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DE60309829T2 - Glucocorticoidmimetika, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende pharmazeutische formulierungen und ihre verwendungen - Google Patents

Glucocorticoidmimetika, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende pharmazeutische formulierungen und ihre verwendungen Download PDF

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DE60309829T2
DE60309829T2 DE60309829T DE60309829T DE60309829T2 DE 60309829 T2 DE60309829 T2 DE 60309829T2 DE 60309829 T DE60309829 T DE 60309829T DE 60309829 T DE60309829 T DE 60309829T DE 60309829 T2 DE60309829 T2 DE 60309829T2
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amide
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fluoro
dihydroisobenzofuran
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David Ridgefield THOMSON
Yan Ridgefield ZHANG
Renee M. Ridgefield ZINDELL
Mathew Danger Chippendale TRAINI
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Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Glucocorticoidmimetika oder Liganden, Verfahren zur Herstellung derartiger Verbindungen, ihre Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen und ihre Verwendung bei der Modulierung der Glucocorticoid-Rezeptorfunktion, Behandlung von Krankheitszuständen oder Bedingungen, vermittelt durch die Glucocorticoid-Rezeptorfunktion in einem Patienten mit Bedarf für eine derartige Behandlung, und andere Verwendungen.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Glucocorticoide, eine Klasse von Corticosteroiden, sind endogene Hormone mit tiefgreifenden Effekten auf das Immunsystem und viele Organsysteme. Sie unterdrücken eine Vielzahl von Immun- und Entzündungsfunktionen durch Inhibierung von inflammatorischen Cytokinen, wie IL-1, IL-2, IL-6 und TNF, Inhibierung von Arachidonsäuremetaboliten, einschließlich Prostaglandinen und Leukotrienen, Depletion von T-Lymphozyten und Reduktion der Expression von Adhäsionsmolekülen auf Endothelialzellen (P.J. Barnes, Clin. Sci., 1998, 94, S. 557-572; P.J. Barnes et al., Trends Pharmacol. Sci., 1993, 14, S. 436-441). Zusätzlich zu diesen Effekten stimulieren Glucocorticoide die Glucose-Produktion in der Leber und den Katabolismus von Proteinen, spielen eine Rolle im Elektrolyt- und Wassergleichgewicht, reduzieren die Calciumabsorption und inhibieren die Osteoblast-Funktion.
  • Die antiinflammatorischen und immunsupressiven Aktivitäten von endogenen Glucocorticoiden haben die Entwicklung von synthetischen Glucocorticoid-Derivaten, einschließlich Dexamethason, Prednison und Prednisolon stimuliert (L. Parente, Glucocorticoids, N.J. Goulding und R.J. Flowers (Herausgeber), Boston: Birkhauser, 2001, S. 35-54). Diese haben weite Verwendung in der Behandlung von inflammatorischen, Immun- und allergischen Störungen, einschließlich rheumatischer Erkrankungen, wie rheumatoider Arthritis, juveniler Arthritis und von Bechterew-Krankheit (spondylitis ankylosans, ankylosing spondylitis), dermatologischen Erkrankungen, einschließlich Psoriasis und Pemphigus, allergischen Störungen, einschließlich allergischer Rhinitis, atopischer Dermatitis und Kontaktdermatitis, pulmonaren Zuständen, einschließlich Asthma und chronisch obstruktiver Pulmonarerkrankung (COPD), und anderen Immun- und inflammatorischen Erkran kungen, einschließlich Crohnscher Erkrankung, Colitis ulcerosa, systemischem Lupus erythematodes, chronischer aktiver Autoimmun-Hepatitis, Osteoarthritis, Tendonitis und Bursitis, gefunden (J. Toogood, Glucocorticoids, N.J. Goulding und R.J. Flowers, (Herausgeber), Boston: Birkhauser, 2001, S. 161-174). Sie wurden ebenfalls verwendet, um die Abstoßung bei Organtransplantation verhindern zu helfen.
  • Unglücklicherweise ist zusätzlich zu den gewünschten therapeutischen Effekten der Glucocorticoide ihre Verwendung mit einer Anzahl von ungünstigen Nebenwirkungen verbunden, von denen einige schwer und lebensbedrohlich sein können. Diese umfassen Veränderungen im Fluid- und Elektrolytgleichgewicht, Ödeme, Gewichtszunahme, Bluthochdruck, Muskelschwäche, Entwicklung oder Verschlimmerung von Diabetes mellitus und Osteoporose. Daher wäre eine Verbindung, die ein verringertes Nebenwirkungsprofil zeigt, während die starken antiinflammatorischen Wirkungen aufrechterhalten werden, insbesondere wünschenswert, besonders bei der Behandlung einer chronischen Erkrankung.
  • Die Wirkungen von Glucocorticoiden werden auf der zellularen Ebene durch den Glucocorticoid-Rezeptor vermittelt (R.H. Oakley und J. Cidlowski, Glucocorticoids, N.J. Goulding und R.J. Flowers (Herausgeber), Boston: Birkhauser, 2001, S. 55-80). Der Glucocorticoid-Rezeptor ist ein Mitglied einer Klasse strukturell verwandter intrazellularer Rezeptoren, die, wenn mit einem Liganden gekoppelt, als Transkriptionsfaktor fungieren können, der die Gen-Expression beeinflusst (R.M. Evans, Science, 1988, 240, S. 889-895). Andere Mitglieder der Familie von Steroid-Rezeptoren umfassen die Mineralcorticoid-, Progesteron-, Östrogen- und Androgen-Rezeptoren. Zusätzlich zu den oben erwähnten Effekten für Glucocorticoide haben Hormone, die auf diese Rezeptorfamilie wirken, einen starken Einfluss auf die Körperhomöostase, den Mineralmetabolismus, die Stressreaktion und die Entwicklung von sexuellen Charakteristika. Glucocorticoids, N.J. Goulding und R.J. Flowers (Herausgeber), Boston: Birkhauser, 2001, beschreibt den Stand der Technik.
  • Ein molekularer Mechanismus, der die nützlichen antiinflammatorischen Wirkungen und die unerwünschten Nebenwirkungen berücksichtigt, wurde vorgeschlagen (z.B. S. Heck et al., EMBO J, 1994, 17, S. 4087-4095; H.M. Reichardt et al., Cell, 1998, 93, S. 531-541; F. Tronche et al., Curr. Opin. in Genetics and Dev., 1998, 8, S. 532-538). Von vielen der metabolischen und kardiovaskulären Nebenwirkungen wird angenommen, dass sie das Ergebnis eines als Transaktivierung bezeichneten Prozesses sind. In der Transaktivierung wird die Translokation des Ligand-gebundenen Glucocorticoid-Rezeptors an den Kern gefolgt vom Binden des Glucocorticoid-Reaktionselements (GREs) in der Promotorregion der mit Nebenwirkungen assoziierten Gene, beispielsweise Phosphoenolpyruvatcarboxykinase (PEPCK) im Falle von erhöhter Glucose-Produktion. Das Ergebnis ist eine erhöhte Transkriptionsrate dieser Gene, von der angenommen wird, dass sie als Ergebnis schließlich die beobachteten Nebenwirkungen hervorruft. Von den antiinflammatorischen Wirkungen wird angenommen, dass sie aufgrund eines als Transrepression bezeichneten Prozesses vorliegen. Im Allgemeinen ist Transrepression ein von der DNA-Bindung unabhängiger Prozess, der aus der Inhibierung von NF-kB und AP-1-vermittelten Wegen resultiert und zu einer Hinunterregulierung vieler inflammatorischer und Immunmediatoren führt. Zusätzlich wird angenommen, dass eine Zahl der beobachteten Nebenwirkungen aufgrund der Kreuzreaktivität der gängigen erhältlichen Glucocorticoide mit anderen Steroid-Rezeptoren, insbesondere den Mineralcorticoid- und Progesteron-Rezeptoren, vorliegt.
  • Somit kann es möglich sein, Liganden für den Glucocorticoid-Rezeptoren zu entdecken, die hochgradig selektiv sind und beim Binden die Transaktivierungs- und Transrepressionswege zerstreuen, um therapeutische Mittel mit reduziertem Nebenwirkungsprofil bereitzustellen. Testsysteme, um Wirkungen auf die Transaktivierung und Transrepression festzustellen, wurden beschrieben (z.B. C.M. Bamberger und H.M. Schulte, Eur. J. Clin. Invest., 2000, 30 (Ergänzung 3), S. 6-9). Die Selektivität für den Glucocorticoid-Rezeptor kann durch Vergleich der Bindungsaffinität für diesen Rezeptor mit derjenigen von anderen Steroidfamilien-Rezeptoren, einschließlich der oben erwähnten, festgestellt werden.
  • Glucocorticoide stimulieren ebenfalls die Produktion von Glucose in der Leber durch einen als Gluconeogenese bezeichneten Prozess, und es wird angenommen, dass dieses Verfahren durch Transaktivierungsereignisse vermittelt wird. Erhöhte Glucose-Produktion kann Diabetes vom Typ II verschlimmern, daher kann eine Verbindung, die die Glucocorticoid-vermittelte Glucose-Produktion selektiv inhibiert, therapeutische Nützlichkeit bei dieser Indikation aufweisen (J. E. Freidman et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, S. 31475-31481).
  • Neue Liganden für den Glucocorticoid-Rezeptor wurden in der Forschungs- und Patentliteratur beschrieben. Beispielsweise offenbart die internationale PCT-Veröffentlichung Nr. WO 99/33786 Triphenylpropanamidverbindungen mit potentieller Verwendung bei der Behandlung von inflammatorischen Erkrankungen. Die internationale PCT-Veröffentlichung Nr. WO 00/66522 beschreibt nicht-steroidale Verbindungen als selektive Modulatoren des Glucocorticoid-Rezeptors, die bei der Behandlung von metabolischen und inflammatorischen Erkrankungen potentiell verwendbar sind. Die internationale PCT-Veröffentlichung Nr. WO 99/41256 beschreibt tetracyclische Modulatoren des Glucocorticoid-Rezeptors, die bei der Behandlung von Immun-, Autoimmun- und inflammatorischen Erkrankungen potentiell verwendbar sind. Das US-Patent Nr. 5 688 810 beschreibt verschiedenartige nicht-steroide Verbindungen als Modulatoren von Glucocorticoid- und anderen Steroid-Rezeptoren. Die internationale PCT-Veröffentlichung Nr. WO 99/63976 beschreibt einen nicht-steroiden, Leber-selektiven Glucocorticoid-Antagonisten, der bei der Behandlung von Diabetes potentiell verwendbar ist. Die internationale PCT-Veröffentlichung Nr. WO 00/32584 offenbart nicht-steroide Verbindungen mit antiinflammatorischer Aktivität mit Trennung zwischen antiinflammatorischen und metabolischen Effekten. Die internationale PCT-Veröffentlichung Nr. WO 98/54159 beschreibt nicht-steroide cyclisch substituierte Acylanilide mit gemischter Gestagen- und Androgen-Aktivität. Das US-Patent Nr. 4 880 839 beschreibt Acylanilide mit Progestional-Aktivität und die EP 253 503 offenbart Acylanilide mit antiandrogenen Eigenschaften. Die internationale PCT-Veröffentlichung Nr. WO 97/27852 beschreibt Amide, die Inhibitoren von Farnesyl-Protein-Transferase darstellen.
  • Eine Verbindung, von der festgestellt wurde, dass sie mit dem Glucocorticoid-Rezeptor in einem Bindungsassay wechselwirkt, könnte ein Agonist oder ein Antagonist sein. Die Agonist-Eigenschaften der Verbindung könnten in den oben beschriebenen Transaktivierungs- oder Transrepressionstests beurteilt werden. Mit vorgegebener Wirksamkeit, die durch erhältliche Glucocorticoid-Arzneimittel in inflammatorischen oder Immunerkrankungen gezeigt wird, und ihren ungünstigen Nebenwirkungen bleibt ein Bedarf für neue Glucocorticoid-Rezeptor-Agonisten mit Selektivität gegenüber anderen Mitgliedern der Steroid-Rezeptorfamilie und einer Trennung der Transaktivierungs- und Transrepressionsaktivitäten. Alternativ kann von der Verbindung gefunden werden, dass sie Antagonist-Aktivität aufweist. Wie zuvor erwähnt, stimulieren Glucocorticoide die Glucose-Produktion in der Leber. Erhöhte Glucose-Produktion, induziert durch einen Glucocorticoid-Überschuss, kann eine vorliegende Diabetes verschlimmern oder latente Diabetes auslösen. Somit wäre ein Ligand für den Glucocorticoid-Rezeptor, von dem festgestellt wird, dass er ein Antagonist ist, unter anderem für die Behandlung oder Verhinderung von Diabetes, verwendbar.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung richtet sich auf Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00040001
    worin:
    R1 eine Aryl- oder Heteroarylgruppe darstellt, jeweils gegebenenfalls unabhängig substituiert mit 1 bis 3 Substituentengruppen,
    worin jede Substituentengruppe von R1 unabhängig ist: C1-C5-Alkyl, C2-C5-Alkenyl, C2-C5-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, Aryl, C1-C5-Alkoxy, Aryloxy, C1-C5-Alkanoyl, Aroyl, C1-C5-Alkoxycarbonyl, C1-C5-Alkanoyloxy, Aminocarbonyloxy, C1-C5-Alkylaminocarbo nyloxy, C1-C5-Dialkylaminocarbonyloxy, Aminocarbonyl, C1-C5-Alkylaminocarbonyl, C1-C5-Dialkylaminocarbonyl, C1-C5-Alkanoylamino, C1-C5-Alkoxycarbonylamino, C1-C5-Alkylsulfonylamino, C1-C5-Alkylaminosulfonyl, C1-C5-Dialkylaminosulfonyl, Halogen, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Amino, worin das Stickstoffatom gegebenenfalls unabhängig mono- oder disubstituiert ist durch: C1-C5-Alkyl oder Aryl; oder Ureido, worin jedes Stickstoffatom gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit C1-C5-Alkyl; oder C1-C5-Alkylthio, worin das Schwefelatom gegebenenfalls zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert ist,
    worin jede Substituentengruppe von R1 gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit ein bis drei Substituentengruppen, ausgewählt aus Methyl, Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, Trifluormethyl und Amino;
    R2 und R3 jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-C5-Alkyl sind, oder R2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, mit dem sie gemeinsam verknüpft sind, einen C3-C8-Spirocycloalkyl-Ring bilden;
    R4 CH2 oder C=O ist;
    R5 einen Carbocyclus, Heterocyclyl, Aryl, Heteroaryl, Carbocyclus-C1-C8-Alkyl, Aryl-C1-C8-Alkyl, Aryl-C1-C8-Haloalkyl, Heterocyclyl-C1-C8-Alkyl, Heteroaryl-C1-C8-Alkyl, Carbocyclus-C2-C8-Alkenyl, Aryl-C2-C8-Alkenyl, Heterocyclyl-C2-C8-Alkenyl oder Heteroaryl-C2-C8-Alkenyl darstellt, jeweils gegebenenfalls unabhängig substituiert mit ein bis drei Substituentengruppen,
    worin jede Substituentengruppe von R5 unabhängig ist: C1-C5-Alkyl, C2-C5-Alkenyl, C2-C5-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, C1-C5-Alkoxy, Phenoxy, C1-C5-Alkanoyl, Aroyl, C1-C5-Alkoxycarbonyl, C1-C5-Alkanoyloxy, Aminocarbonyloxy, C1-C5-Alkylaminocarbonyloxy, C1-C5-Dialkylaminocarbonyloxy, Aminocarbonyl, C1-C5-Alkylaminocarbonyl, C1-C5-Dialkylaminocarbonyl, C1-C5-Alkanoylamino, C1-C5-Alkoxycarbonylamino, C1-C5-Alkylsulfonylamino, C1-C5-Alkylaminosulfonyl, C1-C5-Dialkylaminosulfonyl, Halogen, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Amino, worin das Stickstoffatom gegebenenfalls unabhängig mono- oder disubstituiert ist mit C1-C5-Alkyl; oder Ureido, worin jedes Stickstoffatom gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit C1-C5-Alkyl; oder C1-C5-Alkylthio, worin das Schwefelatom gegebenenfalls zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert ist; und
    R6 eine Arylgruppe ist, gegebenenfalls unabhängig substituiert mit ein bis drei Substituentengruppen, oder Gruppe A oder Gruppe B darstellt:
    Figure 00060001
    worin jede Substituentengruppe von R6 unabhängig ist: C1-C5-Alkyl, C2-C5-Alkenyl, C2-C5-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, C1-C5-Alkoxy, C1-C5-Alkanoyl, C1-C5-Alkoxycarbonyl, C1-C5-Alkanoyloxy, Aminocarbonyloxy, C1-C5-Alkylaminocarbonyloxy, C1-C5-Dialkylaminocarbonyloxy, Aminocarbonyl, C1-C5-Alkylaminocarbonyl, C1-C5-Dialkylaminocarbonyl, C1-C5-Alkanoylamino, C1-C5-Alkoxycarbonylamino, C1-C5-Alkylsulfonylamino, C1-C5-Alkylaminosulfonyl, C1-C5-Dialkylaminosulfonyl, Halogen, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Amino, worin das Stickstoffatom gegebenenfalls unabhängig mit C1-C5-Alkyl mono- oder disubstituiert ist; oder Ureido, worin jedes Stickstoffatom gegebenenfalls unabhängig substituiert mit C1-C5-Alkyl ist; oder C1-C5-Alkylthio, worin das Schwefelatom gegebenenfalls zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert ist;
    ein Ester oder Amid oder ein Tautomer, ein Propharmakon, ein Solvat oder Salz hiervon.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), worin: R1 Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Indenyl, Chromanyl, Dihydrobenzofuranyl, Dihydroindolyl, Dihydrochinolinyl, Dihydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl oder Benzothienyl ist, jeweils gegebenenfalls unabhängig substituiert mit ein bis drei Substituentengruppen,
    worin jede Substituentengruppe von R1 unabhängig ist: C1-C3-Alkyl, C2-C3-Alkenyl, C2-C3-Alkinyl, C1-C3-Alkoxy, C1-C3-Alkanoyl, C1-C3-Alkanoylamino, Halogen, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, Amino, worin das Stickstoffatom gegebenenfalls unabhängig mono- oder disubstituiert ist mit C1-C3-Alkyl; oder C1-C3-Alkylthio, worin das Schwefelatom gegebenenfalls zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert ist,
    worin jede Substituentengruppe von R1 gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit ein bis drei Substituentengruppen, ausgewählt aus Methyl, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Oxo, Cyano, Trifluormethyl und Amino;
    R2 und R3 jeweils unabhängig C1-C3-Alkyl sind oder R2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, mit dem sie gemeinsam verknüpft sind, einen C3-C6-Spirocycloalkyl-Ring bilden;
    R4 CH2 oder C=O ist;
    R5 Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Benzyl, Cyclopentylethyl, Cyclohexylethyl, Phenethyl oder Phenyldifluormethyl ist, jeweils gegebenenfalls unabhängig substituiert mit ein bis drei Substituentengruppen,
    worin jede Substituentengruppe von R5 unabhängig ist: Methyl, Methoxy, Hydroxy, Halogen, Cyano oder Trifluormethyl; und
    R6 eine Phenylgruppe ist, gegebenenfalls unabhängig substituiert mit ein bis drei Substituentengruppen oder Gruppe A oder Gruppe B darstellt:
    Figure 00070001
    worin jede Substituentengruppe von R6 unabhängig ist: Methyl, Methoxy, Halogen, Cyano oder Trifluormethyl,
    ein Ester oder Amid oder ein Tautomer, ein Propharmakon, ein Solvat oder Salz hiervon.
  • Noch ein weiterer Aspekt der Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), wie oben dargestellt, worin R6 ist eine Arylgruppe darstellt, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Substituentengruppen, und worin jede Substituentengruppe von R6 unabhängig ist: C1-C5-Alkyl, C2-C5-Alkenyl, C2-C5-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, C1-C5-Alkoxy, C1-C5-Alkanoyl, C1-C5-Alkoxycarbonyl, C1-C5-Alkanoyloxy, C1-C5-Alkylaminocarbonyloxy, C1-C5-Dialkylaminocarbonyloxy, C1-C5-Alkylaminocarbonyl, C1-C5-Dialkylaminocarbonyl, C1-C5-Alkanoylamino, C1-C5-Alkoxycarbonylamino, C1-C5-Alkylsulfonylamino, C1-C5-Alkylaminosulfonyl, C1-C5-Dialkylaminosulfonyl, Halogen, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Amino, worin das Stickstoffatom gegebenenfalls unabhängig mono- oder disubstituiert ist durch C1-C5-Alkyl; oder Ureido, worin jedes Stickstoffatom gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit C1-C5-Alkyl; oder C1-C5-Alkylthio, worin das Schwefelatom gegebenenfalls zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert ist.
  • Die Folgenden sind repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen:
    Figure 00080001
    Figure 00090001
    Figure 00100001
    Figure 00110001
    Figure 00120001
    Figure 00130001
    Figure 00140001
    Figure 00150001
    Figure 00160001
    Figure 00170001
    Figure 00180001
    Figure 00190001
    Figure 00200001
    Figure 00210001
    Figure 00220001
    Figure 00230001
    Figure 00240001
    Figure 00250001
    Figure 00260001
    Figure 00270001
  • Bevorzugte Verbindungen umfassen die folgenden:
    2-Benzyl-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-Hydroxy-4-methyl-2-phenethyl-4-phenylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-Hydroxy-2-(3-methoxybenzyl)-4-methyl-4-phenylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-Hydroxy-2-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-methyl-4-phenylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-Cyclohexylmethyl-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-(4-tert-Butylbenzyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-Hydroxy-2-(3-hydroxybenzyl)-4-methyl-4-phenylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-Hydroxy-4-methyl-2-(2-methyl-2-phenylpropyl)-4-phenylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-Benzyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-Benzyl-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(2-methyl-2-phenylpropyl)pentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-(2-Chlor-6-fluorbenzyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-pentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-(3-Fluorbenzyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-(2-Fluorbenzyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-(3,4-Difluorbenzyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-(2-Chlor-6-fluorbenzyl)-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-pentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-(3-Fluorbenzyl)-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-(2-Fluorbenzyl)-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-(3,4-Difluorbenzyl)-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-(4-Fluorbenzyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-(4-Fluorbenzyl)-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(3-methylbenzyl)pentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-Benzyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(4-methyl-1-oxo-1H-benzo-[d][1,2]-oxazin-6-yl)amid;
    2-Benzyl-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(4-methyl-1-oxo-1H-benzo-[d][1,2]-oxazin-6-yl)amid;
    2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(4-methyl-1-oxo-1H-benzo-[d][1,2]-oxazin-6-yl)amid;
    2-Benzyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(3,5-dichlorphenyl)amid;
    4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(2-methylbenzyl)pentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-(2,5-Difluorbenzyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-(2,5-Difluorbenzyl)-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(2-methylbenzyl)pentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(3,5-dichlorphenyl)amid;
    2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(4-methyl-1-oxo-1H-benzo-[d][1,2]-oxazin-6-yl)amid;
    2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(3,5-dichlorphenyl)amid;
    2-(3-Chlorbenzyl)-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(2-methoxybenzyl)-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-phenethylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-(2-Chlorbenzyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-phenethylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-2-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-(2-Chlorbenzyl)-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-2-(2-hydroxybenzyl)-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-(2-Brombenzyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-(2-Brombenzyl)-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)amid;
    2-Hydroxy-2-(2-methoxybenzyl)-4-methyl-4-phenylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-Hydroxy-2-(2-hydroxybenzyl)-4-methyl-4-phenylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    5-[2-Benzyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentylamino]-3H-isobenzofuran-1-on;
    2-Benzyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)amid;
    2-Benzyl-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)amid;
    4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(1-phenylvinyl)pentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(1-phenylethyl)pentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-Benzyl-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentansäure-(4-methyl-1-oxo-1H-benzo-[d][1,2]-oxazin-6-yl)amid;
    2-Cyclohexylmethyl-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentansäure-(4-methyl-1-oxo-1H-benzo-[d][1,2]-oxazin-6-yl)amid;
    2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)amid;
    2-Cyclopentyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-Cyclopentyl-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; und
    2-Cyclopentylmethyl-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid,
    oder ein Tautomer, Propharmakon, Solvat oder Salz hiervon.
  • Noch bevorzugtere Verbindungen umfassen:
    2-Benzyl-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-Cyclohexylmethyl-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-Hydroxy-4-methyl-2-(2-methyl-2-phenylpropyl)-4-phenylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-Benzyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-(3-Fluorbenzyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-(2-Fluorbenzyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-(2-Fluorbenzyl)-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-(3,4-Difluorbenzyl)-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-(4-Fluorbenzyl)-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-Benzyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(4-methyl-1-oxo-1H-benzo-[d][1,2]-oxazin-6-yl)amid;
    2-Benzyl-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(4-methyl-1-oxo-1H-benzo-[d][1,2]-oxazin-6-yl)amid;
    2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(4-methyl-1-oxo-1H-benzo-[d][1,2]-oxazin-6-yl)amid;
    4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(2-methylbenzyl)pentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(2-methylbenzyl)pentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(4-methyl-1-oxo-1H-benzo-[d][1,2]-oxazin-6-yl)amid;
    2-(2-Chlorbenzyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-phenethylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-(2-Chlorbenzyl)-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-2-(2-hydroxybenzyl)-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-(2-Brombenzyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-(2-Brombenzyl)-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    5-[2-Benzyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentylamino]-3H-isobenzofuran-1-on;
    4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(1-phenylethyl)pentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-Benzyl-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentansäure-(4-methyl-1-oxo-1H-benzo-[d][1,2]-oxazin-6-yl)amid;
    2-Cyclohexylmethyl-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentansäure-(4-methyl-1-oxo-1H-benzo-[d][1,2]-oxazin-6-yl)amid;
    2-Cyclopentyl-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; und
    2-Cyclopentylmethyl-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid,
    oder ein Tautomer, Propharmakon, Solvat oder Salz hiervon.
  • In einem weiteren Aspekt der Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen in pharmazeutischen Zusammensetzungen formuliert, umfassend eine wirksame Menge, bevorzugt eine pharmazeutisch wirksame Menge, einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines Tautomers, Propharmakons, Solvats oder Salzes hiervon, sowie ein pharmazeutisch annehmbarer Hilfsstoff oder Träger.
  • Die Erfindung beschreibt ein Verfahren zur Modulierung der Glucocorticoid-Rezeptorfunktion in einem Patienten, wobei das Verfahren umfasst: Verabreichen einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines Tautomers, Propharmakons, Solvats oder Salzes hiervon an den Patienten.
  • Die Erfindung beschreibt weiterhin ein Verfahren zur Behandlung eines durch die Glucocorticoid-Rezeptorfunktion vermittelten Krankheitszustand oder Bedingung in einem für eine derartige Behandlung bedürftigen Patienten, wobei das Verfahren umfasst: Verabreichen einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen pharmazeutisch annehmbaren Verbindung oder eines Tautomers, Propharmakons, Solvats oder Salzes hiervon an den Patienten.
  • Zusätzlich beschreibt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung eines Krankheitszustands oder einer Bedingung, ausgewählt aus: Diabetes Typ II, Obesität, kardiovaskulären Erkrankungen, Bluthochdruck, Arteriosklerose, neurologischen Erkrankungen, adrenalen und pituitären Tumoren und Glaukomen in einem Patienten mit Bedarf für eine derartige Behandlung, wobei das Verfahren umfasst: Verabreichung einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen pharmazeutisch annehmbaren Verbindung oder eines Tautomers, Propharmakons, Solvats oder Salzes hiervon an den Patienten.
  • Die Erfindung offenbart ein Verfahren zur Behandlung einer Erkrankung, gekennzeichnet durch inflammatorische, allergische oder proliferative Prozesse, in einem Patienten mit Bedarf für eine derartige Behandlung, wobei das Verfahren umfasst: Verabreichen einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen pharmazeutisch annehmbaren Verbindung oder eines Tautomers, Propharmakons, Solvats oder Salzes hiervon an den Patienten. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Krankheit gekennzeichnet durch inflammatorische, allergische oder proliferative Prozesse, ausgewählt aus: (i) Lungenerkrankungen; (ii) rheumatischen Erkrankungen oder Autoimmunerkrankungen oder Gelenkserkrankungen; (iii) allergischen Erkrankungen; (iv) Vaskulitiserkrankungen; (v) dermatologischen Erkrankungen; (vi) rhenalen Erkrankungen; (vii) hepatischen Erkrankungen; (viii) Gastrointestinalerkrankungen; (ix) proktologischen Erkrankungen; (x) Augenerkrankungen; (xi) Erkrankungen des Ohrs, der Nase und des Halses (HNO-Bereich); (xii) neurologischen Erkrankungen; (xiii) Bluterkrankungen; (xiv) Tumorerkrankungen; (xv) endokrinen Erkrankungen; (xvi) Organ- und Gewebetransplantationen und Graft-versus-Host-Erkrankungen; (xvii) schweren Schockzuständen; (xviii) Substitutionstherapie und (xix) Schmerz durch inflammatorische Genese. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Krankheit gekennzeichnet durch inflammatorische, allergische oder proliferative Prozesse, ausgewählt aus: Typ-I-Diabetes, Osteoarthritis, Guillain-Barre-Syndrom, Restenose nach perkutaner transluminaler Koronarangioplastie, Alzheimer-Erkrankung, akutem und chronischem Schmerz, Atheriosklerose, Reperfusionsverletzung, Knochenresorptionserkrankungen, kongestivem Herzfehler bzw. Stauungsinsuffizienz, Myokard-Infarkt, thermische Verletzung, multiple Organverletzung nach Trauma, akute eitrige Meningitis, nekrotisierende Enterocolitis und Syndrome im Zusammenhang mit Hämodialyse, Leukopherese und Granulozyt-Transfusion.
  • Die Erfindung offenbart weiterhin ein Verfahren zum Testen der Glucocorticoid-Rezeptorfunktion in einer Probe, umfassend: (a) Kontaktieren der Probe mit einer ausgewählten Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines Tautomers, Propharmakons, Solvats oder Salzes hiervon, und (b) Bestimmen der Menge der erfindungsgemäßen Verbindung oder eines Tautomers, Propharmakons, Solvats oder Salzes hiervon, das an die Glucocorticoid-Rezeptoren in der Probe gebunden ist. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die erfindungsgemäße Verbindung oder ein Tautomer, Propharmakon, Solvat oder Salz hiervon mit einem detektierbaren Marker, ausgewählt aus einem Radiomarker, einem Fluoreszenzmarker, einem Chemolumineszenzmarker, einem Chromophor und einem Spinmarker, markiert.
  • Die Erfindung offenbart ein Verfahren zur Darstellung der Glucocorticoid-Rezeptorverteilung in einer Probe oder einem Patienten, wobei das Verfahren umfasst: (a) Kontaktieren der Probe oder Verabreichen einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines Tautomers, Propharmakons, Solvats oder Salzes hiervon mit einem detektierbaren Marker an einen Patienten; (b) Feststellen der räumlichen Verteilung und Menge der erfindungsgemäßen Verbindung oder des Tautomers, Propharmakons, Solvats oder Salzes hiervon mit einem detektierbaren Marker, der an die Glucocorticoid-Rezeptoren in der Probe oder dem Patienten gebunden ist, unter Verwendung von Darstellungsmitteln, um eine Darstellung zu erhalten, und (c) Anzeigen einer Darstellung der räumlichen Verteilung und der Menge der erfindungsgemäßen Verbindung oder des Tautomers, Propharmakons, Solvats oder Salzes hiervon mit einem detektierbaren Marker, gebunden an die Glucocorticoid-Rezeptoren in der Probe. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die Darstellungsmittel ausgewählt aus: Radioszintographie, Kernmagnetresonanzdarstellung (nuclear magnetic resonance imaging (MRI)), Computertomographie (CT-Scan) oder Positronenemissionstomographie (PET).
  • Die Erfindung beschreibt ebenfalls ein Kit für die in vitro-diagnostische Bestimmung der Glucocorticoid-Rezeptorfunktion in einer Probe, umfassend: (a) eine diagnostisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines Tautomers, Propharmakons, Solvats oder Salzes hiervon, und (b) Instruktionen zur Verwendung des diagnostischen Kits.
  • Die Erfindung liefert ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)
    Figure 00350001
    worin R1, R2, R3, R5 und R6 wie oben definiert sind, und R4 C=O ist, wobei das Verfahren umfasst:
    • (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II) mit Diethyloxalat in einem geeigneten Lösungsmittel, um einen Ketoester der Formel (III) zu bilden:
      Figure 00350002
    • (b) Hydrolysieren des Ketoesters der Formel (III), um eine Carbonsäure der Formel (IV) zu bilden:
      Figure 00350003
    • (c) Koppeln der Carbonsäure der Formel (IV) mit einem Amin R6NH2 unter Verwendung geeigneter Kopplungsbedingungen, um ein Amid der Formel (V) zu bilden:
      Figure 00350004
    • (d) Umsetzen des Amids der Formel (V) mit R5 M, worin M Li oder MgX darstellt, und X Cl, Br oder I ist, in einem geeigneten Lösungsmittel, um die Verbindung der Formel (I) zu bilden, worin R4 C=O darstellt:
      Figure 00350005
    • (a') Umsetzen eines Arylbromids, R1 Br mit einem geeigneten organometallischen Reagens in einem geeigneten Lösungsmittel und Umsetzen des resultierenden Anions mit einem Keton, das R2 und R3 trägt, um einen Alkohol der Formel (VI) zu ergeben:
      Figure 00360001
    • (b') Umsetzen des Alkohols der Formel (VI) mit dem Trimethylsilylenolether, abgeleitet aus Ethylpyruvat, in Gegenwart einer geeigneten Lewis-Säure in einem geeigneten Lösungsmittel, um einen Ketoester der Formel (III) bereitzustellen:
      Figure 00360002
      und Durchführen der Schritte (b), (c) und (d), wie oben dargestellt.
  • Die Erfindung liefert ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I),
    Figure 00360003
    worin R1, R2, R3, R5 und R6 wie oben definiert sind, und R4 CH2 ist, wobei das Verfahren umfasst:
    • (a) Umsetzen eines Aryl- oder Heteroarylbromids mit einem geeigneten organometallischen Reagens in einem geeigneten Lösungsmittel und Behandeln des resultierenden Anions mit einer Lösung von Kupferiodid in Dimethylsulfid, gefolgt von einem Methylvinylketon der Formel (VII), das R2 und R3 trägt, um ein Methylketon der Formel (VIII) zu bilden:
      Figure 00370001
    • (b) Umsetzen des Methylketons der Formel (VIII) mit einem geeigneten Bromierungsagens, um ein Bromketon der Formel (IX) zu bilden:
      Figure 00370002
    • (c) Umsetzen des Bromketons der Formel (IX) mit einem Amin R6NH2 in einem geeigneten Lösungsmittel, um ein Aminoketon der Formel (X) zu bilden:
      Figure 00370003
    • (d) Umsetzen des Aminoketons der Formel (X) mit R5M, worin M Li oder MgX darstellt, und X Cl, Br oder I ist, in einem geeigneten Lösungsmittel, um die Verbindung der Formel (I) zu bilden, worin R4 CH2 darstellt:
      Figure 00370004
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Definition von Begriffen und verwendete Konventionen
  • Hier nicht speziell definierte Begriffe sollten die Bedeutungen haben, die ihnen vom Fachmann im Stand der Technik im Licht der Offenbarung und des Kontexts gegeben würden. Die folgenden Begriffe haben, wie in der Beschreibung und den angefügten Ansprüchen verwendet, sofern jedoch nicht gegensätzlich hierzu angegeben, die angegebene Bedeutung, und die nachfolgenden Konventionen sind hier angefügt.
  • A. Begriffe und Konventionen der chemischen Nomenklatur
  • In den nachfolgend definierten Gruppen, Resten oder Gruppierungen wird die Anzahl an Kohlenstoffatomen häufig vor der Gruppe spezifiziert, beispielsweise bedeutet C1-C10-Alkyl eine Alkylgruppe oder einen Rest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen. Der Begriff "nieder", der auf irgendeine kohlenstoffhaltige Gruppe angewendet wird, bedeutet eine Gruppe, enthaltend 1 bis 8 Kohlenstoffatome, wie für die Gruppe geeignet (d.h. eine cyclische Gruppe muss mindestens 3 Atome haben, um einen Ring zu bilden). Im Allgemeinen ist für Gruppen, umfassend zwei oder mehr Untergruppen, die letztgenannte Gruppe der Restanknüpfungspunkt, beispielsweise bedeutet "Alkylaryl" einen einwertigen Rest der Formel Alk-Ar-, während "Arylalkyl" einen einwertigen Rest der Formel Ar-Alk-bedeutet (worin Alk eine Alkylgruppe und Ar eine Arylgruppe darstellt). Weiterhin soll die Verwendung eines Begriffs, der einen einwertigen Rest bezeichnet, wo ein zweiwertiger Rest angemessen wäre, so verstanden werden, dass der jeweilige zweiwertige Rest bezeichnet wird und umgekehrt. Sofern nicht anders angegeben, sind herkömmliche Definitionen von Begriffskontrolle und herkömmlich stabile Atomvalenzen gemeint und in sämtlichen Formeln und Gruppen vorhanden.
  • Die Begriffe "Alkyl" oder "Alkylgruppe" bedeuten einen verzweigten oder geradkettigen gesättigten aliphatischen einwertigen Kohlenwasserstoff-Rest. Dieser Begriff wird veranschaulicht durch Gruppen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl (Isopropyl), n-Butyl, n-Pentyl, 1,1-Dimethylethyl (tert-Butyl) und dergleichen. Dieser kann abgekürzt werden mit "Alk".
  • Die Begriffe "Alkenyl" oder "Alkenylgruppe" bedeuten einen verzweigten oder geradkettigen aliphatischen einwertigen Kohlenwasserstoff-Rest, enthaltend mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung. Dieser Begriff wird veranschaulicht durch Gruppen, wie Ethenyl, Propenyl, n-Butenyl, Isobutenyl, 3-Methylbut-2-enyl, n-Pentenyl, Heptenyl, Octenyl, Decenyl und dergleichen.
  • Die Begriffe "Alkinyl" oder "Alkinylgruppe" bedeuten einen verzweigten oder geradkettigen aliphatischen einwertigen Kohlenwasserstoff-Rest, enthaltend mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung. Dieser Begriff wird veranschaulicht durch Gruppen, wie Ethinyl, Propinyl, n-Butinyl, 2-Butinyl, 3-Methylbutinyl, n-Pentinyl, Heptinyl, Octinyl, Decinyl und dergleichen.
  • Die Begriffe "Alkylen" oder "Alkylengruppe" bedeuten einen verzweigten oder geradkettigen gesättigten aliphatischen zweiwertigen Kohlenwasserstoff-Rest mit der angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen. Dieser Begriff wird veranschaulicht durch Gruppen, wie Methylen, Ethylen, Propylen, n-Butylen und dergleichen, und kann alternativ oder äquivalent hier als -(Alkyl)- bezeichnet werden.
  • Die Begriffe "Alkenylen" oder "Alkenylengruppe" bedeuten einen verzweigten oder geradkettigen aliphatischen zweiwertigen Kohlenwasserstoff-Rest mit der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen und mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung. Dieser Begriff wird veranschaulicht durch Gruppen, wie Ethenylen, Propenylen, n-Butenylen und dergleichen und kann alternativ und äquivalent bezeichnet werden als -(Alkylenyl)-.
  • Die Begriffe "Alkinylen" oder "Alkinylengruppe" bedeuten einen verzweigten oder geradkettigen aliphatischen zweiwertigen Kohlenwasserstoff-Rest, enthaltend mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung. Dieser Begriff wird veranschaulicht durch Gruppen, wie Ethinylen, Propinylen, n-Butinylen, 2-Butinylen, 3-Methylbutinylen, n-Pentinylen, Heptinylen, Octinylen, Decinylen und dergleichen und kann hier alternativ und äquivalent bezeichnet werden als -(Alkinyl)-.
  • Die Begriffe "Alkoxy" oder "Alkoxygruppe" bedeuten einen einwertigen Rest der Formel AlkO-, worin Alk eine Alkylgruppe darstellt. Dieser Begriff wird veranschaulicht durch Gruppen, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, Pentoxy und dergleichen.
  • Die Begriffe "Aryloxy" oder "Aryloxygruppe" bedeuten einen einwertigen Rest der Formel ArO-, worin Ar Aryl darstellt. Dieser Begriff wird veranschaulicht durch Gruppen, wie Phenoxy, Naphthoxy und dergleichen.
  • Die Begriffe "Alkylcarbonyl", "Alkylcarbonylgruppe", "Alkanoyl" oder "Alkanoylgruppe" bedeuten einen einwertigen Rest der Formel AlkC(O)-, worin Alk Alkyl oder Wasserstoff darstellt.
  • Die Begriffe "Arylcarbonyl", "Arylcarbonylgruppe", "Aroyl" oder "Aroylgruppe" bedeuten einen einwertigen Rest der Formel ArC(O)-, worin Ar Aryl darstellt.
  • Die Begriffe "Acyl" oder "Acylgruppe" bedeuten einen einwertigen Rest der Formel RC(O)-, worin R einen Substituenten darstellt, ausgewählt aus Wasserstoff oder einem organischen Substituenten. Exemplarische Substituenten umfassen Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl und dergleichen. Als solche umfassen die Begriffe Alkylcarbonylgruppen und Arylcarbonylgruppen.
  • Die Begriffe "Acylamino" oder "Acylaminogruppe" bedeuten einen einwertigen Rest der Formel RC(O)N(R)-, worin jedes R einen Substituenten darstellt, ausgewählt aus Wasserstoff oder einer Subsituentengruppe.
  • Die Begriffe "Alkoxycarbonyl" oder "Alkoxycarbonylgruppe" bedeuten einen einwertigen Rest der Formel AlkO-C(O)-, worin Alk Alkyl darstellt. Exemplarische Alkoxycarbonylgruppen umfassen Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert-Butyloxycarbonyl und dergleichen.
  • Die Begriffe "Alkylcarbonyloxy" oder "Alkylcarbonyloxygruppe" oder "Alkanoyloxy" oder "Alkanoyloxygruppe" bedeuten einen einwertigen Rest der Formel AlkC(O)O-, worin Alk Alkyl darstellt.
  • Die Begriffe "Arylcarbonyloxy" oder "Arylcarbonyloxygruppe" oder "Aroyloxy" oder "Aroyloxygruppe" bedeuten einen einwertigen Rest der Formel ArC(O)O-, worin Ar Aryl darstellt.
  • Die Begriffe "Alkylaminocarbonyloxy" oder "Alkylaminocarbonyloxygruppe" bedeuten einen einwertigen Rest der Formel R2NC(O)O-, worin jedes R unabhängig Wasserstoff oder Niederalkyl darstellt.
  • Die Begriffe "Alkoxycarbonylamino" oder "Alkoxycarbonylaminogruppe" bedeuten einen einwertigen Rest der Formel ROC(O)NH-, worin R Niederalkyl darstellt.
  • Die Begriffe "Alkylcarbonylamino" oder "Alkylcarbonylaminogruppe" oder "Alkanoylamino" oder "Alkanoylaminogruppe" bedeuten einen einwertigen Rest der Formel AlkC(O)NH-, worin Alk Alkyl darstellt. Beispielhafte Alkylcarbonylaminogruppen umfassen Acetamido (CH3C(O)NH-).
  • Die Begriffe "Alkylaminocarbonyloxy" oder "Alkylaminocarbonyloxygruppe" bedeuten einen einwertigen Rest der Formel AlkNHC(O)O-, worin Alk Alkyl darstellt.
  • Die Begriffe "Amino" oder "Aminogruppe" bedeuten eine -NH2-Gruppe.
  • Die Begriffe "Alkylamino" oder "Alkylaminogruppe" bedeuten einen einwertigen Rest der Formel (Alk)NH-, worin Alk Alkyl darstellt. Beispielhafte Alkylaminogruppen umfassen Methylamino, Ethylamino, Propylamino, Butylamino, tert-Butylamino und dergleichen.
  • Die Begriffe "Dialkylamino" oder "Dialkylaminogruppe" bedeuten einen einwertigen Rest der Formel (Alk)(Alk)N-, worin jedes Alk unabhängig Alkyl darstellt. Beispielhafte Dialkylaminogruppen umfassen Dimethylamino, Methylethylamino, Diethylamino, Dipropylamino, Ethylpropylamino und dergleichen.
  • Die Begriffe "substituiertes Amino" oder "substituierte Aminogruppe" bedeuten einen einwertigen Rest der Formel -NR2- worin jedes R unabhängig einen Substituenten, ausgewählt aus Wasserstoff oder den spezifizierten Substituenten darstellt (aber wo beide Rs nicht Wasserstoff sein können). Beispielhafte Substituenten umfassen Alkyl, Alkanoyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Heterocyclyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl und dergleichen.
  • Die Begriffe "Alkoxycarbonylamino" oder "Alkoxycarbonylaminogruppe" bedeuten einen einwertigen Rest der Formel AlkOC(O)NH-, worin Alk Alkyl darstellt.
  • Die Begriffe "Ureido" oder "Ureidogruppe" bedeuten einen einwertigen Rest der Formel R2NC(O)NH-, worin jedes R unabhängig Wasserstoff oder Alkyl darstellt.
  • Die Begriffe "Halogen" oder "Halogengruppe" bedeuten eine Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodgruppe.
  • Der Begriff "Halo" bedeutet, dass ein oder mehrere Wasserstoffatome der Gruppe durch Halogengruppen ersetzt sind.
  • Die Begriffe "Haloalkyl" oder "Haloalkylgruppe" bedeuten einen verzweigten oder geradkettigen gesättigten aliphatischen einwertigen Kohlenwasserstoff-Rest, worin ein oder mehrere Wasserstoffatome hiervon jeweils unabhängig durch Halogenatome ersetzt sind. Dieser Begriff wird veranschaulicht durch Gruppen, wie Chlormethyl, 1,2-Dibromethyl, 1,1,1-Trifluorpropyl, 2-Iodbutyl, 1-Chlor-2-brom-3-fluorpentyl und dergleichen.
  • Die Begriffe "Alkylthio" oder "Alkylthiogruppe" bedeuten einen einwertigen Rest der Formel AlkS- worin Alk Alkyl darstellt. Beispielhafte Gruppen umfassen Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, n-Butylthio und dergleichen.
  • Die Begriffe "Sulfonyl" oder "Sulfonylgruppe" bedeuten einen zweiwertigen Rest der Formel -SO2-.
  • Die Begriffe "Sulfonylamino" oder "Sulfonylaminogruppe" bedeuten einen zweiwertigen Rest der Formel -SO2NR-, worin R einen Wasserstoff oder eine Substituentengruppe darstellt.
  • Die Begriffe "Aminosulfonyl" oder "Aminosulfonylgruppe" bedeuten einen einwertigen Rest der Formel NR2SO2-, worin R jeweils unabhängig einen Wasserstoff oder eine Substituentengruppe darstellt.
  • Die Begriffe "Carbocyclus" oder "carbocyclische Gruppe" bedeuten einen stabilen aliphatischen 3- bis 15-gliedrigen monocyclischen oder polycyclischen einwertigen oder zweiwertigen Rest, nur bestehend aus Kohlenstoff- und Wasserstoffatomen, die ein oder mehrere kondensierte oder verbrückte Ringe umfassen können, bevorzugt ein 5- bis 7-gliedriger Monocyclus oder ein 7- bis 10-gliedriger bicyclischer Ring. Sofern nicht anders angegeben, kann der Carbocyclus an irgendeinem Kohlenstoffatom verknüpft sein, was in einer stabilen Struktur resultiert und, wenn substituiert, an irgendeinem geeigneten Kohlenstoffatom substituiert sein kann, was in einer stabilen Struktur resultiert. Der Begriff umfasst Cycloalkyl (einschließlich Spirocycloalkyl), Cycloalkylen, Cycloalkenyl, Cycloalkenylen, Cycloalkinyl und Cycloalkinylen und dergleichen.
  • Die Begriffe "Cycloalkyl" oder "Cycloalkylgruppe" bedeuten einen stabilen aliphatischen gesättigten 3- bis 15-gliedrigen monocyclischen oder polycyclischen einwertigen Rest, bestehend nur aus Kohlenstoff- und Wasserstoffatomen, der ein oder mehrere kondensierte oder verbrückte Ringe umfassen kann, bevorzugt ein 5- bis 7-gliedriger monocyclischer oder 7- bis 10-gliedriger bicyclischer Ring. Sofern nicht anders angegeben, kann der Cycloalkyl-Ring an irgendeinem Kohlenstoffatom verknüpft sein, was in einer stabilen Struktur resultiert und, wenn substituiert, an irgendeinem geeigneten Kohlenstoff substituiert sein kann, was in einer stabilen Struktur resultiert. Beispielhafte Cycloalkylgruppen umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclodecyl, Norbornanyl, Adamantyl, Tetrahydronaphthyl (Tetralin), 1-Decalinyl, Bicyclo[2.2.2]octanyl, 1-Methylcyclopropyl, 2-Methylcyclopentyl, 2-Methylcyclooctyl und dergleichen.
  • Die Begriffe "Cycloalkenyl" oder "Cycloalkenylgruppe" bedeuten einen stabilen aliphatischen 5- bis 15-gliedrigen monocyclischen oder polycyclischen einwertigen Rest mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, und nur bestehend aus Kohlenstoff- und Wasserstoffatomen, die ein oder mehrere kondensierte oder verbrückte Ringe aufweisen können, bevorzugt einen 5- bis 7-gliedrigen monocyclischen oder 7- bis 10-gliedrigen bicyclischen Ring. Sofern nicht anders angegeben, kann der Cycloalkenyl-Ring an irgendeinem Kohlenstoff verknüpft sein, was in einer stabilen Struktur resultiert, und, wenn substituiert, kann dieser an irgendeinem geeigneten Kohlenstoffatom substituiert sein, was in einer stabilen Struktur resultiert. Beispielhafte Cycloalkenylgruppen umfassen Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl, Cyclononenyl, Cyclodecenyl, Norbornenyl, 2-Methylcyclopentenyl, 2-Methylcyclooctenyl und dergleichen.
  • Die Begriffe "Cycloalkinyl" oder "Cycloalkinylgruppe" bedeuten einen stabilen aliphatischen 8- bis 15-gliedrigen monocyclischen oder polycyclischen einwertigen Rest mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung, und nur bestehend aus Kohlenstoff- und Wasserstoffatomen, die ein oder mehrere kondensierte oder verbrückte Ringe aufweisen können, bevorzugt einen 8- bis 10-gliedrigen monocyclischen oder 12- bis 15-gliedrigen bicyclischen Ring. Sofern nicht anders angegeben, kann der Cycloalkinyl-Ring an irgendeinem Kohlenstoff verknüpft sein, was in einer stabilen Struktur resultiert, und, wenn substituiert, kann an irgendeinem geeigneten Kohlenstoffatom substituiert sein, was in einer stabilen Struktur resultiert. Beispielhafte Cycloalkinylgruppen umfassen Cyclooctinyl, Cyclononinyl, Cyclodecinyl, 2-Methylcyclooctinyl und dergleichen.
  • Die Begriffe "Cycloalkylen" oder "Cycloalkylengruppe" bedeuten einen stabilen gesättigten aliphatischen 3- bis 15-gliedrigen monocyclischen oder polycyclischen zweiwertigen Rest, bestehend nur aus Kohlenstoff- und Wasserstoffatomen, die ein oder mehrere kondensierte oder verbrückte Ringe aufweisen können, bevorzugt einen 5- bis 7-gliedrigen monocyclischen oder 7- bis 10-gliedrigen bicyclischen Ring. Sofern nicht anders angegeben, kann der Cycloalkyl-Ring an irgendeinem Kohlenstoff verknüpft sein, was in einer stabilen Struktur resultiert, und, wenn substituiert, kann dieser an irgendeinem geeigneten Kohlenstoffatom substituiert sein, was in einer stabilen Struktur resultiert. Beispielhafte Cycloalkylengruppen umfassen Cyclopentylen und dergleichen.
  • Die Begriffe "Cycloalkenylen" oder "Cycloalkenylengruppe" bedeuten einen stabilen aliphatischen 5- bis 15-gliedrigen monocyclischen oder polycyclischen zweiwertigen Rest, mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung und bestehend nur aus Kohlenstoff- und Wasserstoffatomen, die ein oder mehrere kondensierte oder verbrückte Ringe aufweisen können, bevorzugt einen 5- bis 7-gliedrigen monocyclischen oder 7- bis 10-gliedrigen bicyclischen Ring. Sofern nicht anders angegeben, kann der Cycloalkenylen-Ring an irgendeinem Kohlenstoff verknüpft sein, was in einer stabilen Struktur resultiert, und, wenn substituiert, kann dieser an irgendeinem geeigneten Kohlenstoffatom substituiert sein, was in einer stabilen Struktur resultiert. Beispielhafte Cycloalkenylengruppen umfassen Cyclopentenylen, Cyclohexenylen, Cycloheptenylen, Cyclooctenylen, Cyclononenylen, Cyclodecenylen, Norbornenylen, 2-Methylcyclopentenylen, 2-Methylcyclooctenylen und dergleichen.
  • Die Begriffe "Cycloalkinylen" oder "Cycloalkinylengruppe" bedeuten einen stabilen aliphatischen 8- bis 15-gliedrigen monocyclischen oder polycyclischen zweiwertigen Rest, mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung und bestehend nur aus Kohlenstoff- und Wasserstoffatomen, die ein oder mehrere kondensierte oder verbrückte Ringe aufweisen können, bevorzugt einen 8- bis 10-gliedrigen monocyclischen oder 12- bis 15-gliedrigen bicyclischen Ring. Sofern nicht anders angegeben, kann der Cycloalkinylen-Ring an irgendeinem Kohlenstoff verknüpft sein, was in einer stabilen Struktur resultiert, und, wenn substituiert, kann dieser an irgendeinem geeigneten Kohlenstoffatom substituiert sein, was in einer stabilen Struktur resultiert. Beispielhafte Cycloalkinylengruppen umfassen Cyclooctinylen, Cyclononinylen, Cyclodecinylen, 2-Methylcyclooctinylen und dergleichen.
  • Die Begriffe "Aryl" oder "Arylgruppe" bedeuten einen aromatischen carbocyclischen einwertigen oder zweiwertigen Rest aus 6 bis 14 Kohlenstoffatomen mit einem einzelnen Ring (z.B. Phenyl oder Phenylen) oder multiplen kondensierten Ringen (z.B. Naphthyl oder Anthranyl). Sofern nicht anders angegeben, kann der Aryl-Ring an irgendeinem geeigneten Kohlenstoffatom verknüpft sein, was in einer stabilen Struktur resultiert, und, wenn substituiert, kann dieser an irgendeinem geeigneten Kohlenstoffatom subsituiert sein, was in einer stabilen Struktur resultiert. Beispielhafte Arylgruppen umfassen Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl, Indanyl, Indenyl, Biphenyl und dergleichen. Es kann abgekürzt sein mit "Ar".
  • Die Begriffe "Heteroaryl" oder "Heteroarylgruppe" bedeuten einen stabilen aromatischen 5- bis 14-gliedrigen, monocyclischen oder polycyclischen einwertigen oder zweiwertigen Rest, der ein oder mehrere kondensierte oder verbrückte Ringe aufweisen kann, bevorzugt einen 5- bis 7-gliedrigen monocyclischen oder 7- bis 10-gliedrigen bicyclischen Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen im Ring (in den Ringen), unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, worin jedes Schwefelheteroatom gegebenenfalls oxidiert sein kann und jedes Stickstoffheteroatom gegebenenfalls oxidiert oder quaterni siert sein kann. Sofern nicht anders angegeben, kann der Heteroaryl-Ring an irgendeinem geeigneten Heteroatom oder Kohlenstoffatom verknüpft sein, was in einer stabilen Struktur resultiert, und, wenn substituiert, kann dieser an irgendeinem geeigneten Heteroatom oder Kohlenstoffatom substituiert sein, was in einer stabilen Struktur resultiert. Beispielhafte und bevorzugte Heteroaryle umfassen Furanyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiadiazolyl, Pyridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Indolizinyl, Azaindolizinyl, Indolyl, Azaindolyl, Diazaindolyl, Dihydroindolyl, Dihydroazaindolyl, Isoindolyl, Azaisoindolyl, Benzofuranyl, Furanopyridinyl, Furanopyrimidinyl, Furanopyrazinyl, Furanopyridazinyl, Dihydrobenzofuranyl, Dihydrofuranopyridinyl, Dihydrofuranopyrimidinyl, Benzothionyl, Thienopyridinyl, Thienopyrimidinyl, Thienopyrazinyl, Thienopyridazinyl, Dihydrobenzothienyl, Dihydrothienopyridinyl, Dihydrothienopyrimidinyl, Indazolyl, Azaindazolyl, Diazaindazolyl, Benzimidazolyl, Imidazopyridinyl, Benzthiazolyl, Thiazolopyridinyl, Thiazolopyrimidinyl, Benzoxazolyl, Oxazolopyridinyl, Oxazolopyrimidinyl, Benzisoxazolyl, Purinyl, Chromanyl, Azachromanyl, Chinolizinyl, Chinolinyl, Dihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Isochinolinyl, Dihydroisochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Cinnolinyl, Azacinnolinyl, Phthalazinyl, Azaphthalazinyl, Chinazolinyl, Azachinazolinyl, Chinoxalinyl, Azachinoxalinyl, Naphthyridinyl, Dihydronaphthyridinyl, Tetrahydronaphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Acridinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl und Phenoxazinyl und dergleichen.
  • Die Begriffe "Heterocyclus", "heterocyclische Gruppe", "Heterocyclyl" oder Heterocyclylgruppe" bedeuten einen stabilen nicht-aromatischen 5- bis 14-gliedrigen monocyclischen oder polycyclischen einwertigen oder zweiwertigen Ring, der ein oder mehrere kondensierte oder verbrückte Ringe aufweisen kann, bevorzugt einen 5- bis 7-gliedrigen monocyclischen oder 7- bis 10-gliedrigen bicyclischen Ring mit 1 bis 3 Heteroatomen im Ring (in den Ringen), unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, worin jedes Schwefelheteroatom gegebenenfalls oxidiert sein kann, und jedes Stickstoffheteroatom gegebenenfalls oxidiert oder quaternisiert sein kann. Sofern nicht anders angegeben, kann der Heterocyclyl-Ring an irgendeinem geeigneten Heteroatom oder Kohlenstoffatom verknüpft sein, was in einer stabilen Struktur resultiert, und, wenn substituiert, kann dieser an irgendeinem geeigneten Heteroatom oder Kohlenstoffatom substituiert sein, was in einer stabilen Struktur resultiert. Beispielhafte und bevorzugte Heterocyclen umfassen Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, Tetrahydrofuranyl, Hexahydropyrimidinyl, Hexahydropyridazinyl und dergleichen.
  • Der Begriff "Verbindungen der Erfindung" und äquivalente Ausdrücke sollen bedeuten, dass sie Verbindungen der Formel (I), wie hier beschrieben, umfassen, einschließ lich den Tautomeren, den Propharmaka, den Salzen, insbesondere pharmazeutisch annehmbaren Salzen und den Solvaten und Hydraten hiervon, wo es der Kontext erlaubt. Im Allgemeinen und bevorzugt werden die Verbindungen der Erfindung und die Formeln, die die Verbindungen der Erfindung bezeichnen, so verstanden, dass sie nur die stabilen Verbindungen hiervon umfassen, und instabile Verbindungen ausschließen, selbst wenn eine instabile Verbindung als wörtlich umfasst durch die Verbindungsformel angesehen werden könnte. In ähnlicher Weise werden Bezüge auf Zwischenprodukte, ob sie an sich beansprucht sind oder nicht, so verstanden, dass sie deren Salze und Solvate umfassen, wo dies der Kontext erlaubt. Aus Gründen der Klarheit werden manchmal spezielle Beispiele im Text angegeben, wenn der Kontext dies erlaubt, aber diese Beispiele sind rein veranschaulichend, und es ist nicht beabsichtigt, andere Beispiele auszuschließen, wenn dies der Kontext erlaubt.
  • Die Begriffe "gegebenenfalls" oder "optional" bedeuten, dass die nachfolgend beschriebenen Ereignisse oder Umstände auftreten können oder nicht, und dass die Beschreibung Beispiele umfasst, wo die Ereignisse oder Umstände auftreten, und Beispiele, in denen dies nicht der Fall ist. Beispielsweise bedeuten "gegebenenfalls substituiertes Aryl", dass der Aryl-Rest substituiert sein kann oder nicht, und dass die Beschreibung sowohl substituierte Aryl-Reste als auch Aryl-Reste ohne Substitution umfasst.
  • Die Begriffe "stabile Verbindung" oder "stabile Struktur" bedeuten eine Verbindung, die ausreichend robust ist, um die Isolation auf einen verwendbaren Reinheitsgrad aus einer Reaktionsmischung und Formulierung in ein effizientes therapeutisches oder diagnostisches Mittel überlebt. Beispielsweise ist eine Verbindung, die eine "schaukelnde Valenz" aufweisen würde oder ein Carbanion, keine Verbindung, die von der Erfindung erwogen wird.
  • Der Begriff "substituiert" bedeutet, dass irgendein oder mehrere Wasserstoffe an einem Atom oder einer Gruppe oder Gruppierung, ob speziell bezeichnet oder nicht, mit einer Auswahl aus angegebenen Substituentengruppen ersetzt ist, vorausgesetzt, dass die normale Valenz des Atoms nicht überschritten wird, und dass die Substitution in einer stabilen Verbindung resultiert. Wenn eine Bindung zu einem Substituenten gezeigt ist, dass sie die Bindungsverbindung zweier Atome in einem Ring kreuzt, dann kann ein derartiger Substituent an irgendein Atom am Ring gebunden sein. Wenn ein Substituent ohne Angabe des Atoms, über das ein derartiger Substituent an den Rest der Verbindung gebunden ist, angegeben ist, dann kann ein derartiger Substituent über irgendein Atom in einem derartigen Substituenten gebunden sein. Wenn beispielsweise der Substituent Piperazinyl, Piperidinyl oder Tetrazolyl ist, sofern nicht anders angegeben, kann eine derartige Piperazinyl-, Piperidinyl- oder Tetrazolylgruppe an den Rest der Verbindung der Erfindung über irgendein Atom in einer derartigen Piperazinyl-, Piperidinyl- oder Tetra zolylgruppe gebunden sein. Wenn im Allgemeinen irgendein Subsituent oder eine Gruppe mehr als einmal in irgendeinem Bestandteil oder einer Verbindung auftritt, ist deren Definition bei jedem Auftreten unabhängig von deren Definition bei jedem anderen Auftreten. Wenn somit beispielsweise eine Gruppe mit 0 bis 2 R5 substituiert gezeigt ist, dann ist eine derartige Gruppe gegebenenfalls mit bis zu 2 R5-Gruppen substituiert, und R5 wird bei jedem Auftreten aus der definierten Liste von möglichen R5 unabhängig ausgewählt. Derartige Kombinationen von Substituenten und/oder Variablen sind jedoch nur zulässig, wenn derartige Kombinationen in stabilen Verbindungen resultieren.
  • In einer spezifischen Ausführungsform bedeutet der Begriff "etwa" oder "ungefähr" innerhalb 20%, bevorzugt innerhalb 10% und noch bevorzugter innerhalb 5% eines vorgegebenen Werts oder Bereichs.
  • Die Ausbeute jeder der hier beschriebenen Reaktionen wird als ein Prozentwert der theoretischen Ausbeute ausgedrückt.
  • B. Begriffe und Konventionen für Salz, Propharmakon, Derivat und Solvat
  • Die Begriffe "Propharmakon" oder "Propharmakon-Derivat" bedeuten ein kovalent gebundenes Derivat oder einen Träger der Stammverbindung oder aktiven Arzneimittelsubstanz, das/der mindestens zu einem Teil einer Biotransformation unterliegt, bevor diese pharmakologische Wirkung(en) zeigt. Im Allgemeinen haben derartige Propharmaka metabolisch spaltbare Gruppen und werden schnell in vivo transformiert, um die Stammverbindung beispielsweise durch Hydrolyse im Blut zu ergeben, und umfassen im Allgemeinen Ester und Amid-Analoge der Stammverbindungen. Das Propharmakon wird mit dem Ziel der verbesserten chemischen Stabilität, verbesserten Patientakzeptanz und Verträglichkeit, verbesserten Bioverfügbarkeit, verlängerten Wirkungsdauer, verbesserten Organselektivität, verbesserten Formulierung (z.B. erhöhte Wasserlöslichkeit) und/oder verringerten Nebenwirkungen (z.B. Toxizität) formuliert.
  • Im Allgemeinen haben die Propharmaka an sich schwache oder keine biologische Aktivität und sind unter herkömmlichen Bedingungen stabil. Propharmaka können ohne Weiteres aus den Stammverbindungen unter Verwendung von im Stand der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden, wie jenen, beschrieben in A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard (Hg.), Gordon & Breach, 1991, insbesondere Kapitel 5: "Design and Applications of Prodrugs"; Design of Prodrugs, H. Bundgaard (Hg.), Elsevier, 1985; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K.B. Sloan (Hg.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widder et al. (Hg.), Bd. 42, Academic Press, 1985, insbesondere S. 309-396; Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5. Ausgabe, M. Wolff (Hg.), John Wiley & Sons, 1995, insbesondere Bd. 1, und S. 172-178 und S. 949-982; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi und V. Stella (Hg.), Am. Chem. Soc., 1975; und Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche (Hg.), Elsevier, 1987.
  • Der Begriff "pharmazeutisch annehmbares Propharmakon", wie hier verwendet, bedeutet ein Propharmakon einer Verbindung der Erfindung, die innerhalb des Umfangs einer stimmigen medizinischen Beurteilung zur Verwendung in Kontakt mit Gewebe von Menschen und niederen Tieren ohne übermäßige Toxizität, Reizung, allergische Reaktion und dergleichen geeignet ist, mit vernünftigem Nutzen/Risikoverhältnis im Einklang steht und für ihre beabsichtigte Verwendung effektiv ist, genauso wie zwitterionische Formen, wo möglich.
  • Der Begriff "Salz" bedeutet eine ionische Form der Stammverbindung oder das Produkt der Reaktion zwischen der Stammverbindung mit einer geeigneten Säure oder Base, um das Säuresalz oder Basensalz der Stammverbindung herzustellen. Salze der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können aus den, die eine basische oder saure Gruppierung enthalten, durch herkömmliche chemische Verfahren Stammverbindungen synthetisiert werden. Im Allgemeinen werden die Salze durch Umsetzen der freien basischen oder sauren Stammverbindung mit stöchiometrischen Mengen oder mit einem Überschuss der gewünschten salzbildenden anorganischen oder organischen Säure oder Base in einem geeigneten Lösungsmittel oder verschiedenartigen Kombinationen von Lösungsmitteln hergestellt.
  • Der Begriff "pharmazeutisch annehmbares bzw. akzeptables Salz" bedeutet ein Salz einer Verbindung der Erfindung, die im Umfang einer stimmigen medizinischen Beurteilung zur Verwendung in Kontakt mit dem Gewebe von Menschen und niederen Tieren ohne unmäßige Toxizität, Reizung, allergische Reaktion und dergleichen geeignet ist, mit einem vernünftigen Nutzen/Risikoverhältnis im Einklang steht, im Allgemeinen wasser- oder öllöslich oder dispergierbar ist und für ihren beabsichtigte Verwendung effektiv ist. Der Begriff umfasst pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze und pharmazeutisch annehmbare Basenadditionssalze. Da die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sowohl in freier Basen- als auch Salzform in der Praxis verwendbar sind, läuft die Verwendung der Salzform auf die Verwendung der Basenform hinaus. Listen von geeigneten Salzen werden z.B. in S. M. Birge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, S. 1-19, gefunden.
  • Der Begriff "pharmazeutisch annehmbares bzw. akzeptables Säureadditionssalz" bedeutet jene Salze, die die biologische Wirksamkeit und Eigenschaften der freien Basen behalten und die nicht biologisch oder in anderer Weise unerwünscht sind, gebildet mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen, und organischen Säuren, wie Essigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure, Adipinsäure, Alginsäure, Ascorbinsäure, Aspartinsäure, Benzolsulfonsäure, Benzoesäure, 2-Acetoxybenzoe säure, Buttersäure, Camphersäure, Camphersulfonsäure, Zimtsäure, Citronensäure, Digluconsäure, Ethansulfonsäure, Glutaminsäure, Glykolsäure, Glycerophosphorsäure, Hemischwefelsäure, Heptansäure, Hexansäure, Ameisensäure, Fumarsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure (Isethionsäure), Milchsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Äpfelsäure, Malonsäure, Mandelsäure, Mesitylensulfonsäure, Methansulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, Nicotinsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure, Oxalsäure, Pamoasäure, Pektinsäure, Phenylessigsäure, 3-Phenylpropionsäure, Picrinsäure, Pivalinsäure, Propionsäure, Pyruvinsäure, Salicylsäure, Stearinsäure, Bernsteinsäure, Sulfanilinsäure, Weinsäure, p-Toluol-sulfonsäure, Undecansäure und dergleichen.
  • Der Begriff "pharmazeutisch annehmbares bzw. akzeptables Basenadditionssalz" bedeutet jene Salze, die die biologische Wirksamkeit und Eigenschaften der freien Säuren behalten, und die nicht biologisch oder in anderer Weise unerwünscht sind, mit anorganischen Basen gebildet werden, wie Ammoniak oder Hydroxid, Carbonat oder Bicarbonat von Ammonium, oder einem Metallkation, wie Natrium, Kalium, Lithium, Calcium, Magnesium, Eisen, Zink, Kupfer, Mangan, Aluminium und dergleichen. Besonders bevorzugt sind die Ammonium-, Kalium-, Natrium-, Calcium- und Magnesiumsalze. Salze, abgeleitet aus pharmazeutisch annehmbaren organischen nicht-toxischen Basen umfassen Salze von primären, sekundären und tertiären Aminen, quaternäre Ammoniumverbindungen, substituierte Amine, einschließlich natürlich auftretende substituierte Amine, cyclische Amine und basische Ionenaustauschharze, wie Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Isopropylamin, Tripropylamin, Tributylamin, Ethanolamin, Diethanolamin, 2-Dimethylaminoethanol, 2-Diethylaminoethanol, Dicyclohexylamin, Lysin, Arginin, Histidin, Koffein, Hydrabamin, Cholin, Betain, Ethylendiamin, Glucosamin, Methylglucamin, Thiobromin, Purine, Piperazin, Piperidin, N-Ethylpiperidin, Tetramethylammoniumverbindungen, Tetraethylammoniumverbindungen, Pyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Dicyclohexylamin, Dibenzylamin, N,N-Dibenzylphenethylamin, 1-Ephenamin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Polyaminharze und dergleichen. Besonders bevorzugte organische nicht-toxische Basen sind Isopropylamin, Diethylamin, Ethanolamin, Trimethylamin, Dicyclohexylamin, Cholin und Koffein.
  • Der Begriff "Solvat" bedeutet eine physikalische Assoziation einer Verbindung mit ein oder mehreren Lösungsmittelmolekülen oder einen Komplex von variabler Stöchiometrie, gebildet durch einen löslichen Bestandteil (beispielsweise einer Verbindung der Formel (I)) und einem Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, Ethanol oder Essigsäure. Diese physikalische Assoziation kann variierende Grade von ionischen und kovalenten Bindungen umfassen, einschließlich einer Wasserstoffbindung. In bestimmten Fällen kann man das Solvat isolieren, beispielsweise wenn ein oder mehrere Lösungsmittelmoleküle in das Kristallgitter des kristallinen Feststoffs einbezogen werden. Im Allgemeinen stören die ausgewählten Lösungsmittel die biologische Aktivität des löslichen Bestandteils nicht. Solvate umfassen sowohl Lösungsphasen als auch isolierbare Solvate. Repräsentative Solvate umfassen Hydrate, Ethanolate, Methanolate und dergleichen.
  • Der Begriff "Hydrat" bedeutet ein Solvat, worin das (die) Lösungsmittelmolekül(e) H2O ist (sind).
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, wie nachfolgend diskutiert, umfassen die freie Base oder Säure hiervon, deren Salze, Solvate und Propharmaka und können oxidierte Schwefelatome oder quaternisierte Stickstoffatome in ihrer Struktur umfassen, obwohl nicht explizit angegeben oder gezeigt, insbesondere die pharmazeutisch annehmbaren Formen hiervon. Derartige Formen, insbesondere die pharmazeutisch annehmbaren Formen, sollen von den angefügten Ansprüchen umfasst sein.
  • C. Begriffe und Konventionen für Isomer
  • Der Begriff "Isomer" bedeutet Verbindungen mit derselben Anzahl und Art von Atomen und daher demselben Molekulargewicht, die sich aber hinsichtlich der Anordnung oder der Konfiguration der Atome im Raum unterscheiden. Der Begriff umfasst Stereoisomere und geometrische Isomere.
  • Der Begriff "Stereoisomer" bedeutet ein stabiles Isomer, das mindestens ein chirales Atom oder begrenzte Rotation, das zu senkrechten dissymmetrischen Ebenen führt (z.B. bestimmte Biphenyle, Allene und Spiroverbindungen), aufweist und kann planar polarisiertes Licht drehen. Weil die asymmetrischen Zentren und eine andere chemische Struktur in den Verbindungen der Erfindung existieren, die optische Isomerie hervorrufen können, zieht die Erfindung Stereoisomere und Mischungen hiervon in Betracht. Die Verbindungen der Erfindung und ihre Salze umfassen asymmetrische Kohlenstoffatome und können daher als einzelne Stereoisomere, Racemate und als Mischung von Enantiomeren und Diastereomeren vorliegen. Typischerweise werden derartige Verbindungen als ein racemisches Gemisch hergestellt. Wenn gewünscht, können jedoch derartige Verbindungen als reine optische Isomere, d.h. als einzelne Enantiomere oder Diastereomere oder als Stereoisomer-angereicherte Mischung, hergestellt oder isoliert werden. Individuelle Stereoisomere der Verbindungen werden durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsmaterialien, enthaltend die gewünschten chiralen Zentren, oder durch Herstellung von Mischungen von enantiomeren Produkten, gefolgt von Trennung, wie Umwandlung zu einer Mischung aus Diastereomeren, gefolgt von Trennung oder Umkristallisation, chromatographischen Techniken, der Verwendung von chiralen Trennungsmitteln oder direkter Trennung der Enantiomeren auf chiralen chromatographischen Säulen, hergestellt werden. Ausgangsverbindungen von spezieller Stereochemie sind entweder kommerziell erhältlich oder können durch die nachfolgend beschriebenen Verfahren hergestellt und durch im Stand der Technik gut bekannte Techniken getrennt werden.
  • Der Begriff "Enantiomere" bedeutet ein Paar von optischen Isomeren, die nicht übereinander legbare Spiegelbilder voneinander darstellen.
  • Die Begriffe "Diastereoisomere" oder "Diastereomere" bedeuten Stereoisomere, die keine Spiegelbilder voneinander darstellen.
  • Die Begriffe "racemische Mischung" oder "Racemat" bedeuten eine Mischung, enthaltend gleiche Teile der einzelnen Enantiomeren.
  • Der Begriff "nicht-racemische Mischung" bedeutet eine Mischung, enthaltend nicht gleiche Teile von einzelnen Enantiomeren.
  • Der Begriff "geometrisches Isomer" bedeutet ein stabiles Isomer, das aus einem verringerten Rotationsfreiheitsgrad um Doppelbindungen (z.B. cis-2-Buten und trans-2-Buten) oder einer cyclischen Struktur (z.B. cis-1,3-Dichlorcyclobutan und trans-1,3-Dichlorcyclobutan) resultiert. Da Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen (olefinisch), C=N-Doppelbindungen, cyclische Strukturen und dergleichen in den Verbindungen der Erfindung vorliegen können, zieht die Erfindung jedes der verschiedenen stabilen geometrischen Isomeren und Mischungen hiervon, resultierend aus der Anordnung von Substituenten um diese Doppelbindungen und in diesen cyclischen Strukturen, in Betracht. Die Substituenten und Isomeren werden unter Verwendung der cis/trans-Konvention oder unter Verwendung des E- oder Z-Systems bezeichnet, worin der Begriff "E" Substituenten höherer Ordnung auf entgegengesetzten Seiten der Doppelbindung bedeutet, und der Begriff "Z" Substituenten höherer Ordnung auf derselben Seite der Doppelbindung bedeutet. Eine tiefgehende Diskussion der E- und Z-Isomerie wird in J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4. Ausgabe, John Wiley & Sons, 1992, bereitgestellt. Einige der nachfolgenden Beispiele zeigen einzelne E-Isomere, einzelne Z-Isomere und Mischungen von E/Z-Isomeren. Die Bestimmung der E- und Z-Isomeren kann durch analytische Verfahren, wie Röntgenkristallographie, 1H-NMR und 13C-NMR durchgeführt werden.
  • Einige der Verbindungen der Erfindung können in mehr als einer tautomeren Form vorliegen. Wie oben erwähnt, umfassen die Verbindungen der Erfindung sämtliche derartige Tautomeren.
  • Im Allgemeinen sind sämtliche tautomeren Formen und isomeren Formen und Mischungen, ob einzelne geometrische Isomeren oder optische Isomeren oder racemische oder nicht-racemische Mischungen, einer chemischen Struktur oder Verbindung beabsichtigt, außer die spezifische Stereochemie oder isomere Form wird in Verbindungsnamen oder der Struktur speziell angegeben.
  • D. Begriffe und Konventionen für die pharmazeutische Verabreichung, Diagnose und Behandlung
  • Der Begriff "Patient" umfasst sowohl menschliche als auch nicht-menschliche Säuger.
  • Der Begriff "wirksame Menge" bedeutet eine Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, die in dem Kontext, indem sie verabreicht oder verwendet wird, ausreichend ist, um den gewünschten Effekt bzw. die gewünschte Wirkung oder das gewünschte Ergebnis zu erreichen. Abhängig vom Kontext kann der Begriff wirksame Menge eine pharmazeutisch wirksame Menge oder eine diagnostisch wirksame Menge umfassen oder synonym hiermit sein.
  • Die Begriffe "pharmazeutisch wirksame Menge" oder "therapeutisch wirksame Menge" bedeuten eine Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, die, wenn einem Patienten mit Bedarf hierfür verabreicht, ausreichend ist, um Behandlung für Krankheitszustände, Bedingungen oder Störungen durchzuführen, für die die Verbindung Gebräuchlichkeit aufweist. Eine derartige Menge würde ausreichend sein, die biologische oder medizinische Reaktion eines Gewebes, Systems oder Patienten auszulösen, die von einem Forscher oder Arzt gesucht wird. Die Menge eine erfindungsgemäßen Verbindung, die eine therapeutisch wirksame Menge bildet, variiert abhängig von derartigen Faktoren, wie der Verbindung und deren biologische Aktivität, der zur Verabreichung eingesetzten Zusammensetzung, der Verabreichungszeit, dem Verabreichungsweg, der Art der Ausscheidung der Verbindung, der Dauer der Behandlung, dem Typ des Krankheitszustands oder der Störung, die behandelt wird, und deren Schwere, in Kombination mit oder gleichzeitig mit den Verbindungen der Erfindung verwendete Arzneimittel und dem Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht und Kost des Patienten. Eine derartige therapeutische wirksame Menge kann routinemäßig durch einen Fachmann im Stand der Technik mit Hinblick auf sein eigenes Wissen, den Stand der Technik und diese Offenbarung festgelegt werden.
  • Der Begriff "diagnostisch wirksame Menge" bedeutet eine Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, die, wenn in einem diagnostischen Verfahren, Gerät oder Test verwendet, ausreichend ist, um den gewünschten diagnostischen Effekt bzw. Linderung oder die gewünschte biologische Aktivität, die für das diagnostische Verfahren, Gerät oder Test notwendig ist, zu erreichen. Eine derartige Menge wäre ausreichend, die biologische oder medizinische Reaktion in einem diagnostischen Verfahren, Gerät oder Test auszulösen, das in einem Patienten eine biologische oder medizinische Reaktion umfasst, oder in einem in vitro- oder in vivo-Gewebe oder System, das durch einen Forscher oder Arzt untersucht wird. Die Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, die eine diagnostisch wirksame Menge bildet, variiert abhängig von derartigen Faktoren, wie der Verbindung und deren biologischer Aktivität, dem diagnostischen Verfahren, Gerät oder verwendeten Test, der für die Verabreichung verwendeten Zusammensetzung, der Verabreichungszeit, dem Verabreichungsweg, der Ausscheidungsrate der Verbindung, der Verabreichungsdauer, in Kombination mit oder gleichzeitig mit den Verbindungen der Erfindung verwendete Arzneimittel und andere Verbindungen, und wenn ein Patient Gegenstand der diagnostischen Verabreichung ist, dessen Alter, Körpergewicht, allgemeiner Gesundheitszustand, Geschlecht und Kost des Patienten. Eine derartige diagnostisch wirksame Menge kann routinemäßig durch einen Fachmann im Stand der Technik im Hinblick auf sein eigenes Wissen, den Stand der Technik und diese Offenbarung festgelegt werden.
  • Der Begriff "moduliert" bedeutet die Fähigkeit einer Verbindung, die Funktion des Glucocorticoid-Rezeptors durch beispielsweise Binden hieran und Stimulieren oder Inhibieren der funktionellen Reaktionen des Glucocorticoid-Rezeptor zu ändern.
  • Der Begriff "Modulator" im Zusammenhang der beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen bedeutet eine Verbindung, die die Glucocorticoid-Rezeptorfunktion moduliert. Als solche umfassen Modulatoren, sind aber nicht beschränkt auf Agonisten, partielle Agonisten, Antagonisten und partielle Antagonisten.
  • Der Begriff "Agonist" im Kontext der beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen bedeutet eine Verbindung, die, wenn an den Glucocorticoid-Rezeptor gebunden, die Glucocorticoid-Rezeptorfunktion verstärkt oder erhöht. Als solche umfassen Agonisten partielle Agonisten und vollständige Agonisten.
  • Der Begriff "vollständiger Agonist" im Kontext der beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen bedeutet eine Verbindung, die die maximale stimulatorische Reaktion des Glucocorticoid-Rezeptors hervorruft, selbst wenn wenige (unbesetzte) Glucocorticoid-Rezeptoren vorliegen.
  • Der Begriff "partieller Agonist" im Kontext der beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen bedeutet eine Verbindung, die nicht in der Lage ist, die maximale stimulatorische Reaktion vom Glucocorticoid-Rezeptor hervorzurufen, selbst bei Konzentrationen, die ausreichen, die vorliegenden Glucocorticoid-Rezeptoren zu sättigen.
  • Der Begriff "Antagonist" im Kontext der beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen bedeutet eine Verbindung, die die Glucocorticoid-Rezeptorfunktion direkt oder indirekt inhibiert oder unterdrückt. Als solche umfassen Antagonisten partielle Antagonisten und vollständige Antagonisten.
  • Der Begriff "vollständiger Antagonist" im Kontext der beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen bedeutet eine Verbindung, die die maximale inhibitorische Reaktion vom Glucocorticoid-Rezeptor hervorruft, selbst wenn wenige (unbesetzte) Glucocorticoid-Rezeptoren vorliegen.
  • Der Begriff "partieller Antagonist" im Kontext der beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen bedeutet eine Verbindung, die nicht in der Lage ist, die maximale inhibitorische Reaktion vom Glucocorticoid-Rezeptor hervorzurufen, selbst bei Konzentrationen, die ausreichend sind, die vorliegenden Glucocorticoid-Rezeptoren zu sättigen.
  • Die Begriffe "Behandeln" oder "Behandlung" bedeuten Behandlung eines Krankheitszustands eines Patienten und umfasst:
    • (i) Verhindern des Auftretens des Krankheitszustands in einem Patienten, insbesondere wenn ein derartiger Patient genetisch oder in anderer Weise prädisponiert für den Krankheitszustand ist, aber noch nicht diagnostiziert wurde, dass er diesen hat;
    • (ii) Inhibieren oder Lindern des Krankheitszustands in einem Patienten, d.h. Anhalten oder Verlangsamen dessen Entwicklung oder
    • (iii) Erleichtern des Krankheitszustands in einem Patienten, d.h. Verursachung von Repression oder Heilung des Krankheitszustands.
  • Allgemeine Syntheseverfahren
  • Die Erfindung liefert ebenfalls Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I). In sämtlichen Schemata, sofern nicht anders angegeben, sollen R1 bis R6 in den nachfolgenden Formeln die Bedeutung von R1 bis R6 in der Formel (I) der oben beschriebenen Erfindung haben. In den Zubereitungen der Verbindungen der Erfindung verwendete Zwischenverbindungen sind entweder kommerziell erhältlich oder ohne weiteres durch dem Fachmann im Stand der Technik bekannte Verfahren herzustellen.
  • Optimale Reaktionsbedingungen und Reaktionszeiten können abhängig von den verwendeten speziellen Reaktanten variieren. Sofern nicht anders angegeben, können Lösungsmittel, Temperaturen, Drücke und andere Reaktionsbedingungen ohne weiteres vom Fachmann im Stand der Technik ausgewählt werden. Spezifische Verfahren werden im Abschnitt der Synthesebeispiele bereitgestellt. Typischerweise kann der Reaktionsfortschritt durch Dünnschichtchromatographie (DC), wenn gewünscht, überwacht werden, und Zwischenprodukte und Produkte können durch Chromatographie auf Silikagel und/oder Umkristallisation gereinigt werden.
  • Verbindungen der Formel (I), worin R4 C=O ist, können durch das in Schema I dargestellte Verfahren hergestellt werden.
  • Figure 00540001
    Schema I
  • Gemäß dieses Verfahrens setzt man einen Oxalatester, bevorzugte Diethyloxalat, mit einem Alkylmagnesiumhalogenid, wie einem Alkylmagnesiumbromid, das R1, R2 und R3 (II) trägt, um. Derartige Alkylmagnesiumhalogenide oder Grignard-Reagentien sind im Stand der Technik wohlbekannt und können ohne weiteres durch Umsetzen der entsprechenden Alkylhalogenide mit Magnesiummetall in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Ether oder THF, unter wasserfreien Bedingungen hergestellt werden. Der resultierende Ketoester (III) wird hydrolysiert, beispielsweise durch Kochen unter Rückfluss mit einer wässerigen Base, wie Kaliumhydroxid, mit einem geeigneten Co-Lösungsmittel, wie Methanol. Die resultierende Ketosäure (IV) kann mit einem Amin, das R6 trägt, unter Standardkopplungsbedingungen, die im Stand der Technik gut bekannt sind, gekoppelt werden (siehe beispielsweise M. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis (Springer-Verlag: 1984). Beispielsweise kann man die Carbonsäure in ein Säurechlorid mit einem Aktivierungsmittel, wie Thionylchlorid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylacetamid, gefolgt durch Umsetzen des Säurechlorids mit R6NH2 umwandeln. Das resultierende Ketoamid (V) wird dann mit einem geeigneten organometallischen Reagens R5M, worin M Li oder MgX darstellt, und X Cl, Br oder I ist, umgesetzt, d.h. einem Organolithiumreagens oder Alkylmagnesiumhalogenid, das R5 trägt, um die gewünschte Verbindung der Formel (I) herzustellen, worin R4 C=O darstellt.
  • Ein alternativer Ansatz, der verwendet werden kann, um die im obigen Schema verwendete Ketoester-Zwischenverbindung zu erhalten, ist in Schema II dargestellt.
  • Figure 00550001
    Schema II
  • Nach diesem Verfahren wird ein Arylbromid (R1Br) mit einem organometallischen Reagens, wie n-Butyllithium, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie THF, bevorzugt bei –78°C, umgesetzt. Das resultierende Anion wird mit einem Keton, das R2 und R3 trägt, umgesetzt, um einen Alkohol, der R1, R2 und R3 (VI) trägt, zu ergeben. Dieser Alkohol wird mit einem Silylenolether, abgeleitet von Ethylpyruvat, in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie Zinntetrachlorid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, bei etwa –78 bis –50°C, umgesetzt, um das Ketoester-Zwischenprodukt, das R1, R2 und R3 (III) trägt, bereitzustellen. Die Herstellung der Silylenolether ist im Stand der Technik bekannt, beispielsweise kann Ethylpyruvat mit Trimethylsilyltrifluormethylsulfonat in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, umgesetzt werden.
  • Verbindungen der Formel (I), worin R4 CH2 darstellt, können durch das in Schema III dargestellte Verfahren hergestellt werden.
  • Figure 00560001
    Schema III
  • Gemäß dieses Verfahrens wird Aryl- oder Heteroarylbromid R1Br mit einem organometallischen Reagens, wie n-Butyllithium, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie THF, bei etwa –78°C behandelt. Das resultierende Anion unterliegt einer Addition zu einem Methylvinylketon, das R2 und R3 (VII) trägt, beispielsweise durch Behandlung mit Kupferiodid, in Dimethylsulfid, gefolgt von Chlortrimethylsilan und dann dem Keton. Das resultierende Methylketon (VIII) wird durch Behandlung mit einem geeigneten Bromierungsmittel, wie Benzyltrimethylammoniumtribromid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, bromiert. Das resultierende Bromketon (IX) wird mit einem Amin, das R6 trägt, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril, bei einer Temperatur von etwa Raum- bis etwa Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, umgesetzt, um das entsprechende Aminoketon (X) bereitzustellen. Die Behandlung des resultierenden Aminoketons (X) mit einem geeigneten organometallischen Reagens R5M, worin M Li oder MgX darstellt, und X Cl, Br oder I ist, d.h. ein Organolithiumreagens oder Alkylmagnesiumhalogenid, das R5 trägt, erzeugt die gewünschte Verbindung der Formel (I), worin R4 CH2 darstellt.
  • Damit diese Erfindung noch vollständiger verstanden wird, sind die nachfolgenden Beispiele dargestellt. Diese Beispiele dienen dem Zwecke der Veranschaulichung von Ausführungsformen dieser Erfindung und sollen den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken, da, wie vom Fachmann im Stand der Technik erkannt wird, spezielle Reagentien oder Bedingungen, wenn notwendig, für einzelne Verbindungen modifiziert werden können. Verwendete Ausgangsmaterialien sind entweder kommerziell erhältlich oder ohne Weiteres aus kommerziell erhältlichen Materialien vom Fachmann aus dem Stand der Technik herzustellen. Experimentelle Beispiele Beispiel 1: Synthese von 2-Benzyl-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid
    Figure 00570001
  • 2-Phenyl-2,2-dimethylethylmagnesiumbromid (10 mMol, 20 ml einer 0,5 M Lösung in Diethylether) wurde zur Lösung von Diethyloxalat (1,5 g, 10,5 mMol) in wasserfreiem THF (20 ml), gekühlt auf –78°C und unter Argon gehalten, zugegeben. Nach 1 Stunde gab DC in Hexan-EtOAc (7:1) an, dass das Meiste des Diethyloxalats verbraucht worden war. Die Reaktionsmischung wurde mit einer gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid abgeschreckt und mit 3 × 50 ml-Portionen EtOAc extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, um ein hellbraunes dickes Öl zu ergeben, das durch Flash-Säulenchromatographie über Silikagel, eluiert mit 5% EtOAc in Hexan, gereinigt wurde, um 4-Methyl-2-oxo-4-phenylpentansäure-ethylester als hellgelbes Öl zu ergeben (1,1 g, 51%).
  • Kaliumhydroxid (1,6 g in 5 ml Wasser, 28,2 mMol) wurde zu einer Lösung des obigen Ketoesters (1,1 g, 4,7 mMol) in MeOH (15 ml) zugegeben, und die Mischung wurde für 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, im Vakuum konzentriert, mit verdünnter HCl angesäuert, mit 3 × 30 ml-Portionen von Methylenchlorid extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, um 4-Methyl-2-oxo-4-phenylpentansäure- (0,9 g, 93%) zu ergeben.
  • Zu einer Lösung der obigen Ketosäure (0,1 g, 0,48 mMol) in Dimethylacetamid (5 ml), unter Argon abgekühlt auf –8°C, wurde Thionylchlorid (0,04 ml, 0,52 mMol) zugegeben. Nach 20 Minuten Rühren bei –4°C wurde 5-Aminophthalid zugegeben, und die Mischung bei Raumtemperatur für 1,5 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (50 ml) behandelt und mit 3 × 50 ml-Portionen EtOAc extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, um ein hellgelbes braunes dickes Öl zu ergeben, das durch Flash-Säulenchromatographie über Silikagel, eluiert mit 25%igem EtOAc in Hexan, gereinigt wurde, um 4-Methyl-2-oxo-4-phenylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid (60%) als hellgelben Feststoff zu ergeben, Schmp.: 132-134°C.
  • Zu einer Lösung des obigen Ketoamids (80 mg, 0,24 mMol) in trockenem THF (5 ml), und abgekühlt in Eis, wurde Benzylmagnesiumchlorid (0,26 ml einer 1 M Lösung in Ether, 0,26 mMol) zugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt und dann mit einer gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid abgeschreckt und mit 3 × 10 ml-Portionen EtOAc extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, um ein hellbraunes dickes Öl zu ergeben, das durch präparative DC über Silikagel, eluiert mit Hexan-EtOAc (1:1), gereinigt wurde, um die Titelverbindung als hellgelben Feststoff (31 mg) zu ergeben. Beispiel 2: Synthese von 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-oxopentansäure-ethylester
    Figure 00580001
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-Brom-4-fluoranisol (4,1 g, 20 mMol) in wasserfreiem THF (40 ml), gekühlt auf –78°C und unter einer Argonatmosphäre gehalten, wurde n-Butyllithium (8,8 ml einer 2,5 M Lösung in Hexan, 22 mMol) zugegeben. Nach Rühren bei –78°C für 45 Minuten wurde die Reaktionsmischung mit wasserfreiem Aceton (5 ml) behandelt. Nach 15 Minuten wurde die Reaktionsmischung mit einer gesättigten Lösung aus Ammoniumchlorid abgeschreckt und dreimal mit 50 ml-Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 3 × 25 ml-Portionen Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, um 2-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)propan-2-ol als hellbraunes dickes Öl (85% Ausbeute) zu ergeben, das sich beim Stehen verfestigte. Das rohe Produkt wurde für die nächste Umsetzung ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Eine Lösung von Trimethylsilyltrifluormethylsulfonat (9,52 ml, 52,5 mMol) in wasserfreiem Methylenchlorid (10 ml) wurde zu einer gerührten eisgekühlten Lösung aus Ethylpyruvat (5,56 ml, 50 mMol) und Diisopropylethylamin (9,6 ml, 55 mMol) in wasserfreiem Methylenchlorid (100 ml) über eine Dauer von 15 Minuten zugegeben. Die Reaktion wurde auf Eis für 1,5 Stunden gerührt, dann bei Raumtemperatur für 3 Stunden. Das Lösungsmittel wurde bei Raumtemperatur abgedampft und der Rest mit wasserfreiem Pentan (200 ml) behandelt und auf Eis gekühlt. Der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde gesammelt und das Pentan abgedampft, um 2-Trimethylsilanyloxyacrylsäureethylester als hellbraune Flüssigkeit (90% Ausbeute) zu ergeben. Das rohe Produkt wurde für die nächste Umsetzung ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Zinntetrachlorid (5 ml einer 1 M Lösung in Methylenchlorid, 5 mMol) wurde zu einer gerührten Lösung aus 2-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)propan-2-ol (2,85 g, 15,5 mMol) und 2-Trimethylsilanyloxyacrylsäureethylester (23,3 mMol, 4,37 g) in wasserfreiem Methylenchlorid (45 ml), gekühlt auf –78°C, zugegeben. Nach 7 Stunden, wobei die Temperatur im Bereich von –78 bis –50°C gehalten wurde, gab DC in Hexan-EtOAc (9:1) an, dass eine beträchtliche Menge des Ausgangsmaterials zurückblieb. Mehr Zinntetrachlorid (5 ml einer 1 M Lösung in Methylenchlorid, 5 mMol) wurde bei einer Temperatur um –50°C zugegeben. Nach 2 Stunden war sämtliches Ausgangsmaterial verbraucht. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (100 ml) behandelt, für 15 Minuten gerührt und mit Methylenchlorid verdünnt. Die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt, mit 2 × 50 ml-Portionen Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, um ein hellbraunes Öl zu ergeben. Das rohe Produkt wurde durch Flash-Säulenchromatographie über Silikagel, eluiert mit 10% EtOAc in Hexan, gereinigt, und eine Fraktion, die Rf = 0,28 entsprach, wurde gesammelt, um die Titelverbindung (35%) als hellbraunes Öl zu ergeben.
  • Dieser Ester wurde durch Hydrolyse und Koppeln an das gewünschte Amin zum Ketoamid und dann zum gewünschten Hydroxyamid durch Umsetzung mit dem geeigneten Grignard-Reagens durch in Beispiel 1 beschriebene Verfahren umgewandelt. Beispiel 3: Synthese von 2-Benzyl-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid
    Figure 00600001
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-Benzyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid (25 mg, 0,053 mMol) in wasserfreiem Methylenchlorid (1 ml) und gekühlt in Eis wurde Bortribromid (0,3 ml einer 1 M Lösung in Methylenchlorid, 0,3 mMol) zugegeben. Die Reaktion wurde für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser (5 ml) abgeschreckt. Methylenchlorid (25 ml) wurde zugegeben, die organische Schicht abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, um ein hellbraunes Öl zu ergeben, das durch präparative DC, eluiert mit Methylenchlorid-EtOAc (9:1), gereinigt wurde, um die Titelverbindung als leicht cremefarbenen Feststoff zu ergeben. Beispiel 4: Synthese von 5-[2-Benzyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentylamino]-3H-isobenzofuran-1-on
    Figure 00610001
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-Brom-4-fluoranisol (3,24 ml, 25 mMol) in wasserfreiem THF (40 ml), gekühlt auf –78°C und unter Argon gehalten, wurde n-Butyllithium (17,2 ml einer 1,6 M Lösung in Hexan, 27,5 mMol) zugegeben. Nach Rühren für 45 Minuten bei –78°C wurde die Reaktionsmischung mit einer Lösung von Kupferiodid in Dimethylsulfid (4,76 g in 15 ml, 25 mMol) behandelt und bei –78°C für 15 Minuten gerührt. Dann wurde Chlortrimethylsilan (6,4 ml, 50 mMol) zugegeben, gefolgt von einer Lösung von Mesityloxid (2,9 ml, 25 mMol) in wasserfreiem THF (5 ml). Die Reaktion wurde für 4 Stunden bei –78 bis –60°C gerührt und dann mit einer gesättigten Lösung aus Ammoniumchlorid abgeschreckt und mit drei 50 ml-Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit drei 25 ml-Portionen Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, um 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-on als hellbraune Flüssigkeit (85% Ausbeute) zu ergeben, das in der nächsten Umsetzung ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Zu einer gerührten Lösung des obigen Ketons (1,34 g, 6 mMol) in Methylenchlorid (35 ml) und MeOH (5 ml) wurde Benzyltrimethylammoniumtribromid (2,57 g, 6,6 mMol) bei Raumtemperatur zugegeben. Nach 30 Minuten zeigte DC (Hexan-EtOAc (9:1)) vollständiges Verschwinden des Ausgangsmaterials. Die Reaktionsmischung wurde mit Methylenchlorid (50 ml) verdünnt, mit zwei 50 ml-Portionen Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, um 1-Brom-4-(5- fuor-2-methoxyphenyl)-4-methylpentan-2-on als hellbraune Flüssigkeit (80%) zu ergeben, das für die nächste Umsetzung ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Eine Lösung des obigen Bromketons (0,912 g, 3 mMol), von Isobenzofuranamin (0,447 g, 3 mMol) und Diisopropylethylamin (4,5 mMol, 0,743 ml) in Acetonitril (5 ml) wurde in einem Ölbad, das für 12 Stunden bei 85°C gehalten wurde, erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel abgedampft und das rohe Material durch Säulenchromatographie über Silikagel, eluiert mit Methylenchlorid-EtOAc (95:5), gereinigt. Die Fraktion entsprechend dem Rf = 0,5 wurde gesammelt, um 5-[4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-oxopentylamino]-3H-isobenzofuran-1-on als hellbraune Flüssigkeit zu ergeben, die sich beim Stehen verfestigte (40%).
  • Zu einer Lösung des obigen Ketons (74 mg, 0,2 mMol) in trockenem THF (1 ml) und gekühlt auf Eis wurde Benzylmagnesiumbromid (0,3 ml einer 2 M Lösung in THF, 0,6 mMol) zugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 3 Stunden gerührt und dann mit Ammoniumchlorid abgeschreckt und mit Methylenchlorid (5 ml) extrahiert. Die organische Fraktion wurde gesammelt und durch präparative DC, eluiert mit Hexan-EtOAc (55:45), gereinigt, um die Titelverbindung als leicht cremefarbenen Feststoff zu ergeben.
  • Die nachfolgenden Verbindungen wurden ebenfalls durch Verfahren analog zu jenen in den obigen Beispielen beschriebenen hergestellt:
    2-Benzyl-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-Hydroxy-4-methyl-2,4-diphenylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-Hydroxy-4-methyl-2-phenethyl-4-phenylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-Hydroxy-2-(3-methoxybenzyl)-4-methyl-4-phenylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-Hydroxy-2-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-4-phenylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)-amid;
    2-Hydroxy-2-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-methyl-4-phenylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-Cyclohexylmethyl-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-(4-tert-Butylbenzyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-Biphenyl-4-ylmethyl-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-Hydroxy-4-methyl-2-naphthalin-2-yl-methyl-4-phenylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-Hydroxy-2-(3-hydroxybenzyl)-4-methyl-4-phenylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-Hydroxy-4-methyl-2-(2-methyl-2-phenylpropyl)-4-phenylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-Benzyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-Benzyl-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(2-methyl-2-phenylpropyl)pentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-(2-Chlor-6-fluorbenzyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-(3-Fluorbenzyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-(2-Fluorbenzyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-(3,4-Difluorbenzyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-(2-Chlor-6-fluorbenzyl)-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-(3-Fluorbenzyl)-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-(2-Fluorbenzyl)-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-(3,4-Difluorbenzyl)-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-(4-Fluorbenzyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(3-methylbenzyl)pentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-(4-Fluorbenzyl)-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(3-methylbenzyl)pentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-(3,5-Difluorphenyl)-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-Benzyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(4-methyl-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-yl)amid;
    2-Benzyl-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(4-methyl-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-yl)amid;
    2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(4-methyl-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-yl)amid;
    2-Benzyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(3,5-dichlorphenyl)amid;
    4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(2-methylbenzyl)pentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-(3,5-Dimethylbenzyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-(2,5-Difluorbenzyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-(2,5-Difluorbenzyl)-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(2-methylbenzyl)pentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-(3,5-Dimethylbenzyl)-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(3,5-dichlorphenyl)amid;
    2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(4-methyl-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-yl)amid;
    2-Benzyl-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(3,5-dichlorphenyl)amid;
    2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(3,5-dichlorphenyl)amid;
    2-Benzyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-phenylamid;
    2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäurephenylamid;
    2-(3-Chlorbenzyl)-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(2-methoxybenzyl)-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-Benzyl-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-phenylamid;
    2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäurephenylamid;
    4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-phenethylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-(2-Chlorbenzyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-phenethylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-2-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-(2-Chlorbenzyl)-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-2-(2-hydroxybenzyl)-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-(2-Brombenzyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-(2-Brombenzyl)-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-Benzyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(3,5-dimethylphenyl)amid;
    2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(3,5-dimethylphenyl)amid;
    2-Benzyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(3,5-bistrifluormethylphenyl)amid;
    2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)amid;
    2-Benzyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(3,5-dimethoxyphenyl)amid;
    2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(3,5-dimethoxyphenyl)amid;
    2-Benzyl-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(3,5-dimethylphenyl)amid;
    2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(3,5-dimethylphenyl)amid;
    2-Benzyl-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)amid;
    2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)amid;
    2-Benzyl-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(3,5-dihydroxyphenyl)amid;
    2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(3,5-dihydroxyphenyl)amid;
    2-(5-Fluor-2-methoxybenzyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-(5-Fluor-2-hydroxybenzyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-(5-Fluor-2-methoxybenzyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-(5-Fluor-2-hydroxybenzyl)-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-(3,5-Dimethoxybenzyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-(3,5-Dihydroxybenzyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-Hydroxy-2-(2-methoxybenzyl)-4-methyl-4-phenylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-Hydroxy-2-(2-hydroxybenzyl)-4-methyl-4-phenylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-Hydroxy-2-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-4-methyl-4-phenylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    5-[2-Benzyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentylamino]-3H-isobenzofuran-1-on;
    2-Benzyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)amid;
    2-Benzyl-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)amid;
    4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(1-phenylvinyl)pentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-Hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-pyridin-2-ylmethylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(1-phenylethyl)pentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(1-phenylethyl)pentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(1-phenylethyl)pentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-Benzyl-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentansäure-(4-methyl-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-yl)amid;
    2-Cyclohexylmethyl-2-hydroxy-4-methyl-4-penylpentansäure-(4-methyl-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-yl)amid;
    2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)amid;
    2-Cyclopentyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-Cyclopentyl-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-Cyclopentylmethyl-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; und
    2-Benzyl-2-hydroxy-N-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)-4-phenylbutyramid.
  • Die nachfolgenden Verbindungen wurden ebenfalls durch Verfahren analog zu jenen in den obigen Beispielen beschriebenen hergestellt:
    • i: 2-Benzyl-2-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3- dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    • ii: 2-Benzyl-2-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-4-methylpentansäure-(4-methyl-1- oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-yl)amid;
    • iii: 2-Cyclohexylmethyl-2-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-4-methylpentansäure-(1- oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    • iv: 2-Cyclohexylmethyl-2-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-4-methylpentansäure-(4- methyl-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-yl)amid;
    • v: 2-Cyclopentylmethyl-2-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-4-methylpentansäure- (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    • vi: 2-Cyclopentylmethyl-2-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-4-methylpentansäure- (4-methyl-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-yl)amid;
    • vii: 2-Cyclopentyl-2-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-4-methylpentansäure-(1-oxo- 1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    • viii: 2-Cyclopentyl-2-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-4-methylpentansäure-(4- methyl-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-yl)amid;
    • ix: 2-Hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-phenethylpentansäure-(1-oxo- 1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    • x: 2-Hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-4-methyl-2-phenethylpentansäure-(4-methyl- 1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-yl)amid;
    • xi: 2-(2-Chlorbenzyl)-2-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-4-methylpentansäure-(1- oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    • xii: 2-(2-Chlorbenzyl)-2-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-4-methylpentansäure-(4- methyl-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-yl)amid;
    • xiii: 2-Benzyl-4-(2,3-dihydro-benzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1- oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    • xiv: 2-Benzyl-4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(4- methyl-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-yl)amid;
    • xv: 2-Cyclohexylmethyl-4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4- methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    • xvi: 2-Cyclohexylmethyl-4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4- methylpentansäure-(4-methyl-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-yl)amid;
    • xvii: 2-Cyclopentylmethyl-4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4- methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    • xviii: 2-Cyclopentylmethyl-4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4- methylpentansäure-(4-methyl-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-yl)amid;
    • xix: 2-Cyclopentyl-4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4- methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    • xx: 2-Cyclopentyl-4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4- methylpentansäure-(4-methyl-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-yl)amid;
    • xxi: 4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-phenethylpentansäure- (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    • xxii: 4-(2,3-Dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl-2-phenethylpentansäure- (4-methyl-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-yl)amid;
    • xxiii: 2-(2-Chlorbenzyl)-4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4- methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    • xxiv: 2-(2-Chlorbenzyl)-4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)-2-hydroxy-4-methyl pentansäure-(4-methyl-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-yl)amid;
    • xxv: 4-Benzofuran-7-yl-2-benzyl-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3- dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    • xxvi: 4-Benzofuran-7-yl-2-benzyl-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(4-methyl-1-oxo- 1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-yl)amid;
    • xxvii: 4-Benzofuran-7-yl-2-cyclohexylmethyl-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1- oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    • xxviii: 4-Benzofuran-7-yl-2-cyclohexylmethyl-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(4- methyl-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-yl)amid;
    • xxix: 4-Benzofuran-7-yl-2-cyclopentylmethyl-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1- oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    • xxx: 4-Benzofuran-7-yl-2-cyclopentylmethyl-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(4- methyl-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-yl)amid;
    • xxxi: 4-Benzofuran-7-yl-2-cyclopentyl-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3- dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    • xxxii: 4-Benzofuran-7-yl-2-cyclopentyl-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(4-methyl- 1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-yl)amid;
    • xxxiii: 4-Benzofuran-7-yl-2-hydroxy-4-methyl-2-phenethylpentansäure-(1-oxo-1,3-di hydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    • xxxiv: 4-Benzofuran-7-yl-2-hydroxy-4-methyl-2-phenethylpentansäure-(4-methyl-1- oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-yl)amid;
    • xxxv: 4-Benzofuran-7-yl-2-(2-chlorbenzyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo- 1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    • xxxvi: 4-Benzofuran-7-yl-2-(2-chlorbenzyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(4- methyl-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-yl)amid;
    • xxxvii: 2-Benzyl-4-(5-chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1- oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    • xxxviii: 2-Benzyl-4-(5-chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(4- methyl-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-yl)amid;
    • xxxix: 4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-cyclohexylmethyl-2-hydroxy-4- methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    • xxxx: 4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-cyclohexylmethyl-2-hydroxy-4- methylpentansäure-(4-methyl-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-yl)amid;
    • xxxxi: 4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-cyclopentylmethyl-2-hydroxy-4- methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    • xxxxii: 4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-cyclopentylmethyl-2-hydroxy-4- methylpentansäure-(4-methyl-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-yl)amid;
    • xxxxiii: 4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-4-methylpentansäure- (1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    • xxxxiv: 4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-4-methylpentansäure (4-methyl-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-yl)amid;
    • xxxxv: 4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-phenethylpentansäure-(1- oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    • xxxxvi: 4-(5-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-phenethylpentansäure-(4- methyl-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-yl)amid;
    • xxxxvii: 2-(2-Chlorbenzyl)-4-(5-chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4- methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; und
    • xxxxviii: 2-(2-Chlorbenzyl)-4-(5-chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4- methylpentansäure-(4-methyl-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-yl)amid.
  • Beurteilung der biologischen Eigenschaften
  • Verbindungen der Erfindung wurden hinsichtlich der Bindung an den Steroid-Rezeptor durch einen kompetitiven Fluoreszenzpolarisations-Bindungstest beurteilt. Eine detaillierte Beschreibung zur Herstellung des rekombinanten Glucocorticoid-Rezeptor(GR)komplexes, der im Test verwendet wird, ist in der US Provisional-Anmeldung Nr. 60/291 877, eingereicht am 18. Mai 2001, beschrieben. Die Herstellung der Tetramethylrhodamin(TAMRA)-markierten Dexamethason-Sonde wurde unter Verwendung einer Standardliteraturprozedur erreicht (M. Pons et al., J. Steroid Biochem., 1985, 22, S. 267-273).
  • A. Kompetitiver Glucocorticoid-Rezeptor-Bindungstest
  • Schritt 1: Charakterisierung der Fluoreszenz-Sonde
  • Die Wellenlängen für die maximale Erregung und Emission der Fluoreszenz-Sonde sollte zuerst gemessen werden. Ein Beispiel einer derartigen Sonde ist Rhodamin(TAMRA)-markiertes Dexamethason.
  • Die Affinität der Sonde für den Steroid-Rezeptor wurde dann in einem Titrationsexperiment bestimmt. Der Fluoreszenz-Polarisationswert der Sonde im Testpuffer wurde auf einem SLM-8100-Fluorometer unter Verwendung der Erregungs- und Emissionsmaximalwerte, die oben beschrieben wurden, gemessen. Aliquote von Expressionsvektorlysat wurden zugegeben, und die Fluoreszenzpolarisation wurde nach jeder Zugabe gemessen, bis keine weitere Änderung im Polarisationswert beobachtet wurde. Nicht-lineare Regressionsanalyse der kleinsten Quadrate wurde verwendet, um die Dissoziationskonstante der Sonde aus den Polarisationswerten, die für die Lysatbindung an die Sonde erhalten wurden, zu berechnen.
  • Schritt 2: Screening auf Inhibitoren der Sondenbindung
  • Dieser Test verwendet Fluoreszenzpolarisation (FP), um die Fähigkeit der Testverbindungen mit Tetramethylrhodamin-(TAMRA)-markiertem Dexamethason hinsichtlich der Bindung an einen Human-Glucocorticoid-Rezeptor(GR)-Komplex, hergestellt aus einem Insektenexpressionssystem, zu konkurrieren.
  • Der Testpuffer war: 10 mM TES, 50 mM KCl, 20 mM Na2MoO4·2H2O, 1,5 mM EDTA, 0,04% Gew./Vol. CHAPS, 10% Vol./Vol. Glycerin, 1 mM Dithiothreitol, pH 7,4. Die Testverbindungen wurden zu 1 mM in reinem DMSO gelöst und dann auf 10-fache Testkonzentration im Testpuffer, ergänzt mit 10% Vol./Vol. DMSO, weiter verdünnt. Die Testverbindungen wurden bei 10-facher Testkonzentration in 10% DMSO-haltigem Puffer auf Polypropylenplatten mit 96 Vertiefungen seriell verdünnt. Bindungsreaktionsmischungen wurden in schwarzen Dynex-Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen durch sequenzielle Zugabe der nachfolgenden Testkomponenten zu jeder Vertiefung hergestellt: 15 μl von 10-facher Testverbindungslösung, 85 μl von GR-haltigem Baculovirus-Lysat, verdünnt 1:170 im Testpuffer und 50 μl von 15 nM TAMRA-markiertem Dexamethasan. Positive Kontrollen waren Reaktionsmischungen, enthaltend keine Testverbindung; negative Kontrollen (Blindproben) waren Reaktionsmischungen, enthaltend 0,7 μM bis 2 μM Dexamethason. Die Bindungsreaktionen wurden für 1 Stunde bei Raumtemperatur inkubiert und dann auf die Fluoreszenzpolarisation in LJL-Analyst-Set auf 550 nm Erregung und 580 nm Emission mit dem eingebauten Rhodamin-561-dichroitischen Spiegel abgelesen. Die IC50-Werte wurden durch eine iterative nicht-lineare Kurve, passend für die FP-Signaldaten, für eine 4-Parameter-logistische Gleichung bestimmt.
  • Verbindungen, von denen gefunden wurde, dass sie an dem Glucocorticoid-Rezeptor binden, können hinsichtlich der Bindung an den Progesteron-Rezeptor (PR), Östrogen-Rezeptor (ER) und Mineralcorticoid-Rezeptoren beurteilt werden, um die Verbindungsselektivität für den GR zu beurteilen. Die Protokolle für PR und MR sind identisch zu obigen GR-Verfahren, mit den nachfolgenden Ausnahmen: PR-Insektenzelllysat wird 1:7,1 verdünnt und MR-Lysat wird 1:9,4 verdünnt. Die PR-Sonde ist TAMRA-markiertes Mifepriston, verwendet mit einer Endkonzentration von 5 nM im Test, und die negativen Kontrollen (Blindproben) waren Reaktionen, enthaltend Mifepriston mit 0,7 μM bis 2 μM.
  • Das ER-Protokoll ist ähnlich zu den obigen Protokollen, aber verwendet den PanVera-Kit-Rezeptor, als eine Fluorescein-markierte Sonde. Die Testverbindungen wurden in denselben Volumina wie oben hergestellt, um endgültige Testkonzentrationen für ER von 15 nM und eine ES2-Sonde von 1 nM herzustellen. Zusätzlich wird die Komponentenreihenfolge der Zugabe modifiziert zu obigen Tests: Die Sonde wird zur Platte zugegeben, gefolgt von Rezeptor und Testverbindung. Die Platten werden im LJL-Analyst-Set bei 485 nm Erregung und 535 nm Emission mit dem installierten Fluorescein-505-dichroitischen Spiegel abgelesen.
  • Verbindungen, von denen gefunden wurde, dass sie an den Glucocorticoid-Rezeptor binden, können hinsichtlich der Unterscheidung von Transaktivierung und Transrepression durch Tests, die im Hintergrund-Stand der Technik der Erfindung zitiert sind, beurteilt werden (C.M. Bamberger und H.M. Schulte, Eur. J. Clin. Invest., 2000, 30 (Ergänz. 3, 6-9) oder durch die nachfolgend beschriebenen Tests.
  • B. Glucocorticoid-Rezeptorzelltests
  • 1. Induktion von Aromatase in Fibroblasten (Zelltest für Transaktivierung)
  • Dexamethason, ein synthetischer Ligand für den Glucocorticoid-Rezeptor (GR), induziert die Expression von Aromatase in Human-Vorhaut-Fibroblastzellen. Die Aktivität von Aromatase wird durch die Umwandlung von Testosteron in Estradiol in Kulturmedien gemessen. Verbindungen, die Bindung an GR zeigen, werden auf ihre Fähigkeit beurteilt, Aromatase-Aktivität in Human-Vorhaut-Fibroblasten zu induzieren.
  • Human-Vorhaut-Fibroblastzellen (ATCC Kat.-Nr. CRL-2429, Bezeichnung CCD112SK) werden auf Platten mit 96 Vertiefungen mit 50.000 Zellen pro Vertiefung 5 Tage vor Verwendung in Iscoves modifiziertem Dulbeccos Medium plattiert (GibcoBRL Life Technologies Cat No. 12440-053), ergänzt mit FBS, filtriert über 10%iger Aktivkohle (Clonetech Kat.-Nr. SH30068), und Gentamycin (GibcoBRL Life Technologies Kat.-Nr. 15710-064). Am Tage des Versuchs werden die Medien in den Vertiefungen durch frisches Medium ersetzt. Die Zellen werden mit Testverbindungen von endgültigen Konzentrationen von 10–5 M bis 10–8 M behandelt und Testosteron auf eine Endkonzentration von 300 ng/ml.
  • Jede Vertiefung weist ein Gesamtvolumen von 100 μl auf. Die Proben werden zweifach hergestellt. Kontrollvertiefungen umfassen: (a) Vertiefungen, die nur Testosteron aufnehmen, und (b) Vertiefungen, die Testosteron plus 2 μM Dexamethason aufnehmen, um maximale Induktion von Aromatase bereitzustellen. Die Platten werden über Nacht bei 37°C (15 bis 18 Stunden) inkubiert, und die Überstände am Ende der Inkubation abgeerntet.
  • Östradiol im Überstand wird unter Verwendung von ELISA-Kits auf Östradiol (hergestellt von ALPCO, erhalten von American Laboratory Products Kat.-Nr. 020-DR-2693) gemäß den Anweisungen des Herstellers bestimmt. Die Menge des Östradiols ist umgekehrt proportional zu den ELISA-Signalen jeder Vertiefung. Das Ausmaß der Aromatase-Induktion durch die Testverbindungen wird ausgedrückt als relativer Prozentwert für Dexamethason. Die EC50-Werte der Testverbindungen werden durch nicht-lineare Kurvenanpassungen abgeleitet.
  • 2. Inhibierung der IL-6-Produktion in Fibroblasten (Zelltest für Transrepression)
  • Human-Vorhaut-Fibrolastzellen erzeugen IL-6 in Reaktion auf die Stimulierung durch proinflammatorisches Cytokin IL-1. Diese inflammatorische Reaktion, wie gemessen durch die Produktion von IL-6, kann effektiv durch Dexamethason, einen synthetischen Liganden für den Glucocorticoid-Rezeptor (GR), inhibiert werden. Die Verbindungen, die Bindung an GR zeigen, werden auf ihre Fähigkeit, die IL-Produktion in Human-Vorhaut-Fibroblasten zu inhibieren, beurteilt.
  • Human-Vorhaut-Fibroblastzellen (ATCC Kat.-Nr. CRL-2429) werden auf Platten mit 96 Vertiefungen mit 5.000 Zellen pro Vertiefung am Tag vor der Verwendung in Iscoves-modifizierten Dulbeccos Medien plattiert (GibcoBRL Life Technologies Kat.-Nr. 12440-053), ergänzt mit über 10%iger Aktivkohle filtriertem FBS (Clonetech Kat.-Nr. SH30068) und Gentamycin (GibcoBRL Life Technologies, Kat.-Nr. 15710-064). Am nächsten Tag werden die Medien in den Vertiefungen durch frisches Medium ersetzt. Die Zellen werden mit IL-1 (rhIL-1α, R & D Systems, Kat.-Nr. 200-LA) auf eine Endkonzentration von 1 ng/ml und mit Testverbindungen auf Endkonzentrationen von 10–5 M bis 10–8 M in einem Gesamtvolumen von 200 μl pro Vertiefung behandelt. Die Proben werden zweifach hergestellt. Die Hintergrund-Kontrollvertiefungen erhalten keine Testverbindungen oder IL-1. Positive Kontrollvertiefungen erhalten nur IL-1 und stellen maximale (oder 100%) Mengen der IL-6-Produktion dar. Die Platten werden über Nacht (15 bis 18 Stunden) bei 37°C inkubiert und die Überstände am Ende der Inkubation abgeerntet. Die IL-6-Niveaus in den Überständen werden durch ELISA-Kits auf IL-6 gemäß den Anweisungen des Herstellers (MedSystems Diagnostics GmbH, Wien, Österreich, Kat.-Nr. BMS213TEN) bestimmt. Das Ausmaß der Inhibierung von IL-6 durch die Testverbindungen wird als Prozentwert relativ zu den positiven Kontrollen ausgedrückt. Die IC50-Werte der Testverbindungen werden durch nicht-lineare Kurvenanpassung abgeleitet.
  • Eine Beurteilung von Agonist- oder Antagonistaktivität von Verbindungen, die an den Glucocorticoid-Rezeptor binden, kann durch irgendeinen der Tests erfolgen.
  • 3. Modulation der Tyrosinaminotransferase(TAT)-Induktion in Ratten-Hepatomazellen
  • Ein Testen von Verbindungen auf Agonist- oder Antagonistaktivität bei der Induktion von Tyrosinaminotransferase (TAT) in Ratten-Hepatomazellen.
  • H4-II-E-C3-Zellen wurden über Nacht in Platten mit 96 Vertiefungen (20.000 Zellen/100 μl/Vertiefung) in MEM-Medium, enthaltend 10% wärmedeaktiviertes FBS und 1% nicht-essentielle Aminosäuren, inkubiert. Am nächsten Tag wurden die Zellen mit den angegebenen Konzentrationen von Dexamethason oder der Testverbindung (gelöst in DMSO, End-DMSO-Konzentration 0,2%) für 18 Stunden stimuliert. Die Kontrollzellen wurden mit 0,2% DMSO behandelt. Nach 18 Stunden wurden die Zellen in einem Puffer, enthaltend 0,1% Triton X-100, lysiert und die TAT-Aktivität in einem photometrischen Test unter Verwendung von Tyrosin und α-Ketoglutarat als Substraten gemessen.
  • Zum Messen der Antagonistaktivität wurden die Hepatomazellen durch Zugabe von Dexamethason (Konzentrationsbereiche von 3 × 10–9 M bis 3 × 10–8 M) kurz bevor die Testverbindung auf die Zellen aufgebracht wurde, vorstimuliert. Der steroidale nicht-selektive GR/PR-Antagonist Mifepriston wurde als Kontrolle verwendet.
  • 4. Modulation der MMTV-Luc-Induktion in HeLa-Zellen
  • Das Testen von Verbindungen auf Agonist- oder Antagonistaktivität bei der Stimulation von MMTV-(mouse mammary tumor virus, Mäusesäugertumorvirus)Promotor in HeLa-Zellen.
  • HeLa-Zellen wurden stabil mit dem pHHLuc-Plasmid, enthaltend ein Fragment des MMTV-LTR (–200 bis +100 relativ zur Transkriptionsstartstelle), geklont vor dem Luciferase-Gen (Norden, 1988), und das pcDNA3.1-Plasmid (Invitrogen), das die Resistenz für das selektive antibiotische GENETIC® konstitutiv exprimiert, co-transfizier. Die Klone mit der besten Induktion für den MMTV-Promotor wurden ausgewählt und für weitere Versuche verwendet.
  • Die Zellen wurden über Nacht in DMEM-Medium ohne Phenol-Rot, ergänzt mit 3% CCS (Aktivkohle-behandeltes Kalbsserum) kultiviert, und dann in Platten mit 96 Vertiefungen (15.000 Zellen/100 μl/Vertiefung) transferiert. Am nächsten Tag wurde die Aktivierung des MMTV-Promotors durch Zugabe einer Testverbindung oder Dexamethason, gelöst in DMSO (Endkonzentration 0,2%), stimuliert. Kontrollzellen wurden mit DMSO allein behandelt. Nach 18 Stunden wurden die Zellen mit Zelllysis-Reagenz (Promega, Kat.-Nr. E1531) lysiert, Luciferase-Testreagens (Promega, Kat.-Nr. E1501) wurde zugegeben und die Leuchtlumineszenz wurde unter Verwendung eines Luminometers gemessen (BMG, Offenbrug).
  • Zum Messen der Antagonistaktivität wurde der MMTV-Promotor durch Zugabe von Dexamethason (3 × 10–9 M bis 3 × 10–8 M), kurz bevor die Testverbindung auf die Zellen aufgebracht wurde, vorstimuliert. Der steroidale nicht-selektive GR/PR-Antagonist Mifepriston wurde als Kontrolle verwendet.
  • 5. Modulation der IL-8-Produktion in U-937-Zellen
  • Testen der Verbindungen auf Agonist- oder Antagonistaktivität in GR-vermittelter Inhibierung von LPS-induzierter IL-8-Sekretion in U-937-Zellen.
  • U-937-Zellen wurden für 2 bis 4 Tage in RPMI1640-Medium, enthaltend 10% CCS (Aktivkohle-behandeltes Kalbsserum) inkubiert. Die Zellen wurden in Platten mit 96 Vertiefungen (40.000 Zellen/100 μl/Vertiefung) transferiert und mit 1 μg/ml LPS (gelöst in PBS) in Gegenwart oder Abwesenheit von Dexamethason oder einer Testverbindung (gelöst in DMSO, Endkonzentration 0,2%) stimuliert. Die Kontrollzellen wurden mit 0,2% DMSO behandelt. Nach 18 Stunden wurde die IL-8-Konzentration im Zellüberstand durch ELISA unter Verwendung des "OptEIA-Human-IL-8-Sets" (Pharmingen, Kat.-Nr. 2654KI) gemessen.
  • Zur Messung der Antagonistaktivität wurde die LPS-induzierte IL-8-Sekretion durch die Zugabe von Dexamethason (3 × 10–9 M bis 3 × 10–8 M), kurz bevor die Testverbindung auf die Zellen aufgebracht wurde, inhibiert. Der steroidale nicht-selektive GR/PR-Antagonist Mifepriston wurde als Kontrolle verwendet.
  • 6. Modulation der ICAM-Luc-Expression in HeLa-Zellen
  • Testen von Verbindungen auf Agonist- oder Antagonistaktivität bei der Inhibierung von TNF-α-induzierter Aktivierung des ICAM-Promotors in HeLa-Zellen.
  • HeLa-Zellen wurden stabil mit einem Plasmid, enthaltend ein 1,3 kb-Fragment des Human-ICAM-Promotors (–1353 bis –9 relativ zur Transkriptionsstartzelle, Ledebur und Parks, 1995), geklont vor dem Luciferase-Gen, und dem pcDNA3,1-Plasmid (Invitrogen), das die Resistenz für das antibiotische GENETICIN® konstitutiv exprimiert, co-transfiziert. Die Klone mit der besten Induktion für den ICAM-Promotor wurden selektiert und für weitere Versuche verwendet. Die Zellen wurden in Platten mit 96 Vertiefungen (15.000 Zellen/100 μl/Vertiefungen) in DMEM-Medium, ergänzt mit 3% CCS, transferiert. Am folgenden Tag wurde die Aktivierung des ICAM-Promotors durch Zugabe von 10 ng/ml rekombinantem TNF-α (R & D System, Kat.-Nr. 210-TA) induziert. Gleichzeitig wurden die Zellen mit der Testverbindung oder Dexamethason (gelöst in DMSO, Endkonzentration 0,2%) behandelt. Die Kontrollzellen wurden nur mit DMSO behandelt. Nach 18 Stunden wurden die Zellen mit Zelllysis-Reagens (Promega, Kat.-Nr. E1531) lysiert, Luciferase-Testreagens (Promega, Kat.-Nr. E1501) wurde zugegeben, und die Leuchtlumineszenz wurde unter Verwendung eines Luminometers (BMG, Offenburg) gemessen.
  • Zur Messung der Antagonistaktivität wurde die TNF-α-induzierte Aktivierung des ICAM-Promotors durch Zugabe von Dexamethason (3 × 10–9 M bis 3 × 10–8 M), kurz bevor die Testverbindung auf die Zellen aufgebracht wurde, inhibiert. Der steroidale nicht-selektive GR/PR-Antagonist Mifepriston wurde als Kontrolle verwendet.
  • Im Allgemeinen liegt der bevorzugte Potenzbereich des obigen Tests zwischen 0,1 nM und 10 μM, der bevorzugtere Potenzbereich bei 0,1 nM bis 1 μM und der am meisten bevorzugte Potenzbereich beträgt 0,1 nM bis 100 nM.
  • Repräsentative Verbindungen der Erfindung wurden getestet und haben Aktivität als Modulatoren der Glucocorticoid-Rezeptorfunktion in ein oder mehreren der obigen Tests gezeigt. Beispielsweise haben die nachfolgenden Verbindungen der Erfindung potente Aktivität im GR-Bindungstest gezeigt:
    2-Benzyl-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-Cyclohexylmethyl-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-Hydroxy-4-methyl-2-(2-methyl-2-phenylpropyl)-4-phenylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-Benzyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-(3-Fluorbenzyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-(2-Fluorbenzyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-(2-Fluorbenzyl)-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-(3,4-Difluorbenzyl)-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-(4-Fluorbenzyl)-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-Benzyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(4-methyl-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-yl)amid;
    2-Benzyl-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(4-methyl-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-yl)amid;
    2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(4-methyl-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-yl)amid;
    4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(2-methylbenzyl)pentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(2-methylbenzyl)pentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(4-methyl-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-yl)amid;
    2-(2-Chlorbenzyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-phenethylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-(2-Chlorbenzyl)-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-2-(2-hydroxybenzyl)-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-(2-Brombenzyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-(2-Brombenzyl)-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    5-[2-Benzyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentylamino]-3H-iso-benzofuran-1-on;
    4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(1-phenylethyl)pentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid;
    2-Benzyl-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentansäure-(4-methyl-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-yl)amid;
    2-Cyclohexylmethyl-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentansäure-(4-methyl-1-oxo-1H-benzo[d][1,2]oxazin-6-yl)amid;
    2-Cyclopentyl-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; und
    2-Cyclopentylmethyl-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid.
  • Zusätzlich wurden die folgenden Verbindungen der Erfindung getestet und haben Aktivität als Antagonisten der Glucocorticoid-Rezeptorfunktion in ein oder mehreren der obigen Tests gezeigt:
    2-Benzyl-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid und
    2-Cyclohexylmethyl-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentansäure-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid.
  • Die Erfindung liefert ebenfalls Verfahren zur Modulierung der Glucocorticoid-Rezeptorfunktion in einem Patienten, umfassend die Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung an den Patienten. Wenn der Zweck der Modulierung der Glucocorticoid-Rezeptorfunktion in einem Patienten es ist, einen Krankheitszustand oder Bedingung zu behandeln, umfasst die Verabreichung bevorzugt eine therapeutisch oder pharmazeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen pharmazeutisch annehmbaren Verbindung. Wenn der Zweck der Modulierung der Glucocorticoid-Rezeptorfunktion in einem Patienten aus diagnostischen oder anderen Zwecken ist (z.B., um zu bestimmen, ob der Patient für die Therapie geeignet ist oder Empfindlichkeit gegenüber verschiedenen subtherapeutischen Dosen der erfindungsgemäßen Verbindungen zeigt), umfasst die Verabreichung bevorzugt eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, d.h. die Menge, die notwendig ist, um die erwünschte Wirkung oder den Grad der Modulierung zu erhalten.
  • Verfahren der therapeutischen Verwendung
  • Wie zuvor ausgeführt, sind die Verbindungen der Erfindung zur Modulation der Glucocorticoid-Rezeptorfunktion verwendbar. Indem man dies durchführt, haben diese Verbindungen therapeutische Verwendung bei der Behandlung von Krankheitszuständen und Bedingungen, vermittelt durch die Glucocorticoid-Rezeptorfunktion, oder würden von der Modulation der Glucocorticoid-Rezeptorfunktion profitieren.
  • Da die Verbindungen der Erfindung die Glucocorticoid-Rezeptorfunktion modulieren, weisen sie sehr nützliche antiinflammatorische und antiallergische, immunsuppressive und antiproliferative Aktivität auf und sie können dem Patienten als Arzneimittel, insbesondere in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen, wie nachfolgend dargestellt, für die Behandlung von Krankheitszuständen und Bedingungen verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Agonistverbindungen können im Patienten als Arzneimittel für die Behandlung der nachfolgenden Krankheitszustände oder Indikationen, die von inflammatorischen, allergischen und/oder proliferativen Prozessen begleitet sind, verwendet werden:
    • (i) Lungenerkrankungen: chronisch obstruktive Lungenerkrankungen jeglicher Genese, insbesondere Bronchialasthma und chronisch obstruktive pulmonale Erkrankung (COPD); Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS); Bronchiektase; Bronchitis verschiedener Genese; sämtliche Formen restriktiver Lungenerkrankungen, insbesondere allergische Alveolitis; sämtliche Formen von Lungenödemen, insbesondere toxisches Lungenödem; sämtliche Formen von interstitiellen Lungenerkrankungen jeglicher Genese, z.B. Strahlungspneumonitis; und Sarcoidose und Granulomatose, insbesondere Boeck-Erkrankung;
    • (ii) rheumatische Erkrankungen oder Autoimmunerkrankungen oder Gelenkserkrankungen: sämtliche Formen von rheumatischen Erkrankungen, insbesondere rheumatische Arthritis, akutes rheumatisches Fieber und Polymyalgia rheumatica; reaktive Arthritis; rheumatische Weichgewebeerkrankungen; inflammatorische Weichgewebeerkrankungen anderer Genese; arthritische Symptome in degenerativen Ge lenkserkrankungen (Arthrosen); traumatische Arthritis; Collagenosen jeglicher Genese, z.B. systemischer Lupus erythematodes, Skleroderma, Polymyositis, Dermatomyositis, Sjögren-Syndrom, Still-Erkrankung und Felty-Syndrom;
    • (iii) Allergische Erkrankungen: sämtliche Formen allergischer Reaktionen, z.B. angioneuritische Ödeme, Heuschnupfen, Insektenbisse, allergische Reaktionen auf Arzneimittel, Blutderivate, Kontrastmittel etc., anaphylaktischer Schock (Anaphylaxe), Urticaria, angioneurotische Ödeme und Kontaktdermatitis;
    • (iv) Vasculitis-Erkrankungen: Panarteritis nodosa, Polyarteritis nodosa, Arteritis temporalis, Wegnergranulomatose, Riesen-Zellarthritis und Erythema nodosum;
    • (v) dermatologische Erkrankungen: atopische Dermatitis, insbesondere in Kindern; Psoriasis; Pityrasia rubra pilaris; erythematöse Erkrankungen, ausgelöst durch verschiedene Noxe, z.B. Strahlen, Chemikalien, Brände etc.; bullöse Dermatosen; Erkrankungen des Lichenoidkomplexes; Pruritus (z.B. von allergischer Genese); seborrhoische Dermatitis; Rosacea; Pemphigus vulgaris; Erythema multiforme exudativum; Balanitis; Vulvitis; Haarverlust, wie Auftreten in Alopecia areata; und kutanöse T-Zellenlymphome;
    • (vi) renale Erkrankungen: nephrotisches Syndrom; und sämtliche Typen von Nephritis, z.B. Glomerulonephritis;
    • (vii) hepatische Erkrankungen: akute Leberzellendesintegration; akute Hepatitis von verschiedener Genese, z.B. viral, toxisch, Arzneimittel-induziert; und chronisch aggressive und/oder chronisch intermittierende Hepatitis;
    • (viii) Gastrointestinalerkrankungen: inflammatorische Darmerkrankungen, z.B. regionale Enteritis (Crohnsche Erkrankung), Colitis ulcerosa; Gastritits; peptische Ösophagitis (Refluxösophagitis); und Gastroenteritis verschiedener Genese, z.B. nicht-tropische Sprue;
    • (ix) proktologische Erkrankungen: Analekzem; Risse; Hämorrhoiden; und idiopathische Proktitis;
    • (x) Augenerkrankungen: allergische Keratitis, Uveitis oder Iritis; Konjunktivitis; Blepharitis; Neuritis nervi optici; Choroiditis; und sympathetische Ophthalmia;
    • (xi) Erkrankungen des Ohr-, Nasen- und Hals-Bereichs (HNO): allergische Rhinitis oder Heuschnupfen; Otitis externa, z.B. verursacht durch Kontaktekzem, Infektion etc.; und Otitis media;
    • (xii) neurologische Erkrankungen: Gehirnödem, insbesondere Tumor-bezogenes Gehirnödem; Multiple Sklerose, akute Enzephalomyelitis; Meningitis; akute Rückenmarksverletzung; Schlaganfall und verschiedene Formen von Anfällen, z.B. nikkende Spasmen (nodding spasms);
    • (xiii) Bluterkrankungen: erworbene hämolytische Anämie und idiopathische Thrombozytopenie;
    • (xiv) Tumorerkrankungen: akute lymphatische Leukämie; bösartige Lymphome; Lymphgranulomatose; Lymphosarkome; extensive Metastasen, insbesondere in Brust-, Bronchial- und Prostatakarzinomen;
    • (xv) endokrine Erkrankungen: endokrine Ophthalmopathie; endokrine Orbitopathie; thyrotoxische Krisen; Thyroiditis von Quervain; Hashimoto-Thyroiditis; Morbus Basedow; granulomatöse Thyroiditis; Struma-Lymphomatose; und Grave-Erkrankung;
    • (xvi) Organ- und Gewebetransplantationen und Graft-versus-Host-Erkrankungen;
    • (xvii) schwere Schockzustände, z.B. septischer Schock, anaphylaktischer Schock und systemisch inflammatorisches Response-Syndrom (SIRS);
    • (xviii) Substitutionstherapie in: kongenital primär-adrenaler Insuffizienz, z.B. Adrenogential-Syndrom; erworbene primäre Niereninsuffizienz, z.B. Addison-Erkrankung, Autoimmun-Adrenalitis, Postinfektion, Tumoren, Metastasen etc.; kongenitale sekundäre Niereninsuffizienz, z.B. kongenitaler Hypopituitarismus; und erworbene sekundäre Niereninsuffizienz, z.B. Postinfektion, Tumore, Metastasen etc.;
    • (xix) Schmerz aus Entzündungsgenese, z.B. Hexenschuss und
    • (xx) verschiedene andere Krankheitszustände oder Bedingungen, einschließlich Diabetes Typ I (Insulin-abhängige Diabetes), Osteoarthritis, Guillain-Barre-Syndrom, Restenose nach perkutaner transluminaler Koronarangioplastie, Alzheimer-Erkrankung, akuter und chronischer Schmerz, Atherosklerose, Reperfusionsverletzung, Knochenresorptionserkrankungen, kongestiver Herzfehler, Myokardinfarkt, thermische Verletzung, multiple Organverletzung nach Trauma, akute eitrige Meningitis, nekrotisierende Enterocolitis und Syndrome im Zusammenhang mit Hämodialyse, Leukopherese und Granzulozyt-Transfusion.
  • Zusätzlich können die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Behandlung irgendeines anderen oben nicht erwähnten Krankheitszustands oder Bedingung eingesetzt werden, die mit synthetischen Glucocorticoiden behandelt wurden oder behandelt werden (siehe z.B. H.J. Hatz, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien [Glucocorticoids: Immunological Fundamentals, Pharmacology, and Therapeutic Guidelines], Stuttgart: Verlagsgesellschaft mbH, 1998). Die meisten oder alle oben erwähnten Indikationen (i) bis (xx) werden im Detail in H.J. Hatz, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen Pharmakologie und Therapierichtlinien, beschrieben. Weiterhin können die Verbindungen der Erfindung ebenfalls zur Behandlung von Störun gen außer den oben aufgelisteten oder hier erwähnten oder diskutierten, einschließlich im Hintergrund der Erfindung, verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Antagonistverbindungen, ob Vollantagonisten oder partielle Antagonisten, können in Patienten als Arzneimittel für die Behandlung der nachfolgenden Krankheitszustände oder Indikationen, ohne Beschränkung, eingesetzt werden: Diabetes Typ II (nicht Insulin-abhängige Diabetes); Obesität; kardiovaskuläre Erkrankungen; Bluthochdruck; Arteriosklerose; neurologische Erkrankungen, wie Psychose und Depression; adrenale und pituitäre Tumore; Glaukome und Cushing-Syndrom, basierend auf einem ACTH-sekretierenden Tumor, wie pituitäre Adenome. Insbesondere sind die Verbindungen der Erfindung zur Behandlung von Obesität und sämtlichen Krankcheitszuständen und Indikationen in Verbindung mit einem deregulierten Fettsäuremetabolismus, wie Bluthochdruck, Atheriosklerose und anderen kardiovaskulären Erkrankungen, verwendbar. Unter Verwendung der Verbindungen der Erfindung, die GR-Antagonisten darstellen, sollte es möglich sein, sowohl den Kohlehydrat-Metabolismus als auch den Fettsäuremetabolismus zu antagonisieren. Somit sind die Antagonistverbindungen der Erfindung zur Behandlung sämtlicher Krankheitszustände und Bedingungen verwendbar, die erhöhten Kohlenhydrate-, Protein- und Lipidmetabolismus einbeziehen und Krankheitszustände und Bedingungen umfassen würden, die zu einem Katabolismus, wie Muskelschwäche führen würden (als ein Beispiel eines Protein-Metabolismus).
  • Verfahren der diagnostischen Verwendung
  • Die Verbindungen der Erfindung können ebenfalls in diagnostischen Anwendungen und für kommerzielle und andere Zwecke als Standards in kompetitiven Bindungstests verwendet werden. In derartigen Verwendungen können die Verbindungen der Erfindung in Form der Verbindungen an sich verwendet werden oder sie können durch Anknüpfen eines Radioisotop-, Lumineszenz- oder Fluoreszenzmarkers oder dergleichen modifiziert werden, um eine Radioisotop-, Luminenszenz- oder Fluoreszenzsonde zu erhalten, wie einem Fachmann im Stand der Technik bekannt wäre, und wie in Handbook of Fluorescent Probes and Research Chemicals, 6. Ausgabe, R.P. Haugland (Hg.), Eugene: Molecular Probes, 1996; Fluorescence and Luminescence Probes for Biological Activity, W.T. Mason (Hg.), San Diego: Academic Press, 1993; Receptor-Ligand Interaction, A Practical Approach, E.C. Hulme (Hg.), Oxford: IRL Press, 1992, ausgeführt.
  • Allgemeine Verabreichung und pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Wenn als Pharmazeutika verwendet, werden die Verbindungen der Erfindung typischerweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht. Derartige Zusammensetzungen können unter Verwendung von im pharmazeutischen Stand der Technik gut bekannten Verfahren hergestellt werden und umfassen mindestens eine Verbindung der Erfindung. Die Verbindungen der Erfindung können ebenfalls allein oder in Kombination mit Hilfsstoffen, die die Stabilität der Verbindungen der Erfindung erhöhen, die Verabreichung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, enthaltend diese, in bestimmten Ausführungsformen erleichtern, erhöhte Löslichkeit oder Dispersion bereitstellen, die inhibitorische Aktivität erhöhen, Zusatztherapie bereitstellen, und dergleichen verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können an sich oder im Zusammenhang mit anderen Wirkstoffen gemäß der Erfindung verwendet werden, gegebenenfalls ebenfalls in Verbindung mit anderen pharmakologischen Wirkstoffen. Im Allgemeinen werden die Verbindungen dieser Erfindung in einer therapeutisch oder pharmazeutisch wirksamen Menge verabreicht, können aber auch in geringerer Menge für diagnostische oder andere Zwecke verabreicht werden.
  • Die Verabreichung der Verbindungen der Erfindung in reiner Form oder in einer geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzung kann unter Verwendung irgendeines akzeptierten Verabreichungswegs von pharmazeutischen Zusammensetzungen erfolgen. Somit kann die Verabreichung beispielsweise oral, bukkal (z.B. sublingual), nasal, parenteral, topisch, transdermal, vaginal oder rektal in Form von Feststoff, halbfestem Stoff, lyophilisiertem Pulver oder flüssigen Dosierungsformen, wie beispielsweise Tabletten, Zäpfchen, Pillen, weichen elastischen oder harten Gelatinekapseln, Pulvern, Lösungen, Suspensionen oder Aerosolen oder dergleichen, bevorzugt in Einheitsdosierungsformen, die für einfache Verabreichung von präzisen Dosierungen geeignet sind, vorliegen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen umfassen im Allgemeinen einen herkömmlichen pharmazeutischen Träger oder Hilfsstoff und eine Verbindung der Erfindung, wie das/ein aktives Mittel bzw. Wirkstoff, und kann zusätzlich andere medizinische Mittel, pharmazeutische Mittel, Träger, Hilfsstoffe, Verdünnungsmittel, Vehikel oder Kombinationen hiervon enthalten. Derartige pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe, Träger oder Additive, genauso wie Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen für verschiedene Verabreichungswege, sind dem Fachmann im Stand der Technik gut bekannt. Der Stand der Technik wird gezeigt durch z.B. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20. Ausgabe, A. Gennaro (Hg.), Lippincott Williams & Wilkins, 2000; Handbook of Pharmaceutical Additives, Michael & Irene Ash (Hg.), Gower, 1995; Handbook of Pharmaceutical Excipients, A.H. Kibbe (Hg.), American Pharmaceutical Ass'n, 2000; H.C. Ansel und N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5. Ausgabe, Lea und Febiger, 1990; wobei auf jedes Bezug genommen wird, um den Stand der Technik besser zu beschreiben.
  • Wie ein Fachmann im Stand der Technik erwarten würde, werden die Formen der Verbindungen der Erfindung, die in einer speziellen pharmazeutischen Formulierung verwendet werden, so ausgewählt (z.B. Salze), dass sie geeignete physikalische Charakteristika (z.B. Wasserlöslichkeit), die für die Formulierung erforderlich ist, um wirksam zu sein, besitzen.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für bukkale (sublinguale) Verabreichung geeignet sind, umfassen Pastillen, umfassend eine Verbindung der vorliegenden Erfindung in einer aromatisierten Basis, in der Regel Saccharose, und Acacia oder Tragacanth, und Pastillen, umfassend die Verbindung in einer inerten Basis, wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Aciacia.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für parenterale Verabreichung geeignet sind, umfassen sterile wässerige Präparationen einer Verbindung der vorliegenden Erfindung. Diese Präparationen werden bevorzugt intravenös verabreicht, obwohl die Verabreichung ebenfalls mittels subkutaner, intramuskulärer oder intradermaler Injektion durchgeführt werden kann. Injizierbare pharmazeutische Formulierungen basieren üblicherweise auf injizierbarer steriler Salzlösung, Phosphat-gepufferter Salzlösung, ölhaltigen Suspensionen oder anderen injizierbaren Trägern, die im Stand der Technik bekannt sind, und werden im Allgemeinen steril gemacht und sind mit dem Blut isotonisch. Die injizierbaren pharmazeutischen Formulierungen können daher als eine injizierbare sterile Lösung oder Suspension in einem nicht-toxischen parenteral annehmbaren Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel, einschließlich 1,3-Butandiol, Wasser, Ringerlösung, isotonischer Natriumchloridlösung, festgelegten Ölen, wie synthetischen Mono- oder Diglyceriden, Fettsäuren, wie Oleinsäure, und dergleichen, bereitgestellt werden. Derartige injizierbare pharmazeutische Formulierungen werden gemäß dem bekannten Stand der Technik unter Verwendung geeigneter Dispergier- oder Absetzmittel und Suspendiermittel formuliert. Injizierbare Zusammensetzungen enthalten im Allgemeinen 0,1 bis 5% Gew./Gew. einer Verbindung der Erfindung.
  • Feste Dosierungsformen zur oralen Verabreichung der Verbindungen umfassen Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate. Für eine derartige orale Verabreichung wird eine pharmazeutisch annehmbare Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung(en) der Erfindung, durch die Einbeziehung von irgendwelchen üblicherweise eingesetzten Hilfsstoffen, wie beispielsweise pharmazeutische Qualitäten von Mannitol, Lactose, Stärke, vorgelatinisierter Stärke, Magnesiumstearat, Natriumsaccharin, Talk, Celluloseether-Derivate, Glucose, Gelatine, Saccharose, Citrat, Propylgallat und dergleichen, gebildet. Derartige feste pharmazeutische Formulierungen können Formulierungen umfassen, die im Stand der Technik gut bekannt sind, die verlängerte oder verzögerte Freisetzung des Arzneistoffs im Gastrointestinaltrakt durch irgendeine Anzahl von Mechanismen bereitstellen, die umfassen, aber nicht beschränkt sind auf pH-empfindliche Freisetzung aus der Dosierungsform, basierend auf dem Wechsel des pH-Werts im Dünndarm, langsame Erosion einer Tablette oder Kapsel, oder Retention im Magen, basierend auf den physikalischen Eigenschaften der Formulierung, Bioadhäsion der Dosierungsform an die Schleimhautauskleidung des Intestinaltrakts oder enzymatische Freisetzung des Wirkstoffs aus der Dosierungsform.
  • Flüssige Dosierungsformen zur oralen Verabreichung der Verbindungen umfassen Emulsionen, Mikroemulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, gegebenenfalls enthaltend pharmazeutische Hilfsstoffe in einem Träger, wie beispielsweise Wasser, Salzlösung, wässerige Dextrose, Glycerin, Ethanol und dergleichen. Diese Zusammensetzungen können ebenfalls zusätzliche Hilfsstoffe, wie Benetzungs-, Emulgierungs-, Suspendierungs-, Süßungs-, Aroma- und Parfummittel enthalten.
  • Topische Dosierungsformen der Verbindungen umfassen Salben, Pasten, Cremes, Lotionen, Gele, Pulver, Lösungen, Sprays, Inhalationsmittel, Augensalben, Augen- und Ohrentropfen, imprägnierte Verbände und Aerosole, und können geeignete herkömmliche Additive, wie Konservierungsmittel, Lösungsmittel, um die Arzneistoffpenetration zu unterstützen, und Weichmacher in Salben und Cremes enthalten. Topische Anwendungen können einmal oder mehr als einmal pro Tag, abhängig von den üblichen medizinischen Erwägungen, durchgeführt werden. Weiterhin können bevorzugte Verbindungen für die vorliegende Erfindung in intranasaler Form über topische Verwendung geeigneter intranasaler Vehikel verabreicht werden. Die Formulierungen können ebenfalls kompatible herkömmliche Träger, wie Creme- oder Salbenbasen und Ethanol oder Oleylalkohol für Lotionen, enthalten. Derartige Träger können von etwa 1% bis zu etwa 98% der Formulierung vorliegen, noch gebräuchlicher bilden sie bis zu etwa 80% der Formulierung.
  • Transdermale Verabreichung ist ebenfalls möglich. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für transdermale Verabreichung geeignet sind, können als einzelne Pflaster, angepasst, um mit der Epidermis des Empfängers für eine verlängerte Zeitspanne in engen Kontakt zu bleiben, bereitgestellt werden. Um in Form eines transdermalen Freisetzungssystems verabreicht zu werden, ist die Dosierungsverabreichung selbstverständlich eher kontinuierlich als ein unterbrochenes Dosierungssystem. Derartige Pflaster enthalten geeigneterweise eine Verbindung der Erfindung in einer gegebenenfalls gepufferten, wässerigen Lösung, gelöst und/oder dispergiert in einem Kleber oder dispergiert in einem Polymer. Eine geeignete Konzentration der aktiven Verbindung beträgt etwa 1% bis 35%, bevorzugt etwas 3% bis 15%.
  • Zur Verabreichung durch Inhalation werden die Verbindungen der Erfindung in herkömmlicher Weise in Form eines Aerosolsprays aus einer Pumpsprayvorrichtung, die kein Treibgas erfordert, oder aus einer unter Druck gesetzten Packung oder einem Vernebler mit Verwendung eines geeigneten Treibgases, z.B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Tetrafluorethan, Heptafluorpropan, Kohlendioxid oder anderem geeigneten Gas, freigesetzt. In jedem Fall kann die Aerosol-Sprühdosierungseinheit durch Bereitstellen eines Ventils festgelegt werden, um eine abgemessene Menge freizusetzen, so dass der resultierende Dosisinhalator (metered dose inhaler) (MDI) verwendet wird, um die Verbindung der Erfindung in reproduzierbarer und kontrollierter Art und Weise zu verabreichen. Derartige Inhalator-, Vernebler- oder Atomisierungsvorrichtungen sind im Stand der Technik bekannt, beispielsweise in der internationalen PCT-Veröffentlichung Nr. WO 97/12687 (insbesondere 6, die die Basis für den kommerziellen RESPIMAT®-Vernebler ist); der WO 94/07607; der WO 97/12683 und der WO 97/20590, auf die hier Bezug genommen wird.
  • Rektale Verabreichung kann unter Verwendung von Einheitsdosierungszäpfchen durchgeführt werden, worin die Verbindung mit niedrigschmelzenden, wasserlöslichen oder unlöslichen Feststoffen, wie Fetten, Kakaobutter, glycerinierter Gelatine, hydriertem Pflanzenöl, Mischungen von Polyethylenglykolen verschiedener Molekulargewichte oder Fettsäureester von Polyethylenglykolen oder dergleichen, gemischt ist. Die aktive Verbindung ist in der Regel eine untergeordnete Komponente, häufig von etwa 0,05 bis 10 Gew.-%, mit dem Rest der Basiskomponente.
  • In sämtlichen der obigen pharmazeutischen Zusammensetzungen werden die Verbindungen der Erfindung mit einem annehmbaren Träger oder Hilfsstoff formuliert. Die Träger oder Hilfsstoffe, die verwendet werden, müssen selbstverständlich im Sinne einer Kompatibilität mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung annehmbar bzw. akzeptabel sein und dürfen für den Patienten nicht schädlich sein. Der Träger oder Hilfsstoff kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein oder beides und wird bevorzugt mit der Verbindung der Erfindung als Einheitsdosierungszusammensetzung, beispielsweise einer Tablette, die 0,05 bis 95 Gew.-% der aktiven Verbindung enthalten kann, formuliert. Derartige Träger oder Hilfsstoffe umfassen inerte Füllstoffe oder Verdünnungsmittel, Bindemittel, Schmiermittel, desintegrierende Mittel, Lösungsverzögerer, Resorptionsbeschleuniger, Absorptionsmittel und farbgebende Mittel. Geeignete Bindemittel umfassen Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, wie Glucose oder β-Lactose, Mais, Süßungsmittel, natürliche und synthetische Gummis, wie Acacia, Tragacanth oder Natriumalginat, Carboxymethylcellulose, Polyethylenglykol, Wachse und dergleichen. Schmiermittel umfassen Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid und dergleichen. Desintegrierende Mittel umfassen Stärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi und dergleichen.
  • Im Allgemeinen beträgt die therapeutisch wirksame tägliche Dosis von etwa 0,001 bis etwa 15 mg/kg Körpergewicht pro Tag einer Verbindung der Erfindung; bevorzugt von etwa 0,1 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag und am meisten bevorzugt von etwa 0,1 bis etwa 1,5 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Beispielsweise wäre der Dosisbereich zur Verabreichung an eine 70 kg-Person von etwa 0,07 bis etwa 1050 mg pro Tag einer Verbindung der Erfindung, bevorzugt etwa 7,0 bis etwa 700 mg pro Tag und am meisten bevorzugt von etwa 7,0 bis 105 mg pro Tag. Ein gewisser Routinegrad zur Dosisoptimierung kann erforderlich sein, um das optimale Dosierungsniveau und -muster festzulegen.
  • Pharmazeutisch annehmbare Träger und Hilfsstoffe umfassen sämtliche der vorangehenden Additive und dergleichen.
  • Beispiele von pharmazeutischen Formulierungen
    Figure 00860001
  • Der fein vermahlene Wirkstoff, Lactose, und ein Teil der Maisstärke werden zusammengemischt. Die Mischung wird gesiebt, dann mit einer Lösung aus Polyvinylpyrrolidon in Wasser angefeuchtet, geknetet, nassgranuliert und getrocknet. Die Granulate, die verbliebene Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und zusammengemischt. Die Mischung wird komprimiert, um Tabletten geeigneter Form und Größe zu erzeugen.
  • Figure 00860002
  • Der fein vermahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke, Lactose, mikrokristalline Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden zusammengemischt, die Mischung wird gesiebt und mit der verbliebenen Maisstärke und Wasser aufgearbeitet, um ein Granulat zu bilden, das getrocknet und gesiebt wird. Die Natriumcarboxymethylstärke und das Magnesiumstearat werden zugegeben und eingemischt, und die Mischung wird komprimiert, um Tabletten einer geeigneten Größe zu bilden.
  • Figure 00870001
  • Der Wirkstoff, Maisstärke, Lactose und Polyvinylpyrrolidon werden kräftig gemischt und mit Wasser angefeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit 1 mm-Maschengröße gedrückt, bei etwa 45°C getrocknet, und die Granulate dann durch dasselbe Sieb geführt. Nachdem das Magnesiumstearat eingemischt wurde, werden konvexe Tablettenkerne mit einem Durchmesser von 6 mm in einer Tablettierungsmaschine komprimiert. Die so hergestellten Tablettenkerne werden in bekannter Weise mit einer Beschichtung, bestehend im wesentlichen aus Zucker und Talk, beschichtet. Die endgültig beschichteten Tabletten werden mit Wachs poliert.
  • Figure 00870002
  • Die Substanz und Maisstärke werden gemischt und mit Wasser angefeuchtet. Die feuchte Masse wird gesiebt und getrocknet. Die trockenen Granulate werden gesiebt und mit Magnesiumstearat gemischt. Die endgültige Mischung wird in Größe 1-Hartgelatinekapseln gepackt.
  • Figure 00880001
  • Die aktive Substanz wird in Wasser bei ihrem eigenen pH-Wert oder gegebenenfalls einem pH-Wert von 5,5 bis 6,5 gelöst, und Natriumchlorid wird zugegeben, um es isotonisch zu machen. Die erhaltene Lösung wird frei von Pyrogenen filtriert, und das Filtrat wird unter aseptischen Bedingungen in Ampullen transferiert, die dann sterilisiert und durch Schmelzen verschlossen werden. Die Ampullen enthalten 5 mg, 25 mg und 50 mg Wirkstoff.
  • Figure 00880002
  • Das harte Fett wird geschmolzen. Bei 40°C wird der gemahlene Wirkstoff homogen darin dispergiert. Die Mischung wird auf 38°C abgekühlt und in leicht gekühlte Zäpfchenformen gegossen.
  • Figure 00880003
  • Die Suspension wird in einen herkömmlichen Aerosolbehälter mit einem Dosierventil transferiert. Bevorzugt werden 50 μl Suspension pro Spray freigesetzt. Der Wirkstoff kann ebenfalls in höheren Dosen abgemessen werden, wenn gewünscht (z.B. 0,02 Gew.-%).
  • Figure 00890001
  • In den Beispielen H, I, J und K wird das Pulver für die Inhalation in der üblichen Art und Weise durch Zusammenmischen der einzelnen Bestandteile hergestellt.

Claims (21)

  1. Verbindung der Formel (I),
    Figure 00900001
    worin: R1 eine Aryl- oder Heteroarylgruppe darstellt, jeweils gegebenenfalls unabhängig substituiert mit 1 bis 3 Substituentengruppen, worin jede Substituentengruppe von R1 unabhängig ist: C1-C5-Alkyl, C2-C5-Alkenyl, C2-C5-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, Aryl, C1-C5-Alkoxy, Aryloxy, C1-C5-Alkanoyl, Aroyl, C1-C5-Alkoxycarbonyl, C1-C5-Alkanoyloxy, Aminocarbonyloxy, C1-C5-Alkylaminocarbonyloxy, Aminocarbonyl, C1-C5-Alkylaminocarbonyl, C1-C5-Alkanoylamino, C1-C5-Alkoxycarbonylamino, C1-C5-Alkylsulfonylamino, C1-C5-Alkylaminosulfonyl, Halogen, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Amino, worin das Stickstoffatom gegebenenfalls unabhängig mono- oder disubstituiert ist durch: C1-C5-Alkyl oder Aryl; oder Ureido, worin jedes Stickstoffatom gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit C1-C5-Alkyl; oder C1-C5-Alkylthio, worin das Schwefelatom gegebenenfalls zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert ist, worin jede Substituentengruppe von R1 gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit ein bis drei Substituentengruppen, ausgewählt aus Methyl, Halogen, Hydroxy, Oxo, Cyano, Trifluormethyl und Amino; R2 und R3 jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-C5-Alkyl sind, oder R2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, mit dem sie gemeinsam verknüpft sind, einen C3-C8-Spirocycloalkyl-Ring bilden; R4 CH2 oder C=O ist; R5 einen Carbocyclus, Heterocyclyl, Aryl, Heteroaryl, Carbocyclus-C1-C8-Alkyl, Aryl-C1-C8-Alkyl, Aryl-C1-C8-Haloalkyl, Heterocyclyl-C1-C8-Alkyl, Heteroaryl-C1-C8-Alkyl, Carbocyclus-C2-C8-Alkenyl, Aryl-C2-C8-Alkenyl, Heterocyclyl-C2-C8-Alkenyl oder Heteroaryl-C2-C8-Alkenyl darstellt, jeweils gegebenenfalls unabhängig substituiert mit ein bis drei Substituentengruppen, worin jede Substituentengruppe von R5 unabhängig ist: C1-C5-Alkyl, C2-C5-Alkenyl, C2-C5-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl, C1-C5-Alkoxy, Phenoxy, C1-C5-Alkanoyl, Aroyl, C1-C5-Alkoxycarbonyl, C1-C5-Alkanoyloxy, Aminocarbonyloxy, C1-C5-Alkylaminocarbonyloxy, Aminocarbonyl, C1-C5-Alkylaminocarbonyl, C1-C5-Alkanoylamino, C1-C5-Alkoxycarbonylamino, C1-C5-Alkylsulfonylamino, C1-C5-Alkylaminosulfonyl, Halogen, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Amino, worin das Stickstoffatom gegebenenfalls unabhängig mono- oder disubstituiert ist mit C1-C5-Alkyl; oder Ureido, worin jedes Stickstoffatom gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit C1-C5-Alkyl; oder C1-C5-Alkylthio, worin das Schwefelatom gegebenenfalls zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert ist; und R6 eine Arylgruppe ist, gegebenenfalls unabhängig substituiert mit ein bis drei Substituentengruppen, oder Gruppe A oder Gruppe B darstellt:
    Figure 00910001
    worin jede Substituentengruppe von R6 unabhängig ist: C1-C5-Alkyl, C2-C5-Alkenyl, C2-C5-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, C1-C5-Alkoxy, C1-C5-Alkanoyl, C1-C5-Alkoxycarbonyl, C1-C5-Alkanoyloxy, Aminocarbonyloxy, C1-C5-Alkylaminocarbonyloxy, Aminocarbonyl, C1-C5-Alkylaminocarbonyl, C1-C5-Alkanoylamino, C1-C5-Alkoxycarbonylamino, C1-C5-Alkylsulfonylamino, C1-C5-Alkylaminosulfonyl, Halogen, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Amino, worin das Stickstoffatom gegebenenfalls unabhängig mono- oder disubstituiert mit C1-C5-Alkyl ist; oder Ureido, worin jedes Stickstoffatom gegebenenfalls unabhängig substituiert mit C1-C5-Alkyl ist; oder C1-C5-Alkylthio, worin das Schwefelatom gegebenenfalls zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert ist; oder ein Tautomer, Ester, Amid oder Salz hiervon.
  2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, worin: R1 Phenyl, Naphthyl, Indanyl, Indenyl, Chromanyl, Dihydrobenzofuranyl, Dihydroindolyl, Dihydrochinolinyl, Dihydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyri midinyl, Pyrazinyl, Indolyl, Benzofuranyl oder Benzothienyl ist, jeweils gegebenenfalls unabhängig substituiert mit ein bis drei Substituentengruppen, worin jede Substituentengruppe von R1 unabhängig ist: C1-C3-Alkyl, C2-C3-Alkenyl, C2-C3-Alkinyl, C1-C3-Alkoxy, C1-C3-Alkanoyl, C1-C3-Alkanoylamino, Halogen, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl oder Amino, worin das Stickstoffatom gegebenenfalls unabhängig mono- oder disubstituiert ist mit C1-C3-Alkyl; oder C1-C3-Alkylthio, worin das Schwefelatom gegebenenfalls zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert ist, worin jede Substituentengruppe von R1 gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit ein bis drei Substituentengruppen, ausgewählt aus Methyl, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Oxo, Cyano, Trifluormethyl und Amino; R2 und R3 jeweils unabhängig C1-C3-Alkyl sind oder R2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, mit dem sie gemeinsam verknüpft sind, einen C3-C6-Spirocycloalkyl-Ring bilden; R4 CH2 oder C=O ist; R5 Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl, Benzyl, Cyclopentylethyl, Cyclohexylethyl, Phenethyl oder Phenyldifluormethyl ist, jeweils gegebenenfalls unabhängig substituiert mit ein bis drei Substituentengruppen, worin jede Substituentengruppe von R5 unabhängig ist: Methyl, Methoxy, Hydroxy, Halogen, Cyano oder Trifluormethyl; und R6 eine Phenylgruppe ist, gegebenenfalls unabhängig substituiert mit ein bis drei Substituentengruppen oder Gruppe A oder Gruppe B darstellt:
    Figure 00920001
    worin jede Substituentengruppe von R6 unabhängig ist: Methyl, Methoxy, Halogen, Cyano oder Trifluormethyl, oder ein Tautomer, Ester, Amid oder Salz hiervon.
  3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, mit dem sie gemeinsam verknüpft sind, einen C3-C8-Spirocycloalkyl-Ring bilden.
  4. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R2 und R3 jeweils unabhängig Wasserstoff oder C1-C5-Alkyl darstellen.
  5. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R4 CH2 darstellt.
  6. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R4 C=O darstellt.
  7. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R6 eine Arylgruppe darstellt, gegebenenfalls substituiert mit ein bis drei Substituentengruppen, und worin jede Substituentengruppe von R6 unabhängig ist: C1-C5-Alkyl, C2-C5-Alkenyl, C2-C5-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, C1-C5-Alkoxy, C1-C5-Alkanoyl, C1-C5-Alkoxycarbonyl, C1-C5-Alkanoyloxy, C1-C5-Alkylaminocarbonyloxy, C1-C5-Alkylaminocarbonyl, C1-C5-Alkanoylamino, C1-C5-Alkoxycarbonylamino, C1-C5-Alkylsulfonylamino, C1-C5-Alkylaminosulfonyl, Halogen, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Trifluormethyl, Nitro, Amino, worin das Stickstoffatom gegebenenfalls unabhängig mono- oder disubstituiert ist durch: C1-C5-Alkyl; oder Ureido, worin jedes Stickstoffatom gegebenenfalls unabhängig substituiert ist mit C1-C5-Alkyl; oder C1-C5-Alkylthio, worin das Schwefelatom gegebenenfalls zu einem Sulfoxid oder Sulfon oxidiert ist.
  8. Verbindung, ausgewählt aus: 2-Benzyl-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-Hydroxy-4-methyl-2,4-diphenylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-Hydroxy-4-methyl-2-phenethyl-4-phenylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-Hydroxy-2-(3-methoxybenzyl)-4-methyl-4-phenylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-Hydroxy-2-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-4-phenylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-Hydroxy-2-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-methyl-4-phenylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-Cyclohexylmethyl-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-(4-tert-Butylbenzyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-Biphenyl-4-ylmethyl-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-Hydroxy-4-methyl-2-naphthalin-2-ylmethyl-4-phenylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-Hydroxy-2-(3-hydroxybenzyl)-4-methyl-4-phenylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-Hydroxy-4-methyl-2-(2-methyl-2-phenylpropyl)-4-phenylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-Benzyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-Benzyl-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(2-methyl-2-phenylpropyl)-pentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-(2-Chlor-6-fluorbenzyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-pentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-(3-Fluorbenzyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-(2-Fluorbenzyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-(3,4-Difluorbenzyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-(2-Chlor-6-fluorbenzyl)-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-pentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-(3-Fluorbenzyl)-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-(2-Fluorbenzyl)-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-(3,4-Difluorbenzyl)-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-(4-Fluorbenzyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(3-methylbenzyl)pentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-(4-Fluorbenzyl)-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(3-methylbenzyl)pentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-(3,5-Difluorphenyl)-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-Benzyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(4-methyl-1-oxo-1H-benzo-[d][1,2]-oxazin-6-yl)amid; 2-Benzyl-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(4-methyl-1-oxo-1H-benzo-[d][1,2]-oxazin-6-yl)amid; 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(4-methyl-1-oxo-1H-benzo-[d][1,2]-oxazin-6-yl)amid; 2-Benzyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(3,5-dichlorphenyl)amid; 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(2-methylbenzyl)pentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-(3,5-Dimethylbenzyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-(2,5-Difluorbenzyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-(2,5-Difluorbenzyl)-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(2-methylbenzyl)pentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-(3,5-Dimethylbenzyl)-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(3,5-dichlorphenyl)amid; 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(4-methyl-1-oxo-1H-benzo-[d][1,2]-oxazin-6-yl)amid; 2-Benzyl-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(3,5-dichlorphenyl)amid; 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(3,5-dichlorphenyl)amid; 2-Benzyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäurephenylamid; 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäurephenylamid; 2-(3-Chlorbenzyl)-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-methylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(2-methoxybenzyl)-4-methylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-Benzyl-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäurephenylamid; 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäurephenylamid; 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-phenethylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-(2-Chlorbenzyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-phenethylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-2-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-4-methylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-(2-Chlorbenzyl)-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-2-(2-hydroxybenzyl)-4-methylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-(2-Brombenzyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-(2-Brombenzyl)-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-Benzyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(3,5-dimethylphenyl)amid; 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(3,5-dimethylphenyl)amid; 2-Benzyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(3,5-bistrifluormethylphenyl)amid; 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(3,5-bis-trifluormethylphenyl)amid; 2-Benzyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(3,5-dimethoxyphenyl)amid; 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(3,5-dimethoxyphenyl)amid; 2-Benzyl-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(3,5-dimethylphenyl)amid; 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(3,5-dimethylphenyl)amid; 2-Benzyl-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(3,5-bistrifluormethylphenyl)amid; 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(3,5-bis-trifluormethylphenyl)amid; 2-Benzyl-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(3,5-dihydroxyphenyl)amid; 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(3,5-dihydroxyphenyl)amid; 2-(5-Fluor-2-methoxybenzyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-(5-Fluor-2-hydroxybenzyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-(5-Fluor-2-methoxybenzyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-(5-Fluor-2-hydroxybenzyl)-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-(3,5-Dimethoxybenzyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-(3,5-Dihydroxybenzyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-Hydroxy-2-(2-methoxybenzyl)-4-methyl-4-phenylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-Hydroxy-2-(2-hydroxybenzyl)-4-methyl-4-phenylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-Hydroxy-2-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-4-methyl-4-phenylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 5-[2-Benzyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentylamino]-3H-isobenzofuran-1-on; 2-Benzyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)amid; 2-Benzyl-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)amid; 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(1-phenylvinyl)pentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-Hydroxy-4-methyl-4-phenyl-2-pyridin-2-ylmethylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(1-phenylethyl)pentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(1-phenylethyl)pentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-Benzyl-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentansäure(4-methyl-1-oxo-1H-benzo-[d][1,2]-oxazin-6-yl)amid; 2-Cyclohexylmethyl-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentansäure(4-methyl-1-oxo-1H-benzo-[d][1,2]-oxazin-6-yl)amid; 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)amid; 2-Cyclopentyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-Cyclopentyl-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-Cyclopentylmethyl-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; und 2-Benzyl-2-hydroxy-N-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)-4-phenyl-butyramid oder die Tautomeren, Ester, Amide, Solvate oder Salze hiervon.
  9. Verbindung, ausgewählt aus: 2-Benzyl-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-Hydroxy-4-methyl-2-phenethyl-4-phenylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-Hydroxy-2-(3-methoxybenzyl)-4-methyl-4-phenylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-Hydroxy-2-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-4-methyl-4-phenylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-Cyclohexylmethyl-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-(4-tert-Butylbenzyl)-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-Hydroxy-2-(3-hydroxybenzyl)-4-methyl-4-phenylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-Hydroxy-4-methyl-2-(2-methyl-2-phenylpropyl)-4-phenylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-Benzyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(1-Oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-Benzyl-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(2-methyl-2-phenylpropyl)pentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-(2-Chlor-6-fluorbenzyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-Hydroxy-4-methylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-(3-Fluorbenzyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-(2-Fluorbenzyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-(3,4-Difluorbenzyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-(2-Chlor-6-fluorbenzyl)-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-(3-Fluorbenzyl)-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-(2-Fluorbenzyl)-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-(3,4-Difluorbenzyl)-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-(4-Fluorbenzyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-(4-Fluorbenzyl)-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(3-methylbenzyl)pentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-Benzyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(4-methyl-1-oxo-1H-benzo-[d][1,2]-oxazin-6-yl)amid; 2-Benzyl-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(4-methyl-1-oxo-1H-benzo-[d][1,2]-oxazin-6-yl)amid; 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(4-methyl-1-oxo-1H-benzo-[d][1,2]-oxazin-6-yl)amid; 2-Benzyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(3,5-dichlorphenyl)amid; 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(2-methylbenzyl)pentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-(2,5-Difluorbenzyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-(2,5-Difluorbenzyl)-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(2-methylbenzyl)pentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(3,5-dichlorphenyl)amid; 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(4-methyl-1-oxo-1H-benzo-[d][1,2]-oxazin-6-yl)amid; 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(3,5-dichlorphenyl)amid; 2-(3-Chlorbenzyl)-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(2-methoxybenzyl)-4-methylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-phenethylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-(2-Chlorbenzyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-phenethylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-2-[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]-4-methylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-(2-Chlorbenzyl)-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-2-(2-hydroxybenzyl)-4-methylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-(2-Brombenzyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-(2-Brombenzyl)-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(3,5-bis-trifluormethylphenyl)amid; 2-Hydroxy-2-(2-methoxybenzyl)-4-methyl-4-phenylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-Hydroxy-2-(2-hydroxybenzyl)-4-methyl-4-phenylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 5-[2-Benzyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentylamino]-3H-isobenzofuran-1-on; 2-Benzyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)amid; 2-Benzyl-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)amid; 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(1-phenylvinyl)pentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(1-phenylethyl)pentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-Benzyl-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentansäure(4-methyl-1-oxo-1H-benzo-[d][1,2]-oxazin-6-yl)amid; 2-Cyclohexylmethyl-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentansäure(4-methyl-1-oxo-1H-benzo-[d][1,2]-oxazin-6-yl)amid; 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(4-cyano-3-trifluormethylphenyl)amid; 2-Cyclopentyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-Cyclopentyl-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; und 2-Cyclopentylmethyl-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid, oder die Tautomeren, Ester, Amide, Solvate oder Salze hiervon.
  10. Verbindung, ausgewählt aus: 2-Benzyl-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-Cyclohexylmethyl-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-Hydroxy-4-methyl-2-(2-methyl-2-phenylpropyl)-4-phenylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-Benzyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-(3-Fluorbenzyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-(2-Fluorbenzyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-(2-Fluorbenzyl)-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-(3,4-Difluorbenzyl)-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-(4-Fluorbenzyl)-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-Benzyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(4-methyl-1-oxo-1H-benzo-[d][1,2]-oxazin-6-yl)amid; 2-Benzyl-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(4-methyl-1-oxo-1H-benzo-[d][1,2]-oxazin-6-yl)amid; 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(4-methyl-1-oxo-1H-benzo-[d][1,2]-oxazin-6-yl)amid; 4-(5-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(2-methylbenzyl)pentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(2-methylbenzyl)pentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-Cyclohexylmethyl-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(4-methyl-1-oxo-1H-benzo-[d][1,2]-oxazin-6-yl)amid; 2-(2-Chlorbenzyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-phenethylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-(2-Chlorbenzyl)-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-2-(2-hydroxybenzyl)-4-methylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-(2-Brombenzyl)-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-(2-Brombenzyl)-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 5-[2-Benzyl-4-(5-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentylamino]-3H-isobenzofuran-1-on; 4-(5-Fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methyl-2-(1-phenylethyl)pentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; 2-Benzyl-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentansäure(4-methyl-1-oxo-1H-benzo-[d][1,2]-oxazin-6-yl)amid; 2-Cyclohexylmethyl-2-hydroxy-4-methyl-4-phenylpentansäure(4-methyl-1-oxo-1H-benzo-[d][1,2]-oxazin-6-yl)amid; 2-Cyclopentyl-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid; und 2-Cyclopentylmethyl-4-(5-fluor-2-hydroxyphenyl)-2-hydroxy-4-methylpentansäure(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)amid, oder die Tautomeren, Ester, Amide, Solvate oder Salze hiervon.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 oder eines Tautomeren, Esters, Amids, Solvats oder Salzes hiervon sowie einen pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoff oder Träger.
  12. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 oder eines Tautomeren, Esters, Amids, Solvats oder Salzes hiervon für die Herstellung einer Arzneimittelzusammensetzung, um die Glucocorticoid-Rezeptorfunktion eines Patienten zu modulieren.
  13. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 oder eines Tautomeren, Esters, Amids, Solvats oder Salzes hiervon für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, um einen Krankheitszustand oder einen durch die Glucocorticoid-Rezeptorfunktion vermittelten Zustand zu behandeln.
  14. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 oder eines Tautomeren, Esters, Amids, Solvats oder Salzes hiervon für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, um einen Krankheitszustand oder Zustand, ausgewählt aus: Typ-II-Diabetes, Obesität, kardiovaskuläre Erkrankungen, Hypertonie, Arteriosklerose, neurologische Erkrankungen, Nebennieren- und hypophysäre Tumore und Glaukoma, zu behandeln.
  15. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 oder eines Tautomeren, Esters, Amids, Solvats oder Salzes hiervon für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, um eine Krankheit, charakterisiert durch entzündliche, allergische oder proliferative Prozesse, zu behandeln.
  16. Verwendung nach Anspruch 15, worin die Erkrankung ausgewählt ist aus: (i) Lungenerkrankungen; (ii) rheumatische Erkrankungen oder Autoimmunerkrankungen oder Gelenkerkrankungen; (iii) allergische Erkrankungen; (iv) Vaskulitis-Erkrankungen; (v) dermatologische Erkrankungen; (vi) renale Erkrankungen; (vii) Lebererkrankungen; (viii) gastrointestinale Erkrankungen; (ix) proktologische Erkrankungen; (x) Augenerkrankungen; (xi) Erkrankungen von Hals, Nase und Ohr (HNO-Bereich); (xii) neurologische Erkrankungen; (xiii) Bluterkrankungen; (xiv) Tumorerkrankungen; (xv) endokrine Erkrankungen; (xvi) Organ- und Gewebetransplantations- und Transplantat-versus-Wirts-Erkrankungen; (xvii) schwere Schockzustände; (xviii) Substitutionstherapie; und (xix) Schmerz aus Entzündungsgenese.
  17. Verwendung nach Anspruch 15, worin die Erkrankung ausgewählt ist aus: Typ-I-Diabetes, Osteoarthritis, Guillain-Barre-Syndrom, Restenose nach perkutaner transluminaler Koronarangioplastie, Alzheimer-Erkrankung, akutem und chronischem Schmerz, Atheriosklerose, Reperfusionsverletzung, Knochenresorptionserkrankungen, kongestiven Herzfehler bzw. Stauungsinsuffizienz, Myokard-Infarkt, thermische Verletzung, multiple Organverletzung nach Trauma, akute eitrige Meningitis, nekrotisierende Enterocolitis und Syndrome im Zusammenhang mit Hämodialyse, Leukopherese und Granulozyt-Transfusion.
  18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)
    Figure 01100001
    worin R1, R2, R3, R5 und R6 wie in Anspruch 1 definiert sind, und R4 C=O ist, wobei das Verfahren umfasst: Umsetzen eines Amids der Formel (V) mit R5M, worin M Li oder MgX ist, und X Cl, Br oder I ist, in einem geeigneten Lösungsmittel, um die Verbindung der Formel zu bilden, worin R4 C=O ist
    Figure 01100002
  19. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)
    Figure 01100003
    worin R1, R2, R3, R5 und R6 wie in Anspruch 1 definiert sind, und R4 CH2 ist, wobei das Verfahren umfasst: Umsetzen eines Aminoketons der Formel (X) mit R5M, worin M Li oder MgX ist, und X Cl, Br oder I ist, in einem geeigneten Lösungsmittel, um die Verbindung der Formel (I) zu bilden, worin R4 CH2 ist
    Figure 01110001
  20. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)
    Figure 01110002
    worin R1, R2, R3, R5 und R6 wie in Anspruch 1 definiert sind, und R4 C=O ist, wobei das Verfahren umfasst: a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II) mit Diethyloxalat in einem geeigneten Lösungsmittel, um einen Ketoester der Formel (III) zu bilden
    Figure 01110003
    b) Hydrolysieren des Ketoesters der Formel (III), um eine Carboxylsäure der Formel (IV) zu bilden
    Figure 01110004
    c) Koppeln der Carboxylsäure der Formel (IV) mit einem Amin R6NH2 unter Verwendung geeigneter Kopplungsbedingungen, um ein Amid der Formel (V) zu bilden,
    Figure 01120001
    und d) Umsetzen des Amids der Formel (V) mit R5M, worin M Li oder MgX ist, und X Cl, Br oder I ist, in einem geeigneten Lösungsmittel, um die Verbindung der Formel (I) zu bilden, worin R4 C=O ist,
    Figure 01120002
    oder a') Umsetzen eines Arylbromids R1Br mit einem geeigneten organometallischen Reagens in einem geeigneten Lösungsmittel und Umsetzen des resultierenden Anions mit einem Keton, das R2 und R3 trägt, um einen Alkohol der Formel (VI) zu ergeben,
    Figure 01120003
    b') Umsetzen des Alkohols der Formel (VI) mit dem Trimethylsilylenolether, abgeleitet aus Ethylpyruvat, in Gegenwart einer geeigneten Lewis-Säure, in einem geeigneten Lösungsmittel, um einen Ketoester der Formel (III) bereitzustellen
    Figure 01120004
    und Durchführen der Schritte (b), (c) und (d), wie oben dargestellt.
  21. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)
    Figure 01130001
    worin R1, R2, R3, R5 und R6 wie in Anspruch 1 definiert sind, und R4 CH2 ist, wobei das Verfahren umfasst: a) Umsetzen eines Aryl- oder Heteroarylbromids mit einem geeigneten organometallischen Reagens in einem geeigneten Lösungsmittel und Behandeln des resultierenden Anions mit einer Lösung von Kupferiodid in Dimethylsulfid, gefolgt von einem Methylvinylketon der Formel (VII), das R2 und R3 trägt, um ein Methylketon der Formel (VIII) zu bilden,
    Figure 01130002
    b) Umsetzen des Methylketons der Formel (VIII) mit einem geeigneten Bromierungsmittel, um ein Bromketon der Formel (IX) zu bilden,
    Figure 01130003
    c) Umsetzen des Bromketons der Formel (IX) mit einem Amin R6NH2 in einem geeigneten Lösungsmittel, um ein Aminoketon der Formel (X) zu bilden,
    Figure 01130004
    d) Umsetzen des Aminoketons der Formel (X) mit R5M, worin M Li oder MgX ist, und X Cl, Br oder I ist, in einem geeigneten Lösungsmittel, um die Verbindung der Formel (I) zu bilden, worin R4 CH2 ist
    Figure 01140001
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