DE618979T1 - Verbesserte methode zur herstellung von bestimmten -g(b)-lactam-antibiotika. - Google Patents
Verbesserte methode zur herstellung von bestimmten -g(b)-lactam-antibiotika.Info
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Claims (16)
1. Ein Verfahren zur Herstellung eines ß-Lactam-Antibiotikums,
das einen 7-Amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]-oct-2-en-Kern
umfaßt, dadurch gekennzeichnet, daß Naphthalin oder ein Naphthalinderivat in der Reaktionsmischung
während der Bildung des &bgr;-Lactam-Antibiotikums vorhanden
ist.
2. Ein Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das &bgr;-Lactam-Antibiotikum durch enzymatische Acylierung
eines Cephalosporin-Kerns mit der Säure oder einem Derivat der Säure, die der gewünschten Seitenkette entspricht,
hergestellt wird.
3. Ein Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der &bgr;-Lactam-Antibiotikum-Kern
ausgewählt wird aus der Gruppe, die 7-Aminocephalosporansäure, T-Amino-V-methoxycephalosporansäure, 7-Amino-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure,
7-Aminodesacetoxycephalosporansäure, 3-Chlor-7-amino-3-cephem-4-carbonsäure, 7-Amino-3-
(1,2,3-triazol-4(5)-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
und 7-Amino-3-[2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure
umfaßt.
4. Ein Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Acylierungsmittel, das verwendet
wird, um die &bgr;-Lactam-Antibiotikum-Seitenkette einzuführen,
D-Phenylglycin oder D-4-Hydroxyphenylglycin oder
das Amid, der Methylester, der Ethylester, der Propylester oder der Isopropylester einer dieser Säuren ist.
0S18
5. Ein Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das verwendete Enzym als eine
Penicillin-Acylase oder als eine Ampicillin-Hydrolase klassifiziert werden kann.
6. Ein Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß Enzym aus Escherichia coli, Acetobacter pasteurianus.
Xanthomonas citrii, Kluvvera citrophila.
Bacillus megaterium oder Pseudomonas melanoaenum
verwendet wird.
7. Ein Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß verwendetes Enzym immobilisiert ist.
8. Ein Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchen, die das immobilisierte Enzym tragen, vom
Rest der Reaktionsmischung getrennt werden, welcher den teilchenförmigen festen Komplex zwischen dem gebildeten ß-Lactam-Antibiotikum
und Naphthalin oder einem Naphthalinderivat und fakultativ eine oder mehrere andere teilchenförmige
feste Komponente(n) und eine Flüssigkeit umfaßt, indem dem ß-Lactam-Antibiotikum-Komplex und der (den) anderen
teilchenförmigen festen Komponente(n), falls vorhanden,
eine Teilchengröße gegeben wird, die verschieden ist von der Größe der Teilchen, die das Enzym tragen, und die
Reaktionsmischung unter Verwendung einer Ausrüstung filtriert oder zentrifugiert wird, die die Komponente mit den
größeren Teilchen zurückhalten, seien es die Teilchen, die das immobilisierte Enzym tragen, oder die andere(n) festein)
Komponente(n), und der Rest der Mischung hindurchgelassen
wird.
9. Ein Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Bildung des &bgr;-Lactam-Antibiotikums durch Entfernung
der Schutzgruppe eines geschützten Zwischenproduktes
stattfindet.
10. Ein Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, daß die Bildung des &bgr;-Lactam-Antibiotikums
mit Wasser als dem einzigen Lösungsmittel stattfindet.
11. Ein Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Bildung des ß-Lactam-Antibiotikums
in einem Medium stattfindet, das eine Mischung aus Wasser und einem oder mehreren wassermischbaren organischen
Lösungsmitteln ist.
12. Ein Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß während der Bildung des Cephalosporins
der pH-Wert in der Reaktionsmischung im Bereich von etwa 2,5 bis etwa 9, vorzugsweise im Bereich von etwa
4 bis etwa 7,5 gehalten wird, mit der Maßgabe, daß, wenn das Cephalosporin durch in-situ-Acvlieruna eines Cephalosporin-Kerns
mit der freien Seitenkettensäure als dem Acylierungsmittel hergestellt wird, dann der pH-Wert vorzugsweise
im Bereich von etwa 4 bis etwa 9 liegt.
13. Ein Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das verwendete Naphthalin oder
Naphthalinderivat die Formel besitzt:
Naphthyl-R,
worin Naphthyl- 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl bezeichnet und
R Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, eine verzweigte oder eine unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen, fakultativ mit einer Cyanogruppe substituiert, eine verzweigte oder unverzweigte Alkoxygruppe
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkanoy!gruppe mit
-&Agr;&Igr; bis 6 Kohlenstoffatomen bezeichnet.
14. Ein Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das verwendete Naphthalinderivat
2-Naphthol ist.
15. Ein Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß auf einer molaren Basis das Verhältnis
zwischen der Menge an Naphthalin oder Naphthalinderivat, die in der Reaktionsmischung vorhanden ist, und
der Menge an ß-Lactam-Antibiotikum, die in der Reaktionsmischung vorhanden ist, wenigstens 0,45 beträgt.
der Menge an ß-Lactam-Antibiotikum, die in der Reaktionsmischung vorhanden ist, wenigstens 0,45 beträgt.
16. Ein Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß in der Reaktionsmischung ein
Teil des Naphthalins oder Naphthalinderivats in fester
Form vorliegt.
Teil des Naphthalins oder Naphthalinderivats in fester
Form vorliegt.
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