimethylsilyl)- ainid während eines Zeitraums von 10 min zugesetzt. Nach 10 h Rühren bei -78ºC wurde die Mischung in H&sub2;O gegossen, mit 2n HCl angesäuert, mit EtOAc extrahiert und über MgSO&sub4; getrocknet. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (Hexan/EtOAc 1/1), wobei 1,25 g (56,8 %) eines weißen Feststoffs erhalten wurden; Fp. 224-225ºC.
NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz): δ 3,23 (s, 3H, -N- &sub3;), 3,43 (q, J = 18,3 Hz, 2H, - &sub2;CONHCO-), 7,60-7,62 (m, 2H, Ar- ), 7,74 (dt, J = 7,6 Hz, 1,22 Hz, 1H, Ar- ), 8,14 (dd, J = 7,72 Hz, 0,95 Hz, 1H, Ar- ), 12,0 (s, 1H, -CO CO-).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3340 (m), 1725 (s), 1660 (s), 1310 (s), 765 (m).
MS (m/e): 259 (M+H)&spplus;.
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub0;N&sub2;O&sub4;x1/4 H&sub2;O: C 59,42; H 3,91; N 10,66
Gefunden: C 59,44; H 3,97; N 10,54.
Die folgenden Verbindungen wurden im wesentlichen auf die gleiche Weise wie jene in Beispiel 3 erhalten.

7-Chlor-2-methylspiro-[isochinolin-4(1H),3'-pyrrolidin]- 1,2',3,5'(2H)-tetron

NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz): δ 3,23 (s, 3H, -N &sub3;), 3,4 (q, J = 18,26 Hz, 2H, -CH&sub2;CONH-), 7,7 (d, J = 8,45 Hz, 1H, Ar- ), 7,82 (dd, J = 8,51 Hz, 2,38 Hz, 1H, Ar- ), 8,09 (d, J = 2,31 Hz, 1H, Ar- ), 12,02 (brs, 1H, -CON CO-).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3440 (m), 1720 (s), 1660 (s), 1310 (m), 1180 (m), 690 (m).
MS (m/e): 293 (M+H)&spplus;.
Analyse:
Berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub9;N&sub2;ClO&sub4;x1/3 H&sub2;O: C 52,56; H 3,13; N 9,38
Gefunden: C. 52,72; H 3,14; N 9,33.
Fp. 234-236ºC

6-Chlor-2-methylspiro-[isochinolin-4(1H),3'-pyrrolidin]- 1,2',3,5'(2H)-tetron

NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz): δ 3,22 (s, 3H, -N &sub3;), 3,38 (s, 2H, &sub2;CONH-), 7,66 (dd, J = 8,55 Hz, 2,02 Hz, 1H, Ar- ), 7,92 (d, J = 1,97 Hz, 1H, Ar- ), 8,13 (d, J = 8,52 Hz, 1H, Ar- ), 11,99 (s, 1H, -CON CO-).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3350 (m), 1750 (s), 1730 (m), 1660 (s), 1310 (s), 690 (m).
MS (m/e): 293 (M+H)&spplus;.
Analyse:
Berechnet: C 53,35; H 3,10; N 9,57
Gefunden: C 53,43; H 3,09; N 9,38.
Fp. 213-214ºC.

6-Brom-2-methylspiro-[isochinolin-4(1H),3'-pyrrolidin]- 1,2',3,5'(2H)-tetron

NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz): δ 3,22 (s, 3H, -N &sub3;), 3,37 (s, 2H, - CONH-), 7,80 (dd, J = 8,42 Hz, 1,67 Hz, 1H, Ar- ), 8,05 (m, 2H, Ar- ), 11,98 (s, 1H, -CO CO-).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3260 (s), 1720 (s), 1660 (s).
MS (m/e): 337 (M+H)&spplus;.
Analyse:
Berechnet: C 46,31; H 2,69; N 8,31
Gefunden: C 46,04; H 2,66; N 8,01.
Fp. 245-247ºC.

Beispiel 4: 6-Chlor-2-methyl-1,3(2H,4H)-isochinolindion

In ein Glasdruckgefäß wurden 20,0 g (82,47 mMol) 5-Chlor-2- methoxycarbonyl)-benzolessigsäuremethylester und 150 ml MeOH gegeben. Wasserfreies Monomethylamin wurde 30 min lang durch die Mischung geführt. Das Gefäß wurde in ein Ölbad gegeben und 24 h lang auf 75ºC erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung in H&sub2;O gegossen, mit 2n HCl angesäuert, mit EtOAc extrahiert und über MgSO&sub4; getrocknet. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (Hexan/EtOAc 2/1) gereinigt, wobei 11,1 g (64,2 %) eines gelben Feststoffs erhalten wurden; Fp. 167-180ºC.
NMR (DMSO-d&sub6;, 200 MHz): δ 3,18 (s, 3H, -N &sub3;), 4,12 (s, 2H, - &sub2;CO-), 7,52 (m, 2H, Ar- ), 8,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H, Ar- ).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3440 (m), 1665 (s), 1300 (s), 770 (m).
MS (m/e): 209 (M&spplus;), 152 (M&spplus;-CONCH&sub3;), 124 [M&spplus;-CON( &sub3;)CO-].
Analyse:
Berechnet: C 57,30; H 3,85; N 6,68
Gefunden: C 57,10; H 3,79; N 6,69.
Die folgenden Verbindungen wurden im wesentlichen auf die gleiche Weise wie jene in Beispiel 4 erhalten.

7-Chlor-2-methyl-1,3(2H,4H)-isochinolindion

NMR (DMSO-d&sub6;, 200 MHz): δ 3,19 (s, 3H, -N &sub3;), 4,11 (s, 2H, - &sub2;CO-), 7,41 (d, J = 8,6 Hz, 1H, Ar- ), 7,73 (dd, J = 8,2 Hz, 2,2 Hz, 1H, Ar- ), 7,96 (d, J = 1,8 Hz, 1H, Ar- ).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3420 (m), 1710 (m), 1635 (s), 1295 (m), 770 (m).
MS (m/e): 209 (M&spplus;), 152 (M&spplus;-CONCH&sub3;), 124 [M&spplus;-CON(CH&sub3;)CO-].
Analyse:
Berechnet: C 57,30; H 3,85; N 6,68
Gefunden: C 57,34; H 3,84; N 6,60.
Fp. 158-160ºC.

Beispiel 5: (2-Carboxyphenyl)-propandicarbonsäuredimethylester

Einer rasch gerührten kalten Suspension (0ºC) von 30,0 g (149,32 mMol) 2-Brombenzoesäure, 2,14 g (14,93 mMol) Kupfer(I)bromid und 300 ml Dimethylmalonat wurden 10,75 g (358,37 mMol, 80 % in Mineralöl) NaH während eines Zeitraums von 30 min zugesetzt, wobei ein trockener N&sub2;-Strom über die Mischung geführt wurde. Nachdem der Zusatz von NaH abgeschlossen war, wurde die Mischung 10 min lang bei Raumtemperatur und 30 min lang bei 70ºC (externe Ölbad-Temperatur) gerührt. An diesem Punkt war die Suspension zu einer festen Masse geworden, die in 1000 ml H&sub2;O gelöst wurde. Die wässerige Schicht wurde dreimal mit je 500 ml Diethylether extrahiert und mit 2n HCl angesäuert. Die Mischung wurde mit EtOAc extrahiert und über MgSO&sub4; getrocknet. Durch Eindampfen wurde ein grauweißer Feststoff erhalten, der aus Et&sub2;O/Hexan (-20ºC) umkristallisiert wurde, um 34,2 g eines weißen Feststoffs zu ergeben.
NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz): δ [s, 6H, -CH(CO&sub2; &sub3;)&sub2;], 5,72 [s, 1H, - (CO&sub2;CH&sub3;)&sub2;], 7,3 (d, J = 7,76 Hz, 1H, Ar- ), 7,45 (dt, J = 7,66 Hz, 1,12 Hz, 1H, Ar- ), 7,6 (dt, J = 7,66 Hz, 1,45 Hz, 1H, Ar- ), 7,94 (dd, J = 7,8 Hz, 1,33 Hz, 1H, Ar- ), 13,2 (s, 1H, -CO&sub2; ).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3300-2700 (br), 1750 (s), 1730 (s), 1680 (s), 1430 (m), 730 (m).
MS (m/e): 252 (M&spplus;), 220 (M&spplus;-CH&sub3;OH), 188 (M&spplus;-2xCH&sub3;OH).
Analyse:
Berechnet: C 57,14; H 4,80
Gefunden: C 57,05; H 4,78.
Fp. 119-120ºC.
Die folgenden Verbindungen wurden im wesentlichen auf die gleiche Weise wie jene in Beispiel 5 erhalten.

(2-Carboxy-6-fluorphenyl)-propandicarbonsäuredimethylester

NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz): δ 3,68 [s, 6H, (CO&sub2;Me)&sub2;], 5,79 (s, 1H, -Ar- -), 7,12 (dd, J = 10,06 Hz, 2,61 Hz, 1H, Ar- ), 7,33 (dt, J = 8,48 Hz, 2,64 Hz, 1H, Ar- ), 8,03 (dd, 8,77 Hz, 6,17 Hz, 1H, Ar- ).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3400-2700 (br), 1730 (s), 1680 (s), 750 (m).
MS (m/e): 270 (M&spplus;), 238 (M&spplus;-CH&sub3;OH), 210 (M&spplus;-CH&sub3;OH, -CO), 151 (M&spplus;-CH&sub3;OH-CO-CO&sub2;CH&sub3;).
Fp. 121,5-123,0ºC.

(2-Carboxy-6-methoxyphenyl)-propandicarbonsäurediethylester

NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz): δ 1,16 [t, J = 7,02 Hz, 6H, (-CO&sub2;CH&sub2; )&sub2;], 3,79 (s, 3H, -O ), 4,13 [q, J = 7,02 Hz, 4H, (-CO&sub2; CH&sub3;)&sub2;], 5,56 (s, 1H, Ar -), 7,16 (dd, 8,63 Hz, 2,81 Hz, 1H Ar- ), 7,22 (d, J = 8,62 Hz, 1H, Ar- ), 7,42 (d, J = 2,79 Hz, 1H, Ar- ).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3450-2550 (br), 1750 (s), 1730 (s).
MS (m/e): 310 (M&spplus;), 264 (M&spplus;-EtOH), 218 (M&spplus;-2EtOH).
Analyse:
Berechnet: C 58,06; H 5,85
Gefunden: C 57,88; H 5,67.
Fp. 94,5-96,0ºC.

(2-Carboxy-6-bromphenyl)-propandicarbonsäuredimethylester

NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz): δ 3,68 [s, 6H, -(CO&sub2; )&sub2;], 5,74 (s, 1H, Ar- -), 7,5 (d, J = 2,02 Hz, 1H, Ar- ), 7,70 (dd, J = 8,4 Hz, 1,98 Hz, 1H, Ar- ), 7,87 (d, 8,41 Hz, 1H, Ar- ).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3400-2300 (br), 1745 (s), 1720 (s), 1695 (s).
MS (m/e): 330 (M&spplus;), 298 (M&spplus;-CH&sub3;OH).
Analyse:
Berechnet: C 43,53; H 3,35
Gefunden: C 43,56; H 3,23.
Fp. 127-128ºC.

Beispiel 6: 2-[(4-Brom-2-fluorphenyl)-methyl]-1,2,3,4- tetrahydro-1,3-dioxo-4-isochinolincarbonsäuremethylester

Eine Mischung von 5,0 g (19,84 mMol) (2-Carboxyphenyl)- propandicarbonsäuredimethylester und 20 g SOCl&sub2; wurde 1 1/2 h lang am Rückfluß gehalten. Die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum entfernt, und das säurechlorid wurde in 20 ml THF gelöst. In einen zweiten Kolben wurden 4,67 g (22,91 mMol) 4-Brom-2- fluorbenzylamin, 15,96 ml (114,55 mMol) Triethylamin und 150 ml THF gegeben. Der Inhalt des ersten Kolbens wurde zum zweiten Kolben zugesetzt und die Mischung 30 min lang gerührt. Die gebildete Suspension wurde in 1000 ml H&sub2;O gegossen, 10 min lang gerührt und mit 2n HCl angesäuert. Die Mischung wurde mit EtOAc extrahiert und die organische Schicht über MgSO&sub4; getrocknet. Durch Eindampfen wurde ein gelblicher Feststoff erhalten, der aus Aceton/Ether/Hexan bei -20ºC umkristallisiert wurde, um 6,91 g eines weißen Feststoffs zu ergeben; Fp. 149-150ºC.
NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz): δ [3,67, 3,99 (s, 3H, -CO&sub2; , tautomer)], [5,06 (q, J = 15,4 Hz), 5,29 (s), 2H, N- -, tautomer], 5,03 (s, 1H, - CO&sub2;CH&sub3;, tautomer), 7,07-8,44 (m, 7H, Ar- , tautomer).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1675(s), 1610 (s), 1490 (s), 795 (m).
MS (m/e): 405 (M&spplus;), 373 (M&spplus;-MeOH).
Analyse:
Berechnet: C 53,22; H 3,23; N 3,45
Gefunden: C 52,91; H 3,20; N 3,27.
Fp. 149-150ºC.
Die folgenden Verbindungen wurden im wesentlichen auf die gleiche Weise wie jene in Beispiel 6 erhalten.

2-[(4-Brom-2-fluorphenyl)-methyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro- 1,3-dioxo-4-isochinolinessigsäuremethylester

NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz): δ 3,98 (s, 3H, -CO&sub2; ), 5,27 (s, 2H, -N -), 7,08 (t, J = 7,95 Hz, 1H, Ar- ), 7,2 (m, 1H, Ar- ), 7,34 (m, 2H, Ar- , - ), 7,54 (m, 1H, Ar- ), 8,1-8,26 (m, 2H, Ar- ).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1680 (s), 1660 (s), 1610 (s), 785 (m).
MS (m/e): 423 (M&spplus;), 391 (M&spplus;-CH&sub3;OH).
Analyse:
Berechnet: C 50,97; H 2,85; N 3,30
Gefunden: C 50,86; H 2,86; N 3,33.
Fp. 157-158-C.

2-[(4-Brom-2-fluorphenyl)methyl]-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydro- 1,3-dioxo-4-isochinolinessigsäureethylester

NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz): δ [1,07 (t), 1,4 (t), 3H, -CO&sub2;CH&sub2; , tautomer], [3,82 (s), 3,83 (s), 3H, -O , tautomer], [4,1 (q) 4,46 (q), 2H, -CO&sub2; CH&sub3;, tautomer], [5,05 (dd), 5,3 (s), tautomer, -N -], [5,25 (s), 8,2 (brs), 1H, Ar- , Ar =C- ], [7,1 (t), 7,2 (t), tautomer, 1H, Ar- ], 7,35-7,4 (m, 3H, Ar- ), [7,58 (d), 7,62 (d), tautomer, 1H, Ar- ], [7,56 (d), 8,41 (d), tautomer, 1H, Ar- ].
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3450(s), 1680 (s), 1620 (s), 1610 (s).
MS (m/e): 449 (M&spplus;), 403 (M&spplus;-EtOH).
Fp. 139-140ºC.

6-Brom-1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-1,3-dioxo-4-isochinolincarbonsäuremethylester

NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz): δ [3,2 (s), 3,42 (s), 3H, tautomer, N- ], [3,7 (s), 4,01 (s), 3H, tautomer, -CO&sub2; ], [5,33 (s), 1H, tautomer, Ar- -], [7,5 (dd), 7,8 (dd), tautomer, 1H, Ar- ], [8,0 (d), 8,08 (d), 1H Ar- ], [8,51 (d), 7,63 (d), tautomer, 1H, Ar- ].
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1665 (s), 1590 (s), 780 (m).
MS (m/e): 311 (M&spplus;).
Analyse:
Berechnet: C 46,18; H 3,23; N 4,49
Gefunden: C 45,83; H 2,77; N 4,38.
Fp. 190-191ºC.

Beispiel 7: (R)-(+)-2-[(4-Brom-2-fluorphenyl)-methyl]- spiso-[isochinolin-4(1H),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'-tetron; (S)-(-)-2-[(4-Brom-2-fluorphenyl)-methyl]-spiro-[isochinolin-4(1H),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'-tetron

Schritt k) Herstellung von 2-[(4-Brom-2-fluorphenyl)- methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4-isochinolincarbonsäurementhylester

Einer kalten (-78ºC) Lösung von 9,0 g (25,86 mMol) 2-[(4-Brom-2-fluorphenyl)-methyl]-1,3(2H,3H)-isochinolindion in 120 ml wasserfreiem THF wurden 56,91 ml (56,91 mMol, 1,0 M Lösung in THF) Lithiumbis-(trimethylsilyl)-amid während eines Zeitrauins von 10 min tropfenweise zugesetzt. Nach 3 h Rühren wurden 8,48 ml (38,79 mMol) (-)-Menthylchlorkohlensäureester zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde auf RaumtemPeratur erwärmen gelassen. Während dieses Zeitraums nahm die Mischung eine dunkle Farbe an. Sie wurde weitere 30 min lang gerührt und mit H&sub2;O abgeschreckt. Die dunkle Lösung wurde in H&sub2;O gegossen, mit 2n HCl angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über MgSO&sub4; getrocknet. Durch Eindampfen und Reinigung mittels Flash-Chromatographie auf mit Säure gewaschenein Silikagel (5 % H&sub3;PO&sub4; in MeOH) wurden 10,2 g eines klaren Öls erhalten.
NMR (DMSO-d&sub6;, 200 MHz): δ 0,3-1,9 (m, 18H, Menthyl), 4,3-4,6 (m, 1H, -CO&sub2; -), 5,0-5,35 (m, 3H, -N -, Ar CO&sub2;-), 7,1-7,8 (m, 6H, Ar- ), 8,2-8,5 (m, 1H, Ar- ).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1780 (s), 1740 (s), 1690 (s), 835 (m).
MS (m/e): 529 (M&spplus;), 391 (M&spplus;-Menthyl).
Die folgende Verbindung wurde im wesentlichen auf die gleiche Weise wie jene in Beispiel 7, Schritt k), hergestellt.

2-[(4-Brom-2-fluorphenyl)-methyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro- 1,3-dioxo-4-isochinolincarbonsäurementhylester

NMR (DMSO-d&sub6;, 200 MHz): δ 0,3-2,2 (m, 18H, Menthyl), 4,4-4,7 (m, 1H, -CO&sub2; -), 5,0-5,4 (m, 2H, -NCH&sub2;-), 7,1-7,6 (m, 4H, Ar- ), 8,1-8,3 (m, 2H, Ar- ).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3440 (m), 1690 (s), 1620 (s).
MS (m/e): 547 (M&spplus;), 409 (M&spplus;-Menthyl).

Schritt 1) Herstellung von 2-[(4-Brom-2-fluorphenyl)- methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-(menthoxycarbonyl)-1,3-dioxo-4-isochinolinessigsäure-1,1-dimethylethylester

Einer Mischung von 7,62 g (14,37 mMol) 2-[(4-Brom-2- fluorphenyl)-methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4-isochinolincarbonsäurementhylester und 3,96 g (28,74 mMol) K&sub2;CO&sub3; in 100 ml DMF wurden 4,64 g (28,74 mMol) tert.Butylbromacetat zugesetzt. Die Mischung wurde 2 h lang bei 85ºC gerührt, in 1000 ml H&sub2;O gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über MgSO&sub4; getrocknet. Durch Eindampfen und Reinigung mittels Flash-Chromatographie (Hexan/EtOAc:4/1) wurden 6,9 g eines klaren Öls (diastereomere Mischung) erhalten. Die beiden Diastereomere wurden durch präparative HPLC auf einer präp. Pac- Kieselerdesäule (u poraSi/125 Å, 14-20 uKieselerde) durch Elution mit Hexan/CH&sub2;Cl&sub2; getrennt, wobei das weniger polare A-Diastereomer als 2,4 g eines weißen Feststoffs und das polarere Diastereomer B als 2,2 g eines klaren Öls erhalten wurden. Die diastereomere Reinheit wurde durch analytische HPLC auf Dynamax Kieselerde 25 cm x 4,1 mm bestimmt, und es wurde gefunden, daß sie für beide Diastereomere mehr als 99 % betrug.
Spektroskopische Daten: weniger polares A-Diastereomer
NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz): δ 0,42 (m, 1H, Menthyl), 0,56 (d, J = 7,4 Hz, 3H, -CH ), 0,64 (d, J = 7,4 Hz, 3H, -CH ), 0,72 (d, J = 6,2 Hz, 3H, -CH ), 0,92-0,97 (m, 2H, Menthyl), 1,05 [s, 9H, -C( )&sub3;], 1,22-1,39 (m, 3H, Menthyl), 2,5-2,6 (m, 2H, Menthyl), 3,55 (dd, J = 17,02 Hz, 2H, - CO&sub2;-), 4,46 (m, 1H, -O -), 5,10 (dd, J = 15,02 Hz, 2H, -N -), 7,2 (t, J = 8,16 Hz, 1H, Ar- ), 7,33 (dd, J = 8,44 Hz, 1,7 Hz, 1H, Ar- ), 7,53 (dd, J = 9,7 Hz, 1,85 Hz, 1H, Ar- ), 7,6-7,77 (m, 2H, Ar- ), 7,79 (dt, J = 7,67 Hz, 1,35 Hz, 1H, Ar- ), 8,2 (dd, J = 7,77 Hz, 1,0 Hz, 1H, Ar- ).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1715 (s), 1670 (s), 735 (m).
MS (m/e): 644 (M+H)&spplus;, 587 [M+H-C(CH&sub3;)&sub3;]&spplus;.
Fp. 50-51ºC.
Spektroskopische Daten: polareres B-Diastereomer
NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz): δ 0,1 (d, J = 6,6 Hz, 3H, -CH- ), 0,15 (m, 1H, Menthyl), 0,42 (d, J = 6,6 Hz, 3H, -CH ), 0,58-0,61 (m, 1H, Menthyl), 0,64-0,9 (m, 3H, Menthyl), 0,78 (d, J = 6,2 Hz, 3H, -CH ), 1,04 [s, 9H, -C(CH&sub3;)&sub3;], 1,2-1,38 (m, 1H, Menthyl), 1,4 (m, 1H, Menthyl), 1,43-1,47 (m, 2H, Menthyl), 3,54 (dd, J = 17,0 Hz, 2H, - CO&sub2;-), 4,24 (m, 1H, - -), 4,96 (d, J = 14,56 Hz, 1H, -N -), 5,32 (d, J = 14,56 Hz, 1H, -N -), 7,29 (t, J = 7,96 Hz, 1H, Ar- ), 7,35 (dd, J = 8,31 Hz, 1,8 Hz, 1H, Ar- ), 7,53-7,55 (m, 2H, Ar- ), 7,61 (dt, J = 8,29 Hz, 0,9 Hz, 1H, Ar- ), 7,76 (dt, J = 7,65 Hz, 1,4 Hz, 1H, Ar- ), 8,22 (dd, J = 7,85 Hz, 1,2 Hz, 1H, Ar- ).
IR (CHCl&sub3;, cm&supmin;¹): 1715 (s), 1670 (s).
MS (m/e): 643 (M&spplus;), [M&spplus;+H-C(CH&sub3;)&sub3;], 449 [M&spplus;+H-C(CH&sub3;)&sub3;-Menthyl].
Die folgenden Verbindungen wurden im wesentlichen auf die gleiche Weise wie jene in Beispiel 7, Schritt 1), hergestellt.

2-[(4-Brom-2-fluorphenyl)-methyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-4- menthoxycarbonyl)-1,3-dioxo-4-isochinolinessigsäure-1,1-dimethylethylester

Weniger polares A-Diastereomer:
NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz): δ 0,54 (d, J 6,86 Hz, 3H, -CH ), 0,55 (m, 1H, Menthyl), 0,65 (d, J = 6,97 Hz, 3H, -CHCH&sub3;), 0,74 (d, J = 6,38 Hz, 3H, -CH ), 0,8-0,96 (m, 3H, Menthyl), 1,09 [s, 9H, -C( )&sub3;], 1,23-1,4 (m, 3H, Menthyl), 1,5 (m, 2H, Menthyl), 3,5 (d, J = 17,4 Hz, 1H, - CO&sub2;-), 3,73 (d, J = 17,4 Hz, 1H, - CO&sub2;-), 4,46 (dt, J = 10,7 Hz, 4,23 Hz, 1H, -O -), 5,1 (dd, J = 15,0 Hz, 2H, -N -), 7,2 (t, J = 8,15 Hz, 1H, Ar- ), 7,33 (dd, J = 8,3 Hz, 1,76 Hz, 1H, Ar- ), 7,48 (dt, J = 8,52 Hz, 1H, Ar- ), 7,54 (dd, J = 9,75 Hz, 1,85 Hz, 1H, Ar- ), 7,61 (dd, J = 9,58 Hz, 2,46 Hz, 1H, Ar- ), 8,27 (dd, J = 8,81 Hz, 5,8 Hz, 1H, Ar- ).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1750 (s), 1730 (s), 1680 (s), 1620 (s).
MS (m/e): 662 (M+H)&spplus;, 606 [M+H-C(CH&sub3;)&sub3;], 468 [M+H-C(CH&sub3;)&sub3;- Menthyl], 424 [M+H-C(CH&sub3;)&sub3;-Menthyl-CO&sub2;].
Analyse:
Berechnet: C 59,82; H 5,78; N 2,11
Gefunden: C 60,19; H 5,72; N 2,13.
Fp. 54-55ºC.

Polareres Diastereomer: B-Diastereomer

NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz): δ 0,15 (m, 1H, Menthyl), 1,73 (d, J = 6,87 Hz, 3H, -CH ), 0,45 (d, J = 6,92 Hz, 3H, -CH ), 0,6- 0,75 (m, 2H, Menthyl), 0,77 (d, J = 6,55 Hz, 3H, -CH ), 0,8- 0,95 (m, 2H), 1,09 [s, 9H, C( )&sub3;], 1,2-1,35 (m, 1H), 1,4-1,56 (m, 3H, Ar- ), 3,5 (d, J = 17,36 Hz, 1H, - CO&sub2;-), 3,7 (d, J = 17,36 Hz, 1H, - CO&sub2;-), 4,27 (dt, J = 10,54 Hz, 6,61 Hz, 1H, -O -), 5,0 (d, J = 14,67 Hz, 1H, -N -), 5,3 (d, J = 14,67 Hz, 1H, -N -), 7,28 (t, J = 8,0 Hz, 1H Ar- ), 7,36 (dd, J = 8,34 Hz, 1,75 Hz, 1H, Ar- ), 7,50 (dt, J = 8,5 Hz, 2,5 Hz, 1H, Ar- ), 7,54 (dd, J = 9,61 Hz, 1,85 Hz, 1H, Ar- ), 7,6 (dd, J = 9,57 Hz, 2,38 Hz, 1H, Ar- ), 8,3 (dd, J = 8,83 Hz, 5,8 Hz, 1H, Ar- ).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 1745 (s), 1725 (s), 1680 (s), 1610 (s).
MS (m/e): 662 (M+H)&spplus;, 606 [M+H-C(CH&sub3;)&sub3;], 468 [M+H-C(CH&sub3;)&sub3;- Menthyl], 424 [M+H-C(CH&sub3;)&sub3;-Menthyl-CO&sub2;].
Analyse:
Berechnet: C 59,82; H 5,78; N 2,11
Gefunden: C 59,91; H 5,55; N 2,20.
Fp. 49-50ºC.

Schritt m) Herstellung von 2-[(4-Brom-2-fluorphenyl)- methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-(menthoxycarbonyl)-1,3-dioxo-4-isochinolinessigsäure (A-Diastereomer)

Eine Mischung von 7,0 g (10,87 mMol, weniger polar, A-Diastereomer) 2-[(4-Brom-2-fluorphenyl)-methyl]-1,2,3,4-tetrahydro- 4-(menthoxycarbonyl)-1,3-dioxo-4-isochinolinessigsäure-1,1- dimethylethylester, 60 ml CH&sub2;Cl&sub2; und 15 ml CF&sub3;CO&sub2;H wurde 5 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie auf mit Säure gewaschenem Silikagel (5 % P&sub3;PO&sub4; in MeOH) gereinigt, wobei 6,0 g eines weißen Feststoffs erhalten wurden.
NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz): δ 0,5 (q, J = 7,4 Hz, 1H, CH&sub3;), 0,58 (d, J = 6,6 Hz, 3H, -CH ), 0,66 (d, J = 6,6 Hz, 3H, -CH ), 0,71 (d, J = 7,4 Hz, 3H -CH ), 0,82-1,05 (m, 3H, Menthyl), 1,2-1,56 (m, 5H, Menthyl), 3,6 (dd, J = 17,65 Hz, 2H, - CO&sub2;H), 4,46 (dt, J = 10,67 Hz, 3,9 Hz, 1H, -O -), 5,1 (dd, J = 15,2 Hz, 2H, -N -), 7,17 (t, J = 8,2 Hz, 1H, Ar- ), 7,3 (dd, J = 8,28 Hz, 1,7 Hz, 1H Ar- ), 7,53 (dd, J = 9,8 Hz, 1,9 Hz, 1H, Ar- ), 7,6 (m, 2H, Ar- ), 7,77 (dt, J = 7,64 Hz, 1,4 Hz, 1H, Ar- ), 8,17 (dd, J = 8,16 Hz, 1,5 Hz, 1H, Ar- ).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3350-2700 (br), 1745 (s), 1720 (s), 1675 (s), 745 (m).
MS (m/e): 587 (M&spplus;), 449 (M&spplus;-Menthyl).
Analyse:
Berechnet: C 59,19; H 5,31; N 2,38
Gefunden: C 59,30; H 4,99; N 2,28.
Fp. 79-80ºC.
Die folgende Verbindung wurde im wesentlichen auf die gleiche Weise wie jene in Beispiel 7, Schritt m), hergestellt.

2-[(4-Brom-2-fluorphenyl)-methyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-4- (menthoxycarbonyl)-1,3-dioxo-4-isochinolinessigsäure (A-Diastereomer)

NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz): δ 0,51 (m, 1H, Menthyl), 5,5 (d, J = 6,92 Hz, 3H, -CH ), 0,68 (d, J = 6,96 Hz, 3H, -CH ), 0,69 (m, 1H, Menthyl), 0,74 (d, J = 6,46 Hz, 3H, -CH ), 0,8-1,0 (m, 2H, Menthyl), 1,25-1,4 (m, 3H, Menthyl), 1,5 (m, 2H, Menthyl), 3,55 (d, J = 17,9 Hz, 1H, - CO&sub2;H), 3,77 (d, J = 17,9 Hz, 1H, - CO&sub2;H), 4,46 (dt, J = 10,81 Hz, 4,51 Hz, 1H, -O -), 5,07 (dd, J = 15,2 Hz, 2H, -N -), 7,15 (t, J = 8,24 Hz, 1H, Ar- ), 7,31 (dd, J = 8,35 Hz, 1,82 Hz, 1H, Ar- ), 7,46 (dt, J = 8,49 Hz, 2,49 Hz, 1H, Ar- ), 7,54 (dd, J = 9,77 Hz, 1,87 Hz, 1H, Ar- ), 7,61 (dd, J = 9,65 Hz, 2,45 Hz, 1H, Ar- ), 8,25 (dd, J = 8,8 Hz, 5,87 Hz, 1H, Ar- ), 12,75 (brs, 1H, -CO&sub2;H).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3450-2700 (br), 1745 (s), 1720 (s), 1680 (s), 1610 (s).
MS (m/e): 606 (M+H)&spplus;, 468 (M+H-Menthyl).
Analyse:
Berechnet: C 57,43; H 4,99; N 2,31
Gefunden: C 57,40; H 4,76; N 2,35.
Fp. 84-85ºC.

Schritt n) Herstellung von 2-[(4-Brom-2-fluorphenyl)- methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-(menthoxycarbonyl)-1,3-dioxo-4-isochinolinessigsäure (B-Diastereomer)

Eine Mischung von 6,8 g (10,56 mMol, polarer, B-Diastereomer) 2-[(4-Brom-2-fluorphenyl)-methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4- (menthoxycarbonyl)-1,3-dioxo-4-isochinolinessigsäure-1,1-dimethylethylester, 80 ml CH&sub2;Cl&sub2; und 20 ml CF&sub3;CO&sub2;H wurde 5 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen stoffe wurden im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie auf mit Säure gewaschenem Silikagel (5 % P&sub3;PO&sub4; in MeOH) gereinigt, wobei 5,81 g eines weißen Feststoffs erhalten wurden.
NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz): δ 0,16 (d, J = 6,6 Hz, 3H, -CHCH&sub3;), 0,22 (q, J = 7,2 Hz, 1H, - CH&sub3;), 0,42 (d, J = 6,6 Hz, 3H, -CH &sub3;), 0,6 (m, 1H, Menthyl), 0,8 (d, J = 7,2 Hz, 3H, -CH ), 0,7-0,95 (m, 4H, Menthyl), 1,25 (m, 1H, Menthyl), 1,42 (m, 1H, Ar- ), 1,45-1,48 (m, 2H, Menthyl), 3,6 (dd, J = 17,75 Hz, 2H, - CO&sub2;H), 4,25 (dt, J = 10,7 Hz, 3,2 Hz, 1H, -O -), 5,0 (dd, J = 14,7 Hz, 2H, -N -), 7,27 (t, J = 8,05 Hz, 1H, Ar- ), 7,34 (dd, J = 8,28 Hz, 1,7 Hz, 1H, Ar- ), 7,53-7,61 (m, 3H, Ar- ), 7,74 (dt, J = 7,65 Hz, 1,3 Hz, 1H, Ar- ), 8,2 (dd, J = 7,86 Hz, 1,16 Hz, 1H, Ar- ).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3350-2700 (br), 1745 (s), 1720 (s), 1675 (s), 745 (m).
MS (m/e): 588 (M+H)&spplus;, 450 (M+H-Menthyl).
Analyse:
Berechnet: C 59,19; H 5,31; N 2,38
Gefunden: C 59,40; H 5,08; N 2,22.
Fp. 132-133ºC.
Die folgende Verbindung wurde im wesentlichen auf die gleiche Weise wie jene in Beispiel 7, Schritt n), hergestellt.

2-[(4-Brom-2-fluorphenyl)-methyl]-6-fluor-1,2,3,4-tetrahydro-4- (menthoxycarbonyl)-1,3-dioxo-4-isochinolinessigsäure (B-Diastereomer)

NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz): δ 0,19 (d, J = 6,89 Hz, 3H, -CH ), 0,23 (m, 1H, Menthyl), 0,45 (d, J = 6,92 Hz, 3H, -CH ), 0,6 (m, 1H, Menthyl), 0,72 (m, 1H, Menthyl), 0,77 (d, J = 6,52 Hz, 3H, -CH ), 0,8-0,9 (m, 2H, Menthyl), 1,3 (m, 1H, Menthyl), 1,42 (m, 1H, Menthyl), 1,5-1,54 (m, 2H, Menthyl), 3,52 (d, J = 17,92 Hz, 1H, - CO&sub2;H), 3,75 (d, J = 17,92 Hz, 1H, - CO&sub2;H), 4,28 (dt, J = 10,6 Hz, 4,24 Hz, 1H, -O -), 4,93 (d, J = 14,75 Hz, 1H, -N -), 5,29 (d, J = 14,75 Hz, 1H, -N -), 7,25 (t, J = 8,09 Hz, 1H, Ar- ), 7,34 (dd, J = 8,27 Hz, 1,74 Hz, 1H, Ar- ), 7,46 (dt, J = 8,57 Hz, 2,4 Hz, 1H, Ar- ), 7,53 (dd, J = 9,62 Hz, 1,84 Hz, 1H, Ar- ), 7,58 (dd, J = 9,6 Hz, 2,42 Hz, 1H, Ar- ), 8,26 (dd, J = 8,85 Hz, 5,87 Hz, 1H, Ar- ), 12,75 (brs, 1H, -CO&sub2; ).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3450-2700 (br), 1750 (s), 1725 (s), 1680 (s), 1615 (s).
MS (m/e): 606 (M+H)&spplus;, 468 (M+H-Menthyl), 424 (M+H-Menthyl-CO&sub2;)
Analyse:
Berechnet: C 57,43; H 4,99; N 2,31
Gefunden: C 57,09; H 4,72; N 2,34.
Fp. 79-80ºC.

Schritt o) Herstellung von 4-(2-Amino-2-oxoethyl)-2-[(4- brom-2-fluorphenyl)-methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4-isochinolincarbonsäurementhylester (A-Diastereomer)

Eine Mischung von 5,5 g (9,35 mMol, A-Diastereomer) 2-[(4-Brom-2-fluorphenyl)-methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-menthoxycarbonyl-1,3-dioxo-4-isochinolinessigsäure und 30 ml SOCl&sub2; wurde 2 h am Rückfluß gehalten. Die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum entfernt, und das Säurechlorid wurde in 20 ml THF gelöst. In einen zweiten Kolben wurden 100 ml frisch zubereitete, gesättigte NH&sub3;/THF-Lösung gegeben, und der Inhalt des ersten Kolbens wurde langsam zugesetzt. Nach dem Zusatz wurde die Mischung 15 min lang gerührt, in 500 ml H&sub2;O gegossen, mit 2n HCl angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über MgSO&sub4; getrocknet. Durch Eindampfen und Reinigung mittels Flash-Chromatographie (Hexan/EtOAc, 1/1) wurden 4,86 g eines weißen Feststoffs erhalten.
NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz): δ 0,44 (q, J = 7,4 Hz, 1H - CH&sub3;), 0,57 (d, J = 6,6 Hz, 3H, -CH ), 0,64 (d, J = 6,6 Hz, 3H, -CHCH&sub3;), 0,71 (d, J = 7,4 Hz, 3H, CH ), 0,84-1,04 (m, 3H, Menthyl), 1,2-1,4 (m, 2H, Menthyl), 1,42-1,58 (m, 3H, Menthyl), 3,47 (dd, J = 16,57 Hz, 2H, - CONH&sub2;), 4,46 (dt, J = 10,7 Hz, 3,9 Hz, 1H, -O -), 5,05 (dd, J = 15,4 Hz, 2H, -N -), 6,87 (s, 1H, -CON -), 7,27 (m, 2H, Ar- ), 7,43 (d, J = 7,8 Hz, 1H, Ar- ), 7,55 (m, 3H, Ar- , -CON -), 7,76 (dt, J = 7,6 Hz, 1,1 Hz, 1H, Ar- ), 8,13 (dd, J = 7,85 Hz, 1,1 Hz, 1H, Ar- ).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3450 (s), 3320 (s), 1730 (s), 1715 (s), 1670 (s), 745 (m).
MS (m/e): 587 (M+H)&spplus;, 449 (M+H-Menthyl).
Analyse:
Berechnet: C 59,29; H 5,49; N 4,77
Gefunden: C 59,29; H 5,40; N 4,74.
Fp. 94-95ºC.
Die folgende Verbindung wurde im wesentlichen auf die gleiche Weise wie jene in Beispiel 7, Schritt o), hergestellt.

4-(2-Amino-2-oxoethyl)-2-[(4-brom-2-fluorphenyl)-methyl]-6- fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4-isochinolincarbonsäurementhylester (A-Diastereomer)

NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz): δ 0,48 (m, 1H, Menthyl), 0,55 (d, J = 6,89 Hz, 3H, -CH ), 0,68 (d, J = 6,99 Hz, 3H, -CH ), 0,7 (m, 1H, Menthyl), 0,74 (d, J = 6,44 Hz, 3H, -CH ), 0,84-1,0 (m, 2H, Menthyl), 1,25-1,4 (m, 3H, Menthyl), 1,45-1,49 (m, 2H, Menthyl), 3,45 (d, J = 16,6 Hz, 1H, - CONH&sub2;), 3,57 (d, J = 16,6 Hz, 1H, -C CONH&sub2;), 4,47 (dt, J = 10,71 Hz, 4,2 Hz, 1H, -OC -), 5,1 (dd, J = 15,35 Hz, 2H, -N -), 6,93 (s, 1H, -CO ), 7,22-7,3 (m, 2H, Ar- ), 7,35 (dd, J = 9,48 Hz, 2,43 Hz, 1H, Ar- ), 7,44 (dt, J = 8,55 Hz, 2,49 Hz, 1H, Ar- ), 7,51 (s, 1H, -CH&sub2;CO ), 7,53 (dd, J = 9,66 Hz, 1,6 Hz, 1H, Ar- ), 8,21 (dd, J = 8,79 Hz, 5,85 Hz, 1H, Ar- ).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3450 (s), 3380 (s), 1750 (s), 1725 (s), 1675 (s), 1610 (s).
MS (m/e): 605 (M+H)&spplus;, 467 (M+H-Menthyl), 423 (M+H-Menthyl-CO&sub2;).
Analyse:
Berechnet: C 57,53; H 5,16; N 4,63
Gefunden: C 57,52; H 4,99; N 4,58.
Fp. 93-94ºC.

Schritt p) Herstellung von 4-(2-Amino-2-oxoethyl)-2-[(4- brom-2-fluorphenyl)-methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4-isochinolincarbonsäurementhylester (B-Diastereomer)

Eine Mischung von 5,5 g (9,35 mMol, B-Diastereomer) 2-[(4-Brom-2-fluorphenyl)-methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-4-menthoxycarbonyl-1,3-dioxo-4-isochinolinessigsäure und 30 ml SOCl&sub2; wurde 2 h lang am Rückfluß gehalten. Die flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in 20 ml THF gelöst. In einen zweiten Kolben wurden 100 ml frisch zubereitete, gesättigte NH&sub3;/THF-Lösung gegeben, und der Inhalt des ersten Kolbens wurde langsam zugesetzt. Nach dem Zusatz wurde die Mischung 15 min lang gerührt, in 500 ml H&sub2;O gegossen, mit 2n HCl angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über MgSO&sub4; getrocknet. Durch Eindampfen und Reinigung mittels Flash-Chromatographie (Hexan/EtOAc, 1/1) wurden 4,75 g eines weißen Feststoffs erhalten.
NMR (DMSO-d&sub6;, 200 MHz): δ 0,14 (d, J = 6,6 Hz, 3H -CH ), 0,25 (m, 1H, Menthyl), 0,4 (d, J = 6,8 Hz, 3H, -CH ), 0,6 (m, 3H, Menthyl), 0,77 (d, J = 7,0 Hz, 3H, -CH ), 1,3-1,6 (m, 5H, Menthyl), 3,49 (dd, J = 16,6 Hz, 2H, - CONH&sub2;), 4,3 (dt, J = 10,6 Hz, 1H, -O -), 4,9 (d, J = 14,6 Hz, 1H, -N -), 5,26 (d, J = 14,6 Hz, 1H, -N -), 6,85 (s, 1H, -CO ), 7,31 (m, 2H, Ar- ), 7,4 (d, J = 7,4 Hz, 1H, Ar- ), 7,5-7,6 (m, 3H, Ar- , -CO -), 7,7 (dt, J = 7,4 Hz, 2,0 Hz, 1H, Ar- ), 8,14 (dd, J = 7,4 Hz, 1,6 Hz, 1H, Ar- ).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3460 (s), 3315 (s), 1735 (s), 1715 (s), 1675 (s), 745 (s).
MS (m/e): 587 (M+H)&spplus;, 449 (M+H-Menthyl).
Analyse:
Berechnet: C 59,29; H 5,49; N 4,77
Gefunden: C 59,40; H 5,39; N 4,76.
Fp. 151-152ºC.
Die folgende Verbindung wurde im wesentlichen auf die gleiche Weise wie jene in Beispiel 7, Schritt p), hergestellt.

4-(2-Amino-2-oxoethyl)-2-[(2-brom-2-fluorphenyl)-methyl]-6- fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4-isochinolincarbonsäurementhylester (B-Diastereomer)

NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz): δ 0,19 (d, J = 6,89 Hz, 3H -CH ), 0,21 (m, 1H, Menthyl), 0,45 (d, J = 6,95 Hz, 3H, -CH ), 0,6 (m, 1H, Menthyl), 0,7 (m, 1H, Menthyl), 0,78 (d, J = 6,52 Hz, 3H, -CH ), 0,8-0,9 (m, 2H, Menthyl), 1,3 (m, 1H, Menthyl), 1,43 (m, 1H, Menthyl), 1,5-1,57 (m, 2H, Menthyl), 3,43 (d, J = 16,67 Hz, 1H, - CONH&sub2;), 3,55 (d, J = 16,67 Hz, 1H, -CH&sub2;CONH&sub2;), 4,3 (dt, J = 10,49 Hz, 6,42 Hz, 1H, -O -), 4,9 (d, J = 14,78 Hz, 1H, -N -), 5,3 (d, J = 14,78 Hz, 1H, -N -), 6,09 (s, 1H, -CO ), 7,26-7,34 (m, 3H, Ar- ), 7,43 (dt, J = 8,57 Hz, 2,43 Hz, 1H, Ar- ), 7,50 (s, 1H, -CO ), 7,53 (dd, J = 9,6 Hz, 1,73 Hz, 1H, Ar- ), 8,24 (dd, J = 8,81 Hz, 5,9 Hz, 1H, Ar- ).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3485 (s), 3360 (s), 1740 (s), 1730 (s), 1685 (s), 1675 (s), 1615 (s).
MS (m/e): 605 (M+H)&spplus;, 467 (M+H-Menthyl), 423 (M+H-Menthyl-CO&sub2;).
Analyse:
Berechnet: C 57,53; H 5,16; N 4,63
Gefunden: C 57,62; H 4,89; N 4,58.
Fp. 111-112ºC.

Schritt q) Herstellung von (S)-(-)-2-[(4-Brom-2- fluorphenyl)-methyl]-spiro-[isochinolin-4(1H),3'-pyrrolidin]- 1,2',3,5'(2H)-tetron

Einer kalten (-78ºC) Lösung von 3,5 g (5,96 mMol, A-Diastereomer) 4-(2-Amino-2-oxoethyl)-2-[(4-brom-2-fluorphenyl)- methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4-isochinolincarbonsäurementhylester in 80 ml wasserfreiem THF wurden 5,96 ml (5,96 mMol, 1,0 M in THF) Lithiumbis-(trimethylsilyl)-amid während eines Zeitraums von 5 min tropfenweise zugesetzt. Nach 20 h Rühren bei -78ºC wurde die Reaktionsmischung mit 2n HCl abgeschreckt, die Mischung in H&sub2;O gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über MgSO&sub4; getrocknet. Durch Eindampfen und Reinigung mittels Flash-Chromatographie auf mit Säure gewaschenem Silikagel (5 % H&sub3;PO&sub4; in MeOH) wurde ein weißer Feststoff erhalten, der aus Ethylether bei -20ºC einmal umkristallisiert wurde, um 1,1 g eines kristallinen weißen Feststotfs zu ergeben. Die enantiomere Reinheit wurde durch analytische HPLC (Chiralcel OB) bestimmt, und es wurde gefunden, daß sie mehr als 99 % (99,6 % ee) betrug.
NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz): δ 3,4 (dd, J = 18,35 Hz, 2H, - CONH-), 5,06 (s, 2H, -NC -), 7,14 (t, J = 8,21 Hz, 1H, Ar- ), 7,32 (dd, J = 8,34 Hz, 1,67 Hz, 1H, Ar- ), 7,53 (dd, J = 9,83 Hz, 1,87 Hz, 1H, Ar- ), 7,6 (dt, J = 7,85 Hz, 1,03 Hz, 1H, Ar- ), 7,68 (d, J = 7,76 Hz, 1H, Ar- ), 7,77 (dt, J = 7,53 Hz, 1,34 Hz, 1H, Ar- ), 8,15 (dd, J = 7,88 Hz, 1,25 Hz, 1H, Ar- ), 12,01 (s, 1H, -CON CO).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3340 (s), 1735 (s), 1710 (s), 1675 (s), 1490 (m), 1340 (s), 810 (m), 755 (m).
MS (m/e): 430 (M&spplus;), 387 (M&spplus;-CONH).
Analyse:
Berechnet: C 52,92; H 2,80; N 6,50
Gefunden: C 53,01; H 2,75; N 6,45.
[α]²&sup5;D = -63,3 (c=1,02, EtOAc).
Fp. 175-176ºC.
Die folgende Verbindung wurde im wesentlichen auf die gleiche Weise wie jene in Beispiel 7, Schritt q), hergestellt.

(S-(-)-[2-[(4-Brom-2-fluorphenyl)-methyl]-6-fluor]-spiro- [isochinolin-4(1H),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetron

NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz): δ 3,43 (s, 2H, - CONH), 5,05 (s, 2H, -N -), 7,13 (t, J = 8,26 Hz, 1H, Ar- ), 7,33 (dd, J = 8,3 Hz, 1,81 Hz, 1H, Ar- ), 7,47 (dt, J = 8,57 Hz, 2,4 Hz, 1H, Ar- ), 7,53 (dd, J = 9,8 Hz, 1,9 Hz, 1H, Ar- ), 7,75 (dd, J = 9,8 Hz, 2,4 Hz, 1H, Ar- ), 8,22 (dd, J = 8,81 Hz, 5,83 Hz, 1H, Ar- ), 12,0 (s, 1H, -CON CO-).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3325 (s), 1740 (s), 1715 (s), 1675 (s), 1335 (s), 710 (m).
MS (m/e): 449 (M+H)&spplus;.
Analyse:
Berechnet: C 50,80; H 2,47; N 6,24
Gefunden: C 51,00; H 2,64; N 6,11.
[α]²&sup5;D = -41,9 (c=1,0, EtOAc).
Fp. 247-248ºC

Schritt r) Herstellung von (R)-(+ )-2-t(4-Brom-2-fluorphenyl)-methyl]-spiro-[isochinolin-4(1H),3'-pyrrolidin]- 1,2',3,5'(2H)-tetron

Einer kalten (-78ºC) Lösung von 3,0 g (5,11 mMol, B-Diastereomer) 4-(2-Amino-2-oxoethyl)-2-[(4-brom-2-fluorphenyl)- methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4-isochinolincarbonsäurementhylester in 60 ml wasserfreiem THF wurden 5,11 ml (5,11 mMol, 1,0 M in THF) Lithiumbis-(trimethylsilyl)-amid während eines Zeitraums von 5 min tropfenweise zugesetzt. Nach 20 min Rühren bei -78ºC wurde die Reaktionsmischung mit 2n HCl abgeschreckt, die Mischung in H&sub2;O gegossen und mit EtOAc extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über MgSO&sub4; getrocknet. Durch Eindampfen und Reinigung mittels Flash-Chromatographie auf mit Säure gewaschenem Silikagel (5 % H&sub3;PO&sub4; in MeOH) wurde ein weißer Feststoff erhalten, der aus Ethylether bei -20ºC einmal umkristallisiert wurde, um 1,2 g eines kristallinen weißen Feststoffs zu ergeben. Die enantiomere Reinheit wurde durch analytische HPLC (Chiralcel OB) bestimmt, und es wurde gefunden, daß sie mehr als 99 % (99,2 % ee) betrug.
NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz): δ 3,4 (dd, J = 18,35 Hz, 2H, - CONH), 5,06 (s, 2H, -N -), 7,14 (t, J = 8,21 Hz, 1H, Ar- ), 7,32 (dd, J = 8,34 Hz, 1,67 Hz, 1H, Ar- ), 7,5 (dd, J = 9,83 Hz, 1,87 Hz, 1H, Ar- ), 7,6 (dt, J = 7,85 Hz, 1,03 Hz, 1H, Ar- ), 7,68 (d, J = 7,76 Hz, 1H, Ar- ), 7,77 (dt, J = 7,53 Hz, 1,34 Hz, 1H, Ar- ), 8,15 (dd, J = 7,88 Hz, 1,25 Hz, 1H, Ar- ), 12,01 (s, 1H, -CON CO-).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3340 (s), 1735 (s), 1710 (s), 1675 (s), 1490 (m), 1340 (s), 810 (m), 755 (m).
MS (m/e): 430 (M&spplus;), 387 (M&spplus;-CONH).
Analyse:
Berechnet: C 52,92; H 2,80; N 6,50
Gefunden: C 52,75; H 2,54; N 6,26.
[α]²&sup5;D = +62,3 (c=0,8, EtOAc).
Fp. 175-176ºC.
Die folgende Verbindung wurde im wesentlichen auf die gleiche Weise wie jene in Beispiel 7 Schritt r), hergestellt.

(R)-(+)-[2-[(4-Brom-2-fluorphenyl)-methyl]-6-fluor]-spiro- [isochinolin-4(1H),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetron

NMR (DMSO-d&sub6;, 400 MHz): δ 3,43 (s, 2H, - CONH), 5,05 (s, 2H, -N -), 7,13 (t, J = 8,26 Hz, 1H, Ar- ), 7,33 (dd, J = 8,3 Hz, 1,81 Hz, 1H, Ar- ), 7,47 (dt, J = 8,57 Hz, 2,4 Hz, 1H, Ar- ), 7,53 (dd, J = 9,8 Hz, 1,9 Hz, 1H, Ar- ), 7,75 (dd, J = 9,8 Hz, 2,4 Hz, 1H, Ar- ), 8,22 (dd, J = 8,81 Hz, 5,83 Hz, 1H, Ar- ), 12,0 (s, 1H, -CON CO-).
IR (KBr, cm&supmin;¹): 3325 (s), 1740 (s), 1715 (s), 1675 (s), 1335 (s), 710 (m).
MS (m/e): 449 (M+H)&spplus;.
Analyse:
Berechnet: C 50,80; H 2,47; N 6,24
Gefunden: C 51,06; H 2,64; N 6,12.
[α]²&sup5;D = +40,4 (c=1,01, EtOAc).
Fp. 247-248ºC.

Beispiel 8:

Die Kristalle von (-)-2-[(4-Brom-2-fluorphenyl)-methyl]- spiro-[isochinolin-4(1H),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetron wurden aus Ethylether erhalten. Die Daten wurden bei Raumtemperatur auf einem Nicolet R3m Diffraktometer unter Verwendung eines Kristalls mit den Abmessungen 0,35 x 0,42 x 0,50 mm und Cuka (λ = 1,54178 Å) Strahlung gemessen. Eine n-Verfeinerung wurde zur Bestimmung der absoluten Konfiguration durchgeführt. Der Wert für n wurde auf 1,04 für die Struktur verfeinert, wobei C(4)S Stereochemie anzeigt, daß dies die richtige absolute Stereochemie ist [D.Rogers; Acta. Cryst. A37, 734, (1981)].

Claims

1. Verbindung der Formel (I)

und Analoga hievon, wobei der kondensierte Benzolring durch einen kondensierten Thiophen-, Pyridin- oder Furanring ersetzt ist, worin R¹ und R² unabhängig Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, nied.Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatoinen, Trifluormethyl, nied.Alkylthio, wobei nied.Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, Dialkylamino, wobei Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, Nitro, Aryl oder Aryl-(nied.alkyl)-oxy, wobei Aryl 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, und nied.Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, bedeuten; R³ Wasserstoff, nied.Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aryl-(nied.alkyl) oder Halogen-substituiertes Aryl-(nied.alkyl), wobei Aryl 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, und nied.Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, oder einen (nied.Alkyl)-Heterocyclus der Strukturformel

wobei R&sup4; nied.Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, darstellt; X nied.Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Sauerstoff, Schwefel oder NH bedeutet; Y und Z unabhängig Sauerstoff oder Schwefel sind; M und W unabhängig Carbonyl, Thiocarbonyl, Sulfonyl, Sulfoxo oder nied.Alkylen mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen darstellen; mit den Maßgaben, daß (i) M und W nicht beide nied.Alkylen sind, und (ii), wenn M die Bedeutung CH&sub2; hat, W von Sulfonyl verschieden ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon.

2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel (II)

worin R¹ und R² unabhängig Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, nied.Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, nied.Alkylthio, wobei nied.Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, bedeuten; R³ Wasserstoff, nied.Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt; M und W Carbonyl oder Thiocarbonyl sind; n 1 bis 3 ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon.

3. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel (II)

worin R¹ und R² unabhängig Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, nied.Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, nied.Alkylthio, wobei nied.Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, bedeuten; R³ Aryl-(nied.alkyl) oder Dihalogen-substituiertes Aryl-(nied.alkyl), wobei Aryl 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, und nied.Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, darstellt; M und W Carbonyl oder Thiocarbonyl sind; n 1 bis 3 ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon.

4. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel (III)

worin R¹ und R² Wasserstoff oder Halogen bedeuten; R³ nied.Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Dihalogen-substituiertes Benzyl darstellt; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon.

5. Verbindung nach Anspruch 1, welche eine der folgenden ist:

2-[(4-Brom-2-fluorphenyl)-methyl]-spiro-[isochinolin-4(1H),3'- pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetron,

[2-[(4-Brom-2-fluorphenyl)-methyl]-7-chlor]-spiro-[isochinolin- 4(1H),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetron,

[2-[(4-Brom-2-fluorphenyl)-methyl]-6-chlor]-spiro-[isochinolin- 4(1H),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetron,

2-[(3,4-Dichlorphenyl)-methyl]-spiro-[isochinolin-4(1H),3'- pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetron,

[2-[(4-Brom-2-fluorphenyl)-methyl]-5-fluor]-spiro-[isochinolin- 4(1H),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetron,

[2-[(4-Brom-2-fluorphenyl)-methyl]-6-fluor]-spiro-[isochinolin- 4(1H),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetron,

[2-[(4-Brom-2-fluorphenyl)-methyl]-7-fluor]-spiro-[isochinolin- 4(1H),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetron,

[2-[(4-Brom-2-fluorphenyl)-methyl]-8-fluor]-spiro-[isochinolin- 4(1H),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetron,

[6-Brom-2-[(4-Brom-2-fluorphenyl)-methyl]-7-methoxy]-spiro- [isochinolin-4(1H),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetron,

[2-[(4-Brom-2-fluorphenyl)-methyl]-7-methoxy]-spiro-[isochinolin-4(1H),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetron,

(R)-(+)-2-[(4-Brom-2-fluorphenyl)-methyl]-spiro-[isochinolin- 4(1H),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetron,

(S)-(-)-2-[(4-Brom-2-fluorphenyl)-methyl]-spiro-[isochinolin- 4(1H),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetron,

(R)-(+)-[2-[(4-Brom-2-fluorphenyl)-methyl]-6-fluor]-spiro- [isochinolin-4(1H),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetron,

(S)-(-)-[2-[(4-Brom-2-fluorphenyl)-methyl]-6-fluor]-spiro- [isochinolin-4(1H),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetron,

2-Methylspiro-[isochinolin-4(1H),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)- tetron,

6-Chlor-2-methylspiro-[isochinolin-4(1H),3'-pyrrolidin]- 1,2',3,5'(2H)-tetron,

6-Brom-2-methylspiro-[isochinolin-4(1H),3'-pyrrolidin]- 1,2',3,5'(2H)-tetron,

7-Chlor-2-methylspiro-[isochinolin-4(1H),3'-pyrrolidin]- 1,2',3,5'(2H)-tetron,

2-Ethylspiro-[isochinolin-4(1H),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)- tetron,

2-Propylspiro-[isochinolin-4(1H),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)- tetron,

2-Butylspiro-[isochinolin-4(1H),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)- tetron; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon.

6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wenn in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Ammonium-Alkalimetall- oder -Erdalkalimetallsalzes.

7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, welches eines der folgenden umfaßt:

a) Cyclisieren eines Amids der Formel (A)

worin R¹, R², R³, n, M und W wie oben definiert sind, und COOR&sup5; eine Estergruppe bedeutet, unter Verwendung einer geeigneten Base, wobei eine Verbindung der Formel (I), worin Y und Z beide Sauerstoff darstellen, und X die Bedeutung -(CH&sub2;)n-, wobei n 1 bis 3 ist, hat, erhalten wird;

b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (B)

worin R¹, R², R³, M und W wie oben definiert sind, und X die Bedeutung O, S oder NH hat, und Z O oder S ist, mit CYCl&sub2;, worin Y O oder S darstellt, wobei eine Verbindung der Formel (I), worin X O, S oder NH bedeutet, und Y und Z unabhängig O oder S sind, erhalten wird; oder

c) Umsetzen einer Verbindung der Formel (C)

worin R¹, R², R³, M, W, n, Z und COOR&sup5; wie oben definiert sind, unter Verwendung einer geeigneten Base, wobei eine Verbindung der Formel (I), worin Y die Bedeutung O hat, Z O oder S darstellt, und n 1 bis 3 ist, erhalten wird; oder

d) Umsetzen einer Verbindung der Formel D

worin R¹, R², R³, M, W, und COOR&sup5; wie oben definiert sind, mit einer starken Base, wobei eine Verbindung der Formel (I), worin X die Bedeutung -(CH&sub2;)n-, wobei n 1 bis 3 ist, hat, und Y S darstellt, und Z O bedeutet, erhalten wird; oder

e) Umsetzen einer Verbindung der Formel

worin R¹, R², R³, M und W wie oben definiert sind, mit Ammoniumcarbonat und einem Alkalimetallcyanid, wobei eine Verbindung der Formel (I), worin X die Bedeutung -NH- hat, und Y und Z beide Sauerstoff darstellen, erhalten wird; oder

f) Umsetzen einer Verbindung der Formel (F) aufeinanderfolgend mit Cyanwasserstoff, Thionylchlorid und Thioharnstoff, wobei eine Verbindung der Formel (I), worin X die Bedeutung S hat, und Y und Z beide Sauerstoff darstellen, erhalten wird; oder

g) Umsetzen einer Verbindung der Formel (F) mit Trimethylsilylcyanid, gefolgt von HCl/Alkanol und Phosgen oder Thiophosgen, wobei eine Verbindung der Formel (I), worin X die Bedeutung O oder S hat, und Y und Z beide Sauerstoff darstellen, erhalten wird.

8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (XI)

worin R¹ und R² Wasserstoff oder Halogen bedeuten; R³ Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aryl-(nied.alkyl) oder Dihalogen-substituiertes Aryl-(nied.alkyl), wobei Aryl 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, und nied.Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, darstellt, welches Verfahren umfaßt:

a) Umsetzen der Verbindung der Formel (VI)

worin R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, mit einer Base in einem herkömmlichen Lösungsmittel und anschließend Zusetzen eines reaktiven Carbomethoxylierungsmittels, wobei die Verbindung der Formel (VII)

worin R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, erhalten wird;

b) Umsetzen der Verbindung der Formel (VII) mit einer anorganischen Base in einem herkömmlichen Lösungsmittel und anschließend Zusetzen von tert.Butylbromacetat, wobei die Verbindung der Formel (VIII)

worin R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, erhalten wird;

c) Hydrolysieren der Verbindung der Formel (VIII) mit einer organischen Säure in einem herkömmlichen Lösungsmittel, wobei die Verbindung der Formel (IX)

worin R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, erhalten wird;

d) Umsetzen der Verbindung der Formel (IX) mit einem Kopplungsmittel in einem herkömmlichen Lösungsmittel und anschließend Zusetzen von Tetrahydrofuranammonium-Lösung, wobei die Verbindung der Formel (X)

worin R¹, R² und R³ wie oben definiert sind, erhalten wird;

e) Umsetzen der Verbindung der Formel (X) mit einer Base in einem herkömmlichen Lösungsmittel, wobei die Verbindung der Formel (XI) erhalten wird.

9. Verfahren nach Anspruch 8 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (XI), worin R¹ und R² wie in Anspruch 8 definiert sind, und R³ Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, bei welchem die Verbindung der Formel (X), worin R¹ und R² wie oben definiert sind, R³ ein Alkyl darstellt, wie oben definiert, mit einer Base, wie Lithiumbis-(trimethylsilyl)-amid, in einem herkömmlichen Lösungsmittel umgesetzt wird, wobei die Verbindung der Formel (XI), worin R¹ und R² wie oben definiert sind, und R³ ein Alkyl darstellt, wie oben definiert, erhalten wird.

10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (VII)

worin R¹ und R² Wasserstoff oder Halogen bedeuten; R³ Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aryl-(nied.alkyl) oder Dihalogen-substituiertes Aryl-(nied.alkyl), wobei Aryl 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, und nied.Alkyl 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, darstellt; welches Verfahren das Umsetzen der Verbindung der Formel (XII)

worin R¹ und R² wie oben definiert sind, mit Dimethylmalonat und NaH in Anwesenheit einer katalytischen Menge an CuBr, wobei die Verbindung der Formel (XIII)

worin R¹ und R² wie oben definiert sind, erhalten wird, und Umsetzen der Verbindung der Formel (XIII) mit Thionylchlorid und anschließend Zusetzen eines inerten Lösungsmittels, von Triethylainin und eines Amins der Formel R³NH&sub2;, wobei die Verbindung der Formel (VII) erhalten wird, umfaßt.

11. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hievon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfaßt.

12. Verbindung nach Anspruch 1, zur Verwendung bei der Herstellung eines Medikaments zur Prävention oder Linderung von Neuropathie, Nephropathie, Retinopathie oder Katarakten bei einem diabetischen Säuger.

13. Verbindung der Formel

worin eines von Q¹ und Q² die Bedeutung -CZNH&sub2; oder CN hat; das andere von Q¹ und Q² -COOR&sup5; darstellt; Z, R¹, R², R³, M und W wie in Anspruch 1 definiert sind, -COOR&sup5; eine Estergruppe bedeutet, und n 1 bis 3 ist.

14. Verbindung nach Anspruch 13, worin Q¹ die Bedeutung -CONH&sub2; hat, R¹ und R² Wasserstoff oder Halogen darstellen; n 1 ist; M und W beide Carbonyl sind, und R³ nied.Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Benzyl oder Dihalogen-substituiertes Benzyl bedeutet.

15. Verbindung nach Anspruch 13, welche eine der folgenden ist:

4-(2-Amino-2-oxoethyl)-2-[(3,4-dichlorphenyl)-methyl]-1,2,3,4- tetrahydro-1,3-dioxo-4-isochinolincarbonsäuremethylester;

4-(2-Amino-2-oxoethyl)-2-[(4-brom-2-fluorphenyl)-methyl]- 1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4-isochinolincarbonsäuremethylester;

4-(2-Amino-2-oxoethyl)-2-[(4-brom-2-fluorphenyl)-methyl]-7- chlor-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4-isochinolincarbonsäuremethylester;

4-(2-Amino-2-oxoethyl)-2-(4-brom-2-fluorphenyl)-methyl]-6- chlor-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4-isochinolincarbonsäuremethylester;

4-(2-Amino-2-oxoethyl)-2-[(4-brom-2-fluorphenyl)-methyl]-6- fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4-isochinolincarbonsäuremethylester;

4-(2-Amino-2-oxoethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-1,3-dioxo-4- isochinolincarbonsäuremethylester;

4-(2-Amino-2-oxoethyl)-7-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-1,3- dioxo-4-isochinolincarbonsäuremethylester;

4-(2-Amino-2-oxoethyl)-6-chlor-1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-1,3- dioxo-4-isochinolincarbonsäuremethylester;

4-(2-Amino-2-oxoethyl)-2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4- isochinolincarbonsäuremethylester;

4-(2-Amino-2-ethyl--1,2,3,4-tetrahydro-2-propyl-1,3-dioxo-4- isochinolincarbonsäuremethylester;

4-(2-Amino-2-ethyl)-2-butyl-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4- isochinolincarbonsäuremethylester;

4-(2-Amino-2-ethyl)-6-brom-1,2,3,4-tetrahydro-2-methyl-1,3- dioxo-4-isochinolincarbonsäuremethylester;

4-(2-Amino-2-oxoethyl)-2-[(4-brom-2-fluorphenyl)-methyl]- 1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4-isochinolincarbonsäurementhylester; oder

4-(2-Amino-2-oxoethyl)-2-[(4-brom-2-fluorphenyl)-methyl]-6- fluor-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4-isochinolincarbonsäurementhylester.

16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

worin eines von Q¹ und Q² die Bedeutung -CZNH&sub2; oder CN hat, und das andere von Q¹ und Q² -COOR&sup5; darstellt; n 1 bis 3 ist, und H, W, Z, R¹, R², R³ und -COOR&sup5; wie in Anspruch 1 definiert sind, welches Verfahren umfaßt:

a) Umsetzen einer Säure der Formel

worin R¹, R², R³, M, W und -COOR&sup5; wie oben definiert sind, mit einem Kopplungsmittel und Ammoniak, wobei eine entsprechende Verbindung der Formel (I), worin Q¹ die Bedeutung CONH&sub2; hat, erhalten wird; oder

b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (L)

worin R¹, R², M, W und R³ wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel

Br(CH&sub2;)nCOOR&sup5;,

worin n 1 bis 3 ist, und COOR&sup5; eine Estergruppe darstellt, wobei eine Verbindung der Formel (XXIV), worin Q¹ die Bedeutung COOR&sup5; hat, und Q² CN ist, erhalten wird;

c) Umsetzen einer Verbindung der Formel G

worin R¹, R², R³, H, w und -COOR&sup5; wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel

Br(CH&sub2;)nCN,

worin n wie oben definiert ist, wobei eine Verbindung der Formel (XXIV), worin Q¹ die Bedeutung CN hat, und Q² COOR&sup5; darstellt, erhalten wird; oder

d) Überführen von Nitril der Formel (XXIV), worin Q² die Bedeutung CN hat, in ein Amid oder Thioamid der Formel (XXIV), worin Q² CONH&sub2; oder CSNH&sub2; darstellt, auf bekannte Weise; oder

e) Überführen eines Nitrils der Formel (XXIV), worin Q¹ die Bedeutung CN hat, in Thioamid der Formel (XXIV), worin Q¹ CSNH&sub2; darstellt, unter Verwendung von HSP(=S)(OEt)&sub2;/HCl.