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DE60319364T2 - Substituierte pyrroline als kinase inhibitoren - Google Patents

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DE60319364T2 DE60319364T DE60319364T DE60319364T2 DE 60319364 T2 DE60319364 T2 DE 60319364T2 DE 60319364 T DE60319364 T DE 60319364T DE 60319364 T DE60319364 T DE 60319364T DE 60319364 T2 DE60319364 T2 DE 60319364T2
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Keith Flemington DEMAREST
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Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung ist auf bestimmte neuartige Verbindungen, Verfahren zur Herstellung derselben und Verfahren zur Behandlung oder Linderung einer Kinase-vermittelten Störung gerichtet. Insbesondere ist diese Erfindung auf substituierte Pyrrolinverbindungen, die als selektive Kinase-Inhibitoren nützlich sind, Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen und Verfahren zur Behandlung oder Linderung einer Kinase-vermittelten Störung gerichtet.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Patentanmeldung WO 00/38675 offenbart disubstituierte Maleimidverbindungen von Formel (A), (B) und (C) als GSK-3(Glykogensynthasekinase-3)-Inhibitoren:
    Figure 00010001
    worin, für Formel (A), R Wasserstoff ist; R2 Wasserstoff, 5-O-n-Pr, 5-Ph, 5-CO2Me oder 5-NO2 ist; R3 Me oder (CH2)3OH ist; und R4 Me, n-Pr, -(CH2)3X ist, worin X ausgewählt ist aus CN, NH2, CO2H, CONH2 oder OH; und worin, für Formel (B), R Wasserstoff ist; R2 Wasserstoff ist; R3 Me oder eine Gruppe -(CH2)3Y ist, worin Y NH2 oder OH ist; und R4 2-Cl oder 2,4-Di-Cl ist.
  • Patentanmeldung WO 00/21927 beschreibt 3-Amino-4-arylmaleimidverbindungen von Formel (I):
    Figure 00020001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Derivat davon, worin: R Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl ist; R1 Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxyalkyl ist; R2 substituiertes oder unsubstituiertes Aryl oder substituiertes oder unsubstituiertes Heterocyclyl ist; R3 Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Alkoxyalkyl, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl, substituiertes oder unsubstituiertes Heterocyclyl oder Aralkyl ist, worin der Arylrest substituiert oder unsubstituiert ist; oder R1 oder R3 zusammen mit dem Stickstoff, an das sie gebunden sind, einen einzelnen oder kondensierten, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring bilden, und ein Verfahren zur Behandlung von Zuständen, die mit der Notwendigkeit zur Inhibition von GSK-3 assoziiert sind, wie etwa Diabetes, Demenzerkrankungen, wie etwa Alzheimer-Krankheit, und manischer Depression.
  • U.S.-Patent 5,057,614 für Davis et al. beschreibt substituierte Pyrrolverbindungen von Formel (I):
    Figure 00030001
    worin R1 Wasserstoff Aryl (beschränkt auf Phenyl), Aralkyl (beschränkt auf Phenylalkyl), Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Haloalkyl, Aminoalkyl, Monoalkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Trialkylaminoalkyl, Aminoalkylaminoalkyl, Azidoalkyl, Acylaminoalkyl, Acylthioalkyl, Alkylsulfonylaminoalkyl, Arylsulfonylaminoalkyl, Mercaptoalkyl, Alkylthioalkyl, Alkylsulfinylalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Alkylsulfonyloxyalkyl, Alkylcarbonyloxyalkyl, Cyanoalkyl, Amidinoalkyl, Isothiocyanatoalkyl, Glucopyranosyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aminocarbonylalkyl, Hydroxyalkylthioalkyl, Mercaptoalkylthioalkyl, Arylthioalkyl oder Carboxyalkylthioalkyl oder eine Gruppe der Formel -(CH2)n-W-Het (a), -(CH2)n-T-C(=V)-Z (b), -(CH2)n-NH-C(=O)-Im (c) oder -(CH2)n-NH-C(=NH)-Ar (d) bedeutet, wobei Het eine Heterocyclylgruppe bedeutet, W NH, S oder eine Bindung bedeutet, T NH oder S bedeutet, V O, S, NH, NNO2, NCN oder CHNO2 bedeutet, Z Alkylthio, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino bedeutet, Im 1-Imidazolyl bedeutet, Ar Aryl bedeutet und n für 2–6 steht; R2 Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, Haloalkyl, Aminoalkyl, Monoalkylaminoalkyl, Dialkylaminoalkyl, Acylaminoalkyl, Alkylsulfonylaminoalkyl, Arylsulfonylaminoalkyl, Mercaptoalkyl, Alkylthioalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aminocarbonylalkyl, Alkylthio oder Alkylsulfinyl bedeutet; R3 eine carbocyclische oder heterocyclische aromatische Gruppe bedeutet; R4, R5, R6 und R7 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Alkoxy, Aryloxy, Haloalkyl, Nitro, Amino, Acylamino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Alkylthio, Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl bedeuten; und eines von X und Y O bedeutet und das andere O, S, (H,OH) oder (H,H) bedeutet; mit der Maßgabe, dass R1 eine von Wasserstoff verschiedene Bedeutung hat, wenn R2 Wasserstoff bedeutet, R3 3-Indolyl oder 6-Hydroxy-3-indolyl bedeutet, R4, R5 und R7 jeweils Wasserstoff bedeuten, R6 Wasserstoff oder Hydroxy bedeutet und X und Y beide O bedeuten und wenn R2 Wasserstoff bedeutet, R3 3-Indolyl bedeutet, R4, R5, R6 und R7 jeweils Wasserstoff bedeuten, X (H,H) bedeutet und Y O bedeutet; sowie pharmazeutisch annehmbare Salze von sauren Verbindungen von Formel I mit Basen und von basischen Verbindungen von Formel (I) mit Säuren, als Proteinkinase-C-Inhibitoren und als therapeutisch wirksame Substanzen zur Verwendung bei der Kontrolle oder Verhinderung entzündlicher, immunologischer, bronchopulmonaler und kardiovaskulärer Störungen.
  • Ein damit zusammenhängendes veröffentlichtes Papier (Davis et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 177–184) offenbarte eine Verbindung von Formel (I), worin R4, R5, R6 und R7 Wasserstoff bedeuten; R1 Methyl bedeuten; X und Y O bedeuten; und R3 3-(7-Aza-1-methylindolyl) bedeutet, als einen Proteinkinase-C-Inhibitor (IC50 = 2,9 μM).
  • Patentanmeldung WO 95/07910 beschreibt Heterocyclylindol-Derivate von Formel (I):
    Figure 00040001
    als antivirale Mittel. Die Herstellung von Verbindungen von Formel (I) schließt die Verwendung von Indolyl(7-azaindolyl)maleimidverbindungen und Bis(7-azaindolyl)maleimidverbindungen als Reaktionszwischenprodukte ein.
  • Die substituierten Pyrrolinverbindungen der vorliegenden Erfindung sind bisher nicht offenbart worden.
  • Demgemäß ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, substituierte Pyrrolinverbindungen, die als ein Kinase- oder Dual-Kinase-Inhibitor (besonders eine Kinase, die ausgewählt ist aus Proteinkinase C oder Glykogensynthasekinase-3; und insbesondere eine Kinase, die ausgewählt ist aus Proteinkinase C α, Proteinkinase C β-II, Proteinkinase C γ oder Glykogensynthasekinase-3β), Verfahren zu deren Herstellung und Verfahren zur Behandlung oder Linderung einer Kinase- oder Dual-Kinase-vermittelten Störung bereitzustellen.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung ist auf substituierte Pyrrolinverbindungen von Formel (I) gerichtet:
    Figure 00050001
    Formel (I) worin
    R ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Ra, -C1-8-Alkyl-Ra, -C2-8-Alkenyl-Ra, -C2-8-Alkinyl-Ra und Cyano;
    Ra ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Dihydropyranyl, Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridinyl, Azaindolyl, Indazolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Dibenzofuryl und Dibenzothienyl;
    R1 -C1-4-Alkyl-R5 ist;
    R5 1 bis 2 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus -O-(C1-4)-Alkyl, -O-Aryl-R6, -N-R7, Hydroxy, -Imidazolyl-R6, -Triazolyl-R6 und -Tetrazolyl-R6;
    R6 1 bis 4 Substituenten ist, die an ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebunden sind, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, -C1-8-Alkyl, -C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, -C(O)H, -C(O)-(C1-8)-Alkyl, -CO2H, -C(O)-O-(C1-8)-Alkyl, -C(O)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(O)-NH(C1-8-Alkyl), -C(O)-N((C1-8)-Alkyl)2, -SO2-(C1-8)-Alkyl, -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-8-Alkyl), -SO2-N(C1-8-Alkyl)2, -(C1-8)-Alkyl-N-R7, -(C1-8)-Alkyl-(halo)1-3 und -(C1-8)-Alkyl-OH;
    mit der Maßgabe, dass, wenn R6 an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, R6 weiter ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -C1-8-Alkoxy, -C1-8-Alkoxy-(halo)1-3, -SH, -S-(C1_8)-Alkyl, -N-R7, Cyano, Halo, Hydroxy, Nitro und Oxo;
    R7 2 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, -C1-8-Alkyl, -C2-8-Alkenyl, -C2-8-Alkinyl, -(C1-8)-Alkyl-OH, -(C1-8)-Alkyl-O-(C1-8)-alkyl, -(C1-8)-Alkyl-NH2, -(C1-8)-Alkyl-NH(C1-8-alkyl), -(C1-8)-Alkyl-N(C1-8-alkyl)2, -(C1-8)-Alkyl-S-(C1-8)-alkyl, -C(O)H, -C(O)-(C1-8)-Alkyl, -C(O)-O-(C1-8)-Alkyl, -C(O)-NH2, -C(O)- NH(C1-8-Alkyl), -C(O)-N(C1-8-Alkyl)2, -SO2-(C1-8)-Alkyl, -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-8-Alkyl), -SO2-N(C1-8-Alkyl)2, -C(N)-NH2, -Cycloalkyl-R8, -(C1-8)-Alkylheterocyclyl-R8, -Aryl-R8, -(C1-8)-Alkylaryl-R8 und -(C1-8)-Alkylheteroaryl-R8;
    R8 1 bis 4 Substituenten ist, die an ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebunden sind, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, -C1-8-Alkyl, -(C1-8)-Alkyl-(halo)1-3 und -(C1-8)-Alkyl-OH;
    mit der Maßgabe, dass, wenn R8 an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, R8 weiter ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -C1-8-Alkoxy, -NH2, -NH-(C1-8-Alkyl), -N-(C1-8-Alkyl)2, Cyano, Halo, -(C1-8)-Alkoxy-(halo)1-3, Hydroxy und Nitro;
    R9 1 bis 2 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, -C1-8-Alkoxy, -NH2, -NH-(C1-8-Alkyl), -N(C1-8-Alkyl)2, Cyano, (Halo)1-3, Hydroxy und Nitro;
    R2 ein Substituent ist, der an ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebunden ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, -C1-8-Alkyl-R5, -C2-8-Alkenyl-R5, -C2-8-Alkinyl-R5, -C(O)H, -C(O)-(C1-8)-Alkyl-R9, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-8-Alkyl-R9), -C(O)-N(C1-8-Alkyl-R9)2, -C(O)-NH(Aryl-R8), -C(O)-Cycloalkyl-R8, -C(O)-Heterocyclyl-R8, -C(O)-Aryl-R8, -C(O)-Heteroaryl-R8, -CO2H, -C(O)-O-(C1-8)-Alkyl-R9, -C(O)-O-Aryl-R8, -CO2-(C1-8)-Alkyl-R9, -SO2-Aryl-R8, -Cycloalkyl-R6, -Aryl-R6 und -(C1-8)-Alkyl-N-R7;
    mit der Maßgabe, dass, wenn R2 an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, R2 weiter ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -C1-8-Alkoxy-R5, -N-R7, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, Oxo, -Heterocyclyl-R6 und -Heteroaryl-R6;
    R3 Wasserstoff ist;
    R4 1 bis 4 Substituenten ist, die an ein Kohlenstoffatom gebunden sind, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, -C1-8-Alkyl-R10, -C2-8-Alkenyl-R10, -C2-8-Alkinyl-R10, -C1-8-Alkoxy-R10, -C(O)H, -C(O)-(C1-8)-Alkyl-R9, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-8-Alkyl-R9), -C(O)-N(C1-8-Alkyl-R9)2, -C(O)-Cycloalkyl-R8, -C(O)-Heterocyclyl-R8, -C(O)-Aryl-R8, -C(O)-Heteroaryl-R8, -C(NH)-NH2, -CO2H, -C(O)-O-(C1-8)-Alkyl-R9, -C(O)-O-Aryl-R8, -SH, -S-(C1-8)-Alkyl-R10, -SO2-(C1-8)-Alkyl-R9, -SO2-Aryl-R8, -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-8-Alkyl-R9), -SO2-N(C1-8-Alkyl-R9)2, -N-R7, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, -Cycloalkyl-R8, -Heterocyclyl-R8, -Aryl-R8 und -Heteroaryl-R8;
    R10 1 bis 2 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, -NH2, -NH(C1-8-Alkyl), -N(C1-8-Alkyl)2, Cyano, (Halo)1-3, Hydroxy, Nitro und Oxo; und
    Y und Z unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus O, S, (H,OH) und (H,H); mit der Maßgabe, dass eines von Y und Z O ist und das andere ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus O, S, (H,OH) und (H,H);
    und pharmazeutisch annehmbare Salze davon;
    worin
    der Begriff "Cycloalkyl" sich auf einen gesättigten oder teilweise ungesättigten monocyclischen Alkylring, der aus 3 bis 8 wasserstoffsubstituierten Kohlenstoffatomen besteht, oder einen gesättigten oder teilweise ungesättigten bicyclischen Ring bezieht, der aus 8 oder 11 wasserstoffsubstituierten Kohlenstoffatomen besteht;
    der Begriff "Heterocyclyl" sich auf ein unsubstituiertes oder substituiertes stabiles 3- bis 7-gliedriges monocyclisches gesättigtes oder teilweise ungesättigtes Ringsystem oder einen stabilen 8- bis 12-gliedrigen bicyclischen gesättigten oder teilweise gesättigten Ring bezieht, wobei wenigstens ein Glied des Ringes ein N-, O- oder S-Atom ist;
    der Begriff "Aryl" sich auf einen aromatischen monocyclischen Ring, der 6 wasserstoffsubstituierte Kohlenstoffatome enthält, ein aromatisches bicyclisches Ringsystem, das 10 wasserstoffsubstituierte Kohlenstoffatome enthält, oder ein aromatisches tricyclisches Ringsystem bezieht, das 14 wasserstoffsubstituierte Kohlenstoffatome enthält; und
    der Begriff "Heteroaryl" sich auf ein unsubstituiertes oder substituiertes stabiles 5- oder 6-gliedriges monocyclisches aromatisches Ringsystem, ein unsubstituiertes oder substituiertes stabiles 9- oder 10-gliedriges benzo-kondensiertes heteroaromatisches Ringsystem (wobei beide Ringe des benzo-kondensierten Systems aromatisch sind), ein bicyclisches hetero-aromatisches Ringsystem und ein unsubstituiertes oder substituiertes stabiles 12- bis 14-gliedriges tricyclisches Ringsystem bezieht, wobei wenigstens ein Glied des Ringes ein N-, O- oder S-Atom ist.
  • Die vorliegende Erfindung ist auf substituierte Pyrrolinverbindungen gerichtet, die als ein selektiver Kinase- oder Dualkinase-Inhibitor nützlich sind; besonders eine Kinase, die ausgewählt ist aus Proteinkinase C oder Glykogensynthasekinase-3; und insbesondere eine Kinase, die ausgewählt ist aus Proteinkinase C α, Proteinkinase C β (z. B. Proteinkinase C β-I und Proteinkinase C β-II), Proteinkinase C γ oder Glykogensynthasekinase-3β.
  • Die vorliegende Erfindung ist auch auf Verfahren zur Herstellung der vorliegenden substituierten Pyrrolinverbindungen und pharmazeutische Zusammensetzungen und Arzneimittel davon gerichtet.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Behandlung oder Linderung einer Kinase-vermittelten Störung. Insbesondere betreffen die Verfahren die Behandlung oder Linderung einer Kinase-vermittelten Störung, wie etwa, aber nicht beschränkt auf, kardiovaskuläre Erkrankungen, Diabetes, mit Diabetes zusammenhängende Störungen, entzündliche Erkrankungen, immunologische Störungen, dermatologische Störungen, onkologische Störungen und ZNS-Störungen.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen Verbindungen von Formel (I) ein, worin R6 vorzugsweise 1 bis 4 Substituenten ist, die an ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebunden sind, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, -C1-4-Alkyl, -C2-4-Alkenyl, -C2-4-Alkinyl, -C(O)H, -C(O)-(C1-4)-Alkyl, -CO2H, -C(O)-O-(C1-4)-Alkyl, -C(O)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(O)-NH(C1-4-Alkyl), -C(O)-N((C1-4)-Alkyl)2, -SO2(C1-4)-Alkyl, -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-4-Alkyl), -SO2-N(C1-4-Alkyl)2, -(C1-4)-Alkyl-N-R7, -(C1-4)-Alkyl-(halo)1-3 und -(C1-4)-Alkyl-OH;
    mit der Maßgabe, dass, wenn R6 an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, R6 weiter ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -C1-4-Alkoxy, -(C1-4)-Alkoxy-(halo)1-3, -SH, -S(C1-4)-Alkyl, -N-R7, Cyano, Halo, Hydroxy, Nitro und Oxo.
  • Bevorzugter ist R6 Wasserstoff.
  • Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen Verbindungen von Formel (I) ein, worin R7 vorzugsweise 2 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, -C1-4-Alkyl, -C2-4-Alkenyl, -C2-4-Alkinyl, -(C1-4)-Alkyl-OH, -(C1-4)-Alkyl-O-(C1-4)-alkyl, -(C1-4)-Alkyl-NH2, -(C1-4)-Alkyl-NH(C1-4-alkyl), -(C1-4)-Alkyl-N(C1-4-alkyl)2, -(C1-4)-Alkyl-S-(C1-4)-alkyl, -C(O)H, -C(O)-(C1-4)-Alkyl, -C(O)-O-(C1-4)-Alkyl, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-(C1-4-Alkyl), -C(O)-N(C1-4-Alkyl)2, -SO2-(C1-4)-Alkyl, -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-4-Alkyl), -SO2-N(C1-4-Alkyl)2, -C(N)-NH2, -Cycloalkyl-R8, -(C1-4)-Alkylheterocyclyl-R8, -Aryl-R8, -(C1-4)-Alkylaryl-R8 und -(C1-4)-Alkylheteroaryl-R8.
  • Bevorzugter ist R7 2 Substituenten, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, -C1-4-Alkyl, -C(O)H, -C(O)-(C1-4)-Alkyl, -C(O)-O-(C1-4)-Alkyl, -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-4-Alkyl) und -SO2-N(C1-4-Alkyl)2.
  • Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen Verbindungen von Formel (I) ein, worin R8 vorzugsweise 1 bis 4 Substituenten ist, die an ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebunden sind, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, -C1-4-Alkyl, -(C1-4)-Alkyl-(halo)1-3 und -(C1-4)-Alkyl-OH;
    mit der Maßgabe, dass, wenn R8 an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, R8 weiter ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -C1-4-Alkoxy, -NH2, -NH(C1-4-Alkyl), -N(C1-4-Alkyl)2, Cyano, Halo, -(C1-4)-Alkoxy-(halo)1-3, Hydroxy und Nitro.
  • Bevorzugter ist R8 Wasserstoff.
  • Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen Verbindungen von Formel (I) ein, worin R9 vorzugsweise 1 bis 2 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, -C1-4-Alkoxy, -NH2, -NH(C1-4-Alkyl), -N(C1-4-Alkyl)2, Cyano, (Halo)1-3, Hydroxy und Nitro.
  • Bevorzugter ist R9 Wasserstoff.
  • Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen Verbindungen von Formel (I) ein, worin R2 vorzugsweise ein Substituent ist, der an ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebunden ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, -C1-4-Alkyl-R5, -C2-4-Alkenyl-R5, -C2-4-Alkinyl-R5, -C(O)H, -C(O)-(C1-4)-Alkyl-R9, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-4-Alkyl-R9), -C(O)-N(C1-4-Alkyl-R9)2, -C(O)-NH(Aryl-R8), -C(O)-Cycloalkyl-R8, -C(O)-Heterocyclyl-R8, -C(O)-Aryl-R8, -C(O)-Heteroaryl-R8, -CO2H, -C(O)-O-(C1-4)-Alkyl-R9, -C(O)-O-Aryl-R8, -SO2-(C1-4)-Alkyl-R9, -SO2-Aryl-R8, -Cycloalkyl-R6, -Aryl-R6 und -(C1-4)-Alkyl-N-R7;
    mit der Maßgabe, dass, wenn R2 an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, R2 weiter ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -C1-4-Alkoxy-R5, -N-R7, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, Oxo, -Heterocyclyl-R6 und -Heteroaryl-R6.
  • Bevorzugter ist R2 ein Substituent ist, der an ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebunden ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, -C1-4-Alkyl-R5, -C2-4-Alkenyl-R5, -C2-4-Alkinyl-R5, -CO2H, -C(O)-O-(C1-4)-Alkyl-R9, -Cycloalkyl-R6, -Aryl-R6 und -(C1-4)-Alkyl-N-R7;
    mit der Maßgabe, dass, wenn R2 an ein Stickstoffatom gebunden ist, ein Quaterniumsalz nicht gebildet wird; und mit der Maßgabe, dass, wenn R2 an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, R2 weiter ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -C1-4-Alkoxy-R5, -N-R7, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, Oxo, -Heterocyclyl-R6 und -Heteroaryl-R6.
  • Am bevorzugtesten ist R2 ein Substituent ist, der an ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebunden ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, -C1-4-Alkyl-R5 und -Aryl-R6; mit der Maßgabe, dass, wenn R2 an ein Stickstoffatom gebunden ist, ein Quaterniumsalz nicht gebildet wird; und mit der Maßgabe, dass, wenn R2 an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, R2 weiter ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -N-R7, Halogen, Hydroxy und -Heteroaryl-R6.
  • Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen Verbindungen von Formel (I) ein, worin R4 1 bis 4 Substituenten ist, die an ein Kohlenstoffatom gebunden sind, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, -C1-4-Alkyl-R10, -C2-4-Alkenyl-R10, -C2-4-Alkinyl-R10, -C1-4-Alkoxy-R10, -C(O)H, -C(O)-(C1-4)-Alkyl-R9, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-4-Alkyl-R9), -C(O)-N(C1-4-Alkyl-R9)2, -C(O)-Cycloalkyl-R8, -C(O)-Heterocyclyl-R8, -C(O)-Aryl-R8, -C(O)-Heteroaryl-R8, -C(NH)-NH2, -CO2H, -C(O)-O-(C1-4)-Alkyl-R9, -C(O)-O-Aryl-R8, -SH, -S-(C1-4)-Alkyl-R10, -SO2-(C1-4)-Alkyl-R9, -SO2-Aryl-R8, -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-4-Alkyl-R9), -SO2-N(C1-4-Alkyl-R9)2, -N-R7, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, -Cycloalkyl-R8, -Heterocyclyl-R8, -Aryl-R8 und -Heteroaryl-R8.
  • Vorzugsweise ist R4 1 bis 4 Substituenten, die an ein Kohlenstoffatom gebunden sind, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, -C1-4-Alkyl-R10, -C2-4-Alkenyl-R10, -C2-4-Alkinyl-R10, -C1-4-Alkoxy-R10, -C(O)H, -CO2H, -NH2, -NH(C1-4-Alkyl), -N(C1-4-Alkyl)2, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, -Cycloalkyl, -Heterocyclyl, -Aryl und -Heteroaryl.
  • Bevorzugter ist R4 1 bis 4 Substituenten, die an ein Kohlenstoffatom gebunden sind, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl-R10, C1-4-Alkoxy-R10, -NH2, -NH(C1-4-Alkyl), -N(C1-4-Alkyl)2, Halogen und Hydroxy.
  • Am bevorzugtesten ist R4 1 bis 4 Substituenten, die an ein Kohlenstoffatom gebunden sind, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl-R10, C1-4-Alkoxy-R10, -NH2, -NH(C1-4)-Alkyl, -N(C1-4-Alkyl)2, Chlor, Fluor und Hydroxy.
  • Ausführungsformen der vorliegenden Erfindungen schließen Verbindungen von Formel (I) ein, worin R10 1 bis 2 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, -NH2, -NH(C1-4-Alkyl), -N(C1-4-Alkyl)2, Cyano, (Halo)1-3, Hydroxy, Nitro und Oxo.
  • Bevorzugter ist R10 1 bis 2 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und (Halo)1-3.
  • Am bevorzugtesten ist R10 1 bis 2 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und (Fluor)3.
  • Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen Verbindungen von Formel (I) ein, worin Y und Z vorzugsweise unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus O, S, (H,OH) und (H,H); mit der Maßgabe, dass eines von Y und Z O ist und das andere ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus O, S, (H,OH) und (H,H).
  • Bevorzugter sind Y und Z unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus O und (H,H); mit der Maßgabe, dass eines von Y und Z O ist und das andere ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus O und (H,H).
  • Am bevorzugtesten sind Y und Z unabhängig ausgewählt aus O.
  • Beispielhafte Verbindungen von Formel (I) schließen Verbindungen ein, die ausgewählt ist aus Formel (Ia): TABELLE 1
    Figure 00150001
    Formel (Ia) worin R, R1, R2, R3 und R4 abhängig ausgewählt sind aus:
    Vbd R1 R3 R R2 R4
    1 HO(CH2)3 H Ph H 2-Cl;
    2 Me2N(CH2)3 H Ph H 2-Cl;
    3 HO(CH2)3 H 1-Naphthyl H H;
    4 Me2N(CH2)3 H 1-Naphthyl H H;
    5 HO(CH2)3 H 3-Benzo[b]thienyl - 5-Cl;
    6 HO(CH2)3 H 3-Indazolyl H H;
    7 HO(CH2)3 H 7-Azaindol-3-yl N-1-Ethyl H;
    8 HO(CH2)3 H Ph H 2-OMe;
    9 HO(CH2)3 H Ph H 3-OMe;
    10 HO(CH2)3 H Ph H 2-Cl-4-F;
    11 HO(CH2)3 H Ph H 2-CF3;
    12 HO(CH2)3 H 2-Pyridinyl H H;
    13 HO(CH2)3 H 2-Pyridinyl H 3-Cl-5-CF3;
    14 HO(CH2)3 H 2-Thienyl H H;
    15 HO(CH2)3 H 3-Thienyl H 2,5-Cl2;
    16 HO(CH2)3 H 1H-Pyrazol-3-yl N-1-HO(CH2)3 H;
    17 HO(CH2)3 H 1H-Imidazol-2-yl H H;
    18 HO(CH2)3 H 1H-Imidazol-4-yl N-1-HO(CH2)3 H;
    19 HO(CH2)3 H 1H-Imidazol-4-yl N-1-HO(CH2)2 H;
    22 HO(CH2)3 H (CH)2Ph H 4-F;
    23 HO(CH2)3 H 3,4-Dihydro-2H-pyran-6-yl H H;
    24 HO(CH2)3 H 3-1H-Pyrrolyl H H;
    25 HO(CH2)3 H 2-Benzo[b]furyl H H;
    26 HO(CH2)3 H 1H-Pyrazol-3-yl N-1-CH3 H;
    27 HO(CH2)3 H CN - -
    28 HO(CH2)3 H Dibenzo[b,d]thien-4-yl H H;
    29 HO(CH2)3 H 4-Dibenzofuryl H H;
    30 MeO(CH2)3 H Ph H 2-OH;
    31 MeO(CH2)3 H Ph H 3,4-(OMe)2;
    32 HO(CH2)3 H Ph H 3,4-(OH)2;
    34 Boc-NH(CH2)3 H Ph H 2-OMe;
    35 MeOC(O)-NH(CH2)3 H Ph H 2-OMe;
    36 Boc-NH(CH2)3 H Ph H 2-CF3;
    37 MeOC(O)-NH(CH2)3 H Ph H 2-CF3;
    38 H2N(CH2)3 H Ph H 2-OMe;
    39 H2N-SO2-NH(CH2)3 H Ph H 2-OMe
    40 HO(CH2)3 H Pyrimidin-5-yl 2-OMe 4-OMe
    41 HO(CH2)3 H Pyrimidin-5-yl H H
    42 HO(CH2)3 H Chinolin-8-yl H H
    43 HO(CH2)3 H Benzo[b]thiophen H H
    44 HO(CH2)3 H Isoxazol-4-yl 3-Me 5-Me
    45 HO(CH2)3 H 2-Oxo-2H-pyran-3-yl H H
    46 HO(CH2)3 H 1H-Pyrrol-3-yl 1-Me H
    48 HO(CH2)3 H 1H-Pyrrol-3-yl 1-Benzyl H
    49 HO(CH2)3 H Oxazol-5-yl 2-Phenyl H
    50 HO(CH2)3 H 5,6-Dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-2-yl H H
    51 HO(CH2)3 H 5,6-Dihydro[1,4]dioxin-2-yl H H
    52 HO(CH2)3 H 1H-Pyrazol-4-yl 1-Me H
    53 HO(CH2)3 H Furan-2-yl H H
    54 HO(CH2)3 H 4,5,6,7-Tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl H H
    55 HO(CH2)3 H Thiazol-2-yl H H
    56 HO(CH2)3 H Pyrimidin-2-yl H H
    65 PhO(CH2)3 H 5,6-Dihydro-4H-pyrrolo-[1,2-b]pyrazol-2-yl H H
    66 HO(CH2)3 H 2H-Pyrazol-3-yl 2-Me H
    67 HO(CH2)3 H 3-Furan-3-yl H H
    68 HO(CH2)3 H 1H-Pyrimidin-2,4-dion-5-yl H H
    70 HO(CH2)3 H CH3(CH2)3 - -
    71 MeO(CH2)2 H Pyrimidin-5-yl 2-MeO 4-MeO
    75 2-(4-Fluorphenoxy)ethyl H Pyrimidin-5-yl 2-MeO 4-MeO
    76 PhO(CH2)3 H Pyrimidin-5-yl 2-MeO 4-MeO
    77 MeC(O)-NH(CH2)3 H Ph H 2-OMe
    78 HC(O)-NH(CH2)3 H Ph H 2-OMe
    79 MeSO2-NH(CH2)3 H Ph H 2-OMe
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in der Form pharmazeutisch annehmbarer Salze vorliegen. Zur Verwendung in der Medizin beziehen sich die Salze der Verbindungen dieser Erfindung auf nicht-toxische „pharmazeutisch annehmbare Salze" (Ref. International J. Pharm., 1986, 33, 201–217; J. Pharm. Sci., 1997 (Jan), 66, 1, 1). Andere Salze können jedoch bei der Herstellung von Verbindungen gemäß dieser Erfindung oder von deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen nützlich sein. Repräsentative organische oder anorganische Säuren schließen Salz-, Bromwasserstoff-, Iodwasserstoff-, Perchlor-, Schwefel-, Salpeter-, Phosphor-, Essig-, Propion-, Glykol-, Milch-, Bernstein-, Malein-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Citronen-, Benzoe-, Mandel-, Methansulfon-, Hydroxyethansulfon-, Benzolsulfon-, Oxal-, Pamoa-, 2-Naphthalinsulfon-, p-Toluolsulfon-, Cyclohexansulfamid-, Salicyl-, Saccharin- oder Trifluoressigsäure ein, sind aber nicht hierauf beschränkt. Repräsentative organische oder anorganische Basen schließen basische oder kationische Salze, wie etwa Benzathin, Chloroprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglumin, Procain, Aluminium, Calcium, Lithium, Magnesium, Kalium und Zink ein, sind aber nicht hierauf beschränkt.
  • Während irgendeines der Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung kann es notwendig und/oder wünschenswert sein, empfindliche oder reaktive Gruppen auf irgendeinem der betroffenen Moleküle zu schützen. Dies kann mittels herkömmlicher Schutzgruppen erreicht werden, wie etwa denjenigen, die beschrieben sind in Protective Groups in Organic Chemistry, Hrg. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; und T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Die Schutzgruppen können in einem geeigneten Stadium unter Verwendung von im Stand der Technik bekannten Methoden abgespalten werden.
  • Überdies können einige der kristallinen Formen für die Verbindungen als Polymorphe existieren und sollen als solche in der vorliegenden Erfindung eingeschlossen sein. Zusätzlich können einige der Verbindungen Solvate mit Wasser (d. h. Hydrate) oder üblichen organischen Lösemitteln bilden, und solche Solvate sollen ebenfalls im Schutzumfang dieser Erfindung eingeschlossen sein.
  • Der Begriff „unabhängig" bedeutet, dass, wenn eine Gruppe mit mehr als einem Substituenten substituiert ist, die Substituenten gleich oder verschieden sein können. Der Begriff „abhängig" bedeutet, dass die Substituenten in einer angegebenen Kombination von Strukturvariablen spezifiziert sind.
  • Sofern nicht anders angegeben, bezieht sich der Begriff „Alkyl" auf eine gesättigte, gerade oder verzweigte Kette, die ausschließlich aus 1–8 wasserstoffsubstituierten Kohlenstoffatomen; vorzugsweise 1–6 wasserstoffsubstituierten Kohlenstoffatomen; und am bevorzugtesten 1–4 wasserstoffsubstituierten Kohlenstoffatomen besteht. Der Begriff „Alkenyl" bezieht sich auf eine teilweise ungesättigte, gerade oder verzweigte Kette, die ausschließlich aus 2–8 wasserstoffsubstituierten Kohlenstoffatomen besteht, die wenigstens eine Doppelbindung enthält. Der Begriff „Alkinyl" bezieht sich auf eine teilweise ungesättigte, gerade oder verzweigte Kette, die ausschließlich aus 2–8 wasserstoffsubstituierten Kohlenstoffatomen besteht, die wenigstens eine Dreifachbindung enthält. Der Begriff „Alkoxy" bezieht sich auf -O-Alkyl, worin Alkyl wie oben definiert ist. Der Begriff „Hydroxyalkyl" bezieht sich auf Reste, in denen die Alkylkette mit einem Hydroxyrest endet, mit der Formel HO-Alkyl, worin Alkyl wie oben definiert ist. Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylketten sind fakultativ innerhalb der Alkylkette oder auf einem endständigen Kohlenstoffatom substituiert.
  • Der Begriff „Cycloalkyl" bezieht sich auf einen gesättigten oder teilweise ungesättigten monocyclischen Alkylring, der aus 3–8 wasserstoffsubstituierten Kohlenstoffatomen besteht, oder einem gesättigten oder teilweise ungesättigten bicyclischen Ring, der aus 8 oder 11 wasserstoffsubstituierten Kohlenstoffatomen besteht. Beispiele schließen Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl ein und sind nicht hierauf beschränkt.
  • Der Begriff „Heterocyclyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf ein unsubstituiertes oder substituiertes stabiles drei- bis siebengliedriges monocyclisches gesättigtes oder teilweise ungesättigtes Ringsystem, das aus Kohlenstoffatomen und von einem bis drei Heteroatomen, ausgewählt aus N, O oder S, besteht, oder ein stabiles acht- bis zwölfgliedriges bicyclisches gesättigtes oder teilweise gesättigtes Ringsystem, das aus Kohlenstoffatomen und von einem bis vier Heteroatomen, ausgewählt aus N, O oder S, besteht. In entweder den monocyclischen oder bicyclischen Ringen können die Stickstoff- oder Schwefel-Heteroatome gegebenenfalls oxidiert sein, und das Stickstoffheteroatom kann gegebenenfalls quaternisiert sein. Bevorzugt sind gesättigte oder teilweise ungesättigte Ringe mit fünf oder sechs Gliedern, von denen wenigstens ein Glied ein N-, O- oder S-Atom ist und die gegebenenfalls ein zusätzliches N-, O- oder S-Atom enthalten; gesättigte oder teilweise ungesättigte bicyclische Ringe mit neun oder zehn Gliedern, von denen wenigstens ein Glied ein N-, O- oder S-Atom ist und die gegebenenfalls ein oder zwei zusätzliche N-, O- oder S-Atome enthalten; wobei besagte neun- oder zehngliedrige bicyclische Ringe einen aromatischen Ring und einen nicht-aromatischen Ring aufweisen können. In einer weiteren Ausführungsform dieser Erfindung weist das zuvor definierte Heterocyclyl als das zusätzliche Heteroatom N auf, wobei höchstens zwei Stickstoffatome benachbart sind. Beispiele schließen Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, 1,3-Dioxolanyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, 5,6-Dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazolyl und 4,5,6,7-Tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridinyl ein und sind nicht hierauf beschränkt.
  • Der Begriff „Aryl" bezieht sich auf einen aromatischen monocyclischen Ring, der 6 wasserstoffsubstituierte Kohlenstoffatome enthält, ein aromatisches bicyclisches Ringsystem, das 10 wasserstoffsubstituierte Kohlenstoffatome enthält, und ein aromatisches tricyclisches Ringsystem, das 14 wasserstoffsubstituierte Kohlenstoffatome enthält. Beispiele schließen Phenyl, Naphthalinyl oder Anthracenyl ein und sind nicht hierauf beschränkt.
  • Der Begriff „Heteroaryl", wie hierin verwendet, steht für ein unsubstituiertes oder substituiertes stabiles fünf- oder sechsgliedriges monocyclisches aromatisches Ringsystem oder ein unsubstituiertes oder substituiertes stabiles neun- oder zehngliedriges Benzo-kondensiertes heteroaromatisches Ringsystem (wobei beide Ringe des benzo-kondensierten Systems aromatisch sind) oder bicyclisches heteroaromatisches Ringsystem und unsubstituierte oder substituierte stabile zwölf- bis vierzehngliedrige tricyclische Ringsysteme, die aus Kohlenstoffatomen und von einem bis vier Heteroatomen, ausgewählt aus N, O oder S, bestehen und wobei die Stickstoff- oder Schwefel-Heteroatome irgendeines dieser Heteroaryle gegebenenfalls oxidiert sein können, und das Stickstoff-Heteroatom gegebenenfalls quaternisiert sein kann. Bevorzugtes Heteroaryl sind aromatische monocyclische Ringe, die fünf Glieder enthalten, von denen wenigstens ein Glied ein N-, O- oder S-Atom ist und die gegebenenfalls ein, zwei oder drei zusätzliche N-Atome enthalten; ein aromatischer monocyclischer Ring mit sechs Gliedern, von denen ein, zwei oder drei Glieder N-Atome sind; ein aromatischer bicyclischer Ring mit neun Gliedern, von denen wenigstens ein Glied ein N-, O- oder S-Atom ist und der gegebenenfalls ein, zwei oder drei zusätzliche N-Atome enthält; ein aromatischer bicyclischer Ring mit zehn Gliedern, von denen ein, zwei, drei oder vier Glieder N-Atome sind; oder ein aromatisches tricyclisches Ringsystem, das 13 Glieder enthält, von denen wenigstens ein Glied ein N-, O- oder S-Atom ist und das gegebenenfalls ein, zwei oder drei zusätzliche N-Atome enthält. In einer weiteren Ausführungsform dieser Erfindung weisen die zuvor definierten Heteroaryle als zusätzliches Heteroatom N auf, wobei höchstens zwei Stickstoffatome benachbart sind. Beispiele schließen Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Indazolyl, Benzo(b)thienyl, Benzofuryl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Chinazolinyl, Dibenzofuryl oder Dibenzo[b,d]thienyl ein und sind nicht hierauf beschränkt.
  • Das „Carboxyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf die endständige organische Restegruppe: R-C(O)OH.
  • Wann immer der Begriff „Alkyl" oder „Aryl" oder eine ihrer Präfixwurzeln in einem Namen eines Substituenten auftaucht (z. B. Aralkyl, Alkylamino), soll er/sie so interpretiert werden, dass er/sie diejenigen Beschränkungen einschließt, die oben für „Alkyl" und „Aryl" angegeben sind. Angegebenen Anzahlen von Kohlenstoffatomen (z. B. C1-C6) sollen sich unabhängig auf die Anzahl von Kohlenstoffatomen in einem Alkyl- oder Cycloalkylrest oder auf dem Alkylteil eines größeren Substituenten, in dem Alkyl als seine Präfixwurzel auftaucht, beziehen.
  • Sofern nicht anders angegeben, wird, unter den Standardnomenklaturregeln, die in dieser gesamten Offenbarung verwendet werden, der Endabschnitt der bezeichneten Seitenkette zunächst beschrieben, gefolgt von der benachbarten Funktionalität hin zum Bindungspunkt. So bezieht sich zum Beispiel ein „Phenyl-(C1-6)-alkylamido-(C1-6)-alkyl"-Substituent auf eine Gruppe der Formel:
    Figure 00220001
  • Wenn der Bindungspunkt des Substituenten nicht auf andere Weise klar ist, wird eine gestrichelte Linie verwendet, um den Bindungspunkt anzuzeigen, gefolgt von der benachbarten Funktionalität und endend mit der endständigen Funktionalität, wie etwa zum Beispiel -(C1-4)-Alkyl-NH-(C1-4)-alkyl.
  • Es ist beabsichtigt, dass die Definition irgendeines Substituenten oder irgendeiner Variablen an einer bestimmten Stelle in einem Molekül unabhängig von seinen/ihren Definitionen an anderer Stelle in jenem Molekül ist. Selbstverständlich können Substituenten und Substitutionsmuster auf den Verbindungen dieser Erfindung von einem Durchschnittsfachmann ausgewählt werden, um Verbindungen bereitzustellen, die chemisch stabil sind und die ohne Weiteres mit Techniken, die im Stand der Technik bekannt sind, sowie denjenigen Methoden, die hierin angegeben sind, synthetisiert werden können.
  • Eine Ausführungsform der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff und irgendeine der oben beschriebenen Verbindungen umfasst. Veranschaulichend für die Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, die hergestellt ist durch Vermischen irgendeiner der oben hergestellten Verbindungen und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffes. Eine weitere Veranschaulichung der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, das das Vermischen irgendeiner der oben beschriebenen Verbindungen und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffes umfasst. Weiter veranschaulichend für die vorliegende Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere Verbindungen dieser Erfindung zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff umfassen.
  • Wie hierin verwendet, soll der Begriff „Zusammensetzung" ein Produkt umfassen, das die spezifizierten Inhaltsstoffe in den spezifizierten Mengen umfasst, sowie jedes Produkt, das, direkt oder indirekt, aus Kombinationen der spezifizierten Inhaltsstoffe in den spezifizierten Mengen resultiert.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind selektive Kinase-Inhibitoren, und einige Verbindungen sind Dual-Kinase-Inhibitoren, die nützlich sind in einem Verfahren zur Behandlung oder Linderung einer Kinase- oder Dual-Kinase-vermittelten Störung. Insbesondere ist die Kinase ausgewählt aus Proteinkinase C und Glykogensynthasekinase-3. Insbesondere ist die Kinase ausgewählt aus Proteinkinase C α, Proteinkinase C β (z. B. Proteinkinase C β-I und Proteinkinase C β-II), Proteinkinase C γ oder Glykogensynthasekinase-3 β.
  • Proteinkinase-C-Isoformen
  • Von Proteinkinase C ist bekannt, dass sie eine Schlüsselrolle in der intrazellulären Signalübertragung (Zell-Zell-Signalübertragung), Genexpression und in der Steuerung von Zelldifferentiation und -wachstum spielt. Die PKC-Familie besteht aus zwölf Isoformen, die weiter in drei Unterfamilien klassifiziert sind: die calciumabhängigen klassischen PKC-Isoformen alpha (α), beta-I (β-I), beta-II (β-II) und gamma (γ); die calciumabhängigen PKC-Isoformen delta (δ), epsilon (ε), eta (η), theta (θ) und mu (μ); und die atypischen PKC-Isoformen zeta (ζ), lambda (λ) und iota (ι).
  • Bestimmte Erkrankungszustände neigen dazu, mit der Erhöhung bestimmter PKC-Isoformen assoziiert zu sein. Die PKC-Isoformen zeigen unterschiedliche Gewebeverteilung, subzelluläre Lokalisierung und aktivierungsabhängige Cofaktoren. Die α- und β-Isoformen von PKC werden zum Beispiel selektiv in Gefäßzellen induziert, die mit Agonisten wie Gefäßendothelwachstumsfaktor (VEGF) stimuliert werden (P. Xia, et al., J. Clin. Invest., 1996, 98, 2018), und sind bei Zellwachstum, Differentiation und Gefäßdurchlässigkeit impliziert worden (H. Ishii, et al., J. Mol. Med., 1998, 76, 21). Die erhöhten Blutglucosespiegel, die bei Diabetes anzutreffen sind, führen zu einer isoformspezifischen Erhöhung der β-II-Isoform in Gefäßgeweben (Inoguchi, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1992, 89, 11059–11065). Eine mit Diabetes verknüpfte Erhöhung der β-Isoform in menschlichen Thrombozyten ist mit deren veränderter Reaktion auf Agonisten korreliert worden (Bastyr III, E. J. und Lu, J., Diabetes, 1993, 42 (Suppl. 1) 97A). Vom menschlichen Vitamin-D-Rezeptor ist gezeigt worden, dass er selektiv durch PKCβ phosphoryliert wird. Diese Phosphorylierung ist mit Veränderungen in der Funktion des Rezeptors verknüpft worden (Hsieh, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 9315–9319; Hsieh, et al., J. Biol. Chem., 1993, 268, 15118–15126). Zusätzlich hat die Forschung gezeigt, dass die β-II-Isoform für Erythroleukämie-Zellproliferation verantwortlich ist, während die α-Isoform bei der Megakaryocyten-Differentiation in denselben Zellen involviert ist (Murray, et al., J. Biol. Chem., 1993, 268, 15847–15853).
  • Kardiovaskuläre Erkrankungen
  • PKC-Aktivität spielt eine wichtige Rolle bei kardiovaskulären Erkrankungen. Es ist gezeigt worden, dass erhöhte PKC-Aktivität in den Gefäßen erhöhte Vasokonstriktion und Bluthochdruck bewirkt (Bilder, G. E., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1990, 252, 526–530). PKC-Inhibitoren blockieren agonisteninduzierte Glattmuskelzellproliferation (Matsumoto, H. und Sasaki, Y., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1989, 158, 105–109). PKC-β triggert Ereignisse, die zur Induktion von Egr-1 (Früher Wachstumsfaktor-1) und Gewebefaktor unter hypoxischen Bedingungen führt (als Teil des durch Sauerstoffentzug vermittelten Weges zum Triggern von die Prokoagulation fördernden Ereignissen) (Yan, S-F, et al., J. Biol. Chem., 2000, 275, 16, 11921–11928). PKC β wird als ein Vermittler für die Produktion von PAI-1 (Plasminogenaktivator-Inhibitor-1) vorgeschlagen und wird bei der Entwicklung von Arthrose und Atherosklerose impliziert (Ren, S, et al., Am. J. Physiol., 2000, 278, (4, Pt. 1), E656–E662). PKC-Inhibitoren sind nützlich bei der Behandlung kardiovaskulärer Ischämie und Verbesserung der Herzfunktion im Anschluss an Ischämie (Muid, R. E., et al., FEBS Lett., 1990, 293, 169–172; Sonoki, H. et al., Kokyu-To Junkan, 1989, 37, 669–674). Erhöhte PKC-Spiegel sind mit erhöhter Thrombozytenfunktionsreaktion auf Agonisten korreliert worden (Bastyr III, E. J. und Lu, J. Diabetes, 1993, 42, (Suppl. 1) 97A). PKC ist im biochemischen Weg bei der Modulation der Mikrogefäßdurchlässigkeit durch Thrombozytenaktivierungsfaktor (PAF) impliziert worden (Kobayashi, et al., Amer. Phys. Soc., 1994, H1214–H1220). PKC-Inhibitoren beeinflussen agonisteninduzierte Aggregation in Thrombozyten (Toullec, D., et al., J. Biol. Chem., 1991, 266, 15771–15781). Demgemäß können PKC-Inhibitoren indiziert sein zur Verwendung bei der Behandlung von kardiovaskulärer Erkrankung, Ischämie, thrombotischen Zuständen, Atherosklerose und Restenose.
  • Diabetes
  • Übermäßige Aktivität von PKC ist mit Insulin-Signaldefekten verknüpft worden und daher mit der Insulinresistenz, die bei Typ II-Diabetes beobachtet wird (Karasik, A., et al., J. Biol. Chem., 1990, 265, 10226–10231; Chen, K.S., et al., Trans. Assoc. Am. Physicians, 1991, 104, 206–212; Chin, J. E., et al., J. Biol. Chem., 1993, 268, 6338–6347).
  • Mit Diabetes zusammenhängende Störungen
  • Studien haben einen Anstieg der PKC-Aktivität in Geweben gezeigt, von denen bekannt ist, dass sie für Diabetes-Komplikationen empfänglich sind, wenn sie hyperglykämischen Zuständen ausgesetzt werden (Lee, T-S., et al., J. Clin. Invest., 1989, 83, 90–94; Lee, T-S., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989, 86, 5141–5145; Craven, P. A. und DeRubertis, F. R., J. Clin. Invest., 1989, 87, 1667–1675; Wolf, B. A., et al., J. Clin. Invest., 1991, 87, 31–38; Tesfamariam, B., et al., J. Clin. Invest., 1991, 87, 1643–1648). Die Aktivierung der PKC-β-II-Isoform spielt zum Beispiel eine wichtige Rolle bei diabetischen Gefäßkomplikationen wie etwa Retinopathie (Ishii, H., et al., Science, 1996, 272, 728–731) und PKCβ ist bei der Entwicklung der Herzhypertrophie, die mit Herzversagen assoziiert ist, impliziert worden (X. Gu, et al., Circ. Res., 1994, 75, 926; R. H. Strasser, et al., Circulation, 1996, 94, I551). Überexpression von kardiatischem PKCβII in transgenen Mäusen bewirkte Kardiomyopathie, die Hypertrophie, Fibrose und verringerte Funktion der linken Herzkammer involvierte (H. Wakasaki, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997, 94, 9320).
  • Entzündliche Erkrankungen
  • PKC-Inhibitoren blockieren entzündliche Reaktionen, wie etwa den Neutrophilen-Oxidationsburst, CD3-Herunterregulation in T-Lymphozyten und Phorbol-induziertes Pfotenödem (Twoemy, B., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1990, 171, 1087–1092; Mulqueen, M. J., et al. Agents Actions, 1992, 37, 85–89). PKC β spielt eine wesentliche Rolle bei der Degranulation von aus Knochenmark gewonnenen Mastzellen, wodurch die Zellkapazität zur Produktion von IL-6 (Interleukin-6) beeinflusst wird (Nechushtan, H., et al., Blood, 2000 (März), 95, 5, 1752–1757). PKC spielt eine Rolle bei erhöhtem ASM(Atemwegglattmuskel)-Zellwachstum in Rattenmodellen von zwei potentiellen Risiken für Asthma: Überreaktivität gegenüber kontraktilen Agonisten und Wachstumsstimuli (Ren, S, et al., Am. J. Physiol., 2000, 278, (4, Pt. 1), E656–E662). Überexpression von PKC β-1 verstärkt einen Anstieg der Endotheldurchlässigkeit, was eine wichtige Funktion bei der Regulierung der Endothelbarriere nahelegt (Nagpala, P.G., et al., J. Cell Physiol., 1996, 2, 249–55). PKC β vermittelt die Aktivierung von Neutrophilen-NADPH-Oxidase durch PMA und durch Stimulation von Fcγ-Rezeptoren in Neutrophilen (Dekker, L. V., et al., Biochem. J., 2000, 347. 285–289). Somit können PKC-Inhibitoren zur Verwendung bei der Behandlung von Entzündung und Asthma indiziert sein.
  • Immunologische Störungen
  • PKC kann nützlich sein bei der Behandlung oder Linderung bestimmter immunologischer Störungen. Obgleich eine Studie nahelegt, dass die Inhibition von HCMV (Menschlichem Cytomegalovirus) nicht mit PKC-Inhibition korreliert ist (Slater, M. J., et al., Biorg. & Med. Chem., 1999, 7, 1067–1074), zeigte eine andere Studie, dass der PKC-Signalübertragungsweg synergistisch wechselwirkt mit dem cAMP-abhängigen PKA-Weg, um HIV-1-Transkription und Virusreplikation zu aktivieren oder zu erhöhen, und wurde mit einem PKC-Inhibitor unterbrochen (Rabbi, M. F., et al., Virology, 1998 (5. Juni), 245, 2, 257–69). Daher kann eine immunologische Störung als eine Funktion der beeinträchtigten Reaktion des zugrundeliegenden Weges zur Herauf- oder Herunterregulation von PKC behandelt oder gelindert werden.
  • PKC β-Mangel führt auch zu einem Immunmangel, der gekennzeichnet ist durch beeinträchtigte humorale Immunreaktionen und eine verringerte B-Zellreaktion, ähnlich zu X-verknüpftem Immunmangel in Mäusen, was eine wichtige Rolle bei der Antigenrezeptor-vermittelten Signalübertragung spielt (Leitges, M., et al., Science (Wash., D. C.), 1996, 273, 5276, 788–789). Demgemäß kann Transplantatgewebeabstoßung durch Unterdrückung der Immunreaktion unter Verwendung eines PKC-β-Inhibitors gelindert oder verhindert werden.
  • Dermatologische Störungen
  • Abnorme Aktivität von PKC ist mit dermatologischen Störungen verknüpft worden, die gekennzeichnet sind durch abnorme Proliferation von Keratinozyten, wie etwa Psoriasis (Horn, F., et al., J. Invest. Dermatol., 1987, 88, 220–222; Raynaud, F. und Evain-Brion, D., Br. J. Dermatol., 1991, 124, 542–546). Es ist gezeigt worden, dass PKC-Inhibitoren Keratinozytenproliferation in einer dosisabhängigen Weise hemmen (Hegemann, L., et al., Arch. Dermatol. Res., 1991, 283, 456–460; Bollag, W. B., et al., J. Invest. Dermatol., 1993, 100, 240–246).
  • Onkologische Störungen
  • PKC-Aktivität ist mit Zellwachstum, Tumorbegünstigung und Krebs assoziiert worden (Rotenberg, S. A. und Weinstein, I. B., Biochem. Mol. Aspects Sel. Cancer, 1991, 1, 25–73; Ahmad, et al., Molecular Pharmacology, 1993, 43, 858–862); PKC-Inhibitoren sind auch dafür bekannt, bei der Verhinderung von Tumorwachstum bei Tieren wirksam zu sein (Meyer, T., et al., Int. J. Cancer, 1989, 43, 851–856; Akinagaka, S., et al., Cancer Res., 1991, 51, 4888–4892). Die Expression von PKC β-1 und β-2 in differenzierten HD3-Kolonkarzinomzellen blockierte deren Differentiation, was ermöglichte, dass sie in Reaktion auf basischen FGF (Fibroblastenwachstumsfaktor) wie undifferenzierte Zellen proliferierten, was ihre Wachstumsgeschwindigkeit erhöhte und mehrere MBP(Myelin-basisches Protein)-Kinasen aktivierte, einschließlich p57 MAP(Mitogen-aktiviertes Protein)Kinase (Saums, S., et al., Cell Growth Differ., 1996, 7, 5, 587–94). Inhibitoren von PKC α, die einen zusätzlichen therapeutischen Effekt in Kombination mit anderen Antikrebsmitteln zeigen, hemmten das Wachstum lymphozytischer Leukämiezellen (Konig, A., et al., Blood, 1997, 90, 10, Suppl. 1 Pt. 2). PKC-Inhibitoren verstärkten die durch MMC (Mitomycin-C) induzierte Apoptose in einer zeitabhängigen Weise in einer Magenkrebszelllinie, was potentiell Verwendung als Mittel für durch Chemotherapie induzierte Apoptose indiziert (Danso, D., et al., Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 1997, 38, 88 Meet., 92). Daher können PKC-Inhibitoren zur Verwendung bei der Linderung von Zell- und Tumorwachstum, bei der Behandlung oder Linderung von Krebserkrankungen (wie etwa Leukämie oder Kolonkrebs) und als Ergänzungen zu Chemotherapie indiziert sein.
  • PKC α kann (durch Verstärken der Zellmigration) einige proangiogene Wirkungen der PKC-Aktivierung vermitteln, während PKC δ einige antiangiogene Wirkungen der PKC-Aktivierung insgesamt (durch Hemmung von Zellwachstum und -proliferation) in Kapillarendothelzellen steuern, wodurch Endothelproliferation und Angiogenese reguliert wird (Harrington, E. O., et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 11, 7390–7397). PKC-Inhibitoren hemmen das Zellwachstum und induzieren Apoptose in menschlichen Glioblastomzelllinien, hemmen das Wachstum menschlicher Astrocytom-Xenotransplantate und wirken als Strahlungssensibilisatoren in Glioblastomzelllinien (Begemann, M., et al., Anticancer Res. (Greece), 1998 (Juli-Aug), 18, 4A, 2275–82). PKC-Inhibitoren sind, in Kombination mit anderen Antikrebsmitteln, Strahlungs- und Chemosensibilisatoren, die bei der Krebstherapie nützlich sind (reicher, B. A., et al., Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 1998, 39, 89 Meet., 384). Inhibitoren von PKC β haben (durch Blockieren der MAP-Kinase-Signalübertragungswege für VEGF (Gefäßendothelwachstumsfaktor) und bFGF (basischen Fibrinogenwachstumsfaktor) in Endothelzellen), in einem Kombinationsregime mit anderen Antikrebsmitteln, eine antiangiogene und Antitumorwirkung in einem menschlichen T98G-Glioblastom-Multiform-Xenotransplantatmodell (reicher, B. A., et al., Clinical Cancer Research, 2001 (März), 7, 634–640). Demgemäß können PKC-Inhibitoren zur Verwendung bei der Linderung von Angiogenese und bei der Behandlung oder Linderung von Krebserkrankungen (wie etwa Brust-, Hirn-, Nieren-, Blasen-, Eierstock- oder Kolonkrebserkrankungen) oder als Ergänzungen zu Chemotherapie und Strahlungstherapie indiziert sein.
  • Zentralnervensystemstörungen
  • PKC-Aktivität spielt eine zentrale Rolle bei der Funktion des zentralen Nervensystems (ZNS) (Huang, K. P., Trends Neurosci., 1989, 12, 425–432) und PKC ist bei Alzheimer-Krankheit impliziert (Shimohama, S., et al., Neurology, 1993, 43, 1407–1413), und es ist gezeigt worden, dass Inhibitoren die Schädigung verhindern, die bei fokaler und zentraler ischämischer Hirnverletzung und Hirnödem beobachtet wird (Hara, H., et al., J. Cereb. Blood Flow Metab., 1990, 10, 646–653; Shibata, S., et al., Brain Res., 1992, 594, 290–294). Demgemäß können PKC-Inhibitoren zur Verwendung bei der Behandlung von Alzheimer-Krankheit und bei der Behandlung neurotraumatischer und mit Ischämie zusammenhängender Erkrankungen indiziert sein.
  • Der Langzeitanstieg in PKC γ (als einer Komponente des Phosphorinositid-Second-Messenger-Systems) und Muscarin-Acetylcholin-Rezeptor-Expression in einem Rattenmodell mit Amygdala-Auslösung ist mit Epilepsie assoziiert worden, was als eine Grundlage für den permanenten Zustand der Übererregbarkeit der Ratte dient (Beldhuis, H. J. A., et al., Neuroscience, 1993, 55, 4, 965–73). Daher können PKC-Inhibitoren zur Verwendung bei der Behandlung von Epilepsie indiziert sein.
  • Die subzellulären Veränderungen im Gehalt der PKC γ- und PKC β-II-Isoenzyme für Tiere in einem in-vivo-Modell für thermische Hyperalgesie legt nahe, dass periphere Nervenverletzung zur Entwicklung dauerhaften Schmerzes beiträgt (Miletic, V., et al., Neurosci. Lett., 2000, 288, 3, 199–202). Mäuse, denen PKC γ fehlt, zeigen normale Reaktionen auf akute Schmerzstimuli, versagen aber fast vollständig darin, ein neuropathisches Schmerzsyndrom nach teilweiser Hüftnervsektion zu entwickeln (Chen, C., et al., Science (Wash., D. C.), 1997, 278, 5336, 279–283). PKC-Modulation kann somit zur Verwendung bei der Behandlung von chronischem Schmerz und neuropathischem Schmerz indiziert sein.
  • PKC hat eine Rolle in der Pathologie von solchen Zuständen gezeigt, wie kardiovaskulären Erkrankungen, Diabetes, mit Diabetes zusammenhängenden Störungen, entzündlichen Erkrankungen, immunologischen Störungen, dermatologischen Störungen, onkologischen Störungen und Zentralnervensystemstörungen, aber nicht hierauf beschränkt.
  • Glykogensynthasekinase-3
  • Glykogensynthasekinase-3 (GSK-3) ist eine Serin/Threonin-Proteinkinase, die aus zwei Isoformen (α und β) besteht, die durch unterschiedliche Gene codiert sind. GSK-3 ist eine von mehreren Proteinkinasen, die Glykogensynthase (GS) phosphorylieren (Embi, et al., Eur. J. Biochem., 1980, 107, 519–527). Die α- und β-Isoformen besitzen eine Monomerstruktur mit 49 bzw. 47 kD und sind beide in Säugerzellen anzutreffen. Beide Isoformen phosphorylieren Muskelglykogensynthase (Cross, et al., Biochemical Journal, 1994, 303, 21–26), und diese zwei Isoformen zeigen gute Homologie zwischen Spezies (Human- und Kaninchen-GSK-3α sind 96% identisch).
  • Diabetes
  • Diabetes Typ II (oder Nicht-Insulinabhängiger Diabetes Mellitus, NIDDM) ist eine multifaktorielle Erkrankung. Hyperglykämie beruht auf Insulinresistenz in den Leber-, Muskel- und anderen Geweben, gekoppelt mit unangemessener oder defekter Insulinsekretion aus Bauchspeicheldrüseninselzellen. Skelettmuskel ist die wichtigste Stelle für insulinstimulierte Glucoseaufnahme, und in diesem Gewebe wird Glucose, die aus dem Kreislauf entzogen wird, entweder durch Glykolyse und den TCA(Tricarbonsäure)-Zyklus verstoffwechselt oder als Glykogen gespeichert. Muskelglykogenablagerung spielt die wichtigere Rolle bei Glucose-Homeostase, und Patienten mit Diabetes Typ II zeigen defekte Muskelglykogen-Speicherung. Die Stimulation der Glykogensynthese durch Insulin im Skelettmuskel resultiert aus der Dephosphorylierung und Aktivierung von Glykogensynthase (Villar-Palasi C. und Larner J., Biochim. Biophys. Acta, 1960, 39, 171–173, Parker P. J., et al., Eur. J. Biochem., 1983, 130, 227–234, und Cohen P., Biochem. Soc. Trans., 1993, 21, 555–567). Die Phosphorylierung und Dephosphorylierung von GS werden durch spezifische Kinasen und Phosphatasen vermittelt. GSK-3 ist verantwortlich für die Phosphorylierung und Deaktivierung von GS, während Glykogen-gebundene Proteinphosphatase 1 (PP1G) GS dephosphoryliert und aktiviert. Insulin inaktiviert GSK-3 und aktiviert PP1G (Srivastava A.K. und Pandey S.K., Mol. and Cellular Biochem., 1998, 182, 135–141), Studien legen nahe, dass ein der Anstieg GSK-3-Aktivität wichtig bei einem Muskel mit Diabetes Typ II sein könnte (Chen, et al., Diabetes, 1994, 43, 1234–1241). Überexpression von GSK-3β und konstitutiv aktiven GSK-3β(S9A, S9e)-Mutanten in HEK-293-Zellen führte zur Unterdrückung der Glykogensynthase-Aktivität (Eldar-Finkelman, et al., PNAS, 1996, 93, 10228–10233), und Überexpression von GSK-3β in CHO-Zellen, die sowohl Insulinrezeptor als auch Insulinrezeptorsubstrat 1 (IRS-1) exprimieren, führte zu Beeinträchtigung der Insulinwirkung (Eldar-Finkelman und Krebs, PNAS, 1997, 94, 9660–9664). Kürzliche Belege für einen Zusammenhang zwischen erhöhter GSK-3-Aktivität und der Entwicklung von Insulinresistenz und Diabetes Typ II in Fettgewebe haben sich aus Studien ergeben, die an gegenüber Diabetes und Fettleibigkeit anfälligen C57BL/6J-Mäusen durchgeführt wurden (Eldar-Finkelman, et al., Diabetes, 1999, 48, 1662–1666).
  • Dermatologische Störungen
  • Der Befund, dass vorübergehende β-Catenin-Stabilisierung eine Rolle bei der Haarentwicklung spielen kann (Gat, at al., Cell, 1998, 95, 605–614) legt nahe, dass GSK-3-Inhibitoren bei der Behandlung von Kahlheit verwendet werden könnten.
  • Entzündliche Erkrankungen
  • Studien an Fibroblasten aus der GSK-3β-Knockout-Maus zeigen, dass die Hemmung von GSK-3 nützlich sein könnte bei der Behandlung entzündlicher Störungen oder Erkrankungen durch negative Regulierung der NFkB-Aktivität (Hoeflich K.P., et al., Nature, 2000, 406, 86–90).
  • Zentralnervensystemstörungen
  • Zusätzlich zur Modulation der Glykogensynthase-Aktivität spielt GSK-3 auch eine wichtige Rolle bei den ZNS-Störungen. GSK-3-Inhibitoren können wertvoll sein als Neuroschutzmittel bei der Behandlung von akutem Schlaganfall und anderen neurotraumatischen Verletzungen (Pap und Cooper, J. Biol. Chem., 1998, 273, 19929–19932). Es ist gezeigt worden, dass Lithium ein Niedrig-mM-Inhibitor von GSK-3, Zerebellumgranülenneuronen vor dem Absterben schützen kann (D'Mello, et al., Exp. Cell. Res., 1994, 211, 332–338), und chronische Lithiumbehandlung besitzt nachweisbare Wirksamkeit im Mittelhirnarterienokklusionsmodell für Schlaganfall bei Nagetieren (Nonaka und Chuang, Neuroreport, 1998, 9(9), 2081–2084).
  • Tau und β-Catenin, zwei bekannte in-vivo-Substrate von GSK-3, haben direkte Relevanz bei der Betrachtung weiterer Aspekte des Wertes von GSK-3-Inhibitoren in Bezug auf die Behandlung chronischer neurodegenerativer Zustände. Tau-Hyperphosphorylierung ist ein frühes Ereignis bei neurodegenerativen Zuständen, wie etwa Alzheimer-Krankheit, und es wird postuliert, dass sie die Mikrotubulizerlegung fördert. Es ist berichtet worden, dass Lithium die Phosphorylierung von Tau vermindert, die Bindung von Tau an Mikrotubuli verstärkt und den Mikrotubuliaufbau durch direkte und reversible Hemmung von GSK-3 fördert (Hong M. et al., J. Biol. Chem., 1997, 272(40), 25326–32). β-Catenin wird durch GSK-3 als Teil eines Tripartit-Axin-Proteinkomplexes phosphoryliert, was zu β-Catenin-Abbau führt (Ikeda, et al., EMBO J., 1998, 17, 1371–1384). Hemmung der GSK-3-Aktivität ist bei der Stabilisierung von Catenin involviert, fördert somit β-Catenin-LEF-1/TCF-Transkriptionsaktivität (Eastman, Grosschedl, Curr. Opin. Cell Biol., 1999, 11, 233). Studien haben ebenfalls nahegelegt, dass GSK-3-Inhibitoren ebenfalls wertvoll sein können bei der Behandlung von Schizophrenie (Cotter D., et al. Neuroreport, 1998, 9, 1379–1383; Lijam N., et al., Cell, 1997, 90, 895–905) und manischer Depression (Manji, et al., J. Clin. Psychiatry, 1999, 60, (Suppl 2) 27–39 zum Überblick).
  • Demgemäß können Verbindungen, die sich als GSK-3-Inhibitoren nützlich erwiesen haben, weitere therapeutische Nützlichkeit bei der Behandlung von Diabetes, dermatologischen Störungen, entzündlichen Erkrankungen und Zentralnervensystemstörungen besitzen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung oder Linderung einer Kinase- oder Dual-Kinase-vermittelten Störung in einem Patienten, der derselben bedarf, das die Verabreichung einer therapeutischen wirksamen Menge einer vorliegenden Verbindung oder pharmazeutischen Zusammensetzung davon an den Patienten umfasst. Die therapeutisch wirksame Menge der Verbindungen von Formel (I), die in solch einem Verfahren exemplifiziert ist, beträgt von etwa 0,001 mg/kg/Tag bis etwa 300 mg/kg/Tag.
  • Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung schließen die Verwendung einer Verbindung von Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Linderung einer Kinase- oder Dual-Kinase-vermittelten Störung bei einem Patienten, der derselben bedarf, ein.
  • Gemäß dem bereitgestellten Verfahren kann eine einzelne Verbindung der vorliegenden Erfindung oder eine pharmazeutische Zusammensetzung davon getrennt zu unterschiedlichen Zeitpunkten während des Therapieverlaufes oder gleichzeitig in aufgeteilten oder einzelnen Kombinationsformen verabreicht werden. Die vorliegende Erfindung soll daher so verstanden werden, dass sie alle solche Regimes gleichzeitiger oder alternierender Behandlung umfasst, und der Begriff „Verabreichung" soll entsprechend interpretiert werden.
  • Ausführungsformen des vorliegenden Verfahrens schließen eine Verbindung oder pharmazeutische Zusammensetzung davon ein, die vorteilhafterweise gleichzeitig in Kombination mit anderen Mitteln zur Behandlung und Linderung einer Kinase- oder Dual-Kinase-vermittelten Störung verabreicht wird. Bei der Behandlung von Diabetes, insbesondere Diabetes Typ II, kann zum Beispiel eine Verbindung von Formel (I) oder pharmazeutische Zusammensetzung davon in Kombination mit anderen Mitteln verwendet werden, insbesondere Insulin oder Antidiabetesmitteln, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Insulin-Sekretagoge (wie etwa Sulfonylharnstoffe), Insulin-Sensibilatoren, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Glitazon-Insulin-Sensibilatoren (wie etwa Thiazolidindione) oder Biguanide oder α-Glucosidase-Inhibitoren.
  • Das Kombinationsprodukt umfasst gleichzeitige Verabreichung einer Verbindung von Formel (I) oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung davon und eines zusätzlichen Mittels zur Behandlung oder Linderung einer Kinase- oder Dual-Kinase-vermittelten Störung, sequenzielle Verabreichung einer Verbindung von Formel (I) oder pharmazeutischen Zusammensetzung davon und eines zusätzlichen Mittels zur Behandlung oder Linderung einer Kinase- oder Dual-Kinase-vermittelten Störung, Verabreichung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Verbindung von Formel (I) oder pharmazeutische Zusammensetzung davon und ein zusätzliches Mittel zur Behandlung oder Linderung einer Kinase- oder Dual-Kinase-vermittelten Störung enthält, oder die im wesentlichen gleichzeitige Verabreichung einer separaten pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Verbindung von Formel (I) oder pharmazeutische Zusammensetzung davon enthält, und einer separaten pharmazeutischen Zusammensetzung, die ein zusätzliches Mittel zur Behandlung oder Linderung einer Kinase- oder Dual-Kinase-vermittelten Störung enthält.
  • Der Begriff „Patient", wie hierin verwendet, bezieht sich auf ein Tier, bevorzugt einen Säuger, am bevorzugtesten einen Menschen, das/der der Gegenstand von Behandlung, Beobachtung oder Experiment gewesen ist.
  • Der Begriff „therapeutisch wirksame Menge", wie hierin verwendet, bedeutet die Menge an aktiver Verbindung oder pharmazeutischem Mittel, die die biologische oder medizinische Reaktion in einem Gewebesystem, Tier oder Menschen hervorruft, die von einem Forscher, Tierarzt, medizinischen Doktor oder anderen Kliniker gewünscht ist, was Linderung der Symptome der Erkrankung oder Störung, die behandelt werden soll, einschließt.
  • Die ubiquitäre Natur der PKC- und GSK-Isoformen und ihre wichtigen Rollen in der Physiologie liefern einen Ansporn dafür, hochselektive PKC- und GSK-Inhibitoren herzustellen. Angesichts der Belege, die eine Verknüpfung bestimmter Isoformen mit Erkrankungszuständen belegen, ist es vernünftig anzunehmen, dass inhibitorische Verbindungen, die selektiv für eine oder zwei PKC-Isoformen oder für eine GSK-Isoform relativ zu den anderen PKC- und GSK-Isoformen und anderen Proteinkinasen sind, überlegene therapeutische Mittel sind. Solche Verbindungen sollten aufgrund ihrer Spezifität größere Wirksamkeit und geringere Toxizität zeigen. Demgemäß wird ein Fachmann anerkennen, dass eine Verbindung der Formel (I) therapeutisch wirksam ist für bestimmte Kinase- oder Dual-Kinase-vermittelte Störungen, auf der Grundlage der Modulation der Störung durch selektive Kinase- oder Dual-Kinase-Hemmung. Die Nützlichkeit einer Verbindung von Formel (I) als einem selektiven Kinase- oder Dual-Kinase-Inhibitor kann gemäß den hierin offenbarten Verfahren bestimmt werden, und der Umfang einer solchen Verwendung schließt die Verwendung in einer oder mehreren Kinase- oder Dual-Kinase-vermittelten Störungen ein.
  • Daher schließt der Begriff „Kinase- oder Dual-Kinase-vermittelte Störungen", wie hierin verwendet, kardiovaskuläre Erkrankungen, Diabetes, mit Diabetes zusammenhängende Störungen, entzündliche Erkrankungen, immunologische Störungen, dermatologische Störungen, onkologische Störungen und ZNS-Störungen ein und ist nicht hierauf beschränkt.
  • Kardiovaskuläre Erkrankungen schließen akuten Schlaganfall, Herzversagen, kardiovaskuläre Ischämie, Thrombose, Atherosklerose, Bluthochdruck, Restenose, Retinopathie bei Frühgeborenen und Makuladegeneration im Alter ein und sind nicht hierauf beschränkt. Diabetes schließt insulinabhängigen Diabetes oder nicht-insulinabhängigen Diabetes mellitus Typ II ein. Mit Diabetes zusammenhängende Störungen schließen gestörte Glucosetoleranz, diabetische Retinopathie, proliferative Retinopathie, Netzhautvenenverschluß, Makulaödem, Kardiomyopathie, Nephropatie oder Neuropathie ein und sind nicht hierauf beschränkt. Entzündliche Erkrankungen schließen Gefäßdurchlässigkeit, Entzündung, Asthma, rheumatoide Arthritis und Osteoarthritis ein und sind nicht hierauf beschränkt. Immunologische Störungen schließen Transplantatgewebeabstoßung, HIV-1 und immunologische Störungen, die durch PKC-Modulation behandelt oder gelindert werden, ein und sind nicht hierauf beschränkt. Dermatologische Störungen schließen Psoriasis, Haarausfall und Kahlheit ein und sind nicht hierauf beschränkt. Onkologische Störungen schließen Krebserkrankungen oder Tumorwachstum (wie etwa Brust-, Gehirn-, Nieren-, Blasen-, Eierstock- oder Kolonkrebs oder Leukämie), proliferative Angiopathie und Angiogenese ein und sind nicht hierauf beschränkt; und schließt die Verwendung für Verbindungen von Formel (I) als eine Ergänzung zu Chemotherapie und Strahlungstherapie ein. ZNS-Störungen schließen chronischen Schmerz, neuropatischen Schmerz, Epilepsie, chronische neurodegenerative Störungen (wie etwa Demenz oder Alzheimer-Krankheit) Gemütsstörungen (wie etwa Schizophrenie), manische Depression oder neurotraumatische, mit kognitiver Verschlechterung und mit Ischämie zusammenhängende Erkrankungen {als ein Ergebnis von Kopftrauma (von akutem ischämischen Schlaganfall, Verletzung oder chirurgischem Eingriff) oder vorübergehendem ischämischen Schlaganfall (von koronarem Bypasseingriff oder anderen vorübergehenden ischämischen Zuständen)} ein und sind nicht hierauf beschränkt.
  • Eine Verbindung kann einem Patienten, der einer Behandlung bedarf, über jeden herkömmlichen Verabreichungsweg verabreicht werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf oral, nasal, sublingual, okular, transdermal, rektal, vaginal und parenteral (d. h. subkutan, intramuskulär, intradermal, intravenös etc.).
  • Um die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung herzustellen, werden eine oder mehrere Verbindungen von Formel (I) oder ein Salz davon als der Wirkstoff innig mit einem pharmazeutischen Trägerstoff gemäß herkömmlichen pharmazeutischen Compoundierungstechniken vermischt, wobei dieser Träger eine breite Vielfalt von Formen annehmen kann in Abhängigkeit von der für die Verabreichung (z. B. oral oder parenteral) gewünschten Zubereitungsform. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Trägerstoffe sind im Stand der Technik gut bekannt. Beschreibungen von einigen dieser pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffe sind zu finden in The Handbook of Pharmaceutical Excipients, veröffentlicht von American Pharmaceutical Association und der Pharmaceutical Society of Great Britain.
  • Verfahren zur Formulierung pharmazeutischer Zusammensetzungen sind in zahlreichen Veröffentlichungen beschrieben worden, wie etwa Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, 2. Auflage, überarbeitet und erweitert, Band 1–3, herausgegeben von Lieberman, et al.; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Band 1–2, herausgegeben von Avis, et al., und Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Band 1–2, herausgegeben von Lieberman, et al.; veröffentlicht von Marcel Dekker, Inc.
  • Bei der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung in flüssiger Dosierungsform für orale, topische oder parenterale Verabreichung kann jeder der üblichen pharmazeutischen Medien oder Hilfsstoffe eingesetzt werden. So schließen, für flüssige Dosierungsformen, wie etwa Suspensionen (d. h. Kolloide, Emulsionen und Dispersionen) und Lösungen, geeignete Trägerstoffe und Zusatzstoffe pharmazeutisch annehmbare Benetzungsmittel, Dispergiermittel, Flockungsmittel, Verdickungsmittel, Mittel zur Steuerung des pHs (d. h. Puffer), osmotische Mittel, Färbemittel, Geschmacksstoffe, Aromastoffe, Konservierungsmittel (d. h. um mikrobielles Wachstum, etc. zu kontrollieren) ein, sind aber nicht hierauf beschränkt, und ein flüssiger Trägerstoff kann eingesetzt werden. Nicht alle oben aufgelisteten Komponenten werden für jede flüssige Dosierungsform erforderlich sein.
  • In festen oralen Zubereitungen, wie etwa zum Beispiel Pulvern, Granülen, Kapseln, Caplets, Gelcaps, Pillen und Tabletten (jeweils einschließlich Formulierungen mit sofortiger Freisetzung, zeitgesteuerter Freisetzung und verzögerter Freisetzung), schließen geeignete Trägerstoffe und Zusatzstoffe Verdünnungsmittel, Granuliermittel, Schmiermittel, Bindemittel, Gleitmittel, Desintegrationsmittel und dergleichen ein, sind aber nicht hierauf beschränkt. Wegen der Einfachheit ihrer Verabreichung stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Dosierungseinheitsform dar, wobei in diesem Fall offensichtlich feste pharmazeutische Trägerstoffe eingesetzt werden. Falls gewünscht, können Tabletten mit Standardtechniken zuckerbeschichtet, gelatinebeschichtet, filmbeschichtet oder magensaftresistent beschichtet werden.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen hierin werden, pro Dosierungseinheit, z. B. Tablette, Kapsel, Pulver, Injektion, Teelöffelvoll und dergleichen, eine Menge des Wirkstoffes enthalten, die notwendig ist, um eine wirksame Dosis, wie oben beschrieben, zuzuführen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen hierin werden, pro Einheitsdosierungseinheit, z. B. Tablette, Kapsel, Pulver, Injektion, Suppositorium, Teelöffelvoll und dergleichen, von etwa 0,01 mg bis etwa 300 mg (vorzugsweise von etwa 0,1 mg bis etwa 100 mg; und bevorzugter von etwa 0,1 mg bis etwa 30 mg) enthalten und können in einer Dosierung von etwa 0,1 mg/kg/Tag bis etwa 300 mg/kg/Tag (vorzugsweise von etwa 0,1 mg/kg/Tag bis etwa 100 mg/kg/Tag; und bevorzugter von etwa 0,1 mg/kg/Tag bis etwa 30 mg/kg/Tag) gegeben werden. Vorzugsweise wird die Dosierungsform, im Verfahren zur Behandlung von Kinase-vermittelten Störungen, die in der vorliegenden Erfindung beschrieben sind, und unter Verwendung irgendeiner der hierin definierten Verbindungen, einen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff enthalten, der zwischen etwa 0,01 mg bis etwa 100 mg; und bevorzugter zwischen etwa 5 mg und 50 mg der Verbindung enthält; und kann zu irgendeiner für den ausgewählten Verabreichungsmodus geeigneten Form konstituiert werden. Die Dosierungen können jedoch in Abhängigkeit von den Erfordernissen der Patienten, der Schwere des zu behandelnden Zustandes und der einzusetzenden Verbindung variiert werden. Die Verwendung von entweder täglicher Verabreichung oder postperiodischer Dosierung kann eingesetzt werden.
  • Vorzugsweise liegen diese Zusammensetzungen in Einheitsdosierungsformen vor, wie etwa Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver, Granülen, Pastillen, sterilen parenteralen Lösungen oder Suspensionen, Aerosol- oder Flüssigdosiersprays, Tropfen, Ampullen, Autoinjektorvorrichtungen oder Suppositorien, zur Verabreichung durch orale, intranasale, sublinguale, intraokulare, transdermale, parenterale, rektale, vaginale, Inhalations- oder Insufflationsmittel. Alternativ kann die Zusammensetzung in einer Form vorgelegt werden, die geeignet ist für einmal wöchentliche oder einmal monatliche Verabreichung; zum Beispiel kann ein unlösliches Salz der aktiven Verbindung, wie etwa das Decanoatsalz, angepasst werden, um ein Depotpräparat für intramuskuläre Injektion bereitzustellen.
  • Zur Herstellung fester pharmazeutischer Zusammensetzungen, wie etwa Tabletten, wird der hauptsächliche Wirkstoff mit einem pharmazeutischen Trägerstoff vermischt, z. B. herkömmlichen Tablettierungsbestandteilen, wie etwa Verdünnungsmitteln, Bindemitteln, Klebern, Desintegrationsmitteln, Schmiermitteln, Antiadhäsionsmitteln und Gleitmitteln. Geeignete Verdünnungsmittel schließen Stärke (d. h. Mais-, Weizen- oder Kartoffelstärke, die hydrolysiert sein kann), Lactose (granuliert, sprühgetrocknet und wasserfrei), Saccharose, Verdünnungsmittel auf Saccharosebasis (Süßwarenhersteller-Zucker; Saccharose plus etwa 7 bis 10 Gewichtsprozent Invertzucker; Saccharose plus etwa 3 Gewichtsprozent modifizierte Dextrine; Saccharose plus Invertzucker, etwa 4 Gewichtsprozent Invertzucker, etwa 0,1 bis 0,2 Gewichtsprozent Maisstärke und Magnesiumstearat), Dextrose, Inositol, Mannitol, Sorbitol, mikrokristalline Cellulose (d. h. AVICEL® mikrokristalline Cellulose, erhältlich von FMC Corp.), Dicalciumphosphat, Calciumsulfat-Dihydrat, Calciumlactat-Dihydrat und dergleichen ein, sind aber nicht hierauf beschränkt. Geeignete Bindemittel und Kleber schließen Akaziengummi, Guargummi, Tragacanthgummi, Saccharose, Gelatine, Glucose, Stärke und Celluloseverbindungen (d. h. Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und dergleichen), wasserlösliche oder -dispergierbare Bindemittel (d. h. Alginsäure und Salze davon, MagnesiumaluminiumSilicat, Hydroxyethylcellulose [d. h. TYLOSE®, erhältlich von Hoechst Celanese], Polyethylenglykol, Polysaccharidsäuren, Bentonite, Polyvinylpyrrolidon, Polymethacrylate und vorverkleisterte Stärke) und dergleichen ein, sind aber nicht hierauf beschränkt. Geeignete Desintegrationsmittel schließen Stärken (Mais, Kartoffel, etc.), Natriumstärkeglykolate, vorverkleisterte Stärken, Tone (MagnesiumaluminiumSilicat), Cellulosen (wie etwa vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose und mikrokristalline Cellulose), Alginate, vorverkleisterte Stärken (d. h. Maisstärke, etc.), Gummis (d. h. Agar, Guargummi, Johannisbrotgummi, Karayagummi, Pectin und Tragacanthgummi), vernetztes Polyvinylpyrrolidon und dergleichen ein, sind aber nicht hierauf beschränkt. Geeignete Schmiermittel und Antiadhäsionsmittel schließen Stearate (Magnesium, Calcium und Natrium), Stearinsäure, Talkumwachse, Stearowet, Borsäure, Natriumchlorid, DL-Leucin, Carbowax 4000, Carbowax 6000, Natriumoleat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumlaurylsulfat, Magnesiumlaurylsulfat und dergleichen ein, sind aber nicht hierauf beschränkt. Geeignete Gleitmittel schließen Talkum, Maisstärke, Silica (d. h. CAB-O-SIL® Silica, erhältlich von Cabot, SYLOID® Silica, erhältlich von W.R. Grace/Davison, und AEROSIL® Silica, erhältlich von Degussa) und dergleichen ein, sind aber nicht hierauf beschränkt. Süßungsmittel und Geschmacksstoffe können zu kaubaren festen Dosierungsformen zugesetzt werden, um die Schmackhaftigkeit der oralen Dosierungsform zu verbessern. Zusätzlich können Färbemittel und Beschichtungen zur Erleichterung der Identifizierung des Arzneistoffes oder aus ästhetischen Gründen zur festen Dosierungsform zugegeben oder auf diese aufgebracht werden. Diese Trägerstoffe werden mit dem Wirkstoff formuliert, um eine genaue, angemessene Dosis des Wirkstoffes mit einem therapeutischen Freisetzungsprofil bereitzustellen.
  • Im allgemeinen werden diese Trägerstoffe mit dem Wirkstoff vermischt, um eine feste Vorformulierungszusammensetzung zu bilden, die eine homogene Mischung aus dem Wirkstoff der vorliegenden Erfindung oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon enthält. Im allgemeinen wird die Vorformulierung mit einem von drei üblichen Verfahren hergestellt werden: (a) Naßgranulation, (b) Trockengranulation und (c) Trockenvermischung. Wenn man sich auf diese Vorformulierungszusammensetzungen als homogen bezieht, ist gemeint, dass der Wirkstoff gleichmäßig in der gesamten Zusammensetzung verteilt ist, so dass die Zusammensetzung leicht in gleichwirksame Dosierungsformen, wie etwa Tabletten, Pillen und Kapseln, unterteilt werden kann. Diese feste Vorformulierungszusammensetzung wird dann in Einheitsdosierungsformen des oben beschriebenen Typs unterteilt, die von etwa 0,1 mg bis etwa 500 mg des Wirkstoffes der vorliegenden Erfindung enthalten. Die Tabletten oder Pillen, die die neuartigen Zusammensetzungen enthalten, können auch in Mehrschichttabletten oder -pillen formuliert werden, um ein Produkt mit verzögerter Freisetzung bereitzustellen oder Produkte mit dualer Freisetzung bereitzustellen. Eine Tablette oder Pille mit dualer Freisetzung kann zum Beispiel eine innere Dosierungs- und eine äußere Dosierungskomponente umfassen, wobei die letztere in Form einer Hülle über der ersteren liegt. Die zwei Komponenten können durch eine magensaftresistente Schicht getrennt sein, die dazu dient, der Desintegration im Magen zu widerstehen, und ermöglicht, dass die innere Komponente intakt in den Zwölffingerdarm übergeht oder in der Freisetzung verzögert wird. Eine Vielzahl von Materialien kann für solche magensaftresistenten Schichten oder Beschichtungen verwendet werden, wie etwa solche Materialien, die eine Reihe von polymeren Materialien einschließen, wie etwa Schellack, Celluloseacetat (d. h. Celluloseacetatphthalat), Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Methacrylat- und Ethylacrylat-Copolymere, Methacrylat- und Methylmethacrylat-Copolymere und dergleichen. Tabletten mit verzögerter Freisetzung können auch durch Filmbeschichtung oder Naßgranulation unter Verwendung schwerlöslicher oder unlöslicher Substanzen in Lösung (die für eine Naßgranulation als die Bindemittel wirken) oder niedrigschmelzende Feststoffe in geschmolzener Form (die bei einer Naßgranulation den Wirkstoff beinhalten können) hergestellt werden. Diese Materialien schließen natürliche und synthetische polymere Wachse, hydrierte Öle, Fettsäuren und Alkoholen (d. h. Bienenwachs, Carnaubawachs, Cetylalkohol, Cetylstearylalkohol und dergleichen), Ester von metallischen Seifen von Fettsäuren und andere annehmbare Materialien ein, die verwendet werden können, um einen Wirkstoff zu granulieren, zu beschichten, einzufangen oder dessen Löslichkeit in anderer Weise zu beschränken, um ein Produkt mit verlängerter oder verzögerter Freisetzung zu erzielen.
  • Die flüssigen Formen, in die die neuartigen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zur oralen Verabreichung oder durch Injektion eingearbeitet werden können, schließen wässrige Lösungen, geeignet aromatisierte Sirupe, wässrige oder ölige Suspensionen und aromatisierte Emulsionen mit essbaren Ölen, wie etwa Baumwollsamenöl, Sesamöl, Kokosnussöl oder Erdnussöl, sowie Elixiere und ähnliche pharmazeutische Trägersubstanzen ein, sind aber nicht hierauf beschränkt. Geeignete Suspendiermittel für wässrige Suspensionen schließen synthetische und natürliche Gummis, wie etwa Akaziengummi, Agar, Alginat (d. h. Propylenalginat, Natriumalginat und dergleichen), Guargummi, Karayagummi, Johannesbrotgummi, Pectin, Tragacanth und Xanthangummi, Celluloseverbindungen, wie etwa Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose, und Kombinationen davon, synthetische Polymere, wie etwa Polyvinylpyrrolidon, Carbomer (d. h. Carboxypolymethylen) und Polyethylenglykol; Tone, wie etwa Bentonit, Hectorit, Attapulgit oder Sepiolith; und andere pharmazeutisch annehmbare Suspendiermittel, wie Lecithin, Gelatine oder dergleichen ein. Geeignete Tenside schließen Natriumdocusat, Natriumlaurylsulfat, Polysorbat, Octoxynol-9, Nonoxynol-10, Polysorbat 20, Polysorbat 40, Polysorbat 60, Polysorbat 80, Polyoxamer 188, Polyoxamer 235 und Kombinationen davon ein, sind aber nicht hierauf beschränkt. Geeignete Entflockungs- oder Dispergiermittel schließen Lecithine mit pharmazeutischer Qualität ein. Geeignete Flockungsmittel schließen einfache neutrale Elektrolyte (d. h. Natriumchlorid, Kaliumchlorid und dergleichen), hochgeladene unlösliche Polymere und Polyelektrolyt-Spezies, wasserlösliche zweiwertige oder dreiwertige Ionen (d. h. Calciumsalze, Alums oder Sulfate, Citrate und Phosphate (die in Formulierungen zusammen als pH-Puffer und Flockungsmittel verwendet werden können)) ein, sind aber nicht hierauf beschränkt. Geeignete Konservierungsstoffe schließen Parabene (d. h. Methyl, Ethyl, n-Propyl und n-Butyl), Sorbinsäure, Thimerosal, quartäre Ammoniumsalze, Benzylalkohole, Benzoesäure, Chlorhexidin-Gluconat, Phenylethanol und dergleichen ein, sind aber nicht hierauf beschränkt. Es gibt viele flüssige Trägersubstanzen, die in flüssigen pharmazeutischen Dosierungsformen verwendet werden können, die flüssige Trägersubstanz, die in einer bestimmten Dosierungsform verwendet wird, muss jedoch mit dem (den) Suspendiermittel(n) kompatibel sein. Nicht-polare flüssige Trägersubstanzen, wie etwa Fettsäure- und Öl-Flüssigträgersubstanzen, werden am besten mit solchen Suspendiermitteln verwendet, wie Tensiden mit niedrigem HLB (Hydrophil-Lipophil-Gleichgewicht), Stearalkoniumhectorit, wasserunlöslichen Harzen, wasserunlöslichen filmbildenden Polymeren und dergleichen. Im Gegensatz dazu werden polare Flüssigkeiten, wie etwa Wasser, Alkohole, Polyole und Glykole, am besten mit solchen Suspendiermitteln verwendet, wie Tensiden mit höherem HLB, Tonsilikaten, Gummis, wasserlöslichen Celluloseverbindungen, wasserlöslichen Polymeren und dergleichen. Für parenterale Verabreichung sind sterile Suspensionen und Lösungen erwünscht. Flüssige Formen, die für parenterale Verabreichung nützlich sind, schließen sterile Lösungen, Emulsionen und Suspensionen ein. Isotonische Zubereitungen, die im allgemeinen geeignete Konservierungsmittel enthalten, werden eingesetzt, wenn intravenöse Verabreichung gewünscht ist.
  • Überdies können Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer intranasalen Dosierungsform über topische Verwendung geeigneter intranasaler Trägersubstanzen oder über transdermale Hautpflaster verabreicht werden, deren Zusammensetzung für die Durchschnittsfachleute gut bekannt ist. Um in der Form eines transdermalen Abgabesystems verabreicht werden zu können, wird die Verabreichung einer therapeutischen Dosis natürlich während des gesamten Dosierungsregimes kontinuierlich statt intermittierend sein.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in der Form von Liposom-Abgabesystemen verabreicht werden, wie etwa kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln, multilamellaren Vesikeln und dergleichen. Liposome können aus einer Vielzahl von Phospholipiden gebildet werden, wie etwa Cholesterol, Stearylamin, Phophatidylcholinen und dergleichen.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch durch die Verwendung monoklonaler Antikörper als individueller Träger, an die die Verbindungsmoleküle gekoppelt sind, zugeführt werden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch mit geeigneten Polymeren als anzielbaren Arzneistoffträgern gekoppelt sein. Solche Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyran-Copolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoyl-Rest, einschließen, sind aber nicht darauf beschränkt. Überdies können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung an eine Klasse der biologisch abbaubaren Polymere gekoppelt sein, die nützlich sind bei der Erreichung der gesteuerten Freisetzung eines Arzneistoffes, z. B. an Homopolymere und Copolymere (was Polymere bedeutet, die zwei oder mehr chemisch unterscheidbare Wiederholungseinheiten enthalten) von Lactid (was Milchsäure, d-, l- und meso-Lactid einschließt), Glykolid (einschließlich Glykolsäure), ε-Caprolacton, p-Dioxanon (1,4-Dioxan-2-on), Trimethylencarbonat (1,3-Dioxan-2-on) Alkyl-Derivaten von Trimethylencarbonat, δ-Valerolacton, β-Butyrolacton, γ-Butyrolacton, ε-Decalacton, Hydroxybutyrat, Hydroyvalerat, 1,4-Dioxepan-2-on (einschließlich seines Dimers 1,5,8,12-Tetraoxacyclotetradecan-7,14-dion), 1,5-Dioxepan-2-on, 6,6-Dimethyl-1,4-dioxan-2-on, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydropyrane, Polycyanoacrylate und vernetze und amphipathische Blockcopolymere von Hydrogelen und Gemische davon.
  • Verbindungen dieser Erfindung können in irgendeiner der vorstehenden Zusammensetzuungen und Dosierungsregimes oder mittels derjenigen Zusammensetzungen und Dosierungsregimes verabreicht werden, die in der Technik etabliert sind, wann immer Behandlung von Kinase-vermittelten Störungen, insbesondere Proteinkinase- oder Glykogensynthasekinase-vermittelten Störungen, für einen Patienten, der derselben bedarf, erforderlich ist.
  • Die tägliche Dosis einer pharmazeutischen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann über einen breiten Bereich von etwa 0,7 mg bis etwa 21.000 mg pro erwachsenem Menschen mit 70 Kilogramm (kg) pro Tag; vorzugsweise im Bereich von etwa 7 mg bis etwa 7.000 mg pro erwachsenem Menschen pro Tag; bevorzugter im Bereich von etwa 7 mg bis etwa 2.100 mg pro erwachsenem Menschen pro Tag variiert werden. Für orale Verabreichung werden die Zusammensetzungen vorzugsweise in der Form von Tabletten bereitgestellt, die 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 und 500 Milligramm des Wirkstoffes enthalten, für die symptomatische Einstellung der Dosierung auf den zu behandelnden Patienten. Eine therapeutisch wirksame Menge des Arzneistoffes wird üblicherweise bei einem Dosierungsniveau von etwa 0,01 mg/kg bis etwa 300 mg/kg Körpergewicht pro Tag zugeführt. Vorzugsweise beträgt der Bereich von etwa 0,1 mg/kg bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag; und am bevorzugtesten von etwa 0,1 mg/kg bis etwa 30 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Vorteilhafterweise können Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer einzelnen täglichen Dosis verabreicht werden, oder die gesamte tägliche Dosierung kann in unterteilten Dosen von zwei-, drei- oder viermal täglich verabreicht werden.
  • Optimale zu verabreichende Dosierungen können leicht von den Fachleuten bestimmt werden und werden mit der bestimmten verwendeten Verbindung, dem Verabreichungsmodus, der Stärke der Zubereitung und dem Fortschritt des Erkrankungszustandes variieren. Zusätzlich werden Faktoren, die mit dem bestimmten zu behandelnden Patienten zusammenhängen, einschließlich Patientenalter, Gewicht, Ernährung und Verabreichungszeitpunkt, zur Notwendigkeit führen, die Dosis auf ein geeignetes therapeutisches Niveau einzustellen.
  • Abkürzungen, die in der vorliegenden Beschreibung verwendet werden, insbesondere in den Schemata und Beispielen, sind wie folgt:
    • ATP
    = Adenosintriphosphat
    BSA
    = Rinderserumalbumin
    DCM
    = Dichlormethan
    DMF
    = N,N-Dimethylformamid
    DMSO
    = Dimethylsulfoxid
    EDTA
    = Ethylendiamintetraessigsäure
    EGTA
    = Ethylenbis(oxyethylenenitrilo)tetraessigsäure
    h
    = Stunde
    HEPES
    = 4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinethansulfonsäure
    min
    = Minute
    NT
    = nicht getestet
    rt
    = Raumtemperatur
    TBAF
    = tert-Butylammoniumfluorid
    TCA
    = Trichloressigsäure
    THF
    = Tetrahydrofuran
    TFA
    = Trifluoressigsäure
    SEM
    = 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl
  • Allgemeine Syntheseverfahren
  • Repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung können gemäß den unten beschriebenen allgemeinen Syntheseverfahren synthetisiert werden und werden insbesondere in den Schemata, die folgen, veranschaulicht. Da die Schemata eine Veranschaulichung sind, sollte die Erfindung nicht als durch die ausgedrückten chemischen Reaktionen und Bedingungen beschränkt angesehen werden. Die Herstellung der verschiedenen Ausgangsmaterialien, die in den Schemata verwendet werden, liegt im Bereich der auf diesem Gebiet versierten Fachleute.
  • Die folgenden Schemata beschreiben allgemeine Syntheseverfahren, durch die Zwischenprodukt- und Zielverbindungen der vorliegenden Erfindung hergestellt werden können. Zusätzliche repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung können unter Verwendung der gemäß den Schemata hergestellten Zwischenprodukte und anderer Materialien, Verbindungen und Reagentien, die den Fachleuten bekannt sind, synthetisiert werden.
  • In Schema A-A wurde das 7-Azaindol, Verbindung AA1, (ggf. substituiert mit R3) mit Ethylmagnesiumbromid behandelt, gefolgt von der Alkylierung mit (C1-2)-Alkylchloroxoacetat, um Verbindung AA2 zu ergeben.
  • Verbindung AA2 wurde dann mit einem geeigneten Alkylierungsmittel in Gegenwart einer Base, wie etwa Cäsium- oder Kaliumcarbonat, in einem dipolaren aprotischen Lösemittel, wie etwa DMF, alkyliert, um Verbindung AA3 zu ergeben (wobei R1 eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe war).
  • Der Glyoxylatester, Verbindung AA3, wurde dann mit einem Acetamid, Verbindung AA4, (substiuiert mit R(R2, R4); wobei die „R"-Gruppe ausgewählt ist Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl und Heteroaryl; und vorzugsweise ausgewählt ist aus einem aromatischen, heteroaromatischen oder teilweise gesättigten heterocyclischen Ringsystem), gerührt in einem aprotischen Lösemittel, wie etwa THF, mit Eisbadkühlung, und einer Base, wie etwa Kalium-tert-butoxid oder Natriumhydrid, um eine Zielverbindung AA5 zu ergeben.
  • Schema AA
    Figure 00480001
  • Alternativ wurde Verbindung AA1, in Schema AB, mit einem geeigneten Alkylierungsmittel unter basischen Bedingungen (wobei R1 eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe war) oder einem geeigneten Aryl- oder Heteroarylhalogenid in Gegenwart einer Base, wie etwa Cäsium- oder Kaliumcarbonat, und Kupferoxid in einem dipolaren aprotischen Lösemittel, wie etwa DMF behandelt, (wobei R1 eine substituierte oder unsubstituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe war) um Verbindung AB1 zu ergeben. Acylierung von AB1 mit Oxalylchlorid in einem aprotischen Lösemittel, wie etwa Diethylether oder DCM, gefolgt von Addition von Methanol oder Natriummethoxid, lieferte Verbindung AA3.
  • Schema AB
    Figure 00490001
  • In Schema AC wurde das 7-Azaindol, Verbindung AC1, (ggf. substituiert mit R3) mit einer halogenierten R1-Gruppe (ggf. geschützt mit einer geeigneten Schutzgruppe) umgesetzt, um Verbindung AC2 zu ergeben. Der Pyrrolinylen-Rest auf Verbindung AC4 wurde dann über Verbindung AC3 synthetisiert und wurde in die Chlorid- oder -OSO2CF3(Triflat)-substituierte Verbindung AC5 umgewandelt. Unter Verwendung einer durch Palladium katalysierten Kreuzkopplungsreaktion wurde Verbindung AC5 mit einer metallorganischen Spezies (wie etwa Organzinn, Organobor, Organzink, Organosilicium, Organokupfer, Organomagnesium, etc.) in Gegenwart eines Liganden (wie etwa Triphenylphosphin, Triphenylarsin, etc.) umgesetzt, um Verbindung AA5 zu ergeben.
  • Schema AC
    Figure 00490002
  • Spezifische Syntheseverfahren
  • Spezifische Verbindungen, die für diese Erfindung repräsentativ sind, wurden hergestellt wie nach den folgenden Beispielen und Reaktionssequenzen; die Beispiele und die Diagramme, die der Reaktionssequenzen darstellen, werden als Veranschaulichung angeboten, um beim Verständnis der Erfindung zu helfen, und sollten nicht so angesehen werden, die in den Ansprüchen, die danach folgen, angegebene Erfindung in irgendeiner Weise zu beschränken. Die dargestellten Zwischenprodukte können auch in anschließenden Beispielen verwendet werden, um zusätzliche Verbindungen der vorliegenden Erfindung herzustellen. Kein Versuch ist unternommen worden, die in irgendeiner der Reaktionen erhaltenen Ausbeuten zu optimieren. Ein Fachmann würde wissen, wie solche Ausbeuten durch Routinevariation in Reaktionszeiten, Temperaturen, Lösemitteln und/oder Reagentien erhöht werden könnten. Verbindungen 20, 21, 33, 47, 57–64, 69 und 72–74 sind Vergleichsbeispiele und sind nicht Beispiele für die Erfindung.
  • Alle Chemikalien wurden von kommerziellen Lieferanten erhalten und ohne weitere Reinigung verwendet. 1H- und 13C-NMR-Spektren wurden auf einem Spektrometer Bruker AC 300B (300 MHz Proton) oder Bruker AM-400 (400 MHz Proton) mit Me4Si als einem internen Standard aufgezeichnet (s = Singulett, d = Duplett, t = Triplett, br = breit). APCI-MS und ES-MS wurden auf einem Massenspektrometer VG Platform II aufgezeichnet; Methan wurde für die chemische Ionisierung verwendet, sofern nicht anders angegeben. Genaue Massenmessungen wurden durch Verwendung eines Spektrometers VG ZAB 2-SE im FAB-Modus erhalten. TLC wurde mit Silicagelplatten Whatman 250 μm durchgeführt. Präparative TLC wurde mit Silicagel-GF-Platten Analtech 1000 μm durchgeführt. Flashsäulenchromatographie wurde mit Flashsäulensilicagel (40–63 μm) durchgeführt, und Säulenchromatographie wurde mit Standardsilicagel durchgeführt. HPLC-Trennungen wurden auf drei Waters PrepPak® Cartridges (25 × 100 mm, Bondapak® C18, 15–20 μm, 125 A), in Reihe miteinander verbunden, durchgeführt; Nachweis erfolgte bei 254 nm auf einem UV-Detektor Waters 486. Analytische HPLC wurde auf einer Säule Supelcosil ABZ + PLUS (5 cm × 2,1 mm) durchgeführt, mit Nachweis bei 254 nm auf einem UV-Detektor Hewlett Packard 1100. Mikroanalyse wurde von Robertson Microlit Laboratories, Inc. durchgeführt.
  • Verbindungen sind gemäß Nomenklaturkonventionen, die in der Technik gut bekannt sind, benannt oder können, wie in den Verbindungsnamen für die vorgelegten Beispiele, unter Verwendung kommerzieller chemischer Namensgebungssoftware erzeugt werden, wie etwa dem ACD/Index Name (Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Ontario).
  • Beispiel 1
  • 3-(2-Chlorphenyl)-4-[1-(3-hydroxypropyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-1H-pyrrol-2,5-dion (Verbindung 1)
  • Ethylmagnesiumbromid in Diethylether (3,0 M, 63 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von Verbindung 1a (20 g, 0,156 mol) in THF (300 ml), abgekühlt in einem Eisbad, zugegeben. Die resultierende gelbliche Mischung von Feststoffen wurde bei 65°C für 1 h gerührt, dann mit einem Aceton-Trockeneis-Bad abgekühlt. Eine Lösung von Methylchloroxoacetat (47,66 g) in THF (40 ml) wurde tropfenweise zur gekühlten Mischung zugegeben. Die gekühlte Temperatur wurde gehalten, während die Mischung für 30 min gerührt wurde. Die Temperatur wurde auf 0°C erwärmt, während die Mischung für weitere 30 min bei 0°C gerührt wurde. Die Reaktion wurde mit gesättigtem NH4Cl (200 ml) und Wasser (100 ml) gequencht, dann wurde die Mischung filtriert und das Filtrat mit Ethylacetat extrahiert (2 × 500 ml). Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit gesättigtem NaHCO3 (2 × 250 ml), Salzlösung (250 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, um 7,64 g (24%) Verbindung 1b als einen gelben Feststoff zu ergeben. Verbindung 1b wurde, ohne weitere Reinigung, im nächsten Schritt verwendet. 1H-NMR (CDCl3) δ 8,78 (dd, J = 1,5, 7,9 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,47 (dd, J = 1,5, 4,9 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 4,9, 7,9 Hz, 1H), 3,99 (s, 1H). ES-MS m/z 205 (MH+).
  • Eine Mischung von Rohverbindung 1b (4,0 g, 19,6 mmol) und Cäsiumcarbonat (8,298 g, 25,5 mmol) in wasserfreiem DMF (100 ml) wurde unter Stickstoff bei 50°C für eine Stunde gerührt, wurde dann mit (3-Brompropoxy)-tert-butyldimethylsilan (4,96 g, 19,6 mmol) behandelt. Das Rühren wurde bei 50°C für 5 h fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit Ethylacetat (500 ml) verdünnt und mit Salzlösung (2 × 100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Dieses Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Silica (EtOAc/Hexan, von 1:7 bis 1:4) gereinigt, um Verbindung 1c (2,1 g) zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3) δ 8,6 (m, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,27-7,22 (m, 1H), 4,46-4,41 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,58-3,54 (t, 2H), 2,12-2,04 (m, 2H), 0,87 (s, 9H), 0 (s, 6H). ES-MS m/z 377 (MH+).
  • Eine Mischung von Verbindung 1c (322 mg, 0,857 mmol) und Verbindung 1d (121 mg, 0,714 mmol) in 7 ml wasserfreiem THF wurde unter Stickstoff gerührt und in einem Eisbad abgekühlt, während sie mit 2,9 ml 1N Kalium-t-butoxid in THF tropfenweise behandelt wurde. Die Mischung wurde für 30 min in einem Eisbad gerührt, dann bei Raumtemperatur für weitere 30 min. Die rötliche Mischung wurde dann heruntergekühlt, und dann wurden 2 ml konzentrierte HCl tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde für 5 min gerührt. Ethylacetat (150 ml) und H2O (30 ml) wurden zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit gesättigtem NaHCO3 und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel (CH2Cl2/MeOH/NH4OH, von 98:2:0,2 bis 95:5:0,5) getrennt, um 150 mg (55%) Verbindung 1 als einen gelben Feststoff zu liefern. 1H-NMR (CDCl3) δ 8,21 (dd, J = 1,5, 4,7 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,48-7,33 (m, 4H), 6,78 (dd, J = 4,7, 8,1 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H), 4,5 (dd, J = 2,6, 7,1 Hz, 2H), 3,41 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,03 (m, 2H). ES-MS m/z 382 (MH+).
  • Figure 00530001
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1 und der geeigneten Reagentien und Ausgangsmaterialien, die den Fachleuten bekannt sind, können weitere Verbindungen der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:
    Vbd Name ES-MS m/z (MH+)
    5 3-(5-Chlorbenzo[b]thien-3-yl)-4-[1-(3-hydroxypropyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-1H-pyrrol-2,5-dion 438
    6 3-{1-(3-Hydroxypropyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-4-(1H-indazol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion 388
    10 3-(2-Chlor-4-fluorphenyl)-4-[1-(3-hydroxypropyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-1H-pyrrol-2,5-dion 400
    11 3-[1-(3-Hydroxypropyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-4-[2-(trifluormethyl)phenyl]-1H-pyrrol-2,5-dion 416
    12 3-[1-(3-Hydroxypropyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-4-(2-pyridinyl)-1H-pyrrol-2,5-dion 349
    13 3-[3-Chlor-5-(trifluormethyl)-2-pyridinyl]-4-[1-(3-hydroxypropyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-1H-pyrrol-2,5-dion 451
    14 3-[1-(3-Hydroxypropyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-4-(2-thienyl)-1H-pyrrol-2,5-dion 354
    15 3-(2,5-Dichlor-3-thienyl)-4-[1-(3-hydroxypropyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-1H-pyrrol-2,5-dion 422
    30 3-(2-Hydroxyphenyl)-4-[1-(3-methoxypropyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-1H-pyrrol-2,5-dion 378
    31 3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-[1-(3-methoxypropyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-1H-pyrrol-2,5-dion 422
    32 3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-4-[1-(3-hydroxypropyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-1H-pyrrol-2,5-dion 380
  • Beispiel 2
  • 3-(2-Chlorphenyl)-4-[1-[3-dimethylamino)propyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-1H-pyrrol-2,5-dion (Verbindung 2)
  • Zu einer Lösung von Verbindung 1 (45 mg, 0,118 mmol) in THF (5 ml) wurde Pyrridin (41 mg, 0,5 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 15 min gerührt, und dann wurde Methansulfonsäureanhydrid (65 mg, 0,37 mmol) zugegeben, und die Mischung wurde bei 50°C für 2 h erhitzt. TLC und Massenspektrum zeigten die Bildung von Verbindung 2a. Zum Rohprodukt wurde Überschuss 1,0 M Lösung von Dimethylamin in THF (1 ml) zugegeben. Die Mischung wurde von 50 auf 65°C über Nacht erwärmt. Das Lösemittel wurde im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde mit Ethylacetat extrahiert (100 ml).
  • Die organische Phase wurde mit gesättigtem NaHCO3, Salzlösung gewaschen und im Vakuum eingedampft, um Rohprodukt (50 mg) zu ergeben. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel (CH2Cl2/MeOH/NH4OH, von 98:2:02 bis 95:5:0,5) abgetrennt, um 15 mg (31%) Verbindung 2 als einen gelben Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,27 (s, 1H), 8,23 (m, 1H), 7,44-7,33 (m, 4H), 6,75-6,71 (m, 1H), 6,62-6,60 (m, 1H), 4,41-4,38 (m, 2H), 2,3-2,28 (m, 2H), 2,25 (s, 6H), 2,12-2,05 (m, 2H). ES-MS m/z 409 (MH+).
    Figure 00550001
  • Unter Verwendung der Verfahren der Beispiele 1 und 2 und der geeigneten Reagentien und Ausgangsmaterialien, die den Fachleuten bekannt sind, können weitere Verbindungen der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf
    Vbd Name ES-MS m/z (MH+)
    38 3-(2-Methoxyphenyl)-4-[1-[3-(1H-tetrazol-1-yl)propyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-1H-pyrrol-2,5-dion 430
    39 3-(2-Methoxyphenyl)-4-[1-[3-(2H-tetrazol-2-yl)propyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-1H-pyrrol-2,5-dion 430
  • Beispiel 3
  • 3-[1-(3-Hydroxypropyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-4-(1-naphthalinyl)-1H-pyrrol-2,5-dion (Verbindung 3)
  • Eine Mischung von Verbindung 1c (406 mg, 1,08 mmol) und Verbindung 3a (154 mg, 0,83 mmol) in 6 ml wasserfreiem THF wurde unter Stickstoff gerührt und in einem Eisbad abgekühlt, während sie tropfenweise mit 4,2 ml 1N Kalium-t-butoxid in THF behandelt wurde. Die Mischung wurde für 30 Minuten in einem Eisbad, dann für weitere 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Die rötliche Mischung wurde dann heruntergekühlt, und dann wurden 2 ml konzentrierte HCl tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde für 5 min gerührt, und dann wurden Ethylacetat (250 ml) und H2O (50 ml) zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit gesättigtem NaHCO3 und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, um ein Rohprodukt (0,45 g) zu ergeben. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel (CH2Cl2/MeOH/NH4OH, von 98:2:0,2 bis 95:5:0,5) abgetrennt, um 203,8 mg (48%) von Verbindung 3 als einen gelben Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,23 (s, 1H), 8,05 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 7,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,61-7,53 (m, 2H), 7,45 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 4,7, 8,0 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,35 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,34 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 1,88 (m, 2H). Es-MS m/z 398 (MH+). Anal. berechn. für C24H19N3O3: C, 72,54; H, 4,82; N, 10,58. Gefunden: C, 72,29; H, 4,88; N, 10,70.
  • Figure 00560001
  • Beispiel 4
  • 3-[1-[3-(Dimethylamino)propyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-4-(1-naphthalinyl)-1H-pyrrol-2,5-dion (Verbindung 4)
  • Zu einer Lösung von Verbindung 3 (25 mg, 0,063 mmol) in THF (5 ml) wurde Pyridin (24, 9 mg, 0,315 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 15 min gerührt, und dann wurde Methansulfonsäureanhydrid (43,9 mg, 0,25 mmol) zugegeben, und die Mischung wurde für 2 h auf 50°C erhitzt. TLC und Massenspektrum zeigten die Bildung von Verbindung 4a. Zum Rohprodukt wurde Überschuss 1,0 M Lösung von Dimethylamin in THF (1 ml) zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht von 50 auf 65°C erwärmt. Das Lösemittel wurde im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigtem NaHCO3, Salzlösung gewaschen und im Vakuum eingedampft, um ein Rohprodukt (50 mg) zu ergeben. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel (CH2Cl2/MeOH/NH4OH, von 98:2:0,2 bis 95:5:0,5) abgetrennt, um 6 mg (22%) von Verbindung 4 als einen gelben Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3) δ 8,33 (s, 1H), 8,08 (dd, J = 1,5, 4,7 Hz, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,86 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,41 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,28 (m, 1H), 6,44 (dd, J = 4,7, 8,1 Hz, 1H), 6,26 (dd, J = 1,5, 8,0 Hz, 1H), 4,37 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,29 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,25 (s, 6H), 2,07 (m, 2H). ES-MS m/z 425 (MH+).
  • Figure 00570001
  • Beispiel 5
  • 3-(1-Ethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-4-[1-(3-hydroxypropyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-1H-pyrrol-2,5-dion (Verbindung 7)
  • Eine Mischung von Verbindung 1b (1,02 g) und Cäsiumcarbonat (2,18 g, 6,5 mmol) in wasserfreiem DMF (20 ml) wurde unter Argon für 5 min bei 50°C gerührt, wurde dann mit EtI (0,78 g, 5,0 mmol) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde für 40 min bei 50°C gerührt, dann mit EtOAc (120 ml) verdünnt. Die Lösung wurde mit H2O (2 × 30 ml), Salzlösung (30 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, um Verbindung 5a (0,80 g) als einen viskosen braunen Feststoff zu ergeben. ES-MS m/z 233 (MH+). Zu einer Lösung von Verbindung 5a (372 mg) in Trifluoressigsäure (15 ml) wurde Triethylsilan (1,86 g, 16,0 mmol) in einer Portion zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 18 h bei 55°C gerührt. Die flüchtigen Substanzen wurden unter Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde in EtOAc (80 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit gesättigtem NaHCO3 (30 ml), Salzlösung (30 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, um Verbindung 5b (313 mg) als einen viskosen braunen Feststoff zu ergeben. ES-MS m/z 219 (MH+).
  • Eine Lösung (in einem Druckrohr) von Verbindung 5b (218 mg) in 2,0 M Ammoniak in MeOH (8 ml) wurde bei 90°C für 72 h gerührt. Die flüchtigen Substanzen wurden unter Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie (CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 95:4,5:0,5) gereinigt, um Verbindung 5c (110 mg) als einen hellbraunen Feststoff zu liefern. 1H-NMR (CD3OD) δ 8,22 (m, 1H), 8,02 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,10 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 4,30 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,65 (s, 2H), 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3H). ES-MS m/z 204 (MH+). Eine Mischung von Verbindung 5c (60 mg, 0,295 mmol) und Verbindung 1c (156 mg, 0,413 mmol) in wasserfreiem THF (2 ml) wurde unter Stickstoff gerührt und in einem Eisbad gekühlt, während sie tropfenweise mit 1,0 M Kalium-t-butoxid in THF (1,2 ml, 1,2 mmol) behandelt wurde. Die Reaktionsmischung wurde für 1 h in einem Eisbad, dann für 1 h bei rt gerührt. Zu der dunklen Reaktionsmischung, die in einem Eisbad gekühlt wurde, wurde tropfenweise konzentrierte HCl (3 ml) zugegeben. Die Mischung wurde für 5 min bei rt gerührt und dann mit H2O (30 ml) verdünnt, mit 6 N wässrigem NaOH auf pH = 10 basisch gemacht. Die Lösung wurde mit EtOAc (2 × 40 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie (CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 93:6:1) gereinigt, um Verbindung 7 (48 mg, 39% Ausbeute) als einen rot-orangen Feststoff zu liefern. 1H-NMR (CDCl3) δ 8,22 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,32 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,1, 4,8 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 8,0, 4,6 Hz, 1H, 4,50-4,37 (m, 4h), 3,42 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,53 (t, J = 7,3 Hz, 3H), ES-MS m/z 416 (MH+).
  • Figure 00590001
  • Beispiel 6
  • 3-[1-(3-Hydroxypropyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-4-(2-methoxyphenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion (Verbindung 8)
  • Eine Mischung von Verbindung 1c (196,3 mg, 0,520 mmol) und Verbindung 6a (66,25 mg, 0,40 mmol) in 5 ml wasserfreiem THF wurde unter Stickstoff gerührt und in einem Wasserbad gekühlt, während sie tropfenweise mit 1,7 ml 1N Kalium-t-butoxid in THF behandelt wurde. Die Mischung wurde für 30 Minuten in einem Eisbad, dann weitere 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Die rötliche Mischung wurde dann heruntergekühlt, und dann wurden 2 ml konzentrierte HCl tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde für 5 min gerührt. Ethylacetat (150 ml) und H2O (30 ml) wurden zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit gesättigtem NaHCO3 und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Umkehrphasen-HPLC getrennt, um Verbindung 8 (35 mg, 14%) als ein TFA-Salz, gelber Feststoff, zu ergeben. 1H-NMR (DMSO-d6) δ 8,19 (m, 2H), 7,43 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,77 (m, 1H), 6,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,38 (m, 2H), 3,40 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 1,95 (m, 2H). ES-MS m/z 378 (MH+).
  • Figure 00600001
  • Beispiel 7
  • 3-[1-(3-Hydroxypropyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-4-(3-methoxyphenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion (Verbindung 9)
  • Eine Mischung von Verbindung 1c (203,4 mg, 0,54 mmol) und Verbindung 6a (68,64 mg, 0,416 mmol) in 5 ml wasserfreiem THF wurde unter Stickstoff gerührt und in einem Eisbad gekühlt, während sie tropfenweise mit 1,7 ml 1N Kalium-t-butoxid in THF behandelt wurde.
  • Die Mischung wurde für 30 Minuten in einem Eisbad, dann für weitere 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Die rötliche Mischung wurde dann heruntergekühlt, und dann wurden 2 ml konzentrierte HCl tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde für 5 min gerührt. Ethylacetat (150 ml) und H2O (30 ml) wurden zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit gesättigtem NaHCO3 und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das Rohprodukt wurde nach Gilson getrennt, um Verbindung 9 (50 mg, 19,3%) als ein TFA-Salz, gelber Feststoff ergeben. 1H-NMR (CD3OD) δ 8,19 (m, 2H), 7,24 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,85 (m, 2H), 4,48 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,57 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,1 (m, 2H). ES-MS m/z 378 (MH+). Anal. berechnet für C21H19N3O4·0,85TFA·0,37H2O: C, 56,69; H, 4,32; N, 8,74; F, 10,08; H2O, 1,39. Gefunden: C, 56,72; H, 4,32; N, 9,04; F, 10,31; H2O, 1,79.
  • Figure 00610001
  • Beispiel 8
  • 3-[1-(3-Hydroxypropyl)-1H-imidazol-4-yl]-4-[1-(3-hydroxypropyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-1H-pyrrol-2,5-dion (Verbindung 18);
  • 3-[1-(2-Hydroxyethyl)-1H-imidazol-4-yl]-4-[1-(3-hydroxypropyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-1H-pyrrol-2,5-dion (Verbindung 19)
  • Um Verbindung 1c zur Verwendung in diesem Beispiel herzustellen, wurde zu einer THF-Lösung (20 ml) von 7-Azaindol, Verbindung 1a, (2,30 g, 19,5 mmol) EtMGBr (21,5 mmol, 1 M Lösung in THF) zugegeben, und die Mischung wurde unter mildem Rückfluss für 1 h erhitzt und auf 20°C abgekühlt. Diethyloxolat (8,0 ml, 58,5 mmol) wurde in THF (50 ml) gelöst und auf –40°C abgekühlt, und das frisch hergestellte Grignard-Reagens wurde langsam über eine Kanüle eingebracht. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde die Mischung für 1,5 h auf 70°C erhitzt und auf 20°C abgekühlt. Sie wurde mit 5 ml gesättigtem NaHCO3 gequencht und mit Wasser verdünnt. Die wässrige Schicht wurde mit EtOAc extrahiert und die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4) und konzentiert. Der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel gereinigt, wobei stufenweise mit Hexan/EtOAc eluiert wurde. 1,40 g wurden gewonnen, und das gewünschte Produkt, Verbindung 1b, wurde als ein blassgelber Feststoff (1,0 g) isoliert: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 11,8 (s, 1H), 8,75 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,45 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 4,44 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,46 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 219 (M+H+). Zu einer Mischung von Verbindung 1b (318 mg, 1,46 mmol) und Cs2CO3 (2,38 g, 7,30 mmol) in DMF (5 ml) wurde eine DMF-Lösung (2 ml) von (3-Brompropoxy)-tert-butyldimethylsilan (1,85 g, 7,30 mmol) bei 80°C zugegeben. Nachdem sie für 10 min bei 80°C gerührt worden war, wurde die Mischung abgekühlt, mit EtOAc verdünnt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser (4 × 25 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert, wobei stufenweise mit Hexan/EtOAc eluiert wurde. Das gewünschte Produkt, Verbindung 1c, wurde als ein weißer kristalliner Feststoff (457 mg, 80%) isoliert: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,61 (dd, J = 6,3, 1,5 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,35 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,22 (m, 1H), 4,43 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,38 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,57 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,87 (s, 9H), 0,00 (s, 6H); MS (ES) m/z: 391 (M+H+).
  • Um Verbindung 8b (worin n = 2) herzustellen, wurden 1-H-4-Imidazolacetamid, Verbindung 8a, (115 mg, 0,92 mmol, hergestellt wie beschrieben in Zimmerman, S. C. Tetrahedron, 1991, 47, 2649–2660) und Cs2CO3 (450 mg, 1,38 mmol) mit DMF (2,0 ml) vermischt, und (3-Brompropoxy)-tert-butyldimethylsilan (350 mg, 1,38 mmol) in einer DMF-Lösung (1,0 ml) wurde zugegeben. Die resultierende Mischung wurde für 5,5 h auf 70°C erhitzt, und sie wurde dann auf 20°C abgekühlt. Die Mischung wurde mit EtOAc verdünnt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum konzentriert, um Verbindung 8b (worin n = 2) (100 mg) als ein klebriges gelbes Öl zu ergeben: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,38 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 3,98 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,52 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,46 (s, 2H), 1,87 (m, 2H), 0,86 (s, 9H), 0,00 (s, 6H); Ms (ES) m/z: 298 (M+H+).
  • Um Verbindung 8b (worin n = 3) herzustellen, wurde eine DMF-Lösung (1,0 ml) von (2-Bromethoxy)-tert-butyldimethylsilan (301 mg, 1,26 mmol) zu einer Mischung von 1-H-4-Imidazolacetamid, Verbindung 8a, (105 mg, 0,84 mmol), Cs2CO3 (411 mg, 1,26 mmol) und DMF (2,0 ml) zugegeben. Die Mischung wurde für 5 h auf Rückfluss erhitzt, und sie wurde dann auf 20°C abgekühlt. Die Mischung wurde mit EtOAc verdünnt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum konzentriert, um Verbindung 8b (worin n = 3) als ein Öl zu ergeben (149 mg, 63%): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,51 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,03 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 3,86 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,54 (s, 2H), 0,89 (s, 9H), 0,00 (s, 6H); MS (ES) m/z: 284 (M+H+).
  • Um Verbindung 8c (worin n = 3) herzustellen, wurde KOt-Bu (0,24 mmol, 1M Lösung in THF) bei 0°C zu einer THF-Lösung (0,25 ml) von Oxolat, Verbindung 1c, (48 mg, 0,12 mmol) und Imidazol, Verbindung 8b, (worin n = 3) (33 mg, 0,11 mmol) zugegeben. Nachdem die Mischung für 15 min bei 0°C gerührt worden war, wurde sie für 1 h auf 20°C erwärmt. Nachdem das Lösemittel unter verringertem Druck abgezogen worden war, wurde der Rückstand auf Silicagel chromatographiert, wobei mit Hex/EtOAc eluiert wurde, um Verbindung 8c (worin n = 3) als ein orange-rotes Öl zu ergeben, das in Hexan als ein feines gelbes Pulver ausfiel (32 mg): 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,30 (dd, J = 4,7, 1,3 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,54 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 6,96 (dd, J = 8,0, 4,7 Hz, 1H), 4,47 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,12 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,72 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,60 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,14 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 0,92 (s, 9H), 0,91 (s, 9H), 0,07 (s, 6H), 0,00 (s, 6H); MS (ES) m/z: 624 (M+H+).
  • Um Verbindung 8c (worin n = 2) herzustellen, wurde KOt-Bu (1,20 mmol, 1 M in THF) bei 0°C zu einer THF-Lösung (1,1 ml) von Oxolat, Verbindung 1c, (234 mg, 0,60 mmol) und Imidazol, Verbindung 8b, (worin n = 2) (153 mg, 0,54 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde für 10 min bei 0°C gerührt und dann für 1,5 h auf 20°C erwärmt. Sie wurde konzentriert, und der resultierende Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert, wobei mit EtOAc/Hexan eluiert wurde, um das gewünschte Produkt, Verbindung 8c (worin n = 2), (161 mg) zu ergeben, das aus Hexan, das eine kleine Menge EtOAc enthielt, als eine rote Flocke auskristallisiert wurde: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,93 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,24 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,00 (m, 1H), 4,39 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4,13 (t, J = 4,3 Hz, 2H), 3,83 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,64 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,03 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 0,87 (s, 9H), 0,81 (s, 9H), 0,01 (s, 6H), –0,01 (s, 6H); MS (ES) m/z: 610 (M+H+).
  • Eine kleine Menge von Verbindung 8d (32 mg, 10%) wurde auch in beiden Fällen aus der Reaktionsmischung als ein orange-gelber Feststoff isoliert: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,30 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,53 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,98 (m, 1H), 4,46 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,11 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,89 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,49 (s, 1H), 2,13 (m, 2H), 0,91 (s, 9H), 0,06 (s, 6H); MS (ES) m/z: 496 (M+H+).
  • Um Verbindung 18 herzustellen, wurde TBAF (0,40 mmol, 1 M Lösung in THF) bei 20°C zu einer THF-Lösung (1,0 ml) von Verbindung 8c (worin n = 3) (84 mg, 0,14 mmol) zugegeben. Nachdem die Mischung für 30 min gerührt worden war, wurde das Lösemittel unter verringertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde aus MeOH/EtOAc auskristallisiert, um Verbindung 18 als einen orangen Feststoff zu ergeben (55 mg): 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,9 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,25 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,55 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,02 (m, 1H), 4,65 (s, 1H), 4,64 (s, 1H), 4,39 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 4,10 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,47 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,38 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 1,98 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,87 (t, J = 6,1 Hz, 2H); MS (ES) m/z: 396 (M+H+).
  • Um Verbindung 19 herzustellen, wurde TBAF (0,31 mmol, 1 M in THF) bei 20°C zu einer THF-Lösung (1,0 ml) von Verbindung 8c (worin n = 2) (86 mg, 0,14 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde für 2 h bei 20°C gerührt und dann unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Elution mit MeOH/CH2Cl2 gereinigt, um Verbindung 19 (48 mg) zu ergeben, das aus MeOH/EtOAc als ein orange-roter Feststoff auskristallisiert wurde: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,96 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,26 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 7,9, 4,6 Hz, 1H), 5,00 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,08 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,68 (q, J = 4,6 Hz, 2H), 3,48 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 1,99 (m, 2H); MS (ES) m/z: 382 (M+H+).
  • Figure 00650001
  • Beispiel 9
  • 3-[1-(3-Hydroxypropyl)-1H-pyrazol-3-yl]-4-[1-(3-hydroxypropyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-1H-pyrrol-2,5-dion (Verbindung 16)
  • Um Verbindung 1c zur Verwendung in diesem Beispiel herzustellen, wurde Ethylmagnesiumbromid tropfenweise zu einer THF-Lösung (40 ml) von 7-Azaindol, Verbindung 1a, (2 g, 16,9 mmol) bei 0°C zugegeben. Die Mischung wurde für 30 Minuten unter Rückfluss gekocht, auf 23°C abgekühlt, dann über eine Kanüle in eine THF-Lösung (20 ml) von Ethylchloracetat (6,2 ml, 55,77 mmol) bei –78°C über 1 Stunde überführt. Die Mischung wurde dann auf 23°C erwärmt, für 1 Stunde unter Rückfluss gekocht, auf 23°C abgekühlt und mit NaHCO3 gequencht. Nach Extraktion mit EtOAc (3 × 50 ml) wurden die vereinigten organischen Schichten getrocknet (NasSO4), filtriert und konzentriert. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, dann umkristallisiert, um 1,9 g von Verbindung 1b als einen weißen Feststoff zu ergeben: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,81 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,44 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 7,9, 4,9 Hz, 1H), 4,47 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,46 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 217 (M+H+). Zu einer DMF-Lösung (300 ml) von Oxo-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)essigsäureethylester, Verbindung 1b, (1 g, 4,6 mmol) bei 23°C wurde Cäsiumcarbonat (7,465 g, 22,9 mmol) und (3-Brompropoxy)-tert-butyldimethylsilan (5,3 ml, 5,3 mmol) unter Stickstoff zugegeben. Die resultierende Lösung wurde auf 70°C erwärmt und für 1 Stunde gerührt. Nach Abkühlung wurde die Mischung mit EtOAc (50 ml) verdünnt, durch Celite filtriert und mit Wasser (5 × 50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum konzentriert. Das resultierende dunkle Öl wurde gereinigt (SiO2), um Verbindung 1c (0,827 g) als einen weißen Feststoff zu ergeben: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,65 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,40 (dd, J = 4,7, 1,7 Hz, 1H), 7,3 (dd, J = 7,9, 4,7 Hz, 1H), 4,50 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,40 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 3,61 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,12 (m, J = 5,8 Hz, 2H), 1,43 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,91 (s, 9H), 0,03 (s, 6H); MS (ES) m/z: 391 (M+H+).
  • Zu einer DMF-Lösung (4 ml) von 2-(1H-Pyrazol-3-yl)-acetamid, Verbindung 9a, (0,2 g, 1,6 mmol; hergestellt wie beschrieben in Jones, R. G., J. Am. Chem. Soc, 1953, 75, 4048) bei 23°C wurde Cäsiumcarbonat (0,782 g, 2,4 mmol) und (3-Brompropoxy)-tert-butyldimethylsilan (0,608 g, 2,4 mmol) unter Stickstoff zugegeben. Die resultierende Mischung wurde auf 70°C erwärmt und für 5 Stunden gerührt. Nach Abkühlung wurde die Mischung mit EtOAc (20 ml) verdünnt, durch Celite filtriert und mit Wasser (5 × 10 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum konzentriert. Das resultierende gelbe Öl, Verbindung 9b, (0,5 g) wurde ohne weitere Reinigung verwendet: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,50 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,18 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,59 (s, J = 6 Hz, 2H), 3,51 (s, 2H), 2,02 (m, J = 6,2 Hz, 2H), 0,89 (s, 9H), 0,05 (s, 6H); MS (ES) m/z: 298 (M+H+). Zu einer THF-Lösung (0,4 ml) von 2-[1-[3-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)propyl]-1H-pyrazol-3-yl]acetamid, Verbindung 9b, (0,147 g, 0,493 mmol) und [-[3-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)propyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]oxoessigsäureethylester, Verbindung 1c, (0,214 g, 0,548 mmol) bei 0°C wurde Kalium-tert-butoxid (1,1 ml, 1M Lösung in THF, 1,1 mmol) tropfenweise unter Stickstoff zugegeben. Nach 15 Minuten wurde die Mischung auf 23°C erwärmen gelassen. Nach teilweiser Konzentration wurde das Rohprodukt durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um 0,15 g von Verbindung 9c als ein gelbes Öl zu ergeben: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,28 (m, 2H), 7,45 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 7,9, 4,6 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,45 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,13 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,69 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,49 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,14 (m, J = 6,8 Hz, 2H), 1,83 (m, J = 6 Hz, 2H), 0,91 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,06 (s, 6H), 0,01 (s, 6H); MS (ES) m/z: 624 (M+H+).
  • Um Verbindung 16 herzustellen, wurde tert-Butylammoniumfluorid (0,303 ml, 1 M Lösung in THF, 0,303 mmol) tropfenweise unter Stickstoff zu einer THF-Lösung (1 ml) von 3-[1-[3-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)propyl]-1H-pyrazol-3-yl]-4-[1-[3-(tertbutyldimethylsilanyloxy)propyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]pyrrol-2,5-dion, Verbindung 9c, (0,06 g, 0,096 mmol) bei 23°C zugegeben. Nach 2 Stunden wurde die Mischung konzentriert, und das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um 0,038 g von Verbindung 16 als ein gelbes Öl zu ergeben: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,31 (s, 1H), 8,23 (dd, J = 4,8, 2,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8, 1,5 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8, 4,8 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,47 (t, J = 7 Hz, 2H), 4,16 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,6 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,45 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,11 (m, J = 6,6 Hz, 2H), 1,86 (m, J = 6,2 Hz, 2H); MS (ES) m/z: 396 (M+H+).
  • Figure 00680001
  • Beispiel 10
  • 3-[1-(3-Hydroxypropyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-4-(1H-imidazol-2-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion (Verbindung 17)
  • Zu einer Wasserlösung (20 ml) von KCN (5,46 g, 83,9 mmol) bei 0°C wurde 2-Chlormethyl-1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-imidazol, Verbindung 10a, (2,3 g, 9,32 mmol; hergestellt wie beschrieben in Kania, S. L., PCT Int. Appl. 2001, US 18263 ) in EtOH (40 ml) tropfenweise zugegeben. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde die Mischung bei 23°C für 4 Stunden gerührt. Die Lösung wurde filtriert und der Niederschlag mit 95% EtOH (100 ml) gewaschen. Das Filtrat wurde dann auf kleines Volumen konzentriert und Wasser zugegeben (20 ml). Nach Extraktion der wässrigen Schicht mit CHCl3 (4 × 50 ml) wurden die vereinigten organischen Schichten konzentriert, um ein dunkles Öl zu ergeben, das durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt wurde, um 0,813 g (40%) von Verbindung 10b als ein blasses Öl zu ergeben: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6,95 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 3,89 (s, 2H), 3,45 (br t, J = 8,4 Hz, 2H), 0,87 (br t, J = 8,4 Hz, 2H), –0,06 (s, 9H); MS (ES) m/z: 260 (M+Na+).
  • Zu einer DMSO-Lösung (3 ml) von [1-(2-Trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-imidazol-2-yl]acetonitril (0,813 g, 3,4 mmol), Verbindung 10b, bei 0°C wurde K2CO3 (0,2 g, 1,7 mmol) in einer Portion zugegeben, gefolgt von tropfenweise H2O2 (0,5 ml, 5,1 mmol). Nach 5 Minuten wurde MeOH (5 ml) zugegeben und die Mischung filtriert, konzentriert und das DMSO durch einen Stickstoffstrom entfernt. Das Produkt, Verbindung 10c, (0,648 g), wurde dann durch Umkristallisation aus Et2O als blasse Kristalle erhalten: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,18 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,53 (br t, J = 7,9 Hz, 2H), 0,89 (br t, J = 8,2 Hz, 2H), –0,02 (s, 9H); MS (ES) m/z: 256 (M+H+). Zu einer THF-Lösung (0,4 ml) von 2-[1-(2-Trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-imidazol-2-yl]acetamid, Verbindung 10c, (0,126 g, 0,493 mmol) und Oxo-[1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]essigsäureethylester, Verbindung 1c, (hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 9; wobei die Alkylgruppe ausgewählt ist aus Ethyl) (0,214 g, 0,548 mmol) bei 0°C wurde Kalium-tert-butoxid (1,1 ml, 1 M Lösung in THF, 1,1 mmol) tropfenweise unter Stickstoff zugesetzt. Nach 15 Minuten wurde die Mischung auf 23°C erwärmen gelassen und für 30 Minuten gerührt. Das Rohprodukt wurde dann teilweise konzentriert und durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um 0,06 g von Verbindung 10d als ein gelbes Öl zu ergeben: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,51 (s, 1H), 8,31 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 6,91 (dd, J = 8, 4,8 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,50 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,7 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,44 (br t, J = 8,2 Hz, 2H), 2,15 (m, J = 6,2 Hz, 2H), 0,97 (s, 9H), 0,79 (br t, J = 8,2 Hz, 2H), 0,12 (s, 6H), –0,08 (s, 9H); MS (ES) m/z: 583 (M+H+).
  • Zu einer CH2Cl2-Lösung (2 ml) von 3-[1-[3-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)propyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-4-[1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyrrol-2,5-dion, Verbindung 10d, (0,048 g, 0,082 mmol) bei 0°C wurde TFA (1 ml) zugegeben. Nach 10 Minuten wurde Toluol (5 ml) zugegeben, und die Mischung wurde konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um 0,004 g von Verbindung 12a als ein gelbes Öl (siehe Beispiel 12 zur Charakterisierung von Verbindung 12a) und eine Mischung von Verbindung 12a und Verbindung 17 zu ergeben. Zu einer CH2Cl2-Lösung (1 ml) der Mischung von Verbindung 12a und Verbindung 17 (0,03 g) bei 23°C wurde TFA (1 ml) zugegeben. Nach 20 Stunden wurde Toluol (5 ml) zugegeben, und die Mischung wurde konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um 0,008 g von Verbindung 17 als einen gelben Feststoff zu ergeben: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,40 (s, 1H), 8,24 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,12 (dd, J = 8, 1,5 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 7,9, 4,6 Hz, 1H), 4,48 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,61 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,10 (m, J = 6,4 Hz, 2H); MS (ES) m/z: 338 (M+H+).
  • Figure 00700001
  • Beispiel 11
  • Zwischenproduktverbindung 11e und 11f
  • Zu einer THF-Lösung (2 ml) von (1H-[1,2,4]-triazol-3-yl-essigsäureethylester, Verbindung 11a, (0,1 g, 0,65 mmol; hergestellt wie beschrieben in Jones, R.G., J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 5651) bei 0°C wurde Natriumhydrid (0,034 g, 60% Dispersion, 0,84 mmol) unter Stickstoff zugegeben. Nach 30 Minuten wurde 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethylchlorid (0,125 ml, 0,7 mmol) zugegeben. Wasser (4 ml) wurde nach 2 Stunden zugegeben, und das THF wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde mit CHCl3 (3 × 10 ml) extrahiert, und die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Das Produkt, Verbindung 11b, (0,07 g) wurde ohne weitere Reinigung als ein Öl erhalten: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,87 (s, 1H), 5,54 (s, 2H), 4,22 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,58 (br t, J = 8,3 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,91 (br t, J = 8,5 Hz, 2H), 0,00 (s, 9H); MS (ES) m/z: 284 (M-H+). Eine Lösung von Verbindung 11b (0,07 g, 0,234 mmol) in Ammoniak (2 ml, 2 M in Methanol) wurde bei 23°C für 7 Tage gerührt. Das Lösemittel wurde dann unter Vakuum abgezogen, was 0,06 g (95%) von Verbindung 11c als ein blasses Öl ergab: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7,81 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,49 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,54 (br t, J = 8,3 Hz, 2H), 0,85 (br t, J = 8,5 Hz, 2H), –0,07 (s, 9H); MS (ES) m/z: 279 (M+Na+).
  • Zu einer THF-Lösung (5 ml) von Oxo-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)essigsäureethylester, Verbindung 1b, (hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 9; wobei die Alkylgruppe ausgewählt ist aus Ethyl) (0,5 g, 2,29 mmol) und 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethylchlorid (0,764 g, 4,58 mmol) bei 0°C wurde Natriumhydrid (0,11 g, 60% Dispersion, 4,58 mmol) unter Stickstoff zugegeben. Nach 24 Stunden wurde Wasser (4 ml) zugegeben, die Mischung mit EtOAc (3 × 10 ml) extrahiert und die organische Schicht getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um das Produkt, Verbindung 11d, (0,224 g, 30%) als ein Öl zu ergeben: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) 8,65 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,41 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 7,9, 4,7 Hz, 1H), 5,71 (s, 2H), 4,40 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,60 (br t, J = 8,3 Hz, 2H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,91 (br t, J = 8,1 Hz, 2H), –0,09 (s, 9H); MS (ES) m/z: 371 (M+Na+).
  • Zu einer THF-Lösung (0,4 ml) von 2-[1-(2-Trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]acetamid, Verbindung 11e, (0,03 g, 0,116 mmol) und Oxo-[1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]essigsäureethylester, Verbindung 11d, (0,04 g, 0,116 mmol) bei 0°C wurde Kalium-tert-butoxid (0,232 ml, 1M Lösung in THF, 0,232 mmol) tropfenweise unter Stickstoff zugegeben. Nach 15 Minuten wurde die Mischung auf 23°C erwärmen gelassen und für 1 Stunde gerührt. Konz. HCl (1 ml) wurde zugegeben und die Lösung für 5 Minuten gerührt, dann in EtOAc (10 ml) gegossen. Die wässrige Schicht wurde mit EtOAc (3 × 10 ml) extrahiert, dann wurde die organische Schicht getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um 0,017 g von Verbindung 11e als einen gelben Feststoff zu ergeben: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,13 (s, 1H), 8,40 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,1, 4,7 Hz, 1H), 5,80 (s, 2H), 3,68 (br t, J = 8,3 Hz, 2H), 0,96 (br t, J = 8,3 Hz, 2H), –0,05 (s, 9H); MS (ES) m/z: 433 (M+Na+).
  • Zu einer THF-Lösung (0,4 ml) von 2-[1-(2-Trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-[1,2,4]triazol-3-yl]acetamid, Verbindung 11c, (0,03 g, 0,116 mmol) und Oxo-[1-(2-trimethylsilanylethoxymethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]essigsäureethylester, Verbindung 11d, (0,04 g, 0,116 mmol) bei 0°C wurde Kalium-tert-butoxid (0,232 ml, 1 M Lösung in THF, 0,232 mmol) tropfenweise unter Stickstoff zugegeben. Nach 15 Minuten wurde die Mischung auf 23°C erwärmen gelassen und für 1 Stunde gerührt. Silicagel (1 g) wurde zugegeben und die Lösung für 5 Minuten gerührt, dann EtOAc (10 ml) zugegeben und die Mischung filtriert und konzentriert. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, dann umkristallisiert, um 0,014 g (50%) von Verbindung 11f als einen gelben Feststoff zu ergeben: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,54 (s, 1H), 8,33 (dd, J = 4,6, 1,3 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,94 (dd, J = 8,1, 4,8 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 5,72 (s, 2H), 5,49 (s, 2H), 3,62 (br t, J = 8,2 Hz, 2H), 3,58 (br t, J = 8,5 Hz, 2H), 0,95 (br t, J = 8,4 Hz, 2H), 0,75 (br t, J = 8,6 Hz, 2H), –0,04 (s, 9H), –0,09 (s, 9H); MS (ES) m/z: 539 (M-H+).
  • Weitere Verbindungen der Erfindung können durch Ersatz der Verbindungen 10d, 9c oder 8c durch Zwischenproduktverbindung 11e und Zwischenproduktverbindung 11f in den Reaktionen, die zur Verwendung davon beschrieben sind, um Verbindungen bereitzustellen, die an den R1- und R2-Positionen alkyliert sind, erhalten werden.
  • Figure 00730001
  • Figure 00740001
  • Beispiel 12
  • Zwischenproduktverbindung 12a
  • Hergestellt mit dem Verfahren von Beispiel 10, wurde das Rohprodukt, Verbindung 12a, durch Säulenchromatographie (SiO2) als ein gelbes Öl gereinigt (0,004 g): 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,50 (s, 1H), 8,24 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 8, 4,8 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 8, 1,5 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,48 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,57 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,42 (br t, J = 8,2 Hz, 2H), 2,09 (m, J = 6,4 Hz, 2H), 0,67 (br t, J = 8,4 Hz, 2H), –0,15 (s, 9H); MS (ES) m/z: 468 (M+H+).
  • Weitere Verbindungen der Erfindung können durch Ersatz der Verbindungen 10d, 9c oder 8c durch Zwischenproduktverbindung 12a in den Reaktionen, die zur Verwendung davon beschrieben sind, um Verbindungen bereitzustellen, die an der R2-Position alkyliert sind, erhalten werden.
  • Figure 00740002
  • Beispiel 13
  • 3-[1-[3-(Dimethylamino)propyl]-1H-indazol-3-yl]-4-[1-(2-napthalinyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-1H-pyrrol-2,5-dion (Verbindung 20)
  • 7-Azaindol, Verbindung 1a, (2,36 g, 20 mmol) und 2-Bromnaphthalin (4,14 g, 20 mmol) wurden in DMF (10 ml) gelöst, und Kaliumcarbonat (2,76 g, 20 mmol) und CuO (300 mg, 3,6 mmol) wurden zugegeben, und die Reaktion wurde unter Argon für 24 h unter Rückfluß gekocht. Die Reaktion wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen DCM (100 ml) und Wasser (100 ml) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige wurde erneut mit DCM (100 ml) extrahiert. Die vereinigte DCM-Lösung wurde 3-mal mit Wasser (50 ml), zweimal mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum zu einem braunen Öl (3,92 g) eingedampft. Dieses wurde über Flashsäulenchromatographie (Ethylacetat/Hexan 1:6) gereinigt, um einen weißen Feststoff, Verbindung 13a, (2,15 g, 44%) zu ergeben. Das Indol, Verbindung 13a, (0,98 g, 4,0 mmol) in DCM (15 ml) wurde mit Oxalylchlorid (0,52 g, 4,1 mmol) mit Eisbadkühlung behandelt und dann bei Umgebungstemperatur für 16 h gerührt. Die Reaktion wurde auf 0°C abgekühlt, und eine Mischung von Diisopropylethylamin-DIPEA (0,52 g, 4,0 mmol) zugegeben, und die Reaktion wurde bei Umgebungstemperatur für 16 h gerührt. Erneut wurde diese Reaktion auf 0°C abgekühlt, und Oxalylchlorid (125 mg, 1,0 mmol) wurde zugegeben und die Reaktion bei Umgebungstemperatur für 24 h gerührt. Die Lösung wurde auf –65°C abgekühlt, und Natriummethoxid (0,58 g, 10,0 mmol) in Methanol (20 ml) wurde langsam zugegeben, und die Reaktion wurde auf Raumtemperatur kommen gelassen und für 1,5 h gerührt. Die Reaktion wurde im Vakuum zu einem Feststoff eingedampft, der mit Chloroform (50 ml) für 30 min trituriert, filtriert und das Filtrat getrocknet (K2CO3) und im Vakuum zu einem braunen Feststoff, Verbindung 13b, (1,0 g) eingedampft wurde, der mit Ausgangsmaterial (20%) und DIPEA verunreinigt war. 1H-NMR (CDCl3) δ 4,00 (s, 3H), 7,38 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,95 (m, 4H), 8,21 (s, 1H), 8,50 (m, 1H), 8,79 (m, 1H), 8,89 (s, 1H); ES-MS m/z 331 (MH+).
  • Indazolsäure, Verbindung 13c, (5,28 g, 30 mmol) wurde in DCM (120 ml) und DMF (30 ml) unter Argon gelöst, und HOBT (4,45 g, 33 mmol) und DCC (6,51 g, 32 mmol) wurden zugegeben, und die Reaktion wurde bei Umgebungstemperatur für 1 h gerührt. Ammoniumhydroxid (28%, 2,7 g, 44 mmol) wurde über 5 min zugegeben, und die Reaktion wurde dann bei Umgebungstemperatur für 16 h gerührt. Weißer Feststoff wurde filtriert und das Filtrat mit DCM (150 ml) verdünnt und erneut filtriert. Die DCM-Lösung wurde viermal mit 5% NaHCO3 (150 ml) extrahiert; die vereinigte wässrige Lösung wurde mit Natriumchlorid (190 g) behandelt und mit Ethylacetat (300 ml) sechsmal extrahiert. Der organische Extrakt wurde getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum zu einem Feststoff (6,25 g) eingedampft, der mit Diethylether (100 ml) trituriert und filtriert wurde, um einen weißen Feststoff, Verbindung 13d, (3,52 g, 67%) zu liefern. Amid, Verbindung 13d, (2,62 g, 15 mmol) in DMF (35 ml) wurde mit 3-Dimethylaminopropylchlorid-Hydrochlorid (2,61 g, 16,5 mmol) zusammengebracht und im Eisbad gekühlt, wenn 95% Natriumhydrid (0,80 g, 31,5 mmol) über die nächsten 20 min portionsweise zugegeben wurde. Die Reaktion wurde bei Umgebungstemperatur für 10 min gerührt und dann für 3 h in ein Ölbad mit 55°C gesetzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurde die Reaktion mit DCM (200 ml) verdünnt und mit 0,3N NaOH (200 ml), zweimal mit Wasser (100 ml), Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (K2CO3) und im Vakuum zu einer ersten Ausbeute vom hellgelben Feststoff (2,50 g) eingedampft. Die wässrigen Lösungen wurden dreimal erneut mit DCM (100 ml) extrahiert, und das DCM wurde mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (K2CO3) und im Vakuum eingedampft, um eine zweite Ausbeute (1,63 g) zu ergeben. Diese zwei Ausbeuten wurden vereinigt und durch Flashsäulenchromatographie (DCM:MeOH:NH4OH in einem Verhältnis von 90:9:1) gereinigt, um einen weißen Feststoff, Verbindung 13e, (2,63 g, 64%) zu liefern.
  • Der Ester, Verbindung 13b, (231 mg, 0,70 mmol) und das Amid, Verbindung 13e, (130 mg, 0,50 mmol) wurden in trockenem THF (4 ml) unter Argon zusammengebracht und mit einem Eisbad gekühlt, wenn 1 M Kalium-t-butoxid in THF (2,0 ml, 2,0 mmol) über die nächsten zwei min unter Rühren zugegeben wurde. Nach Rühren für 2 h bei 0°C wurde die Reaktion durch langsame Zugabe von 12 M HCl (0,80 ml, 9,6 mmol) gequencht, 15 min gerührt und dann zwischen Chloroform und gesättigtem NaHCO3 aufgeteilt. Die organische Lösung wurde einmal mit gesättigtem NaHCO3, einmal mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum zu einem schuppigen Feststoff eingedampft, der durch Flashsäulenchromatographie (EA:MeOH:NH4OH in einem Verhältnis von 80:8:2) gereinigt wurde, um einen schuppigen gelben Feststoff 20, (70 mg, 26%) zu liefern. Dieser wurde in 20% MeOH in Chloroform (10 ml) gelöst, und 1N HCl in Diethylether (0,30 ml, 0,30 mm) wurde zugegeben; die Lösung wurde im Vakuum zum HCl-Salz eingedampft, das in Wasser (10 ml) gelöst, eingefroren und zu einem orangen flockigen Feststoff lyophilisiert wurde. 1H-NMR (CD3OD) δ 2,35 (m, 2H), 2,86 (s, 6H), 3,29 (m, 2H), 4,65 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 6,93 (dd, 1H, J = 4,8, 8,0 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 7,5, 7,7 Hz), 7,16 (m, 1H), 7,5 (m, 5H), 8,15 (m, 6H), 8,50 (s, 1H). ES-MS m/z 541 (MH+).
  • Figure 00770001
  • Figure 00780001
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 13 und den geeigneten Reagentien und Ausgangsmaterialien, die den Fachleuten bekannt sind, können weitere Verbindungen der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf
    Vbd Name ES-MS m/z (MH+)
    21 3-[1-(3-Hydroxypropyl)-1H-indazol-3-yl]-4-[1-(2-naphthalinyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-1H-pyrrol-2,5-dion 513
    33 3-(2-Methoxyphenyl)-4-[1-{3-(2-naphthalinyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-1H-pyrrol-2,5-dion 446
  • Beispiel 14
  • 3-[(E)-2-(4-Fluorphenyl)ethenyl]-4-[1-(3-hydroxypropyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-1H-pyrrol-2,5-dion (Verbindung 22)
  • Cäsiumcarbonat (25,48 g, 164,15 mmol) und (3-Brompropoxy)-tert-butyldimethylsilan (38,14 ml, 164,15 mmol) wurden zu einer DMF-Lösung (100 ml) eines (1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-acetonitrils, Verbindung 14a, (8,6 g, 54,7 mmol; hergestellt wie beschrieben in Robinson, J. Amer. Chem. Soc., 78, 1956, 1247–1249) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde bei 90°C gerührt. Nach 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung auf 23°C abkühlen gelassen, dann durch Celite filtriert, mit EtOAc (100 ml) verdünnt und mit Wasser (5 × 100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde dann getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um Verbindung 14b (16,465 g, 92%) als ein blasses Öl zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,36 (dd, J = 4,5, 1,3 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,28 (s, H), 7,11 (dd, J = 7,9, 4,7 Hz, 1H), 4,38 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,60 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,06 (m, 2H), 0,93 (s, 9H), 0,05 (s, 6H); MS (ES) m/z: 330 (M+H+). K2CO3 (0,34 g, 2,46 mmol) wurde zu einer Lösung von Verbindung 14b (1,6 g, 4,9 mmol) in DMSO (2,5 ml) bei 0°C zugegeben, gefolgt von H2O2 (0,84 ml, 7,38 mmol, 30% Lösung in H2O), das tropfenweise zugegeben wurde. Die resultierende Lösung wurde für 5 min gerührt, und EtOAc (50 ml) wurde zugegeben. Die organische Schicht wurde mit Wasser (5 × 50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um Verbindung 14c (1,43 g, 85%) als ein gelbes Öl zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,21 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,11 (dd, J = 7,9, 4,9 Hz, 1H), 4,35 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,61 (m, 4H), 2,03 (m, 2H), 0,9 (s, 9H), 0,02 (s, 6H); MS (ES) m/z: 348 (M+H+).
  • Kalium-tert-butoxid (0,99 ml, 1 M Lösung in THF, 0,99 mmol) wurde tropfenweise unter Stickstoff zu einer THF-Lösung (1 ml) von Verbindung 14c (0,173 g, 0,49 mmol) bei 0°C zugegeben. Die Mischung wurde für 1 Stunde gerührt, konzentriert und dann durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um Verbindung 14d (0,14 g, 70%) als ein rotes Öl zu ergeben. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,78 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 4,32 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,58 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,00 (m, 2H), 0,87 (s, 9H), –0,01 (s, 6H); MS (ES) m/z: 402 (M+H+). Natriumhydrid (0,105 g, 60% Dispersion, 4,38 mmol) unter Stickstoff wurde zu einer Lösung von Verbindung 14d (0,8 g, 1,99 mmol) bei 0°C in DMF (20 ml) zugegeben. Nach 30 Minuten wurde die Reaktion auf 23°C erwärmt und für 1,5 Stunden gerührt, dann erneut auf 0°C abgekühlt. Iodmethan (1,35 ml, 2,19 mmol) wurde zugegeben und die Mischung für 3 Stunden bei 23°C gerührt. Nachdem sie in EtOAc (50 ml) gegossen worden war, wurde die Reaktionslösung mit 1N HCl (25 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde dann mit EtOAc (25 ml) rückextrahiert und die vereinigten organischen Schichten mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um das Produkt, Verbindung 14e, (0,77 g, 92%) als ein rotes Öl zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,59 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 7,4, 4,5 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,61 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,07 (m, 2H), 0,89 (s, 9H), 0,03 (s, 6H); MS (ES) m/z: 416 (M+H+).
  • Triethylamin (0,64 ml, 4,62 mmol) wurde zu einer Lösung von Verbindung 14e (0,77 g, 1,85 mmol) in CH2Cl2 (10 ml) bei –78°C unter Stickstoff zugegeben, gefolgt von (CF3SO2)2O (Triflinsäureanhydrid) (0,467 ml, 2,78 mmol), das tropfenweise zugegeben wurde. Nach 1 Stunde wurde das CH2Cl2 entfernt und EtOAc zugegeben. Die Mischung wurde dann mit Wasser (4 × 20 ml), 0,1 N NaOH (20 ml) und Salzlösung (20 ml) gewaschen, dann getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um ein Zwischenprodukt (0,5 g, 54%) als ein rotes Öl zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,42 (dd, J = 4,5, 1,3 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,1, 4,7 Hz, 1H), 4,50 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,63 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,11 (m, 2H), 0,89 (s, 9H), 0,02 (s, 6H); MS (ES) m/z: 548 (M+H+). Trans-2-(4-Fluorphenyl)vinylboronsäure, Verbindung 14f, (0,015 g, 0,09 mmol), Pd(OAc)2 (0,002 g, 0,009 mmol) und KF (0,017 g, 0,3 mmol) wurden zu einer Lösung des roten Ölzwischenproduktes (0,05 g, 0,09 mmol) in THF (1 ml) bei 23°C zugegeben. Eine Stickstoffatmosphäre wurde dann eingeführt, und Tricyclohexylphosphin (3,8 mg in 50 μl THF, 0,014 mmol) wurde tropfenweise zugegeben. Nach 30 Minuten wurde Ether (5 ml) zugegeben, und die Mischung wurde durch Celite filtriert und konzentriert, um Verbindung 14g (0,046 g, 96%) als ein gelbes Öl zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,38 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,02 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,03 (m, 3H), 4,49 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,69 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,15 (m, 2H), 0,87 (s, 9H), 0,04 (s, 6H); MS (ES) m/z: 548 (M+H+).
  • Kaliumhydroxid (10 N; 0,25 ml, 2,5 mmol) wurde zu einer Lösung von Verbindung 14g (0,045 g, 0,09 mmol) in EtOH (2 ml) bei 23°C zugegeben. Die Reaktion wurde für 20 min gerührt, Wasser (5 ml) wurde zugegeben, und die Mischung wurde mit 2 Tropfen konz. HCl angesäuert. Nach Extraktion mit CH2Cl2 (3 × 10 ml) wurden die organischen Schichten getrocknet (MgSO4), filtriert und im Vakuum konzentriert. Das resultierende Öl, Verbindung 14h, (0,038 g, 77%) wurde ohne weitere Reinigung verwendet. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,43 (dd, J = 4,7, 1,3 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,94 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,7, 5,5 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,1, 4,7 Hz, 2H), 7,09 (m, 3H), 4,53 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,66 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,13 (m, 2H), 0,88 (s, 9H), 0,04 (s, 6H); MS (ES) m/z: 507 (M+H+). Hexamethyldisilazin (0,146 ml, 0,65 mmol) in MeOH (0,5 ml) wurde zu einer Lösung von Verbindung 14h (0,033 g, 0,065 mmol) in DMF (1 ml) bei 23°C zugegeben. Die Reaktion wurde auf 80°C erwärmt und für 6 Stunden gerührt, dann auf 23°C abgekühlt. Die Mischung wurde gereinigt (SiO2), um Verbindung 14i (0,020 g, 63%) als ein gelbes Öl zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,41 (dd, J = 4,7, 1,3 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 4,52 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,69 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,15 (m, 2H), 0,88 (s, 9H), 0,05 (s, 6H); MS (ES) m/z: 506 (M+H+). TBAF (0,05 ml, 1 M Lösung in THF, 0,05 mmol) wurde tropfenweise zu einer Lösung von Verbindung 14i (0,02 g, 0,041 mmol) in THF bei 0°C unter Stickstoff zugegeben. Nach 15 Minuten wurde die Mischung auf 23°C erwärmen gelassen und für 18 Stunden gerührt. Das Rohprodukt wurde konzentriert und durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um Verbindung 22 (0,015 g, 92%) als ein gelbes Öl zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,39 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,19 (dd, J = 8,1, 4,9 Hz, 1H), 7,04 (m, 3H), 4,55 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,48 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 2,06 (m, 2H); MS (ES) m/z: 392 (M+H+).
  • Figure 00820001
  • Beispiel 15
  • 3-(3,4-Dihydro-2H-pyran-6-yl)-4-[1-(3-hydroxypropyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-1H-pyrrol-2,5-dion (Verbindung 23)
  • Kaliumcarbonat (3,4 g, 24,7 mmol) wurde zu einer Lösung von (1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-acetonitril, Verbindung 14a, (7,75 g, 49,4 mmol; hergestellt wie beschrieben in Robinson, J. Amer. Chem. Soc., 78, 1956, 1247–1249) in DMSO (15 ml) bei 0°C zugegeben, gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von Wasserstoffperoxid (8,4 ml, 74 mmol; 30% Lösung in H2O). Die resultierende Lösung wurde für 10 min gerührt, CH2Cl2 wurde zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde dann filtriert und konzentriert. CH2Cl2 (100 ml) wurde zugegeben, gefolgt von Et2O (20 ml), und die Mischung abgekühlt. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert, um Verbindung 15a (7,212 g, 84%) als einen gelben Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, DMSO) δ 11,44 (br s, 1H), 8,19 (d, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,39 (br s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,06 (dd, J = 7,9, 4,9 Hz, 1H), 6,86 (br s, 1H), 3,50 (s, 2H); MS (ES) m/z: 176 (M+H+). Cäsiumcarbonat (0,45 g, 1,37 mmol) und (3-Brompropoxy)-tert-butyldiphenylsilan (0,19 g, 0,5 mmol) wurde zu einer Lösung von 2-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-acetamid, Verbindung 15a, (0,08 g, 0,46 mmol) in DMF (2 ml) zugegeben, und die resultierende Mischung wurde bei 70°C gerührt. Nach 6 h wurde die Reaktionsmischung durch Celite filtriert, mit EtOAc (10 ml) verdünnt und mit Wasser (5 × 10 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde dann getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um Verbindung 15b (0,132 g, 60%) als ein klares Öl zu ergeben. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,31 (dd, J = 4,6, 1,3 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 4,6, 1,3 Hz, 1H), 7,64 (m, 4H), 7,38 (m, 6H), 7,05 (m, 2H), 4,42 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,64 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,08 (s, 9H); MS (ES) m/z: 472 (M+H+).
  • Kalium-tert-butoxid (0,69 ml, 0,69 mmol; 1M Lösung in THF) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 2-{1-[3-(tert-Butyldiphenylsilan)-propyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl} acetamid, Verbindung 15b, (0,13 g, 0,35 mmol) und Diethyloxalat (0,101 g, 0,69 mmol) in TMF (2 ml) bei 0°C unter Stickstoff zugegeben. Nach 20 Minuten wurde die Reaktionsmischung konzentriert, und ein Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um Verbindung 15c (0,117 g, 80%) als einen gelben Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,44 (s, 1H), 8,69 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,69 (m, 4H), 7,41 (m, 6H), 7,14 (dd, J = 7,9, 4,5 Hz, 1H), 4,6 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,73 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,2 (m, 2H), 1,07 (s, 9H); MS (ES) m/z: 526 (M+H+). Oxalylchlorid (0,015 ml, 0,18 mmol) wurde in einer Portion zu einer Lösung von 3-{1-[3-(tert-Butyldiphenylsilanyloxy)-propyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-4-hydroxypyrrol-2,5-dion, Verbindung 15c, (0,03 g, 0,06 mmol) in 1:1 CH2Cl2/DMF (2 ml) bei 23°C unter Stickstoff zugegeben. Nach einer Stunde wurde die Reaktionsmischung konzentriert, und ein Rohprodukt wurde durch Säulenchromtographie (SiO2) gereinigt, um Verbindung 15d (0,023 g, 73%) als einen gelben Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,14 (s, 1H), 8,69 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 8,4 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,67 (m, 4H), 7,41 (m, 6H), 7,25 (dd, J = 8,1, 4,6 Hz, 1H), 4,67 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,74 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,24 (m, 2H), 1,04 (s, 9H); MS (ES) m/z: 544 (M+H+).
  • Tributyl-(5,6-dihydro-4H-pyran-2-yl)-stannan, Verbindung 15e, (0,051 ml, 0,13 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-{1-[3-(tert-Butyldiphenylsilanyloxy)-propyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-4-chlorpyrrol-2,5-dion, Verbindung 15d, (0,054 g, 0,1 mmol), PdCl2(PPh3)2 (0,007 g, 0,01 mmol) und Lithiumchlorid (0,013 g, 0,3 mmol) in DMF (1,5 ml) bei 23°C unter Stickstoff zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf 100°C erhitzt und für 18 h gerührt. Nach Abkühlung auf 23°C wurde die Mischung mit EtOAc (10 ml) verdünnt, mit H2O (3 × 10 ml), ges. KF (1 × 10 ml) und Salzlösung (1 × 10 ml) gewaschen, dann getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um Verbindung 15f (0,027 g, 46%) als einen gelben Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,34 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,66 (m, 4H), 7,38 (m, 6H), 7,13 (dd, J = 7,9, 4,7 Hz, 1H), 5,78 (t, J = 4,3 Hz, 2H), 4,52 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,83 (m, 2H), 3,74 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,29 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,08 (s, 9H); MS (ES) m/z: 592 (M+H+). TBAF (0,07 ml, 0,07 mmol; 1 M Lösung in THF) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 3-{1-[3-(tert-Butyldiphenylsilanyloxy)-propyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-4-(5,6-dihydro-4H-pyran-2-yl)-pyrrol-2,5-dion, Verbindung 15f, (0,027 g, 0,046 mmol) in THF (2 ml) unter Stickstoff zugegeben. Nach 18 Stunden wurde die Mischung konzentriert, und durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um Verbindung 23 (0,011 g, 70%) als einen gelben Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,34 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,51 (br s, 1H), 7,18 (dd, J = 7,9, 4,6 Hz, 1H), 5,87 (t, J = 4,2 Hz, 1H), 4,66 (m, 1H), 4,51 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,82 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,43 (m, 2H), 2,31 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,85 (m, 2H); MS (ES) m/z: 354 (M+H+).
  • Figure 00850001
  • Figure 00860001
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 15 und der geeigneten Reagentien und Ausgangsmaterialien, die den Fachleuten bekannt sind, können weitere Verbindungen der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf
    Vbd Name ES-MS m/z (MH+)
    27 2,5-Dihydro-4-[1-(3-hydroxypropyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2,5-dioxo-1H-pyrrol-3-carbonitril 296
  • Beispiel 16
  • 4-[1-(3-Hydroxypropyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-[3,3'-bi-1H-pyrrol]-2,5-dion (Verbindung 24)
  • 1-(Triisopropyl)pyrrol-3-boronsäure (0,053 ml, 0,2 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-{1-[3-(tert-Butyldiphenylsilanyloxy)-propyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-4-chlorpyrrol-2,5-dion, Verbindung 15d, (0,054 g, 0,1 mmol), Pd2(dba)3 (5 mg, 0,005 mmol), Pd(tBu3P)2 (5 mg, 0,01 mmol) und Kaliumfluorid (20 mg, 0,34 mmol) in THF (1 ml) bei 23°C unter Stickstoff zugegeben. Die Mischung wurde bei 23°C für 18 h gerührt, dann mit EtOAc (10 ml) verdünnt, durch Celite filtriert und konzentriert. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um Verbindung 16a (0,044 g, 60%) als einen gelben Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,28 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,66 (m, 4H), 7,36 (m, 7H), 7,17 (m, 1H), 6,89 (dd, J = 8,3, 4,9 Hz, 1H), 6,62 (m, 1H), 6,37 (m, 1H), 4,53 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,7 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,2 (m, 2H), 1,37 (sep, J = 7,4 Hz, 3H), 1,09 (s, 9H), 1,05 (s, 9H), 1,02 (s, 9H); MS (ES) m/z: 731 (M+H+).
  • TBAF (0,12 ml, 1 M Lösung in THF, 0,12 mmol) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 3-Benzofuran-2-yl-4-{1-[3-(tert-butyldiphenylsilanyloxy)-propyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-pyrrol-2,5-dion, Verbindung 16a, (0,044 g, 0,06 mmol) in THF (1 ml) unter Stickstoff zugegeben. Nach 18 Stunden wurde die Mischung konzentriert und durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um Verbindung 24 (0,017 g, 84%) als einen orangen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, Aceton-d6) δ 10,47 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 8,3 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,49 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 7,9, 4,7 Hz, 1H), 6,75 (m, 1H), 6,22 (m, 1H), 4,55 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,02 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 3,56 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 2,11 (m, 2H); MS (ES) m/z: 388 (M+H+).
  • Figure 00870001
  • Beispiel 17
  • 3-(2-Benzofuranyl)-4-[1-(3-hydroxypropyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-1H-pyrrol-2,5-dion (Verbindung 25)
  • 2-Benzofuranboronsäure (0,032 ml, 0,2 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-{1-[3-(tert-Butyldiphenylsilanyloxy)-propyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-4-chlorpyrrol-2,5-dion, Verbindung 15d, (0,054 g, 0,01 mmol), Pd2(dba)3 (5 mg, 0,005 mmol), Pd(tBu3P)2 (5 mg, 0,01 mmol) und Kaliumfluorid (20 mg, 0,34 mmol) in THF (1 ml) bei 23°C unter Stickstoff zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 23°C für 18 h gerührt, mit EtOAc (10 ml) verdünnt, dann durch Celite filtriert und konzentriert. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um Verbindung 17a (0,040 g, 64%) als einen gelben Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, Aceton-d6) δ 8,34 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 8,26 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,68 (m, 6H), 7,40 (m, 6H), 7,29 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 7,13 (dd, J = 8,1, 4,7 Hz, 1H), 4,69 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,83 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,3 (m, 2H), 1,06 (s, 9H); MS (ES) m/z: 626 (M+H+).
  • TBAF (0,1 ml, 0,1 mmol; 1 M Lösung in THF) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 3-Benzofuran-2-yl-4-{1-[3-(tert-butyldiphenylsilanyloxy)-propyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-pyrrol-2,5-dion, Verbindung 17a, (0,04 g, 0,064 mmol) in THF (1 ml) unter Stickstoff zugegeben. Nach 18 Stunden wurde die Mischung konzentriert und durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um Verbindung 25 (0,022 g, 89%) als einen orangen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,31 (s, 1H), 8,32 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,57 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,29 (m, 3H), 7,02 (dd, J = 7,9, 4,5 Hz, 1H), 4,47 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,5 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,05 (m, 2H); MS (ES) m/z: 388 (M+H+).
  • Figure 00880001
  • Beispiel 18
  • 3-[1-(3-Hydroxypropyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-4-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion (Verbindung 26)
  • Cäsiumcarbonat (3,5 g, 10,8 mmol) und Iodmethan (0,51 g, 3,6 mmol) wurden zu einer Lösung von 2-(1H-Pyrazol-3-yl)-acetamid, Verbindung 9a, (0,45 g, 3,6 mmol) in DMF (5 ml) bei 23°C unter Stickstoff zugegeben. Die Mischung wurde auf 70°C erwärmt und für 3 Stunden gerührt. Nach Abkühlung wurde die Mischung mit EtOAc (20 ml) verdünnt, durch Celite filtriert und mit Wasser (4 × 10 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert, um ein erstes Rohprodukt (0,46 g) als einen weißen Feststoff zu ergeben. Durch Chromatographie wurde gezeigt, dass das erste Rohprodukt eine 2:1-Mischung aus 2-(1-Methyl-1H-pyrazol-3-yl)-acetamid und 2-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-acetamid war.
  • Kalium-tert-butoxid (6,6 ml, 6,6 mmol; 1 M Lösung in THF) wurde tropfenweise zu einer Lösung von dem ersten Rohprodukt und Verbindung 1c (1,36 g, 3,47 mmol) in THF (20 ml) bei 0°C unter Stickstoff zugegeben. Nach Erwärmung auf 23°C wurde die Reaktion für 2 h gerührt, dann konzentriert und durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um ein zweites Rohprodukt (0,46 g) als einen gelben Feststoff zu ergeben, der dann umkristallisiert wurde (EtOAc/Hexane), um Verbindung 18a zu ergeben (0,36 g). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,32 (s, 1H), 8,30 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,09 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 7,9, 4,6 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,47 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,71 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,15 (m, 2H), 0,92 (s, 9H), 0,07 (s, 6H); MS (ES) m/z: 466 (M+H+).
  • TBAF (1,3 ml, 1 M Lösung in THF, 1,3 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-[1-(3-Hydroxypropyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-4-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-pyrrol-2,5-dion, Verbindung 18a, (0,35 g, 0,75 mmol) in THF (15 ml) bei 23°C tropfenweise unter Stickstoff zugegeben. Nach 18 Stunden wurde die Mischung konzentriert und ein Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (SiO2) (0,26 g, 98%) als ein gelber Feststoff gereinigt. Das Rohprodukt wurde dann umkristallisiert (CH2Cl2:Hexan), um Verbindung 26 zu ergeben (0,218 g). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,05 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,27 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8, 1,5 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,1, 4,7 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,4 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,46 (t, J = 6 Hz, 2H), 1,99 (m, 2H); MS (ES) m/z: 352 (M+H+).
  • Figure 00900001
  • Beispiel 19
  • 3-Dibenzo[b,d]thien-4-yl-4-[1-(3-hydroxypropyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-1H-pyrrol-2,5-dion (Verbindung 28)
  • Dibenzothiophen-4-boronsäure (0,046 g, 0,2 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-{1-[3-(tert-Butyldiphenylsilanyloxy)-propyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-4-chlorpyrrol-2,5-dion, Verbindung 15d, (0,054 g, 0,1 mmol), Pd2(dba)3 (5 mg, 0,005 mmol), Pd(tBu3P)2 (5 mg, 0,01 mmol) und Kaliumfluorid (20 mg, 0,34 mmol) in THF (1 ml) bei 23°C unter Stickstoff zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 23°C für 18 h gerührt, dann mit EtOAc (10 ml) verdünnt, durch Celite filtriert und konzentriert. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um Verbindung 19a (0,039 g, 56%) als einen gelben Feststoff zu ergeben: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,23 (m, 2H), 8,1 (m, 2H), 7,63 (m, 7H), 7,40 (m, 8H), 6,53 (m, 2H), 4,53 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,10 (s, 9H); MS (ES) m/z: 692 (M+H+).
  • TBAF (0,85 ml, 0,085 mmol; 1 M Lösung in THF) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 3-{1-[3-(tert-Butyldiphenulsilanyloxy)-propyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-4-dibenzothiophen-4-yl-pyrrol-2,5-dion, Verbindung 19a, (0,039 g, 0,06 mmol) in THF (1 ml) unter Stickstoff zugegeben. Nach 18 Stunden wurde die Mischung konzentriert und durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um Verbindung 28 (0,017 g, 67%) als einen gelben Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,35 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,21 (dd, J = 6,8,3, 1,5 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,68 (m, 3H), 7,39 (m, 2H), 6,68 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 8,1, 4,7 Hz, 1H), 4,42 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,49 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,03 (m, 2H); MS (ES) m/z: 454 (M+H+).
  • Figure 00910001
  • Beispiel 20
  • 3-(4-Dibenzofuranyl)-4-[1-(3-hydroxypropyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-1H-pyrrol-2,5-dion (Verbindung 29)
  • Dibenzofuran-4-boronsäure (0,042 g, 0,2 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-{1-[3-(tert-Butyldiphenylsilanyloxy)-propyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-4-chlorpyrrol-2,5-dion, Verbindung 15d, (0,054 g, 0,1 mmol), Pd2(dba)3 (5 mg, 0,005 mmol), Pd(tBu3P)2 (5 mg, 0,001 mmol) und Kaliumfluorid (20 mg, 0,34 mmol) in THF (1 ml) bei 23°C unter Stickstoff zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 23°C für 48 h gerührt, dann mit EtOAc (10 ml) verdünnt, durch Celite filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um Verbindung 20a (0,032 g, 48%) als einen gelben Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,22 (s, 1H), 8,05 (dd, J = 4,0, 2,3 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 7,7, 1,1 Hz, 1H), 7,89 (m, 2H), 7,68 (m, 4H), 7,61 (dd, J = 5,6, 1,1 Hz, 1H), 7,29 (m, 7H), 7,24 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 6,49 (m, 2H), 4,52 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,68 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,1 (m, 2H), 1,11 (s, 9H); MS (ES) m/z: 676 (M+H+).
  • TBAF (0,7 ml, 0,06 mmol; 1 M Lösung in THF) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 3-{1-[3-(tert-Butyldiphenylsilanyloxy)-propyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-4-dibenzofuran-4-yl-pyrrol-2,5-dion, Verbindung 20a, (0,03 g, 0,04 mmol) in THF (1 ml) unter Stickstoff zugegeben. Nach 18 Stunden wurde die Mischung konzentriert und durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um Verbindung 29 (0,013 g, 71%) als einen gelben Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, Aceton-d6) δ 8,28 (s, 1H), 8,18 (dd, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 8,02 (ddd, J = 8,3, 4,5, 1,5 Hz, 2H), 7,74 (dd, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,17 (m, 1H), 6,64 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 8,1, 4,7 Hz, 1H), 4,50 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,49 (m, 2H), 2,04 (m, 2H); MS (ES) m/z: 438 (M+H+).
  • Figure 00920001
  • Beispiel 21
  • [3-[3-[2,5-Dihydro-4-(2-methoxyphenyl)-2,5-dioxo-1H-pyrrol-3-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl]pridin-1-yl]propyl]-carbamidsäure-2-methylpropylester (Verbindung 34)
  • Eine Mischung von roher Verbindung 1b (1,3 g, 6,4 mmol), 21a (2,29 g, 9,6 mmol) und Cäsiumcarbonat (2,09 g, 6,4 mmol) in wasserfreiem DMF (15 ml) wurde unter Stickstoff bei 68°C für 6 h gerührt. Das Lösemittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde dann mit Ethylacetat (250 ml) verdünnt und mit Salzlösung (2 × 50 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, um 1,5 g von Rohprodukt 21b zu ergeben.
  • Eine Mischung von Verbindung 21b (200 mg, 0,55 mmol) und Verbindung 6a (63 mg, 0,38 mmol) in 6 ml wasserfreiem THF wurde unter Stickstoff gerührt und in einem Eisbad gekühlt, während sie tropfenweise mit 1,9 ml 1N Kalium-t-butoxid in THF behandelt wurde. Die Mischung wurde für 30 Minuten in einem Eisbad gerührt, dann bei Raumtemperatur für weitere 30 min. Die rötliche Mischung wurde dann heruntergekühlt, und dann wurden 2 ml konzentrierte HCl tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde für 5 min gerührt, und dann wurden Ethylacetat (250 ml) und H2O (50 ml) zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit gesättigtem NaHCO3 und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, um ein rohes Öl zu ergeben, das durch Flashchromatographie auf Silicagel (CH2Cl2/MeOH/NH4OH, von 98:2:0,2 bis 95:5:0,5) getrennt wurde, um 78 mg (43%) von Verbindung 34 als einen gelben Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3) δ 8,23 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,40 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,72 (m, 2H), 5,41 (m, 1H), 4,41 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,05 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,46 (s, 9H). ES-MS m/z 477 (MH+).
  • Figure 00940001
  • Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 21 und der geeigneten Reagentien und Ausgangsmaterialien, die den Fachleuten bekannt sind, können weitere Verbindungen der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:
    Vbd Name ES-MS m/z (MH+)
    35 [3-[3-[2,5-Dihydro-4-(2-methoxyphenyl)-2,5-dioxo-1H-pyrrol-3-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl]propyl]-carbamidsäuremethylester 435
    36 [3-[3-[2,5-Dihydro-4-(2-trifluormethylphenyl)-2,5-dioxo-1H-pyrrol-3-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl]propyl]-carbamidsäure-2-methylpropylester 515
    37 [3-[3-[2,5-Dihydro-4-(2-trifluormethylphenyl)-2,5-dioxo-1H-pyrrol-3-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl]propyl]-carbamidsäuremethylester 473
  • Beispiel 22
  • 3-[1-(3-Aminopropyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-4-(2-methoxyphenyl)-1H-pyrrol-2,5-dion (Verbindung 38)
  • Eine Lösung von 20% TFA in CH2Cl2 wurde zur Verbindung 34 zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, bis kein Ausgangsmaterial mehr vorlag. Das Lösemittel wurde verdampft und durch Flashchromatographie auf Silicagel (CH2Cl2/MeOH/NH4OH, von 98:2:0,2 bis 95:5:0,5) gereinigt, um 100 mg (84%) von Verbindung 38 als einen gelben Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3) δ 8,21 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 6,69 (m, 2H), 4,45 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,70 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,06 (m, 2H). ES-MS m/z 377 (MH+).
  • Figure 00950001
  • Beispiel 23
  • N-[3-[3-[2,5-Dihydro-4-(2-methoxyphenyl)-2,5-dioxo-1H-pyrrol-3-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl]propyl]-sulfamid (Verbindung 39)
  • Zur Mischung von Verbindung 38 (50 mg, 0,133 mmol) in Dioxan wurde ein großer Überschuss Sulfamid zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bis 80°C erhitzt. Das Lösemittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde durch Flashchromatographie auf Silicagel (CH2Cl2/MeOH/NH4OH, von 99:1:0,1 bis 97:3:0,3) gereinigt, um 10 mg (17%) von Verbindung 39 als einen gelben Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (CD3OD) δ 8,17 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 7,34 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,00 (m, 2H), 6,75 (m, 2H), 4,45 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,05 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,13 (t, J = 6,8 Hz, 2H). ES-MS m/z 456 (MH+).
  • Figure 00960001
  • Beispiel 24
  • 4-[1-(3-Hydroxypropyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-1'H-[3,3']bipyrrolyl-2,5-dion (Verbindung 40)
  • Zu einer Lösung von 3-{1-[3-(tert-Butyldiphenylsilanyloxy)-propyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-4-chlorpyrrol-2,5-dion, Verbindung 15d, (60 mg, 0,11 mmol) und Pd(tBu3P)2 (5 mg, 0,01 mmol) in THF (1 ml) wurde Boronsäure-Derivat (0,2 mmol) bei 23°C unter Stickstoff zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 90°C für 18 h unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlung wurde die Mischung mit EtOAc (10 ml) verdünnt, dann durch Celite filtriert und konzentriert. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um Verbindung 40a zu ergeben (38 mg, 53%). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,49 (s, 1H), 8,29 (dd, J = 4,71, 1,51 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,67 (m, 4H), 7,39 (m, 6H), 7,00 (dd, J = 7,91, 1,51 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8,10, 4,71 Hz, 1H), 4,56 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,69 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 2,17 (m, 2H), 1,10 (s, 9H); MS (ES) m/z: 648 (M+H+).
  • Zu einer Lösung von 40a (38 mg, 0,06 mmol) in THF (1 ml) wurde TBAF (1 M Lösung in THF, 1,5 val) tropfenweise unter Stickstoff zugegeben. Nach 18 Stunden wurde die Mischung konzentriert und durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um Verbindung 40 zu ergeben (16 mg, 67%). 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,48 (s, 1H), 8,26 (dd, J = 4,71, 1,51 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,20 (dd, J = 7,91, 1,32 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,10, 4,71 Hz, 1H), 4,49 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,56 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 2,10 (m, 2H); MS (ES) m/z: 410 (M+H+).
  • Figure 00970001
  • Beispiel 25
  • 3-[1-(3-Hydroxypropyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-4-pyrimidin-5-yl-pyrrol-2,5-dion (Verbindung 41)
  • Zu einer Lösung von 3-{1-[3-(tert-Butyldiphenylsilanyloxy)-propyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-4-chlorpyrrol-2,5-dion, Verbindung 15d, (54 mg, 0,1 mmol) und Pd(tBu3P)2 (5 mg, 0,01 mmol) in THF (1 ml) wurde Boronsäure-Derivat (0,2 mmol) bei 23°C unter Stickstoff zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 90°C für 18 h unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlung wurde die Mischung mit EtOAc (10 ml) verdünnt, dann durch Celite filtriert und konzentriert. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um Verbindung 41a (29 mg, 45%) als einen gelben Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,19 (s, 1H), 8,83 (s, 2H), 8,30 (d, J = 4,76 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,66 (m, 5H), 7,36 (m, 5H), 6,86 (dd, J = 8,05, 4,57 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,05 Hz, 1H), 4,55 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 1,10 (s, 9H); MS (ES) m/z: 588 (M+H+).
  • Zu einer Lösung von 41a (29 mg, 0,05 mmol) in THF (1 ml) wurde TBAF (1 M Lösung in THF, 1,5 val) tropfenweise unter Stickstoff zugegeben. Nach 18 Stunden wurde die Mischung konzentriert und durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um Verbindung 41 (11 mg, 64%) zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, Aceton-d6) δ 9,11 (s, 1H), 8,86 (s, 2H), 8,29 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 4,58 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 2,11 (m, 2H); MS (ES) m/z: 348 (M-H+).
  • Figure 00980001
  • Beispiel 26
  • 3-[1-(3-Hydroxypropyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-4-chinolin-8-ylpyrrol-2,5-dion (Verbindung 42)
  • Zu einer Lösung von 3-{1-[3-(tert-Butyldiphenylsilanyloxy)-propyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-4-chlorpyrrol-2,5-dion, Verbindung 15d, (54 mg, 0,1 mmol) und Pd(tBu3P)2 (5 mg, 0,01 mmol) in THF (1 ml) wurde Boronsäure-Derivat (0,2 mmol) bei 23°C unter Stickstoff zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 90°C für 18 h unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlung wurde die Mischung mit EtOAc (10 ml) verdünnt, dann durch Celite filtriert und konzentriert. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um Verbindung 42a (37,5 mg, 59%) als einen gelben Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,72 (dd, J = 4,14, 1,70 Hz, 1H), 8,16 (m, 2H), 8,07 (dd, J = 4,71, 1,51 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,29, 1,51 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,65 (m, 5H), 7,54 (m, 1H), 7,36 (m, 7H), 6,41 (dd, J = 8,10, 4,71 Hz, 1H), 6,25 (dd, J = 8,10, 1,51 Hz, 1H), 4,48 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 1,08 (s, 9H); MS (ES) m/z: 637 (M+H+).
  • Zu einer Lösung von 42a (37,5 mg, 0,059 mmol) in THF (1 ml) wurde TBAF (1 M Lösung in THF, 1,5 val) tropfenweise unter Stickstoff zugegeben. Nach 18 Stunden wurde die Mischung konzentriert und durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um Verbindung 42 (20 mg, 85%) als einen orangen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, Aceton-d6) δ 8,69 (dd, J = 3,96, 1,70 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,48, 1,70 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,08 (m, 2H), 7,78 (dd, J = 6,97, 1,51 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,10, 7,35 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,48, 4,14 Hz, 1H), 6,52 (m, 2H), 4,44 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 1,99 (m, 2H); MS (ES) m/z: 399 (M+H+).
  • Figure 00990001
  • Beispiel 27
  • 3-Benzo[b]thiophen-2-yl-4-[1-(3-hydroxypropyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-pyrrol-2,5-dion (Verbindung 43)
  • Zu einer Lösung von 3-{1-[3-(tert-Butyldiphenylsilanyloxy)-propyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-4-chlorpyrrol-2,5-dion, Verbindung 15d, (54 mg, 0,1 mmol) und Pd(tBu3P)2 (5 mg, 0,01 mmol) in THF (1 ml) wurde Boronsäure-Derivat (0,2 mmol) bei 23°C unter Stickstoff zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 90°C für 18 h unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlung wurde die Mischung mit EtOAc (10 ml) verdünnt, dann durch Celite filtriert und konzentriert. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um Verbindung 43a (40 mg, 61%) zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,48 (dd, J = 8,10, 1,70 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 4,71 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,68 (m, 7H), 7,38 (m, 9H), 7,20 (m, 1H), 4,63 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 1,10 (s, 9H); MS (ES) m/z: 662 (M+H+).
  • Zu einer Lösung von 43a (40 mg, 0,06 mmol) in THF (1 ml) wurde TBAF (1 M Lösung in THF, 1,5 val) tropfenweise unter Stickstoff zugegeben. Nach 18 Stunden wurde die Mischung konzentriert und durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um Verbindung 43 (16 mg, 66%) zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, Aceton-d6) δ 8,52 (dd, J = 8,10, 1,51 Hz, 1H), 8,39 (m, 2H), 8,32 (dd, J = 4,71, 1,51 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,83 (m, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,27 (dd, J = 8,10, 4,71 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,10, 4,71 Hz, 1H), 4,59 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 2,14 (m, 2H); MS (ES) m/z: 404 (M+H+).
  • Figure 01000001
  • Beispiel 28
  • 3-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-4-[1-(3-hydroxypropyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-pyrrol-2,5-dion (Verbindung 44)
  • Zu einer Lösung von 3-{1-[3-(tert-Butyldiphenylsilanyloxy)-propyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-4-chlorpyrrol-2,5-dion, Verbindung 15d, (54 mg, 0,1 mmol) und Pd(tBu3P)2 (5 mg, 0,01 mmol) in THF (1 ml) wurde Boronsäure-Derivat (0,2 mmol) bei 23°C unter Stickstoff zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 90°C für 18 h unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlung wurde die Mischung mit EtOAc (10 ml) verdünnt, dann durch Celite filtriert und konzentriert. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um Verbindung 44a (9 mg, 15%) zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,32 (d, J = 3,11 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,64 (m, 4H), 7,58 (s, 1H), 7,35 (m, 6H), 6,99 (m, 2H), 4,59 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,09 (s, 9H); MS (ES) m/z: 605 (M+H+).
  • Zu einer Lösung von 44a (9 mg, 0,015 mmol) in THF (1 ml) wurde TBAF (1 M Lösung in THF, 1,5 val) tropfenweise unter Stickstoff zugegeben. Nach 18 Stunden wurde die Mischung konzentriert und durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um Verbindung 44 (35 mg, 64%) zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, Aceton-d6) δ 8,33 (dd, J = 4,57, 1,46 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,24 (dd, J = 8,05, 1,65 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,05, 4,76 Hz, 1H), 4,56 (m, 2H), 3,53 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,02 (s, 3H); MS (ES) m/z: 365 (M-H+).
  • Figure 01010001
  • Beispiel 29
  • 3-[1-(3-Hydroxypropyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-4-(2-oxo-2H-pyran-3-yl)-pyrrol-2,5-dion (Verbindung 45)
  • Zu einer Lösung von 3-{1-[3-(tert-Butyldiphenylsilanyloxy)-propyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-4-chlorpyrrol-2,5-dion, Verbindung 15d, (54 mg, 0,1 mmol) und Pd(tBu3P)2 (5 mg, 0,01 mmol) in TF (1 ml) wurde das Stannan-Derivat (1,5 val) bei 23°C unter Stickstoff zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 18 h unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlung wurde die Mischung mit EtOAc (10 ml) verdünnt und mit H2O, KF, Salzlösung gewaschen und getrocknet. Nach Konzentration wurde das Rohprodukt durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um Verbindung 45a (30 mg, 50%) zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,32 (d, J = 4,71 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,67 (m, 5H), 7,65 (dd, J = 5,09, 2,07 Hz, 1H), 7,37 (m, 7H), 6,99 (dd, J = 7,91, 4,71 Hz, 1H), 6,39 (m, 1H), 4,52 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,05 (s, 9H); MS (ES) m/z: 604 (M+H+).
  • Zu einer Lösung von 45a (38 mg, 0,063 mmol) in THF (1 ml) wurde TBAF (1 M Lösung in THF, 1,5 val) tropfenweise unter Stickstoff zugegeben. Nach 18 Stunden wurde die Mischung konzentriert und durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um Verbindung 45 (3 mg, 13%) als einen orangen Feststoff zu ergeben. +1H-NMR (300 MHz, Aceton-d6) δ 8,30 (dd, J = 4,71, 1,51 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 6,78, 2,26 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 5,09, 2,07 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 7,91, 1,32 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 7,91, 4,71 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 6,78, 5,09 Hz, 1H), 4,52 (m, 2H), 3,44 (m, 2H), 2,06 (m, 2H); MS (ES) m/z: 366 (M+H+).
  • Figure 01020001
  • Beispiel 30
  • 4-[1-(3-Hydroxypropyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-1'-methyl-1'H-[3,3']bipyrrolyl-2,5-dion (Verbindung 46)
  • Zu einer Lösung von 3-{1-[3-(tert-Butyldiphenylsilanyloxy)-propyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-4-chlorpyrrol-2,5-dion, Verbindung 15d, (54 mg, 0,1 mmol) und Pd(tBu3P)2 (5 mg, 0,01 mmol) in THF (1 ml) wurde das Stannan-Derivat (1,5 val) bei 23°C unter Stickstoff zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 18 h unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlung wurde die Mischung mit EtOAc (10 ml) verdünnt und mit H2O, KF, Salzlösung gewaschen und getrocknet. Nach Konzentration wurde das Rohprodukt durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um Verbindung 46a (35 mg, 60%) als einen gelben Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,34 (dd, J = 4,71, 1,51 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,64 (m, 4H), 7,35 (m, 9H), 6,97 (dd, J = 7,91, 4,71 Hz, 1H), 6,43 (m, 1H), 6,12 (m, 1H), 4,53 (m, 2H), 4,01 (m, 1H), 3,72 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,18 (m, 2H), 1,09 (s, 9H); MS (ES) m/z: 589 (M+H+).
  • Zu einer Lösung von 46a (35 mg, 0,06 mmol) in THF (1 ml) wurde TBAF (1 M Lösung in THF, 1,5 val) tropfenweise unter Stickstoff zugegeben. Nach 18 Stunden wurde die Mischung konzentriert und durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um Verbindung 46 (15 mg, 71%) als einen orangen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, Aceton-d6) δ 9,54 (s, 1H), 8,30 (dd, J = 4,71, 1,51 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,50 (dd, J = 8,10, 1,70 Hz, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,02 (dd, J = 7,91, 4,71 Hz, 1H), 6,60 (m, 1H), 6,11 (dd, J = 2,83, 1,70 Hz, 1H), 4,54 (m, 2H), 4,01 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,55 (m, 2H), 2,11 (m, 2H); MS (ES) m/z: 351 (M+H+).
  • Figure 01030001
  • Beispiel 31
  • 4-[1-(3-Hydroxypropyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-1'-methyl-1'H-[3,3']bipyrrolyl-2,5-dion (Verbindung 47)
  • Zu einer Lösung von 3-{1-[3-(tert-Butyldiphenylsilanyloxy)-propyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-4-chlorpyrrol-2,5-dion, Verbindung 15d, (54 mg, 0,1 mmol) und Pd(tBu3P)2 (5 mg, 0,01 mmol) in THF (1 ml) wurde das Stannan-Derivat (1,5 val) bei 23°C unter Stickstoff zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 18 h unter Rückfluß gekocht. Nach Abkühlung wurde die Mischung mit EtOAc (10 ml) verdünnt und mit H2O, KF, Salzlösung gewaschen und getrocknet. Nach Konzentration wurde das Rohprodukt durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um Verbindung 47a (47 mg, 72%) zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, Aceton-d6) δ 8,95 (s, 1H), 8,54 (s, 2H), 8,34 (s, 1H), 8,28 (dd, J = 4,52, 1,32 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,64 (m, 6H), 7,38 (m, 4H), 6,82 (dd, J = 8,10, 4,71 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 8,10, 1,51 Hz, 1H), 4,54 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,09 (s, 9H); MS (ES) m/z: 588 (M+H+).
  • Zu einer Lösung von 47a (47 mg, 0,08 mmol) in THF (1 ml) wurde TBAF (1 M Lösung in THF, 1,5 val) tropfenweise unter Stickstoff zugegeben. Nach 18 Stunden wurde die Mischung konzentriert und durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um Verbindung 47 (18 mg, 64%) zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, Aceton-d6) δ 9,01 (s, 1H), 8,58 (m, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,27 (dd, J = 4,39, 1,83 Hz, 1H), 6,94 (m, 2H), 4,54 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 2,11 (m, 2H); MS (ES) m/z: 351 (M+H+).
  • Figure 01040001
  • Beispiel 32
  • 1'-Benzyl-4-[1-(3-hydroxypropyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-1'H-[3,3']bipyrrolyl-2,5-dion (Verbindung 48)
  • Zu einer Lösung von 3-{1-[3-(tert-Butyldiphenylsilanyloxy)-propyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-4-chlorpyrrol-2,5-dion, Verbindung 15d, (54 mg, 0,1 mmol) und Pd(tBu3P)2 (5 mg, 0,01 mmol) in THF (1 ml) wurde das Stannan-Derivat (1,5 val) bei 23°C unter Stickstoff zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 18 h unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlung wurde die Mischung mit EtOAc (10 ml) verdünnt und mit H2O, KF, Salzlösung gewaschen und getrocknet. Nach Konzentration wurde das Rohprodukt durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um Verbindung 48a (40 mg, 60%) zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,29 (d, J = 4,57 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,65 (m, 4H), 7,37 (m, 12H), 7,11 (d, J = 6,40 Hz, 2H), 6,89 (dd, J = 7,87, 4,57 Hz, 1H), 6,53 (m, 1H), 6,27 (m, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,56 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 1,08 (s, 9H); MS (ES) m/z: 665 (M+H+).
  • Zu einer Lösung von 48a (40 mg, 0,06 mmol) in THF (1 ml) wurde TBAF (1 M Lösung in THF, 1,5 val) tropfenweise unter Stickstoff zugegeben. Nach 18 Stunden wurde die Mischung konzentriert und durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um Verbindung 48 (16 mg, 64%) zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,28 (d, J = 4,76 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,32 (m, 3H), 7,12 (d, J = 6,59 Hz, 2H), 6,94 (dd, J = 7,87, 4,76 Hz, 1H), 6,55 (m, 1H), 6,25 (m, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,51 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 2,05 (m, 2H); MS (ES) m/z: 427 (M+H+).
  • Figure 01050001
  • Beispiel 33
  • 3-[1-(3-Hydroxy-propyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-4-(2-phenyloxazol-5-yl)-pyrrol-2,5-dion (Verbindung 49)
  • Zu einer Lösung von 3-{1-[3-(tert-Butyldiphenylsilanyloxy)-propyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-4-chlorpyrrol-2,5-dion, Verbindung 15d, (60 mg, 0,11 mmol) und Pd(tBu3P)2 (5 mg, 0,01 mmol) in THF (1 ml) wurde das Stannan-Derivat (1,5 val) bei 23°C unter Stickstoff zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 18 h unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlung wurde die Mischung mit EtOAc (10 ml) verdünnt und mit H2O, KF, Salzlösung gewaschen und getrocknet. Nach Konzentration wurde das Rohprodukt durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um Verbindung 49a (45 mg, 63%) zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,36 (dd, J = 4,52, 1,51 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,64 (m, 4H), 7,53 (m, 2H), 7,36 (m, 11H), 6,95 (dd, J = 7,91, 4,71 Hz, 1H), 4,64 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 1,06 (s, 9H); MS (ES) m/z: 653 (M+H+).
  • Zu einer Lösung von 49a (45 mg, 0,069 mmol) in THF (1 ml) wurde TBAF (1 M Lösung in THF, 1,5 val) tropfenweise unter Stickstoff zugegeben. Nach 18 Stunden wurde die Mischung konzentriert und durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um Verbindung 49 (21 mg, 74%) zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, Aceton-d6) δ 8,37 (dd, J = 4,76, 1,46 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 7,87, 1,46 Hz, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,37 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 7,87, 4,57 Hz, 1H), 4,65 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 2,16 (m, 2H); MS (ES) m/z: 415 (M+H+).
  • Figure 01060001
  • Beispiel 34
  • 3-(5,6-Dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-2-yl)-4-[1-(3-hydroxypropyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-pyrrol-2,5-dion (Verbindung 50)
  • Zu einer Lösung von 3-{1-[3-(tert-Butyldiphenylsilanyloxy)-propyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-4-chlorpyrrol-2,5-dion, Verbindung 15d, (60 mg, 0,11 mmol) und Pd(tBu3P)2 (5 mg, 0,01 mmol) in THF (1 ml) wurde das Stannan-Derivat (1,5 val) bei 23°C unter Stickstoff zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 18 h unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlung wurde die Mischung mit EtOAc (10 ml) verdünnt und mit H2O, KF, Salzlösung gewaschen und getrocknet. Nach Konzentration wurde das Rohprodukt durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um Verbindung 50a (63 mg, 93%) zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,30 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,66 (m, 4H), 7,37 (m, 6H), 7,22 (dd, J = 7,54, 6,03 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 7,91, 4,71 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,54 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 1,08 (s, 9H); MS (ES) m/z: 616 (M+H+).
  • Zu einer Lösung von 50a (63 mg, 0,10 mmol) in THF (1 ml) wurde TBAF (1 M Lösung in THF, 1,5 val) tropfenweise unter Stickstoff zugegeben. Nach 18 Stunden wurde die Mischung konzentriert und durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um Verbindung 50 (36 mg, 93%) zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, Aceton-d6) δ 8,29 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8,48 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 7,91, 4,71 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,50 (m, 2H), 4,04 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,06 (m, 2H); MS (ES) m/z: 378 (M+H+).
  • Figure 01070001
  • Beispiel 35
  • 3-(5,6-Dihydro-[1,4]dioxin-2-yl)-4-[1-(3-hydroxypropyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-pyrrol-2,5-dion (Verbindung 51)
  • Zu einer Lösung von 3-{1-[3-(tert-Butyldiphenylsilanyloxy)-propyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-4-chlorpyrrol-2,5-dion, Verbindung 15d, (59 mg, 0,11 mmol) und Pd(tBu3P)2 (5 mg, 0,01 mmol) in THF (1 ml) wurde das Stannan-Derivat (1,5 val) bei 23°C unter Stickstoff zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 18 h unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlung wurde die Mischung mit EtOAc (10 ml) verdünnt und mit H2O, KF, Salzlösung gewaschen und getrocknet. Nach Konzentration wurde das Rohprodukt durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um Verbindung 51a (41 mg, 63%) zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,34 (dd, J = 4,57, 1,46 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 7,87, 1,46 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,66 (m, 4H), 7,38 (m, 8H), 7,13 (dd, J = 8,05, 4,76 Hz, 1H), 4,51 (m, 2H), 4,12 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 1,08 (s, 9H); MS (ES) m/z: 594 (M+H+).
  • Zu einer Lösung von 51a (41 mg, 0,069 mmol) in THF (1 ml) wurde TBAF (1 M Lösung in THF, 1,5 val) tropfenweise unter Stickstoff zugegeben. Nach 18 Stunden wurde die Mischung konzentriert und durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um Verbindung 51 (19 mg, 77%) zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,32 (dd, J = 4,71, 1,32 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 7,91, 1,32 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,16 (dd, J = 7,91, 4,90 Hz, 1H), 4,49 (m, 2H), 4,14 (m, 2H), 3,89 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 2,05 (m, 2H); MS (ES) m/z: 356 (M+H+).
  • Figure 01080001
  • Beispiel 36
  • 3-[1-(3-Hydroxypropyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-pyrrol-2,5-dion (Verbindung 52)
  • Zu einer Lösung von 3-{1-[3-(tert-Butyldiphenylsilanyloxy)-propyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-4-chlorpyrrol-2,5-dion, Verbindung 15d, (54 mg, 0,1 mmol) und Pd(tBu3P)2 (5 mg, 0,01 mmol) in THF (1 ml) wurde das Stannan-Derivat (1,5 val) bei 23°C unter Stickstoff zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 18 h unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlung wurde die Mischung mit EtOAc (10 ml) verdünnt und mit H2O, KF, Salzlösung gewaschen und getrocknet. Nach Konzentration wurde das Rohprodukt durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um Verbindung 52a (18 mg, 31%) zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,32 (s, 1H), 8,29 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,65 (m, 5H), 7,39 (m, 8H), 6,89 (dd, J = 8,1, 4,7 Hz, 1H), 6,49 (m, 2H), 4,54 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 2,16 (m, 2H), 1,11 (s, 9H); MS (ES) m/z: 590 (M+H+).
  • Zu einer Lösung von 52a (18 mg, 0,314 mmol) in THF (1 ml) wurde TBAF (1 M Lösung in THF, 1,5 val) tropfenweise unter Stickstoff zugegeben. Nach 18 Stunden wurde die Mischung konzentriert und durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um Verbindung 52 (11 mg, 100%) zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, Aceton-d6) δ 8,38 (s, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,9 (dd, J = 8,1, 4,7 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,56 (m, 2H), 3,51 (m, 5H), 2,05 (m, 2H); MS (ES) m/z: 352 (M+H+).
    Figure 01090001
  • Beispiel 37
  • 3-Furan-2-yl-4-[1-(3-hydroxypropyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-pyrrol-2,5-dion (Verbindung 53)
  • Zu einer Lösung von 3-{1-[3-(tert-Butyldiphenylsilanyloxy)-propyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-4-chlorpyrrol-2,5-dion, Verbindung 15d, (54 mg, 0,1 mmol) und Pd(tBu3P)2 (5 mg, 0,01 mmol) in THF (1 ml) wurde das Stannan-Derivat (1,5 val) bei 23°C unter Stickstoff zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 18 h unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlung wurde die Mischung mit EtOAc (10 ml) verdünnt und mit H2O, KF, Salzlösung gewaschen und getrocknet. Nach Konzentration wurde das Rohprodukt durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um Verbindung 53a (42 mg, 73%) zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,33 (dd, J = 4,71, 1,51 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,64 (m, 4H), 7,48 (dd, J = 7,91, 1,32 Hz, 1H), 7,35 (m, 7H), 7,26 (m, 1H), 6,99 (dd, J = 8,10, 4,71 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 3,58, 1,88 Hz, 1H), 4,58 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 1,07 (s, 9H); MS (ES) m/z: 576 (M+H+).
  • Zu einer Lösung von 53a (41 mg, 0,07 mmol) in THF (1 ml) wurde TBAF (1 M Lösung in THF, 1,5 val) tropfenweise unter Stickstoff zugegeben. Nach 18 Stunden wurde die Mischung konzentriert und durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um Verbindung 53 (21 mg, 87%) zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,31 (dd, J = 4,71, 1,32 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 8,10, 1,51 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 1,13 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 3,58 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,10, 4,71 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 3,58, 1,70 Hz, 1H), 4,54 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 2,07 (m, 2H); MS (ES) m/z: 338 (M+H+).
  • Figure 01100001
  • Beispiel 38
  • 3-[1-(3-Hydroxypropyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-4-(4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl)-pyrrol-2,5-dion (Verbindung 54)
  • Zu einer Lösung von 3-{1-[3-(tert-Butyldiphenylsilanyloxy)-propyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-4-chlorpyrrol-2,5-dion, Verbindung 15d, (60 mg, 0,11 mmol) und Pd(tBu3P)2 (5 mg, 0,01 mmol) in THF (1 ml) wurde das Stannan-Derivat (1,5 val) bei 23°C unter Stickstoff zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 18 h unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlung wurde die Mischung mit EtOAc (10 ml) verdünnt und mit H2O, KF, Salzlösung gewaschen und getrocknet. Nach Konzentration wurde das Rohprodukt durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um Verbindung 54a (53 mg, 76%) zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,39 (s, 1H), 8,30 (dd, J = 4,71, 1,51 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,66 (m, 4H), 7,37 (m, 6H), 7,19 (dd, J = 8,10, 1,51 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 7,91, 4,71 Hz, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,53 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,76 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,07 (s, 9H); MS (ES) m/z: 630 (M+H+).
  • Zu einer Lösung von 54a (53 mg, 0,084 mmol) in THF (1 ml) wurde TBAF (1 M Lösung in THF, 1,5 val) tropfenweise unter Stickstoff zugegeben. Nach 18 Stunden wurde die Mischung konzentriert und durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um Verbindung 54 (31 mg, 94%) zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,33 (s, 1H), 8,27 (dd, J = 4,71, 1,32 Hz, 1 H), 7,53 (s, 1H), 7,19 (dd, J = 8,10, 1,51 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8,10, 4,71 Hz, 1H), 6,51 (s, 1H), 4,50 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,06 (m, 4H), 1,89 (m, 2H); MS (ES) m/z: 392 (M+H+).
  • Figure 01110001
  • Beispiel 39
  • 3-[1-(3-Hydroxypropyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-4-thiazol-2-yl-pyrrol-2,5-dion (Verbindung 55)
  • Zu einer Lösung von 3-{1-[3-(tert-Butyldiphenylsilanyloxy)-propyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-4-chlorpyrrol-2,5-dion, Verbindung 15d, (54 mg, 0,1 mmol) und Pd(tBu3P)2 (5 mg, 0,01 mmol) in THF (1 ml) wurde das Stannan-Derivat (1,5 val) bei 23°C unter Stickstoff zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 18 h unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlung wurde die Mischung mit EtOAc (10 ml) verdünnt und mit H2O, KF, Salzlösung gewaschen und getrocknet. Nach Konzentration wurde das Rohprodukt durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um Verbindung 55a (6,5 mg, 11%) zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,69 (s, 1H), 8,34 (dd, J = 4,71, 1,51 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,64 (m, 4H), 7,36 (m, 9H), 7,03 (dd, J = 7,91, 4,71 Hz, 1H), 4,57 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 1,08 (s, 9H); MS (ES) m/z: 593 (M+H+).
  • Zu einer Lösung von 55a (5,4 mg, 0,009 mmol) in THF (1 ml) wurde TBAF (1 M Lösung in THF, 1,5 val) tropfenweise unter Stickstoff zugegeben. Nach 18 Stunden wurde die Mischung konzentriert und durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um Verbindung 55 (2,6 mg, 80%) zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, Aceton-d6) δ 8,89 (s, 1H), 8,33 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,71 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,1 (dd, J = 8,1, 4,7 Hz, 1H), 4,58 (m, 2H), 3,99 (m, 1H), 3,61 (m, 2H), 2,14 (m, 2H); MS (ES) m/z: 355 (M+H+).
  • Figure 01120001
  • Beispiel 40
  • 3-[1-(3-Hydroxypropyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-4-pyrimidin-2-yl-pyrrol-2,5-dion (Verbindung 56)
  • Zu einer Lösung von 3-{1-[3-(tert-Butyldiphenylsilanyloxy)-propyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-4-chlorpyrrol-2,5-dion, Verbindung 15d, (60 mg, 0,1 mmol) und Pd(tBu3P)2 (5 mg, 0,01 mmol) in THF (1 ml) wurde das Stannan-Derivat (1,5 val) bei 23°C unter Stickstoff zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 18 h unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlung wurde die Mischung mit EtOAc (10 ml) verdünnt und mit H2O, KF, Salzlösung gewaschen und getrocknet. Nach Konzentration wurde das Rohprodukt durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um Verbindung 56a (45 mg, 70%) zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,83 (m, 2H), 8,33 (s, 1H), 8,26 (dd, J = 4,52, 1,13 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,66 (m, 4H), 7,38 (m, 6H), 7,25 (m, 1H), 6,78 (dd, J = 4,71, 3,39 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 8,10, 1,32 Hz, 1H), 4,52 (m, 2H), 3,77 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,08 (s, 9H); MS (ES) m/z: 588 (M+H+).
  • Zu einer Lösung von 56a (45 mg, 0,077 mmol) in THF (1 ml) wurde TBAF (1 M Lösung in THF, 1,5 val) tropfenweise unter Stickstoff zugegeben. Nach 18 Stunden wurde die Mischung konzentriert und durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um Verbindung 56 (28 mg, 100%) zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,85 (d, J = 4,94 Hz, 2H), 8,32 (s, 1H), 8,21 (d, J = 4,03 Hz, 1H), 7,49 (m, 1H), 6,87 (dd, J = 8,05, 4,76 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 7,87 Hz, 1H), 4,47 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 2,08 (m, 2H); MS (ES) m/z: 349 (M-H+).
  • Figure 01130001
  • Beispiel 41
  • 3-(2,4-Dimethoxypyrimidin-5-yl)-4-[1-(3-phenylpropyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-pyrrol-2,5-dion (Verbindung 57)
  • Zu einer Lösung des Amids 15a (0,5 g, 2,7 mmol) in DMF (10 ml) wurde Cs2CO3 (3 val) und 3-Phenylpropylbromid (1,5 val) zugegeben. Die Reaktion wurde bei 70°C für 2 Stunden erhitzt. Nach Herunterkühlen wurde die Lösung mit EtOAc verdünnt und mit H2O gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4), konzentriert und auf Silica chromatographiert, um 57a (0,412 g, 49%) als einen weißen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,36 (dd, J = 4,71, 1,51 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 7,91, 1,51 Hz, 1H), 7,22 (m, 6H), 7,10 (m, 1H), 4,32 (m, 2H), 3,70 (s, 2H), 2,66 (m, 2H); MS (ES) m/z: 316 (M+H+).
  • Zu einer Lösung von 57a (0,412 g, 1,3 mmol) in DMF (10 ml) bei 0°C wurde (CO2Et)2 (2 val) zugegeben, und wurde dann tBuOK (2 val, 1 M in THF) tropfenweise zugegeben. Die resultierende rote Lösung wurde für 15 Minuten gerührt, dann konzentriert und auf Silica chromatographiert. Das Produkt 57b (0,393 g, 81%) wurde als ein gelber Feststoff erhalten. 1H-NMR (300 MHz, Aceton-d6) δ 9,11 (s, 1H), 8,75 (m, 1H), 8,10 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,12 (m, 5H), 6,88 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,04 (m, 2H); MS (ES) m/z: 374 (M-H+).
  • Zu einer Lösung von 57b (0,393 g, 1,05 mmol) in DMF und CH2Cl2 (1:1) wurde (COCl)2 (3 val) in einer Portion bei 0°C zugegeben. Die Reaktion wurde mit TLC verfolgt, bis das Ausgangsmaterial verschwunden war (~ 1 Stunde), dann wurde NaHCO3-Lösung zugegeben. Die Mischung wurde mit EtOAc verdünnt und mit Wasser gewaschen, getrocknet, konzentriert und auf Silica chromatographiert, was das Produkt 57c (0,372 g, 89%) als einen gelben Feststoff ergab. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,46 (dd, J = 8,10, 1,51 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 4,71, 1,51 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,24 (m, 7H), 4,41 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 2,30 (m, 2H); MS (ES) m/z: 366 (M+H+).
  • Zu einer Lösung von 57c (30 mg, 0,082 mmol) und Pd(tBu3P)2 (0,1 val) in THF (1 ml) wurde das Stannan-Derivat (1,5 val) bei 23°C unter Stickstoff zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 18 h unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlung wurde die Mischung mit EtOAc (10 ml) verdünnt und mit H2O, KF, Salzlösung gewaschen und getrocknet. Nach Konzentration wurde das Rohprodukt durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um Verbindung 57 zu ergeben (6 mg, 16%). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,50 (s, 1H), 8,31 (dd, J = 4,71, 1,51 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,20 (m, 4H), 7,05 (dd, J = 7,91, 1,32 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 7,91, 4,71 Hz, 1H), 4,41 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 2,69 (m, 2H), 2,29 (m, 2H); MS (ES) m/z: 470 (M+H+).
  • Figure 01150001
  • Beispiel 42
  • 3-[1-(3-Phenylpropyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-4-pyrimidin-5-yl-pyrrol-2,5-dion (Verbindung 58)
  • Zu einer Lösung von 57c (30 mg, 0,083 mmol) und Pd(tBu3P)2 (0,1 val) in THF (1 ml) wurde Boronsäure-Derivat (2 val) und KF (3 val) bei 23°C unter Stickstoff zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 90°C für 18 h unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlung wurde die Mischung mit EtOAc (10 ml) verdünnt, dann durch Celite filtriert und konzentriert. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um Verbindung 58 (13 mg, 36%) als einen gelben Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,20 (s, 1H), 8,89 (s, 2H), 8,33 (dd, J = 4,71, 1,51 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,23 (m, 6H), 6,90 (dd, J = 7,91, 4,71 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 8,10, 1,32 Hz, 1H), 4,42 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,35 (m, 2H); MS (ES) m/z: 437 (M+H+).
  • Figure 01160001
  • Beispiel 43
  • 3.(5,6-Dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-2-yl)-4-[1-(3-phenylpropyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-pyrrol-2,5-dion (Verbindung 59)
  • Zu einer Lösung von 57c (30 mg, 0,082 mmol) und Pd(tBu3P)2 (0,1 val) in THF (1 ml) wurde das Stannan-Derivat (1,5 val) bei 23°C unter Stickstoff zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 18 h unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlung wurde die Mischung mit EtOAc (10 ml) verdünnt und mit H2O, KF, Salzlösung gewaschen und getrocknet. Nach Konzentration wurde das Rohprodukt des Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um Verbindung 59 (32 mg, 89%) zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,32 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,24 (m, 6H), 6,95 (dd, J = 8,10, 4,71 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 4,38 (m, 2H), 4,03 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,30 (m, 2H); MS (ES) m/z: 438 (M+H+).
  • Figure 01170001
  • Beispiel 44
  • 3-[1-(3-Phenylpropyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-4-pyrazin-2-yl-pyrrol-2,5-dion (Verbindung 60)
  • Zu einer Lösung von 57c (30 mg, 0,083 mmol) und Pd(tBu3P)2 (0,1 val) in THF (1 ml) wurde das Stannan-Derivat (2 val) bei 23°C unter Stickstoff zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 18 h unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlung wurde die Mischung mit EtOAc (10 ml) verdünnt und mit H2O, KF, Salzlösung gewaschen und getrocknet. Nach Konzentration wurde das Rohprodukt des Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um Verbindung 60 (20 mg, 59%) zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,01 (d, J = 1,32 Hz, 1H), 8,55 (m, 2H), 8,30 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,26 (m, 5H), 6,85 (dd, J = 7,91, 4,71 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 7,91, 1,51 Hz, 1H), 4,39 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 2,31 (m, 2H); MS (ES) m/Z: 410 (M+H+).
  • Figure 01170002
  • Beispiel 45
  • 3-(5,6-Dihydro-4H-pyran-2-yl)-4-[1-(3-phenylpropyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-pyrrol-2,5-dion (Verbindung 61)
  • Zu einer Lösung von 57c (30 mg, 0,083 mmol) und Pd(tBu3P)2 (0,1 val) in THF (1 ml) wurde das Stannan-Derivat (1,5 val) bei 23°C unter Stickstoff zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 18 h unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlung wurde die Mischung mit EtOAc (10 ml) verdünnt und mit H2O, KF, Salzlösung gewaschen und getrocknet. Nach Konzentration wurde das Rohprodukt des Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um Verbindung 61 (29 mg, 85%) zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,39 (dd, J = 4,71, 1,32 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,97 (dd, J = 7,91, 1,32 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,22 (m, 6H), 5,82 (m, 1H), 4,38 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,29 (m, 4H), 1,85 (m, 2H); MS (ES) m/z: 414 (M+H+).
  • Figure 01180001
  • Beispiel 46
  • 4-{3-[4-(2,4-Dimethoxypyrimidin-5-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl]-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}-butyronitril (Verbindung 62)
  • Zu einer Lösung des Amids 15a (0,25 g, 1,43 mmol) in DMF (5 ml) wurde Cs2CO3 (3 val) und 3-Cyanopropylbromid (1,5 val) zugegeben. Die Reaktion wurde bei 80°C für 2 Stunden erhitzt. Nach Herunterkühlen wurde die Lösung durch Celite filtriert und dann konzentriert und auf Silica chromatographiert, um 62a zu ergeben (0,146 g, 42%). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,33 (dd, J = 4,71, 1,51 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 7,91, 1,51 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 7,91, 4,71 Hz, 1H), 4,47 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 2,38 (m, 2H), 2,29 (m, 2H); MS (ES) m/z: 243 (M+H+).
  • Zu einer Lösung von 62a (0,146 g, 0,6 mmol) in THF (10 ml) bei 0°C wurde (CO2Et)2 (2 val) zugegeben, und dann wurde tBuOK (2 val, 1 M in THF) tropfenweise zugegeben. Nach Rühren für 1 Stunde wurde die Lösung konzentriert und auf Silicagel chromatographiert. Das Produkt 62b (0,131 g, 73%) wurde als ein gelber Feststoff erhalten. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,65 (dd, J = 8,05, 1,65 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 4,76, 1,46 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,06 (dd, J = 7,87, 4,76 Hz, 1H), 4,38 (m, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,21 (m, 2H); MS (ES) m/z: 297 (M+H+).
  • Zu einer Lösung von 62b (0,131 g, 0,44 mmol) in DMF und CH2Cl2 (1:1) wurde (COCl)2 (3 val) tropfenweise bei Raumtemperatur zugegeben. Die Reaktion wurde mit TLC verfolgt, bis das Ausgangsmaterial verschwunden war. NaHCO3-Lösung wurde zugegeben, und die wässrige Schicht wurde verworfen. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, konzentriert und auf Silica chromatographiert, was das Produkt 62c (0,107 g, 77%) als einen orangen Feststoff ergab. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,52 (dd, J = 8,10, 1,51 Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 4,71, 1,51 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,26 (dd, J = 8,10, 4,71 Hz, 1H), 4,53 (m, 2H), 2,51 (m, 2H), 2,28 (m, 2H); MS (ES) m/z: 315 (M+H+).
  • Zu einer Lösung von 62c (30 mg, 0,095 mmol) und Pd(tBu3P)2 (0,1 val) in THF (3 ml) wurde das Stannan-Derivat (2 val) bei 23°C unter Stickstoff zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 18 h unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlung wurde die Mischung mit EtOAc (10 ml) verdünnt und mit H2O, KF, Salzlösung gewaschen und getrocknet. Nach Konzentration wurde das Rohprodukt durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um Verbindung 62 zu ergeben (17 mg, 43%). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,46 (s, 1H), 8,29 (dd, J = 4,71, 1,51 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,07 (dd, J = 7,91, 1,51 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 7,91, 4,71 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,48 (s, 3H), 2,36 (m, 4H); MS (ES) m/z: 419 (M+H+).
  • Figure 01200001
  • Beispiel 47
  • 4-[3-(2,5-Dioxo-4-pyrazin-2-yl-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl)-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl]-butyronitril (Verbindung 63)
  • Zu einer Lösung von 62c (30 mg, 0,094 mmol) und Pd(tBu3P)2 (0,1 val) in THF (3 ml) wurde das Stannan-Derivat (2 val) bei 23°C unter Stickstoff zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 18 h unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlung wurde die Mischung mit EtOAc (10 ml) verdünnt und mit H2O, KF, Salzlösung gewaschen und getrocknet. Nach Konzentration wurde das Rohprodukt durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um Verbindung 63 zu ergeben (23 mg, 68%). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9,04 (s, 1H), 8,57 (s, 2H), 8,30 (m, 2H), 7,82 (s, 1H), 6,89 (dd, J = 7,87, 4,39 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 7,87 Hz, 1H), 4,52 (m, 2H), 2,44 (m, 2H), 2,37 (m, 2H); MS (ES) m/z: 357 (M-H+).
  • Figure 01210001
  • Beispiel 48
  • 4-{3-[4-(1-Methyl-1H-pyrazol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl]-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}-butyronitril (Verbindung 64)
  • Zu einer Lösung von 62c (60 mg, 0,19 mmol) und Pd(tBu3P)2 (0,1 val) in THF (3 ml) wurde das Stannan-Derivat (2 val) bei 23°C unter Stickstoff zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 18 h unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlung wurde die Mischung mit EtOAc (10 ml) verdünnt und mit H2O, KF, Salzlösung gewaschen und getrocknet. Nach Konzentration wurde das Rohprodukt durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um Verbindung 64 zu ergeben (23 mg, 33%). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,31 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,22 (dd, J = 8,05, 1,46 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,05, 4,76 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 2,38 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,44 (m, 2H), 2,36 (s, 2H); MS (ES) m/z: 361 (M+H+).
  • Figure 01210002
  • Beispiel 49
  • 3-(5,6-Dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]pyrazol-2-yl)-4-[1-(3-phenoxypropyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]pyrrol-2,5-dion (Verbindung 65)
  • Zu einer Lösung des Amids 15a (0,25 g, 1,44 mmol) in DMF (5 ml) wurde Cs2CO3 (3 val) und 3-Phenoxylpropylbromid (1,5 val) zugegeben. Die Reaktion wurde bei 80°C für 2 Stunden erhitzt. Nach Herunterkühlen wurde die Lösung durch Celite filtriert und dann konzentriert und auf Silica chromatographiert, um 65a zu ergeben (0,12 g, 27%). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,33 (dd, J = 4,57, 1,28 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 7,87, 1,28 Hz, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 7,87, 4,57 Hz, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,86 (m, 2H), 4,49 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,36 (m, 2H); MS (ES) m/z: 310 (M+H+).
  • Zu einer Lösung von 65a (0,12 g, 0,39 mmol) in THF (10 ml) bei 0°C wurde (CO2Et)2 (2 val) zugegeben, und dann wurde tBuOK (2 val, 1 M in THF) tropfenweise zugegeben. Nach Rühren für 1 Stunde wurde die Lösung konzentriert und auf Silicagel chromatographiert. Das Produkt 65b (74 mg, 53%) wurde als ein gelber Feststoff erhalten. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,50 (m, 1H), 8,41 (m; 1H), 8,17 (s, 1H), 7,25 (m, 4H), 7,21 (m, 1H), 6,86 (m, 2H), 4,62 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 2,44 (m, 2H); MS (ES) m/z: 364 (M+H+).
  • Zu einer Lösung von 65b (74 mg, 0,2 mmol) in DMF und CH2Cl2 (1:1) wurde (COCl)2 (3 val) tropfenweise bei Raumtemperatur zugegeben. Die Reaktion wurde mit TLC verfolgt, bis das Ausgangsmaterial verschwunden war. NaHCO3-Lösung wurde zugegeben, und die wässrige Schicht wurde verworfen. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, konzentriert und auf Silica chromatographiert, was das Produkt 65c (61 mg, 78%) als einen gelben Feststoff ergab. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,39 (dd, J = 4,90, 1,51 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 7,91, 1,51 Hz, 1H), 7,25 (m, 4H), 7,14 (dd, J = 7,91, 4,90 Hz, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,86 (m, 2H), 4,53 (m, 2H), 3,95 (m, 2H), 2,35 (m, 2H); MS (ES) m/z: 382 (M+H+).
  • Zu einer Lösung von 65c (30 mg, 0,079 mmol) und Pd(tBu3P)2 (0,1 val) in THF (3 ml) wurde das Stannan-Derivat (2 val) bei 23°C unter Stickstoff zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 18 h unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlung wurde die Mischung mit EtOAc (10 ml) verdünnt und mit H2O, KF, Salzlösung gewaschen und getrocknet. Nach Konzentration wurde das Rohprodukt durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um Verbindung 65 zu ergeben (12 mg, 34%). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,32 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,26 (s, 3H), 6,94 (m, 4H), 6,46 (s, 1H), 4,59 (m, 2H), 4,05 (m, 4H), 2,92 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,43 (m, 2H); MS (ES) m/z: 454 (M+H+).
  • Figure 01230001
  • Beispiel 50
  • 3-[1-(3-Hydroxypropyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-4-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-pyrrol-2,5-dion (Verbindung 66)
  • Cäsiumcarbonat (3,5 g, 10,8 mmol) und Iodmethan (0,51 g, 3,6 mmol) wurden zu einer Lösung von 2-(1H-Pyrazol-3-yl)-acetamid, Verbindung 9a, (0,45 g, 3,6 mmol) in DMF (5 ml) bei 23°C unter Stickstoff zugegeben. Die Mischung wurde auf 70°C erhitzt und für 3 Stunden gerührt. Nach Abkühlung wurde die Mischung mit EtOAc (20 ml) verdünnt, durch Celite filtriert und mit Wasser (4 × 10 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert, um ein erstes Rohprodukt (0,46 g) als einen weißen Feststoff zu ergeben. Durch Chromatographie wurde gezeigt, dass das erste Rohprodukt eine 2:1-Mischung aus 2-(1-Methyl-1H-pyrazol-3-yl)-acetamid und 2-(2-Methyl-2H-pyrazol-3-yl)-acetamid war.
  • Kalium-tert-butoxid (6,6 ml, 6,6 mmol; 1 M Lösung in THF) wurde tropfenweise zu einer Lösung von dem ersten Rohprodukt und Verbindung 1c (1,36 g, 3,47 mmol) in THF (20 ml) bei 0°C unter Stickstoff zugegeben. Nach Erwärmen auf 23°C wurde die Reaktion für 2 h gerührt, dann konzentriert und durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um eine zweites Rohprodukt (0,46 g) als einen gelben Feststoff zu ergeben, der dann umkristallisiert wurde (EtOAc/Hexane), um Verbindung 66a zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,72 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,25 (dd, J = 4,76, 1,46 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,05, 4,57 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 8,05, 1,46 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 1,83 Hz, 1H), 4,43 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,07 (m, 2H), 0,87 (s, 9H), 0,00 (s, 6H); MS (ES) m/z: 466 (M+H+).
  • TBAF (1,3 ml, 1 M Lösung in THF, 1,3 mmol) wurde zu einer Lösung von 66a (92 mg, 0,20 mmol) in THF (15 ml) bei 23°C tropfenweise unter Stickstoff zugegeben. Nach 18 Stunden wurde die Mischung konzentriert, und das Rohprodukt wurde dann umkristallisiert (CH2Cl2:Hexan), um Verbindung 66 (64 mg, 91%) als einen gelben Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,28 (m, 2H), 7,62 (d, J = 1,88 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 8,48, 5,09 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 8,10, 1,32 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 1,70 Hz, 1H), 4,53 (m, 2H), 4,13 (m, 1H), 3,54 (s, 3H), 3,43 (m, 2H), 2,07 (m, 2H); MS (ES) m/z: 352 (M+H+).
  • Figure 01250001
  • Beispiel 51
  • 3-Furan-3-yl-4-[1-(3-hydroxypropyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-pyrrol-2,5-dion (Verbindung 67)
  • Das Boronsäure-Derivat (0,032 ml, 0,2 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-{1-[3-(tert-Butyldiphenylsilanyloxy)-propyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-4-chlorpyrrol-2,5-dion, Verbindung 15d (0,054 g, 0,1 mmol), Pd2(dba)3 (5 mg, 0,005 mmol), Pd(tBu3P)2 (5 mg, 0,01 mmol) und Kaliumfluorid (20 mg, 0,34 mmol) in THF (1 ml) bei 23°C unter Stickstoff zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 23°C für 18 h gerührt, mit EtOAc (10 ml) verdünnt, dann durch Celite filtriert und konzentriert. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um Verbindung 67a (40 mg, 68%) als einen gelben Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,36 (d, J = 3,20, 1,32 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,85 (s, H), 7,63 (m, 4H), 7,36 (m, 8H), 7,02 (dd, J = 7,91, 4,71 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 1,32 Hz, 1H), 4,57 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 1,08 (s, 9H); MS (ES) m/z: 576 (M+H+).
  • Zu einer Lösung von 67a (39 mg, 0,064 mmol) in THF (1 ml) wurde TBAF (1 M Lösung in THF, 1,5 val) tropfenweise unter Stickstoff zugegeben. Nach 18 Stunden wurde die Mischung konzentriert und durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um Verbindung 67 (20 mg, 87%) als einen orangen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, Aceton-d6) δ 8,34 (d, J = 4,52, 1,51 Hz, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,53 (m, H), 7,11 (dd, J = 8,10, 4,71 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 2,07, 0,75 Hz, 1H), 4,56 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 2,13 (m, 2H); MS (ES) m/z: 338 (M+H+).
  • Figure 01260001
  • Beispiel 52
  • 5-{4-[1-(3-Hydroxypropyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl}-1H-pyrimidin-2,4-dion (Verbindung 68)
  • Zu einer Lösung von 40 (14 mg, 0,034 mmol) in MeOH (1 ml) bei Raumtemperatur wurde HCl (2 M in Et2O, 2 val) zugegeben, und die Mischung wurde bei 60°C für 180 Minuten gerührt. Nach Konzentration und Vakuumtrocknung wurde 68 als ein gelber Feststoff (10 mg, 77%) erhalten; 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,40 (d, J = 5,65 Hz, 1H), 11,13 (s, 1H), 11,06 (s, 1H), 8,29 (d, J = 3,96 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,74 (dd, J = 11,87, 8,29 Hz, 2H), 7,13 (dd, J = 7,91, 4,71 Hz, 1H), 4,40 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 1,95 (m, 2H); MS (ES) m/z: 382 (M+H+).
  • Figure 01260002
  • Beispiel 53
  • 3-{3-[4-(1-Methyl-1H-pyrazol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl]-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl}-propionitril (Verbindung 69)
  • Zu einer Lösung des Amids 15a (125 mg, 0,58 mmol) in DMF (5 ml) wurde Cs2CO3 (3 val) und 2-Cyanoethylbromid (1,5 val) zugegeben. Die Reaktion wurde bei 80°C für 2 Stunden erwärmt. Nach Herunterkühlen wurde die Lösung durch Celite filtriert und dann konzentriert, und das Rohprodukt wurde in den nächsten Schritt übertragen.
  • Zu einer Lösung des obigen rohen Zwischenproduktes in THF (10 ml) bei 0°C wurde (CO2Et)2 (2 val) zugegeben, und dann wurde tBuOK (2 val, 1 M in THF) tropfenweise zugegeben. Nach Rühren für 1 Stunde wurde die Lösung konzentriert, und das Rohprodukt wurde in den nächsten Schritt übertragen.
  • Zu einer Lösung des obigen Zwischenproduktes in DMF und CH2Cl2 (1:1) wurde (COCl)2 (3 val) tropfenweise bei Raumtemperatur zugegeben. Die Reaktion wurde mit TLC verfolgt, bis das Ausgangsmaterial verschwunden war. NaHCO3-Lösung wurde zugegeben, und die wässrige Schicht wurde verworfen. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, konzentriert, und das Rohprodukt wurde in den nächsten Schritt übertragen.
  • Zu einer Lösung von dem obigen Zwischenprodukt und Pd(tBu3P)2 (0,1 val) in THF (3 ml) wurde das Stannan-Derivat (2 val) bei 23°C unter Stickstoff zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 18 h unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlung wurde die Mischung mit EtOAc (10 ml) verdünnt und mit H2O, KF, Salzlösung gewaschen und getrocknet. Nach Konzentration wurde das Rohprodukt durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um Verbindung 69 (20 mg, 10% für die Gesamtausbeute von 4 Schritten) zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,37 (s, 1H), 8,28 (dd, J = 4,71, 1,51 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 7,91, 1,51 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 7,91, 4,71 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 2,26 Hz, 1H), 4,69 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,13 (m, 2H); MS (ES) m/z: 345 (M-H+).
  • Figure 01280001
  • Beispiel 54
  • 3-Butyl-4-[1-(3-hydroxypropyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-pyrrol-2,5-dion (Verbindung 70)
  • Zu einer Lösung von 3-{1-[3-(tert-Butyldiphenylsilanyloxy)-propyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-4-chloropyrrol-2,5-dion, Verbindung 15d, (0,96 g, 1,77 mmol) und Pd(tBu3P)2 (0,1 val) in THF (1 ml) wurde Boronsäure-Derivat (2 val) bei 23°C unter Stickstoff zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 90°C für 18 h unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlung wurde die Mischung mit EtOAc (10 ml) verdünnt, dann durch Celite filtriert und konzentriert. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um Verbindung 70a (0,3 g, 30%) als einen gelben Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,38 (dd, J = 3,29, 0,91 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 8,05, 1,10 Hz, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,16 (dd, J = 7,87, 4,57 Hz, 1H), 4,55 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 2,14 (s, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,35 (m, 2H), 1,09 (s, 9H), 0,88 (t, J = 7,32 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 566 (M+H+).
  • Zu einer Lösung von 70a (50 mg, 0,088 mmol) in THF (1 ml) wurde TBAF (1 M Lösung in THF, 1,5 val) tropfenweise unter Stickstoff zugegeben. Nach 18 Stunden wurde die Mischung konzentriert und durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um Verbindung 70 (20 mg, 69%) als einen orangen Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,35 (d, J = 4,57 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,05, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,21 (dd, J = 8,05, 4,76 Hz, 1H), 4,51 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,37 (m, 2H), 0,88 (t, J = 7,32 Hz, 3H); MS (ES) m/z: 328 (M+H+).
  • Figure 01290001
  • Beispiel 55
  • 3-(2,4-Dimethoxypyrimidin-5-yl)-4-[1-(2-methoxyethyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-pyrrol-2,5-dion (Verbindung 71)
  • Zu einer Lösung des Amids 15a (0,25 g, 1,42 mmol) in DMF (5 ml) wurde Cs2CO3 (3 val) und 2-Methoxyethylbromid (1,5 val) zugegeben. Die Reaktion wurde bei 80°C für 2 Stunden erhitzt. Nach Herunterkühlen wurde die Lösung durch Celite filtriert und dann konzentriert, und das Rohprodukt wurde in den nächsten Schritt übertragen.
  • Zu einer Lösung des obigen rohen Zwischenproduktes in THF (10 ml) bei 0°C wurde (CO2Et)2 (2 val) zugegeben, und dann wurde tBuOK (2 val, 1 M in THF) tropfenweise zugegeben. Nach Rühren für 1 Stunden wurde die Lösung konzentriert, und das Rohprodukt wurde in den nächsten Schritt übertragen.
  • Zu einer Lösung des obigen Zwischenproduktes in DMF und CH2Cl2 (1:1) wurde (COCl)2 (3 val) tropfenweise bei Raumtemperatur zugegeben. Die Reaktion wurde mit TLC verfolgt, bis das Ausgangsmaterial verschwunden war. NaHCO3-Lösung wurde zugegeben, und die wässrige Schicht wurde verworfen. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, konzentriert und durch Säulenchromatographie gereinigt, um Verbindung 71a zu ergeben (0,2 g, Gesamtausbeute 46% für die 3 Schritte). 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,49 (dd, J = 8,10, 1,51 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 4,71, 1,51 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,22 (dd, J = 8,10, 4,71 Hz, 1H), 4,57 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 3,36 (s, 3H); MS (ES) m/z: 306 (M+H+).
  • Zu einer Lösung von 71a (20 mg, 0,065 mmol) und Pd(tBu3P)2 (0,1 val) in THF (3 ml) wurde das Stannan-Derivat (2 val) bei 23°C unter Stickstoff zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 18 h unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlung wurde die Mischung mit EtOAc (10 ml) verdünnt und mit H2O, KF, Salzlösung gewaschen und getrocknet. Nach Konzentration wurde das Rohprodukt durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um Verbindung 71 (8 mg, 30%) zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8,50 (s, 1H), 8,29 (dd, J = 4,57, 0,91 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 7,87, 1,10 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 8,05, 4,76 Hz, 1H), 4,54 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,78 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,33 (s, 3H); MS (ES) m/z: 410 (M+H+).
  • Figure 01310001
  • Beispiel 56
  • 3-(1-Benzyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-4-(2,4-dimethoxypyrimidin-5-yl)-pyrrol-2,5-dion (Verbindung 72)
  • Eine Lösung von EtMgBr (26,6 ml, 3 M in Et2O) wurde tropfenweise unter Argon zu einer gut gerührten Lösung von 7-Azaindol (9 g, 76 mmol) in trockenem Toluol (270 ml) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 1 h wurde eine Lösung des Dichlormaleimids (4,5 g, 38 mmol) in Toluol (240 ml) langsam zugegeben. Nach 15 min wurde wasserfreies CH2Cl2 (300 ml) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei 50°C für 24 h erhitzt. Hydrolyse wurde mit einer gesättigten Lösung von NH4Cl bis pH 7 durchgeführt. Nach Extraktion mit EtOAc (2 × 400 ml) wurden die vereinigten organischen Schichten über MgSO4 getrocknet, filtriert, und das Lösemittel wurde unter verringertem Druck abgezogen. Verbindung 72a wurde aus Methanol ausgefällt, filtriert, mit Methanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Verbindung 72a wurde als ein oranger Feststoff erhalten (2,12 g, 21%). 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12,71 (s, 1H), 8,34 (m, 2H), 8,21 (s, 2H), 7,21 (m, 1H), 2,98 (s, 3H); MS (ES) m/z: 262 (M+H+).
  • Zu einer Lösung von 72a (125 mg, 0,478 mmol) in wasserfreiem DMF (7 ml) wurde NaH (1 val, 60% Dispersion in Öl) unter N2 zugegeben. Nach Rühren für 10 Minuten wurde das Bromid (3 val) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 20 Minuten gerührt. Wasser wurde zugegeben, und die Lösung wurde mit EtOAc (3-mal) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet und konzentriert. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, um 72b (127 mg, 76%) als einen gelben Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,50 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,32-7,28 (m, 5H), 7,26-7,21 (m, 1H), 5,58 (s, 2H), 3,14 (s, 3H); MS (ES) m/z: 352 (M+H+).
  • Verbindung 72b (51 mg, 0,145 mmol), Pd2(dba)3 (0,1 val), zinnorganische Verbindung (1,5 val) und P(tBu)3 (0,6 val) wurden in wasserfreiem THF und DMF (10:1, volumenbezogen) vermischt. Die Mischung wurde in einem Rohr verschlossen und für 350 Sekunden bei 200°C einer Mikrowellenbehandlung unterzogen. Nach Konzentration wurde das Produkt durch Säulenchromatographie gereinigt, um 72c (47 mg, 71%) zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,49 (s, 1H), 8,32 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,32-7,29 (m, 5H), 7,09 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 6,93-6,89 (m, 1H), 5,55 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 3,14 (s, 3H); MS (ES) m/z: 456 (M+H+).
  • Zu einer Lösung von 72c (47 mg, 0,1 mmol) in EtOH (2 ml) wurde wässrige KOH-Lösung (10 N, ~70 val) zugegeben, und die Reaktion wurde für 2 Stunden gerührt. Wasser (5 ml) wurde zugegeben, und die Mischung wurde mit 10% Citronensäure angesäuert. Nach Extraktion mit CH2Cl2 (3-mal) wurden die organischen Schichten getrocknet und konzentriert, um das Rohprodukt zu ergeben (46 mg).
  • Zum obigen Zwischenprodukt (46 mg) in wasserfreiem DMF (1,5 ml) wurde HMDS (10 val) in 0,8 ml MeOH zugegeben. Die Reaktion wurde bei 80°C für 2 Stunden erhitzt, dann langsam abgekühlt. Nach Konzentration wurde das Produkt durch Säulenchromatographie gereinigt, um 72 zu ergeben (12 mg, 26% für 2 Schritte). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,50 (s, 1H), 8,33 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,33-7,29 (m, 5H), 7,09 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 6,94-6,90 (m, 1H), 5,56 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,34 (s, 3H); MS (ES) m/z: 442 (M+H+).
  • Figure 01330001
  • Beispiel 57
  • 3-(2,4-Dimethoxypyrimidin-5-yl)-4-(1-phenethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-pyrrol-2,5-dion (Verbindung 73)
  • Zu einer Lösung von 72a (250 mg, 0,96 mmol) in wasserfreiem DMF (15 ml) wurde NaH (5 val, 60% Dispersion in Öl) unter N2 zugegeben. Nach Rühren für 10 Minuten wurde das Bromid (2 val) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei 70°C für 90 Minuten erhitzt. Wasser (15 ml) wurde bei 20°C zugegeben, und weiterverfolgt von EtOAc (50 ml). Die wässrige Schicht wurde mit 1 N HCl angesäuert, dann mit EtOAc (3-mal) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet und konzentriert. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, um 73a zu ergeben (37 mg, 11%). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,51 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,26-7,20 (m, 3H), 7,14-7,06 (m, 3H), 4,62 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,22 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,14 (s, 3H); MS (ES) m/z: 366 (M+H+).
  • Verbindung 73a (38 mg, 0,1 mmol), Pd2(dba)3 (0,1 val), zinnorganische Verbindung (1,5 val) und P(tBu)3 (0,6 val) wurde in wasserfreiem THF und DMF (10:1, volumenbezogen) vermischt. Die Mischung wurde in einem Rohr verschlossen und für 350 Sekunden bei 200°C einer Mikrowellenbehandlung unterzogen. Nach Konzentration wurde das Produkt durch Säulenchromatographie gereinigt, um 73b (27 mg, 55%) zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,46 (s, 1H), 8,31 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,31-7,23 (m, 3H), 7,18-7,15 (m, 2H), 7,01 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 6,91-6,87 (m, 1H), 4,62 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,24 (t, J = 7,1 Hz, 2H); MS (ES) m/z: 470 (M+H+).
  • Zu einer Lösung von 73b (27 mg, 0,058 mmol) in EtOH (2 ml) wurde wässrige KOH-Lösung (10 N, ~70 val) zugegeben, und die Reaktion wurde für 2 Stunden gerührt. Wasser (5 ml) wurde zugegeben, und die Mischung wurde mit 10% Citronensäure angesäuert. Nach Extraktion mit CH2Cl2 (3-mal) wurden die organischen Schichten getrocknet und konzentriert, um das Rohprodukt zu ergeben (23 mg).
  • Zum obigen Zwischenprodukt (23 mg) in wasserfreiem DMF (1,5 ml) wurde HMDS (10 val) in 0,8 ml MeOH zugegeben. Die Reaktion wurde bei 80°C für 2 Stunden erhitzt, dann langsam abgekühlt. Das Lösemittel wurde entfernt, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, um Produkt 73 zu ergeben (9,2 mg, 35% für beide Schritte). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,52 (s, 1H), 8,35 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,28-7,23 (m, 3H), 7,14-7,12 (m, 2H), 6,99-6,95 (m, 2H), 4,64 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 3,24 (t, J = 7,2 Hz, 2H); MS (ES) m/z: 456 (M+H+).
  • Figure 01350001
  • Beispiel 58
  • 3-(2,4-Dimethoxypyrimidin-5-yl)-4-[1-(3-thiophen-2-yl-propyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-pyrrol-2,5-dion (Verbindung 74)
  • Zu einer Lösung von 72a (50 mg, 0,19 mmol) in wasserfreiem CH3CN (5 ml) wurde K2CO3 (4 val) unter N2 zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde rot. Nach Rühren für 10 Minuten wurde das Bromid (2 val) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei 70°C für 3 Stunden erhitzt. Wasser wurde bei 20°C zugegeben, und die Lösung wurde mit EtOAc (3-mal) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet und konzentriert. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, um 74a (25 mg, 34%) auf einen gelben Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,50 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,22-7,20 (m, 1H), 7,14 (dd, J = 5,1, 1,0 Hz, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,44 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,91 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,35 (m, 2H); MS (ES) m/z: 386 (M+H+).
  • Verbindung 74a (39 mg, 0,1 mmol), Pd2(dba)3 (0,1 val), zinnorganische Verbindung (1,5 val) und P(tBu)3 (0.6 val) wurden in wasserfreiem THF und DMF (10:1, volumenbezogen) vermischt. Die Mischung wurde in einem Rohr verschlossen und für 350 Sekunden bei 200°C einer Mikrowellenbehandlung unterzogen. Nach Herunterkühlen und Konzentration wurde das Produkt durch Säulenchromatographie gereinigt, um 74b zu ergeben (28 mg, 57%). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,49 (s, 1H), 8,42 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,18-7,13 (m, 1H), 7,07 (dd, J = 5,1, 1,0 Hz, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,42 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 2,89 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,33 (m, 2H); MS (ES) m/z: 490 (M+H+).
  • Zu einer Lösung von 74b (25 mg, 0,05 mmol) in EtOH (2 ml) wurde wässrige KOH-Lösung (10 N, ~70 val) zugegeben, und die Reaktion wurde für 2 Stunden gerührt. Wasser (5 ml) wurde zugegeben, und die Mischung wurde mit 10% Citronensäure angesäuert. Nach Extraktion mit CH2Cl2 (3-mal) wurden die organischen Schichten getrocknet und konzentriert, um das Rohprodukt zu ergeben (24 mg).
  • Zum obigen Zwischenprodukt (24 mg) in wasserfreiem DMF (1,5 ml) wurde HMDS (10 val) in 0,8 ml MeOH zugegeben. Die Reaktion wurde bei 80°C für 2 Stunden erhitzt, dann langsam runtergekühlt. Das Lösemittel wurde abgezogen, und der Rückstand wurde durch Flashsäule gereinigt, um Produkt 74 zu ergeben (6 mg, 25% für beide Schritte). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,52 (s, 1H), 8,42 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,18-7,16 (m, 1H), 7,07 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,44 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 2,91 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,36 (m, 2H); MS (ES) m/z: 476 (M+H+).
  • Figure 01370001
  • Beispiel 59
  • 3-(2,4-Dimethoxypyrimidin-5-yl)-4-{1-[2-(4-fluorphenoxy)-ethyl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl}-pyrrol-2,5-dion (Verbindung 75)
  • Zu einer Lösung von 72a (50 mg, 0,19 mmol) in wasserfreiem CH3CN (5 ml) wurde K2CO3 (4 val) unter N2 zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde rot. Nach Rühren für 10 Minuten wurde das Bromid (2 val) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde bei 70°C für 3 Stunden erhitzt. Wasser wurde bei 20°C zugegeben, und die Lösung wurde mit EtOAc (3-mal) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und getrocknet. Nach Konzentration wurde das Produkt durch Säulenchromatographie gereinigt, um 75a (26 mg, 34%) als einen gelben Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,49 (dd, J = 8,1 Hz, 1,5 Hz, 1H), 8,40 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,24-7,20 (m, 1H), 6,98-6,95 (m, 2H), 6,94-6,90 (m, 2H), 4,77 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 4,33 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,16 (s, 3H); MS (ES) m/z: 400 (M+H+).
  • Verbindung 75a (50 mg, 0,125 mmol), Pd2(dba)3 (0,1 val), zinnorganische Verbindung (1,5 val) und P(tBu)3 (0,6 val) wurden in wasserfreiem THF und DMF (10:1, volumenbezogen) vermischt. Die Mischung wurde in einem Rohr verschlossen und für 350 Sekunden bei 200°C einer Mikrowellenbehandlung unterzogen. Nach Konzentration wurde der Rückstand durch Flashchromatographie gereinigt, um reines Produkt 75b zu erhalten (20 mg, 32%). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,50 (s, 1H), 8,30 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,10 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 6,99-6,90 (m, 3H), 6,86-6,82 (m, 2H), 4,77 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,35 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,20 (s, 3H); MS (ES) m/z: 504 (M+H+).
  • Zu einer Lösung von 75b (20 mg, 0,04 mmol) in EtOH (2 ml) wurde wässrige KOH-Lösung (10 N, ~70 val) zugegeben, und die Reaktion wurde für 2 Stunden gerührt. Wasser (5 ml) wurde zugegeben, und die Mischung wurde mit 10% Citronensäure angesäuert. Nach Extraktion mit CH2Cl2 (3-mal) wurden die organischen Schichten getrocknet und konzentriert, um das Rohprodukt zu ergeben (19 mg).
  • Zum obigen Zwischenprodukt (19 mg) in wasserfreiem DMF (1,5 ml) wurde HMDS (10 val) in 0,8 ml MeOH zugegeben. Die Reaktion wurde bei 80°C für 2 Stunden erhitzt, dann langsam abgekühlt. Das Lösemittel wurde abgezogen, und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, um Produkt 75 zu erhalten (5 mg, 26% für beide Schritte). 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,51 (s, 1H), 8,30 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,10 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 6,96-6,93 (m, 3H), 6,87-6,83 (m, 2H), 4,77 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,36 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,20 (s, 3H); MS (ES) m/z: 490 (M+H+).
  • Figure 01390001
  • Beispiel 60
  • 3-(2,4-Dimethoxypyrimidin-5-yl)-4-[1-(3-phenoxypropyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl]-pyrrole-2,5-dion (Verbindung 76)
  • Zu einer Lösung von 65c (30 mg, 0,079 mmol) und Pd(tBu3P)2 (0,1 val) in THF (3 ml) wurde das Stannan-Derivat (2 val) bei 23°C unter Stickstoff zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 18 h unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlung wurde die Mischung mit EtOAc (10 ml) verdünnt und mit H2O, KF, Salzlösung gewaschen und getrocknet. Nach Konzentration wurde das Rohprodukt durch Säulenchromatographie (SiO2) gereinigt, um Verbindung 76 zu ergeben (9 mg, 23%). MS (ES) m/z: 486 (M+H+).
  • Figure 01390002
  • Beispiel 61
  • N-[3-[3-[2,5-Dihydro-4-(2-methoxyphenyl)-2,5-dioxo-1H-pyrrol-3-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl]propyl]-acetamid (Verbindung 77)
  • Eine Mischung von Verbindung 38 (TFA-Salz) (577,8 mg, 0,95 mmol) in Pyridin wurde auf 0°C abgekühlt, zu der tropfenweise Acetylchlorid (90 mg, 1,14 mmol) zugegeben wurde. Die Mischung wurde bei 0°C für 10 min und dann Raumtemperatur für 1 h gerührt. Die Mischung wurde mit ges. NaHCO3 gequencht, mehrmals mit EtOAc extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert, um das Rohprodukt zu ergeben, das durch Flashchromatographie auf Silicagel (CH2Cl2/MeOH/NH4OH, von 99:1:0,1 bis 97:3:0,3) gereinigt wurde, um 134 mg von Verbindung 77 als einen gelben Feststoff zu ergeben. Verbindung 77 wurde in ihr Mesylatsalz überführt. 1H-NMR (CD3OD) δ 8,34 (m, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,06 (m, 3H), 4,44 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,22 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,11 (m, 2H), 1,96 (s, 3H). ES-MS m/z 419 (MH+).
  • Figure 01400001
  • Beispiel 62
  • N-[3-[3-[2,5-Dihydro-4-(2-methoxyphenyl)-2,5-dioxo-1H-pyrrol-3-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl]propyl]-formamid (Verbindung 78)
  • Zu einer Mischung von Verbindung 38 (48,3 mg, 0,128 mmol) in DMF wurde ein Überschuss Butylformiat zugegeben. Die Mischung wurde bei 80°C für 5 h erhitzt. Das Lösemittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde mit EtOAc extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit H2O und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert, um das rohe 78 zu ergeben, das dann durch Flashchromatographie auf Silicagel (CH2Cl2/MeOH/NH4OH, von 99:1:0,1 bis 97:3:0,3) gereinigt wurde, um 31 mg von Verbindung 78 als einen gelben Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (CDCl3) δ 8,27 (s, 1H), 8,21 (dd, J = 1,7, 4,5 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,04 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,75 (m, 2H), 4,43 (t, J = 2,4 Hz, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,16 (dd, J = 6,3, 12,2 Hz, 2H), 2,10 (dd, J = 6,3, 12,3 Hz, 2H). ES-MS m/z 405 (MH+).
  • Figure 01410001
  • Beispiel 63
  • N-[3-[3-[2,5-Dihydro-4-(2-methoxyphenyl)-2,5-dioxo-1H-pyrrol-3-yl]-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-1-yl]propyl]-formamid (Verbindung 79)
  • Zu einer Mischung von Verbindung 38 (21,2 mg, 0,056 mmol) in THF wurde Pyridin (13,3 mg, 0,168 mmol) und Methansulfonsäureanhydrid (19,6 mg, 0,113 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde bei 50°C für 3 h erhitzt. Das Lösemittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde mit EtOAc extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit H2O und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert, um das rohe 79 zu ergeben, das dann durch Flashchromatographie auf Silicagel (CH2Cl2/MeOH/NH4OH, von 99:1:0,1 bis 97:3:0,3) gereinigt wurde, um 11,5 mg von Verbindung 79 als einen gelben Feststoff zu ergeben. 1H-NMR (CD3OD) δ 8,17 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,42 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 6,76 (m, 2H), 4,44 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,08 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,12 (m, 2H). ES-MS m/z 455 (MH+).
  • Figure 01420001
  • Beispiel 64
  • Als eine spezifische Ausführungsform einer oralen Zusammensetzung werden 100 mg von Verbindung 4, hergestellt gemäß Beispiel 4, mit ausreichend fein verteilter Lactose formuliert, um eine Gesamtmenge von 580 bis 590 mg bereitzustellen, um eine Hartgelkapsel der Größe O zu füllen.
  • Biologische experimentelle Beispiele
  • Die Nützlichkeit der Verbindungen, um Kinase- oder Dual-Kinase-vermittelte Störungen (insbesondere Kinasen, die ausgewählt sind aus Glycogensynthasekinase-3 und Proteinkinase C; und ganz besonders Kinasen, die ausgewählt sind aus Glykogensynthasekinase-3β, Proteinkinase C α, Proteinkinase C β-II oder Proteinkinase C γ) zu behandeln, wurde unter Verwendung der folgenden Verfahren bestimmt.
  • Glykogensynthasekinase-3-Test
  • Verbindungen wurden unter Verwendung des folgenden Protokolls auf die Fähigkeit getestet, rekombinantes Kaninchen-GSK-3β-Protein zu hemmen. Die Testverbindung wurde zu einer Reaktionsmischung zugegeben, die Proteinphosphatase-Inhibitor-2 (PPI-2) (Calbiochem) (45 ng), Kaninchen-GSK-3β-Protein (New England Biolabs) (0,75 Einheiten) und 33P-ATP (1 μCi) in 50 mM Tris-HCl (pH 8,0), 10 mM MgCl2, 0,1% BSA, 1 mM DTT und 100 μM Natriumvanadat enthielt, zugegeben. Die Mischung wurde für 90 Minuten bei 30°C reagiert, um Phosphorylierung des PPI-2-Proteins zu ermöglichen, und dann wurde das Protein in der Reaktion unter Verwendung von 10% TCA ausgewählt. Das ausgewählte Protein wurde auf Filterplatten (MultiScreen-DV/Millipore) gesammelt, die anschließend gewaschen wurden. Schließlich wurde die Radioaktivität unter Verwendung eines TopCount Scintillation Counters (Packard) quantifiziert. GSK-3-hemmende Verbindungen führten zu weniger phosphoryliertem PPI-2 und somit einem niedrigeren radioaktiven Signal im ausgefällten Protein. Staurosporin oder Valproat, bekannte Inhibitoren von GSK-3β, wurden als eine Positivkontrolle für das Screening verwendet.
  • Proteinkinase-C-Test auf Histon-Basis
  • Verbindungen wurden auf PKC-Isozym-Selektivität unter Verwendung von Histon III als dem Substrat bewertet. PKC-Isozyme α, β-II oder γ wurden zu einer Reaktionsmischung zugegeben, die 20 mM HEPES, (pH 7,4), 940 μM CaCl2, 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 100 μg/mL Phosphatidylserin, 20 μg/mL Diacylglyerol, 30 μM ATP, 1 μCi [33P]ATP und 200 μg/mL Histon III enthielt. Die Reaktion wurde für 10 min bei 30°C inkubiert. Reaktionen wurden durch TCA-Ausfällung und Auftüpfeln auf Whatman-P81-Filter beendet. Filter wurden in 75 mM Phosphorsäure gewaschen und die Radioaktivität durch Flüssigszintillationsauszählung quantifiziert.
  • Tabelle 2 zeigt die biologische Aktivität in den GSK-3β- und PKC-(Histon)-Tests als einen IC50-Wert (M) oder in % Hemmung (Daten erhalten an verschiedenen Tagen, wenn zwei Zahlen vorhanden sind) für repräsentative Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Tabelle 2 Biologische Aktivität (IC50 μM oder % Hemmung)
    Vbd GSK-3β PKC-α PKC-βII PKC-γ
    1 0,009/0,010 18%@1 μM 14%@1 μM 48%@1 μM
    2%@10 μM 81%@ 10 μM 43%@10 μM
    2 0,019 0%@1 μM 22%@1 μM 46%@1 µM
    1%@10 µM 50%@10 µM 54%@10 µM
    3 0,030/0,031 0%@1 µM 30%@1 µM 20%@1 µM
    51%@10 µM 89%@10 µM 31%@10 µM
    4 51%@100 0%@1 µM 47%@1 µM 48%@1 µM
    nM 34%@10 µM 84%@10 µM 59%@10 µM
    5 56%@400 0%@1 µM 21%@1 µM 44%@1 µM
    nM 34%@10 µM 81%@10 µM 57%@10 µM
    6 56%@100
    nM
    7 0,051
    8 0,003
    9 0,011
    10 0,010
    11 0,004
    13 0,036
    14 0,006
    15 0,006
    16 0,1
    17 19%@100
    nM
    18 29%@200
    nM
    19 25%@200
    nM
    22 0,33
    23 0,158/0,051
    24 0,015/0,008
    25 0,071/0,044
    26 0,07/0,12
    30 0,04/0,05
    32 0,067/0,095
    34 0,005/0,009 0,452 39%@1 µM 43%@1 µM
    35 0,008/0,011 31%@10 µM 35%@1 µM 35%@10 µM
    36 0,067/0,067
    37 0,014/0,019 5,27 0,342 4,75
    38 0,031/0,043 32%@1 µM 26%@1 µM 24%@1 µM
    39 0,023/0,016 41%@10 µM 52%@1 µM 41%@10 µM
    40 0,009/0,015
    41 0,037/0,042
    42 0,123/0,106
    43 0,198/0,126
    44 32%@1 µM/25%@1 µM
    45 0,028/0,018
    46 0,038/0,037
    48 0,047/0,038
    49 0,056/0,058
    50 0,088/0,107
    51 0,150/0,187
    52 0,179/0,212
    53 0,211/0,143
    54 0,232/0,161
    55 4%@1 µM/13%@1 µM
    56 23%@1 µM/20%@1 µM
    65 0,188/0,244
    66 0,48/0,66
    67 0,140/0,059
    68 43%@1 µM/40%@1 µM
    70 0,38
    71 0,36
    75 0,24
    76 0,043/0,059
    77 0,002/0,003 26%@10 µM 49%@1 µM
    78 0,007/0,009 33%@10 µM 21%@10 µM 48%@10 µM
  • Die Ergebnisse aus dem Vorstehenden zeigen, dass man von einer Verbindung der vorliegenden Erfindung erwarten würde, dass sie nützlich bei der Behandlung oder Linderung einer Kinase- oder Dual-Kinase-vermittelten Störung ist.
  • Während die vorstehende Beschreibung die Prinzipien der vorliegenden Erfindung lehrt, wobei Beispiele zum Zwecke der Veranschaulichung bereitgestellt sind, wird man verstehen, dass die Praxis der Erfindung alle üblichen Variationen, Adaptionen und/oder Modifikationen umfasst, wie sie in den Schutzumfang der folgenden Ansprüche fallen.

Claims (39)

  1. Verbindung von Formel (I):
    Figure 01470001
    Formel (I) worin R ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Ra, -C1-8-Alkyl-Ra, -C2-8-Alkenyl-Ra, -C2-8-Alkinyl-Ra und Cyano; Ra ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Dihydropyranyl, Phenyl, Naphthyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridinyl, Azaindolyl, Indazolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Dibenzofuryl und Dibenzothienyl; R1 -C1-4-Alkyl-R5 ist; R5 1 bis 2 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus -O-(C1-4)-Alkyl, -O-Aryl-R6, -N-R7, Hydroxy, -Imidazolyl-R6, -Triazolyl-R6 und -Tetrazolyl-R6; R6 1 bis 4 Substituenten ist, die an ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebunden sind, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, -C1-8-Alkyl, -C2-8-Alkenyl, C2-8-Alkinyl, -C(O)H, -C(O)-(C1-8)-Alkyl, -CO2H, -C(O)-O-(C1-8)-Alkyl, -C(O)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(O)-NH(C1-8-Alkyl), -C(O)-N((C1-8)-Alkyl)2, -SO2-(C1-8)-Alkyl, -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-8-Alkyl), -SO2-N(C1-8-Alkyl)2, -(C1-8)-Alkyl-N-R7, -(C1-8)-Alkyl-(halo)1-3 und -(C1-8)-Alkyl-OH; mit der Maßgabe, dass, wenn R6 an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, R6 weiter ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -C1-8-Alkoxy, -C1-8-Alkoxy-(halo)1-3, -SH, -S-(C1-8)-Alkyl, -N-R7, Cyano, Halo, Hydroxy, Nitro und Oxo; R7 2 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, -C1-8-Alkyl, -C2-8-Alkenyl, -C2-8-Alkinyl, -(C1-8)-Alkyl-OH, -(C1-8)-Alkyl-O-(C1-8)-alkyl, -(C1-8)-Alkyl-NH2, -(C1-8)-Alkyl-NH(C1-8-alkyl), -(C1-8)-Alkyl-N(C1-8-alkyl)2, -(C1-8)-Alkyl-S-(C1-8)-alkyl, -C(O)H, -C(O)-(C1-8)-Alkyl, -C(O)-O-(C1-8)-Alkyl, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-8-Alkyl), -C(O)-N(C1-8-Alkyl)2, -SO2-(C1-8)-Alkyl, -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-8-Alkyl), -SO2-N(C1-8-Alkyl)2, -C(N)-NH2, -Cycloalkyl-R8, -(C1-8)-Alkylheterocyclyl-R8, -Aryl-R8, -(C1-8)-Alkylaryl-R8 und -(C1-8)-Alkylheteroaryl-R8; R8 1 bis 4 Substituenten ist, die an ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebunden sind, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, -C1-8-Alkyl, -(C1-8)-Alkyl-(halo)1-3 und -(C1-8)-Alkyl-OH; mit der Maßgabe, dass, wenn R8 an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, R8 weiter ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -C1-8-Alkoxy, -NH2, -NH-(C1-8-Alkyl), -N-(C1-8-Alkyl)2, Cyano, Halo, -(C1-8)-Alkoxy-(halo)1-3, Hydroxy und Nitro; R9 1 bis 2 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, -C1-8-Alkoxy, -NH2, -NH-(C1-8-Alkyl), -N(C1-8-Alkyl)2, Cyano, (Halo)1-3, Hydroxy und Nitro; R2 ein Substituent ist, der an ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebunden ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, -C1-8-Alkyl-R5, -C2-8-Alkenyl-R5, -C2-8-Alkinyl-R5, -C(O)H, -C(O)-(C1-8)-Alkyl-R9, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-8-Alkyl-R9), -C(O)-N(C1-8-Alkyl-R9)2, -C(O)-NH(Aryl-R8), -C(O)-Cycloalkyl-R8, -C(O)-Heterocyclyl-R8, -C(O)-Aryl-R8, -C(O)-Heteroaryl-R8, -CO2H, -C(O)-O-(C1-8)-Alkyl-R9, -C(O)-O-Aryl-R8, -CO2-(C1-8)-Alkyl-R9, -SO2-Aryl-R8, -Cycloalkyl-R6, -Aryl-R6 und -(C1-8)-Alkyl-N-R7; mit der Maßgabe, dass, wenn R2 an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, R2 weiter ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -C1-8-Alkoxy-R5, -N-R7, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, Oxo, -Heterocyclyl-R6 und -Heteroaryl-R6; R3 Wasserstoff ist; R4 1 bis 4 Substituenten ist, die an ein Kohlenstoffatom gebunden sind, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, -C1-8-Alkyl-R10, -C2-8- Alkenyl-R10, -C2-8-Alkinyl-R10, -C1-8-Alkoxy-R10, -C(O)H, -C(O)-(C1-8)-Alkyl-R9, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-8-Alkyl-R9), -C(O)-N(C1-8-Alkyl-R9)2, -C(O)-Cycloalkyl-R8, -C(O)-Heterocyclyl-R8, -C(O)-Aryl-R8, -C(O)-Heteroaryl-R8, -C(NH)-NH2, -CO2H, -C(O)-O-(C1-8)-Alkyl-R9, -C(O)-O-Aryl-R8, -SH, -S-(C1-8)-Alkyl-R10, -SO2-(C1-8)-Alkyl-R9, -SO2-Aryl-R8, -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-8-Alkyl-R9), -SO2-N(C1-8-Alkyl-R9)2, -N-R7, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, -Cycloalkyl-R8, -Heterocyclyl-R8, -Aryl-R8 und -Heteroaryl-R8; R10 1 bis 2 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, -NH2, -NH(C1-8-Alkyl), -N(C1-8-Alkyl)2, Cyano, (Halo)1-3, Hydroxy, Nitro und Oxo; und Y und Z unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus O, S, (H,OH) und (H,H); mit der Maßgabe, dass eines von Y und Z O ist und das andere ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus O, S, (H,OH) und (H,H); und pharmazeutisch annehmbare Salze davon; wobei: der Begriff "Cycloalkyl" sich auf einen gesättigten oder teilweise ungesättigten monocyclischen Alkylring, der aus 3 bis 8 wasserstoffsubstituierten Kohlenstoffatomen besteht, oder einen gesättigten oder teilweise ungesättigten bicyclischen Ring bezieht, der aus 8 oder 11 wasserstoffsubstituierten Kohlenstoffatomen besteht; der Begriff "Heterocyclyl" sich auf ein unsubstituiertes oder substituiertes stabiles 3- bis 7-gliedriges monocyclisches gesättigtes oder teilweise ungesättigtes Ringsystem oder einen stabilen 8- bis 12-gliedrigen bicyclischen gesättigten oder teilweise gesättigten Ring bezieht, wobei wenigstens ein Glied des Ringes ein N-, O- oder S-Atom ist; der Begriff "Aryl" sich auf einen aromatischen monocyclischen Ring, der 6 wasserstoffsubstituierte Kohlenstoffatome enthält, ein aromatisches bicyclisches Ringsystem, das 10 wasserstoffsubstituierte Kohlenstoffatome enthält, oder ein aromatisches tricyclisches Ringsystem bezieht, das 14 wasserstoffsubstituierte Kohlenstoffatome enthält; und der Begriff "Heteroaryl" sich auf ein unsubstituiertes oder substituiertes stabiles 5- oder 6-gliedriges monocyclisches aromatisches Ringsystem, ein unsubstituiertes oder substituiertes stabiles 9- oder 10-gliedriges benzo-kondensiertes heteroaromatisches Ringsystem (wobei beide Ringe des benzo-kondensierten Systems aromatisch sind), ein bicyclisches heteroaromatisches Ringsystem und ein unsubstituiertes oder substituiertes stabiles 12- bis 14-gliedriges tricyclisches Ringsystem bezieht, wobei wenigstens ein Glied des Ringes ein N-, O- oder S-Atom ist.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Ra, -C1-4-Alkyl-Ra, -C2-4-Alkenyl-Ra, -C2-4-Alkinyl-Ra und Cyano.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R6 1 bis 4 Substituenten ist, die an ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebunden sind, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, -C1-4-Alkyl, -C2-4-Alkenyl, -C2-4-Alkinyl, -C(O)H, -C(O)-(C1-4)-Alkyl, -CO2H, -C(O)-O-(C1-4)-Alkyl, -C(O)-NH2, -C(NH)-NH2, -C(O)-NH(C1-4-Alkyl), -C(O)-N((C1-4)-Alkyl)2, -SO2(C1-4)-Alkyl, -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-4-Alkyl), -SO2-N(C1-4-Alkyl)2, -(C1-4)-Alkyl-N-R7, -(C1-4)-Alkyl-(halo)1-3 und -(C1-4)-Alkyl-OH; mit der Maßgabe, dass, wenn R6 an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, R6 weiter ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -C1-4-Alkoxy, -(C1-4)-Alkoxy-(halo)1-3, -SH, -S(C1-4)-Alkyl, -N-R7, Cyano, Halo, Hydroxy, Nitro und Oxo.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R7 2 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, -C1-4-Alkyl, -C2-4-Alkenyl, -C2-4-Alkinyl, -(C1-4)-Alkyl-OH, -(C1-4)-Alkyl-O-(C1-4)-alkyl, -(C1-4)-Alkyl-NH2, -(C1-4)-Alkyl-NH(C1-4-alkyl), -(C1-4)-Alkyl-N(C1-4-alkyl)2, -(C1-4)-Alkyl-S-(C1-4)-alkyl, -C(O)H, -C(O)-(C1-4)-Alkyl, -C(O)-O-(C1-4)-Alkyl, -C(O)-NH2, -C(O)-NH-(C1-4-Alkyl), -C(O)-N(C1-4-Alkyl)2, -SO2-(C1-4)-Alkyl, -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-4-Alkyl), -SO2-N(C1-4-Alkyl)2, -C(N)-NH2, -Cycloalkyl-R8, -(C1-4)-Alkylheterocyclyl-R8, -Aryl-R8, -(C1-4)-Alkylaryl-R8 und -(C1-4)-Alkylheteroaryl-R8.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R7 2 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, -C1-4-Alkyl, -C(O)H, -C(O)-(C1-4)-Alkyl, -C(O)-O-(C1-4)-Alkyl, -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-4-Alkyl) und -SO2-N(C1-4-Alkyl)2.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R8 1 bis 4 Substituenten ist, die an ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebunden sind, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, -C1-4-Alkyl, -(C1-4)-Alkyl-(halo)1-3 und -(C1-4)-Alkyl-OH; mit der Maßgabe, dass, wenn R8 an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, R8 weiter ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -C1-4-Alkoxy, -NH2, -NH(C1-4-Alkyl), -N(C1-4-Alkyl)2, Cyano, Halo, -(C1-4)-Alkoxy-(halo)1-3, Hydroxy und Nitro.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R9 1 bis 2 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, -C1-4-Alkoxy, -NH2, -NH(C1-4-Alkyl), -N(C1-4-Alkyl)2, Cyano, (Halo)1-3, Hydroxy und Nitro.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R6, R8 und R9 Wasserstoff sind.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2 ein Substituent ist, der an ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebunden ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, -C1-4-Alkyl-R5, -C2-4-Alkenyl-R5, -C2-4-Alkinyl-R5, -C(O)H, -C(O)-(C1-4)-Alkyl-R9, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-4-Alkyl-R9), -C(O)-N(C1-4-Alkyl-R9)2, -C(O)-NH(Aryl-R8), -C(O)-Cycloalkyl-R8, -C(O)-Heterocyclyl-R8, -C(O)-Aryl-R8, -C(O)-Heteroaryl-R8, -CO2H, -C(O)-O-(C1-4)-Alkyl-R9, -C(O)-O-Aryl-R8, -SO2-(C1-4)-Alkyl-R9, -SO2-Aryl-R8, -Cycloalkyl-R6, -Aryl-R6 und -(C1-4)-Alkyl-N-R7; mit der Maßgabe, dass, wenn R2 an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, R2 weiter ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -C1-4-Alkoxy-R5, -N-R7, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, Oxo, -Heterocyclyl-R6 und -Heteroaryl-R6.
  10. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2 ein Substituent ist, der an ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebunden ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, -C1-4-Alkyl-R5, -C2-4-Alkenyl-R5, -C2-4-Alkinyl-R5, -CO2H, -C(O)-O-(C1-4)-Alkyl-R9, -Cycloalkyl-R6, -Aryl-R6 und -(C1-4)-Alkyl-N-R7; mit der Maßgabe, dass, wenn R2 an ein Stickstoffatom gebunden ist, ein Quaterniumsalz nicht gebildet wird; und mit der Maßgabe, dass, wenn R2 an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, R2 weiter ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -C1-4-Alkoxy-R5, -N-R7, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, Oxo, -Heterocyclyl-R6 und -Heteroaryl-R6.
  11. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R2 ein Substituent ist, der an ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebunden ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, -C1-4-Alkyl-R5 und -Aryl-R6; mit der Maßgabe, dass, wenn R2 an ein Stickstoffatom gebunden ist, ein Quaterniumsalz nicht gebildet wird; und mit der Maßgabe, dass, wenn R2 an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, R2 weiter ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -N-R7, Halogen, Hydroxy und -Heteroaryl-R6.
  12. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R4 1 bis 4 Substituenten ist, die an ein Kohlenstoffatom gebunden sind, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, -C1-4-Alkyl-R10, -C2-4-Alkenyl-R10, -C2-4-Alkinyl-R10, -C1-4-Alkoxy-R10, -C(O)H, -C(O)-(C1-4)-Alkyl-R9, -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-4-Alkyl-R9), -C(O)-N(C1-4-Alkyl-R9)2, -C(O)-Cycloalkyl-R8, -C(O)-Heterocyclyl-R8, -C(O)-Aryl-R8, -C(O)-Heteroaryl-R8, -C(NH)-NH2, -CO2H, -C(O)-O-(C1-4)-Alkyl-R9, -C(O)-O-Aryl-R8, -SH, -S-(C1-4)-Alkyl-R10, -SO2-(C1-4)-Alkyl-R9, -SO2-Aryl-R8, -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-4-Alkyl-R9), -SO2-N(C1-4-Alkyl-R9)2, -N-R7, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, -Cycloalkyl-R8, -Heterocyclyl-R8, -Aryl-R8 und -Heteroaryl-R8.
  13. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R4 1 bis 4 Substituenten ist, die an ein Kohlenstoffatom gebunden sind, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, -C1-4-Alkyl-R10, -C2-4-Alkenyl-R10, -C2-4-Alkinyl-R10, -C1-4-Alkoxy-R10, -C(O)H, -CO2H, -NH2, -NH(C1-4-Alkyl), -N(C1-4-Alkyl)2, Cyano, Halogen, Hydroxy, Nitro, -Cycloalkyl, -Heterocyclyl, -Aryl und -Heteroaryl.
  14. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R4 1 bis 4 Substituenten ist, die an ein Kohlenstoffatom gebunden sind, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl-R10, C1-4-Alkoxy-R10, -NH2, -NH(C1-4-Alkyl), -N(C1-4-Alkyl)2, Halogen und Hydroxy.
  15. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R4 1 bis 4 Substituenten ist, die an ein Kohlenstoffatom gebunden sind, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl-R10, C1-4-Alkoxy-R10, -NH2, -NH(C1-4)-Alkyl, -N(C1-4-Alkyl)2, Chlor, Fluor und Hydroxy.
  16. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R10 1 bis 2 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, -NH2, -NH(C1-4-Alkyl), -N(C1-4-Alkyl)2, Cyano, (Halo)1-3, Hydroxy, Nitro und Oxo.
  17. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R10 1 bis 2 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und (Halo)1-3.
  18. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R10 1 bis 2 Substituenten ist, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff und (Fluor)3.
  19. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Y und Z unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus O, S, (H,OH) und (H,H); mit der Maßgabe, dass eines von Y und Z 0 ist und das andere ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus O, S, (H,OH) und (H,H).
  20. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Y und Z unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus O und (H,H); mit der Maßgabe, dass eines von Y und Z O ist und das andere ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus O und (H,H).
  21. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Y und Z unabhängig ausgewählt sind aus O.
  22. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung von Formel (I) eine Verbindung ist, die ausgewählt ist aus Formel (Ia):
    Figure 01560001
    Formel (Ia) worin R, R1, R2, R3 und R4 abhängig ausgewählt sind aus: R1 R3 R R2 R4 HO(CH2)3 H Ph H 2-Cl; Me2N(CH2)3 H Ph H 2-Cl; HO(CH2)3 H 1-Naphthyl H H; Me2N(CH2)3 H 1-Naphthyl H H; HO(CH2)3 H 3-Benzo[b]thienyl - 5-Cl; HO(CH2)3 H 3-Indazolyl H H; HO(CH2)3 H 7-Azaindol-3-yl N-1-Ethyl H; HO(CH2)3 H Ph H 2-OMe; HO(CH2)3 H Ph H 3-OMe; HO(CH2)3 H Ph H 2-Cl-4-F; HO(CH2)3 H Ph H 2-CF3; HO(CH2)3 H 2-Pyridinyl H H; HO(CH2)3 H 2-Pyridinyl H 3-Cl-5-CF3; HO(CH2)3 H 2-Thienyl H H; HO(CH2)3 H 3-Thienyl H 2,5-Cl2; HO(CH2)3 H 1H-Pyrazol-3-yl N-1-HO(CH2)3 H; HO(CH2)3 H 1H-Imidazol-2-yl H H; HO(CH2)3 H 1H-Imidazol-4-yl N-1-HO(CH2)3 H; HO(CH2)3 H 1H-Imidazol-4-yl N-1-HO(CH2)2 H; HO(CH2)3 H (CH)2Ph H 4-F; HO(CH2)3 H 3,4-Dihydro-2H-pyran-6-yl H H; HO(CH2)3 H 3-1H-Pyrrolyl H H; HO(CH2)3 H 2-Benzo[b]furyl H H; HO(CH2)3 H 1H-Pyrazol-3-yl N-1-CH3 H; HO(CH2)3 H CN H H; HO(CH2)3 H Dibenzo[b,d]thien-4-yl H H; HO(CH2)3 H 4-Dibenzofuryl H H; MeO(CH2)3 H Ph H 2-OH; MeO(CH2)3 H Ph H 3,4-(OMe)2; HO(CH2)3 H Ph H 3,4-(OH)2; Boc-NH(CH2)3 H Ph H 2-OMe; MeOC(O)-NH(CH2)3 H Ph H 2-OMe; Boc-NH(CH2)3 H Ph H 2-CF3; MeOC(O)-NH(CH2)3 H Ph H 2-CF3; H2N(CH2)3 H Ph H 2-OMe; H2N-SO2-NH(CH2)3 H Ph H 2-OMe HO(CH2)3 H Pyrimidin-5-yl 2-OMe 4-OMe HO(CH2)3 H Pyrimidin-5-yl H H HO(CH2)3 H Chinolin-8-yl H H HO(CH2)3 H Benzo[b]thiophen H H HO(CH2)3 H Isoxazol-4-yl 3-Me 5-Me HO(CH2)3 H 2-Oxo-2H-pyran-3-yl H H HO(CH2)3 H 1H-Pyrrol-3-yl 1-Me H HO(CH2)3 H 1H-Pyrrol-3-yl 1-Benzyl H HO(CH2)3 H Oxazol-5-yl 2-Phenyl H HO(CH2)3 H 5,6-Dihydro-4H-pyrrolo[1,2-b]-pyrazol-2-yl H H HO(CH2)3 H 5,6-Dihydro[1,4]dioxin-2-yl H H HO(CH2)3 H 1H-Pyrazol-4-yl 1-Me H HO(CH2)3 H Furan-2-yl H H HO(CH2)3 H 4,5,6,7-Tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyridin-2-yl H H HO(CH2)3 H Thiazol-2-yl H H HO(CH2)3 H Pyrimidin-2-yl H H PhO(CH2)3 H 5,6-Dihydro-4H-pyrrolo-[1,2-b]pyrazol-2-yl H H HO(CH2)3 H 2H-Pyrazol-3-yl 2-Me H HO(CH2)3 H 3-Furan-3-yl H H HO(CH2)3 H 1H-Pyrimidin-2,4-dion-5-yl H H HO(CH2)3 H CH3(CH2)3 - - MeO(CH2)2 H Pyrimidin-5-yl 2-MeO 4-MeO 2-(4-Fluorphenoxy)-ethyl H Pyrimidin-5-yl 2-MeO 4-MeO PhO(CH2)3 H Pyrimidin-5-yl 2-MeO 4-MeO MeC(O)-NH(CH2)3 H Ph H 2-OMe HC(O)-NH(CH2)3 H Ph H 2-OMe MeSO2-NH(CH2)3 H Ph H 2-OMe
  23. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung von Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff umfasst.
  24. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, das das Vermischen einer Verbindung von Anspruch 1 und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffes umfasst.
  25. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22 oder pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 23 zur Verwendung bei der Behandlung oder Linderung einer Kinase-vermittelten Störung.
  26. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Linderung einer Kinase-vermittelten Störung.
  27. Verbindung oder pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 25 oder Verwendung nach Anspruch 26, wobei die Störung durch selektive Inhibition einer Kinase vermittelt wird, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Proteinkinase C und Glykogensynthasekinase-3.
  28. Verbindung, pharmazeutische Zusammensetzung oder Verwendung nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass die Kinase ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Proteinkinase C α, Proteinkinase C β-I, Proteinkinase C β-II, Proteinkinase C γ und Glykogensynthasekinase-3β.
  29. Verbindung oder pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 25 oder Verwendung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass von 0,001 mg/kg/Tag bis 300 mg/kg/Tag der Verbindung verabreicht werden.
  30. Verbindung oder pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 25 oder Verwendung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass die Kinase-vermittelte Störung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus kardiovaskulären Erkrankungen, Diabetes, mit Diabetes zusammenhängenden Störungen, entzündlichen Erkrankungen, immunologische Störungen, dermatologischen Störungen, onkologischen Störungen und ZNS-Störungen.
  31. Verbindung, pharmazeutische Zusammensetzung oder Verwendung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass kardiovaskuläre Erkrankungen ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus akutem Schlaganfall, Herzversagen, kardiovaskulärer Ischämie, Thrombose, Atherosklerose, Bluthochdruck, Restenose, Retinopathie bei Frühgeborenen und Makuladegeneration im Alter.
  32. Verbindung, pharmazeutische Zusammensetzung oder Verwendung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass Diabetes ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus insulinabhängigem Diabetes und nicht-insulinabhängigem Diabetes mellitus Typ II.
  33. Verbindung, pharmazeutische Zusammensetzung oder Verwendung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass mit Diabetes zusammenhängende Störungen ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus gestörter Glukosetoleranz, diabetischer Retinopathie, proliferativer Retinopathie, Netzhautvenenverschluß, Makulaödem, Kardiomyopathie, Nephropathie und Neuropathie.
  34. Verbindung, pharmazeutische Zusammensetzung oder Verwendung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass entzündliche Erkrankungen ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Gefäßdurchlässigkeit, Entzündung, Asthma, rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis.
  35. Verbindung, pharmazeutische Zusammensetzung oder Verwendung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass immunologische Störungen ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Transplantatgewebeabstoßung, HIV-1 und PKC-modulierten immunologische Störungen.
  36. Verbindung, pharmazeutische Zusammensetzung oder Verwendung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass dermatologische Störungen ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Psoriasis, Haarausfall und Kahlheit.
  37. Verbindung, pharmazeutische Zusammensetzung oder Verwendung nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, dass onkologische Störungen ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Krebs oder Tumorwachstum, proliferativer Angiopathie und Angiogenese.
  38. Verbindung, pharmazeutische Zusammensetzung oder Verwendung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, dass Störungen des zentralen Nervensystems ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus chronischem Schmerz, neuropathischem Schmerz, Epilepsie, chronischen neurodegenerativen Störungen, Demenz, Alzheimer-Krankheit, Gemütsstörungen, Schizophrenie, manischer Depression und neurotraumatischen, mit kognitiver Verschlechterung und mit Ischämie zusammenhängenden Erkrankungen (als ein Ergebnis von Kopftrauma oder vorübergehendem ischämischem Schlaganfall).
  39. Verwendung nach Anspruch 26, zur Behandlung oder Linderung einer Kinase-vermittelten Störung in Kombination mit Chemotherapie oder Strahlungstherapie.
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