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DE60222879T2 - Cyclohexylphenyl vasopressin agonisten - Google Patents

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DE60222879T2
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alkoxy
conh
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halogen
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Jay Scott Hightstown SHUMSKY
John Paul Nanuet DUSZA
Thomas Joseph Morrisville Caggiano
Kevin Anthony Cranbury MEMOLI
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Wyeth LLC
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Description

  • Diese Erfindung betrifft Cyclohexylphenyle, die als Vasopressin-V2-Agonisten wirken, sowie Behandlungsverfahren und pharmazeutische Zusammensetzungen, bei denen diese Verbindungen verwendet werden.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Vasopressin spielt eine essenzielle Rolle bei der Konservierung von Wasser, indem es den Urin in den Sammelrohren der Niere konzentriert. Die Sammelrohre der Niere sind ohne Gegenwart von Vasopressin an den Rezeptoren relativ wasserundurchlässig; deshalb wird die hypotone Flüssigkeit, die nach Filterung durch die Glomeruli gebildet wird und durch das proximale Tubuluskonvolut, die Henleschen Schleifen und das distale Tubuluskonvolut läuft, als verdünnter Urin ausgeschieden. Vasopressin wird jedoch bei Dehydratation, Volumenmangel oder Blutverlust vom Gehirn freigesetzt, aktiviert die Vasopressin-V2-Rezeptoren in den Sammelrohren der Niere und macht die Rohre sehr wasserdurchlässig; somit wird Wasser reabsorbiert und ein konzentrierter Urin ausgeschieden. Aquaporine (Wasserkanäle bildende Membranproteine) spielen bei diesem komplizierten Vorgang eine Hauptrolle [ein Bericht über Säugetier-Aquaporine findet sich in: Beitz und Schultz, Current Medicinal Chemistry, 6, 457–467 (1999)]. Bei Patienten und Tieren mit zentralem oder neurogenem Diabetes insipidus ist die Synthese von Vasopressin im Gehirn mangelhaft, so dass sie sehr wenig oder kein Vasopressin bilden, wohingegen ihre Vasopressin-Rezeptoren in den Nieren normal sind. Da sie den Urin nicht konzentrieren können, bilden sie möglicherweise bis zu zehnmal mehr Urinvolumen als ihre gesunden Pendants und reagieren sehr empfindlich auf die Wirkung von Vasopressin und Vasopressin-V2-Agonisten. Vasopressin und Desmopressin (1-Desamino-8-D-Arginin-Vasopressin), das ein Peptidanalogon des natürlichen Vasopressins ist, werden bei Patienten mit zentralem Diabetes insipidus verwendet. Vasopressin-V2-Agonisten sind auch für die Behandlung von Enuresis nocturna, Nykturie, Harninkontinenz und die vorübergehende Verzögerung des Harnlassens von Nutzen, wann immer dies gewünscht wird.
  • Vasopressin wirkt durch die Aktivierung seiner V1a-Rezeptoren gefäßverengend, um so den Blutdruck zu erhöhen. Ein Vasopressin-V1a-Rezeptor-Antagonist wirkt dieser Wirkung entgegen. Vasopressin und Vasopressin-ähnliche Agonisten bewirken die Freisetzung des Faktors VIII und des Von-Willebrand-Faktors aus den intrazellulären Speichern, so dass sie für die Behandlung von Blutungsstörungen wie beispielsweise der Bluterkrankheit nutzbar sind. Vasopressin und Vasopressin-ähnliche Agonisten setzen auch den Gewebetyp-Plasminogen-Aktivator (t-PA) in den Blutkreislauf frei, so dass sie beim Auflösen von Blutgerinnseln von Nutzen sind, beispielsweise bei Patienten mit Myokardinfarkt und anderen thromboembolischen Störungen [Jackson, „Vasopressin and other agents affecting the renal conservation of water", in Goodman und Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9. Aufl., Herausg.: Hadman, Limbird, Molinoff, Ruddon und Gilman, McGraw-Hill, New York, S. 715–731 (1996); Lethagen, Ann. Hematol., 69, 173–180 (1994); Cash et al., Brit. J. Haematol., 27, 363–364 (1974); David, Regulatory Peptides, 45, 311–317 (1993); Burggraaf et al., Cli. Sci., 86, 497–503 (1994)].
  • Es wurden vor kurzem nicht-peptidische Vasopressin-Antagonisten offenbart. Albright et al. beschreiben tricyclische Azepine als Vasopressin-Antagonisten oder Vasopressin- und Oxytocin-Antagonisten in US-Patent 5,516,774 (1996), US-Patent 5,532,235 (1996), US-Patent 5,536,718 (1996), US-Patent 5,610,156 (1997), US-Patent 5,612,334 (1997), US-Patent 5,624,923 (1997), US-Patent 5,654,297 (1997), US-Patent 5,686,445 (1997), US-Patent 5,693,635 (1997), US-Patent 5,696,112 (1997), US-Patent 5,700,796 (1997), US-Patent 5,719,278 (1998), US-Patent 5,733,905 (1998), US-Patent 5,736,538 (1998), US-Patent 5,736,540 (1998), US-Patent 5,739,128 (1998), US-Patent 5,747,487 (1998), US-Patent 5,753,648 (1998), US-Patent 5,760,031 (1998) und US-Patent 5,780,471 (1998); in J.P. 0801460-A (1996) werden Tetrahydrobenzodiazepin-Derivate als Vasopressin-Antagonisten offenbart; in WO 9534540-A offenbaren Ogawa et al. benzoheterocyclische Derivate als Vasopressin- und Oxytocin-Antagonisten sowie als Vasopressin-Agonisten; Ogawa et al. offenbaren in WO 97/22591 (1997) und US-Patent 6,096,736 (2000) Benzazepin-Derivate mit Anti-Vasopressin-Wirkung, Oxytocin-antagonistischer Wirkung und Vasopressinagonistischer Wirkung, die als Vasopressin-Antagonisten, Vasopressin-Agonisten und Oxytocin-Antagonisten nutzbar sind; und Venkatesan et al. offenbaren im US-Patent 5,521,173 (1996) tricyclische Benzazepin-Derivate als Vasopressin- und Oxytocin-Antagonisten. Ohtake et al. offenbaren in WO 99/65525 (1999) Mittel zur Senkung des Augendrucks und Phosphorsäureester-Derivate, die einen Vasopressin-V1-Rezeptor-Antagonismus zeigen; ferner offenbaren Hoekstra et al. in WO 00/43398 (2000) tricyclische Benzodiazepine, die als Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten für die Behandlung von Erkrankungen nützlich sind, die mit höherem Gefäßwiderstand und Herzinsuffizienz zusammenhängen.
  • Albright et al. offenbaren unter anderem in US-Patent 5,849,735 (1998) und WO 96/22282 A1 (1996) ohne klare Anführung von Beispielen eine Untergruppe von tricyclischen Dibenzodiazepinen, Pyrrolobenzodiazepinen und Pyrrolopyridodiazepinen, die Teil der vorliegenden Patentanmeldung sind, als V1- und/oder V2-Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten und Oxytocin-Rezeptor-Antagonisten.
  • Albright et al. offenbaren auch in dem US-Patent 5,532,235 (1996) eine Untergruppe von tricyclischen Pyrrolopyridodiazepinen als V1- und/oder V2-Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten und Oxytocin-Rezeptor-Antagonisten.
  • Albright et al. lehren ferner in US-Patent 5,624,923 (1997) und US-Patent 5,736,540 (1998) eine Untergruppe von tricyclischen Pyrrolobenzodiazepinen und Pyrrolopyridodiazepinen als V1- und/oder V2-Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten und Oxytocin-Rezeptor-Antagonisten.
  • Albright et al. beschreiben außerdem in US-Patent 5,654,297 (1997) und US-Patent 5,696,112 (1997) eine Untergruppe von Thienoazepinen als V1- und/oder V2-Vasopressin-Rezeptor-Antagonisten und Oxytocin-Rezeptor-Antagonisten.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft neue und bekannte Verbindungen, die aus denjenigen der Formel (I) ausgewählt werden:
    Figure 00040001
    wobei:
    Y ein Rest ist, der aus NR oder -(CH2)n ausgewählt wird;
    wobei R Wasserstoff oder (C1-C6)-Niederalkyl ist und n 1 ist;
    Figure 00040002
    (1) einen Phenylring, der optional mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C1-C6)-Niederalkyl, Halogen, Cyano, CF3, -OCF3, Hydroxy, (C1-C6)-Niederalkoxy, oder (C1-C6-Niederalkoxy)carbonyl, Carboxy, -CONH2, -CONH[(C1-C6)-Niederalkyl] oder -CON[(C1-C6)-Niederalkyl]2 ausgewählt werden; oder (2) einen 6-gliedrigen aromatischen (ungesättigten) heterocyclischen Ring mit einem Stickstoffatom, der optional durch (C1-C6)-Niederalkyl, Halogen oder (C1-C6)-Niederalkoxy substituiert ist, darstellt;
    Figure 00050001
    (1) einen Phenylring, der optional mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, (C1-C6)-Niederalkyl, Halogen, Cyano, CF3, Hydroxy, (C1-C6)-Niederalkoxy, oder (C1-C6-Niederalkoxy)carbonyl, Carboxy, -CONH2, -CONH[(C1-C6)-Niederalkyl] oder -CON[(C1-C6)-Niederalkyl]2 ausgewählt werden; oder (2) einen 5-gliedrigen aromatischen (ungesättigten) heterocyclischen Ring mit einem Stickstoffatom, der optional durch (C1-C6)-Niederalkyl, (C1-C6)-Niederalkoxy oder Halogen substituiert ist; oder (3) einen 6-gliedrigen aromatischen (ungesättigten) heterocyclischen Ring mit einem Stickstoffatom, der optional durch (C1-C6)-Niederalkyl, Halogen oder (C1-C6)-Niederalkoxy substituiert ist, darstellt;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Eine Gruppe von Verbindungen dieser Erfindung umfasst diejenigen der folgenden Formel:
    Figure 00050002
    wobei:
    R1 und R2 unabhängig voneinander aus H, C1-C6-Alkyl, Halogen, CN, CF3, -OCF3, OH, C1-C6-Alkoxy, oder (C1-C6-Alkoxy)carbonyl; Carboxy, -CONH2, -CONH[C1-C6-Alkyl], -CON[C1-C6-Alkyl]2 ausgewählt werden; und
    R3 aus der Gruppe von C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder Halogen ausgewählt wird;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Eine andere Gruppe dieser Erfindung umfasst die Verbindungen der folgenden Formel:
    Figure 00060001
    wobei:
    R H oder C1-C6-Alkyl ist;
    R1 und R2 unabhängig voneinander aus H, C1-C6-Alkyl, Halogen, CN, CF3, -OCF3, OH, C1-C6-Alkoxy, oder (C1-C6-Alkoxy)carbonyl; Carboxy, -CONH2, -CONH[C1-C6-Alkyl], -CON[C1-C6-Alkyl]2 ausgewählt werden; und
    R3 aus der Gruppe von C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder Halogen ausgewählt wird;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Eine weitere Gruppe von Verbindungen dieser Erfindung umfasst diejenigen der folgenden Formel:
    Figure 00060002
    wobei:
    R H oder C1-C6-Alkyl ist; und
    R1, R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander aus H, C1-C6-Alkyl, Halogen, CN, CF3, -O-CF3, OH, C1-C6-Alkoxy, oder (C1-C6-Alkoxy)carbonyl; Carboxy, -CONH2, -CONH[C1-C6-Alkyl], -CON[C1-C6-Alkyl]2 ausgewählt werden;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Eine andere Gruppe von Verbindungen dieser Erfindung umfasst diejenigen der folgenden Formel:
    Figure 00070001
    wobei:
    R1 aus C1-C6-Alkyl, Halogen oder C1-C6-Alkoxy ausgewählt wird; und
    R3 aus der Gruppe von C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy oder Halogen ausgewählt wird;
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Der hierin verwendete Begriff „Nieder-" im Zusammenhang mit Alkoxy oder Alkyl ist so zu verstehen, dass er sich auf diejenigen gerad- oder verzweigtkettigen Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bezieht, beispielsweise 1–4 Kohlenstoffatome wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und Butyl. „Halogen" bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Beispiele für Y sind -CH2-, -NH-, -NCH3- und -NCH2CH3-.
  • Ein Beispiel für Z ist kondensiertes Benzol. W kann beispielsweise kondensierte Ringe bedeuten, die aus Benzol, Pyridin (2,3-Stellung) und Pyrrol (1,2-Stellung) ausgewählt werden. Die kondensierten Ringe können wie hierin beschrieben substituiert sein.
  • Die bevorzugten Verbindungen dieser Erfindung sind:
    • 1. 10-(4-Cyclohexyl-benzoyl)-10,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin;
    • 2. (4-Cyclohexyl-phenyl)-(5,11-dihydro-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-6-yl)methanon;
    • 3. (4-Cyclohexyl-phenyl)-(5,11-dihydro-11-methyl-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-6-yl)methanon;
    • 4. (4-Cyclohexyl-phenyl)-(5,11-dihydro-11-ethyl-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-6-yl)methanon;
    • 5. (4-Cyclohexyl-phenyl)-(5,11-dihydro-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-yl)methanon;
    • 6. (4-Cyclohexyl-phenyl)-(5,11-dihydro-5-methyl-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-y1)methanon;
    • 7. (4-Cyclohexyl-phenyl)-(4H,10H-3a,5,9-triaza-benzo[f]azulen-9-yl)methanon.
  • Es versteht sich für den Fachmann, dass einige Verbindungen dieser Erfindung eine oder mehrere Asymmetriezentren enthalten können, was somit zu optischen Isomeren und Diastereomeren führen kann. Die vorliegende Erfindung umfasst solche optischen Isomere und Diastereomere, die racemischen und aufgespaltenen enantiomer reinen R- und S-Stereoisomere sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon, die die angegebene Wirkung aufweisen. Optische Isomere können durch dem Fachmann bekannte Standardverfahren in reiner Form erhalten werden. Es versteht sich auch, dass diese Erfindung alle möglichen Regiosiomere und Gemische davon umfasst, die die angegebene Wirkung aufweisen. Solche Regioisomere können durch dem Fachmann bekannte Standardverfahren in reiner Form erhalten werden.
  • Erfindungsgemäß ist ferner eine Verwendung der Verbindungen dieser Erfindung für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Störungen vorgesehen, die – wann immer dies bei Menschen oder anderen Säugetieren gewünscht wird – durch Vasopressin-Rezeptor-Agonisten-Wirkung geheilt oder gemindert werden und Diabetes insipidus, Enuresis nocturna, Nykturie, Harninkontinenz, Blutungs- und Gerinnungsstörungen sowie die vorübergehende Verzögerung des Harnlassens umfassen, aber nicht darauf beschränkt sind, wobei die Behandlung die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung der Erfindung an einen Menschen oder ein anderes Säugetier umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung sieht demzufolge eine pharmazeutische Zusammensetzung vor, die eine Verbindung dieser Erfindung in Kombination oder Zuordnung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst. Die vorliegende Erfindung sieht insbesondere eine pharmazeutische Zusammensetzung vor, die eine wirksame Menge einer Verbindung dieser Erfindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
  • Die Zusammensetzungen sind vorzugsweise an die orale Verabreichung angepasst. Sie können aber auch an andere Verabreichungsarten angepasst sein, beispielsweise die parenterale Verabreichung für Patienten, die an Herzinsuffizienz leiden.
  • Um bei der Verabreichung für Gleichmäßigkeit zu sorgen, liegt eine Zusammensetzung der Erfindung vorzugsweise in Form einer Dosierungseinheit vor. Geeignete Formen von Dosierungseinheiten umfassen Tabletten, Kapseln und Pulver in Sachets oder Fläschchen. Geeignete Formen von Dosierungseinheiten können 0,1 bis 1000 mg einer Verbindung der Erfindung und vorzugsweise 2 bis 50 mg enthalten. Noch bevorzugtere Formen von Dosierungseinheiten enthalten 5 bis 25 mg einer Verbindung der vorliegenden Erfindung. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können oral im Dosisbereich von ungefähr 0,01 bis 100 mg/kg oder vorzugsweise im Dosisbereich von 0,1 bis 10 mg/kg verabreicht werden. Solche Zusammensetzungen können ein- bis sechsmal am Tag und üblicher ein- bis viermal am Tag verabreicht werden. Die Zusammensetzungen der Erfindung können mit herkömmlichen Hilfsstoffen wie beispielsweise einem Füllmittel, einem Zerfallsbeschleuniger, einem Bindemittel, einem Schmiermittel, einem Aromastoff und dergleichen formuliert werden. Sie werden auf herkömmliche Art formuliert, beispielsweise in einer Weise, die bei bekannten Antihypertonika, Diuretika und Betablockern zum Einsatz kommt.
  • Erfindungsgemäß sind auch Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung vorgesehen.
  • Verfahren der Erfindung
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der allgemeinen Formel (I) können praktischerweise nach dem in Schema 1 dargestellten Verfahren hergestellt werden.
  • Figure 00100001
  • Somit wird ein tricyclisches Diazepin der Formel (3) mit einem in geeigneter Weise aktivierten Cyclohexylcarbonsäure-Derivat der Formel (2) behandelt, um die gewünschten Verbindungen der Formel (I) zu bilden, wobei Y ein Rest ist, der aus NR oder -(CH2)n ausgewählt wird; wobei R Wasserstoff oder ein (C1-C6)-Niederalkyl ist und n 1 ist; und wobei
    Figure 00100002
    wie vorstehend definiert sind.
  • Die Cyclohexylcarbonsäure der Formel (1) kann als Säurehalogenid, vorzugsweise das Säurechlorid (J = Cl), aktiviert und in Gegenwart einer anorganischen Base wie Kaliumcarbonat in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel wie N,N-Dimethylformamid; oder einer organischen Base wie N,N-Diisopropylethylamin oder 4-(Dimethylamino)pyridin in einem aprotischen Lösungsmittel wie Dichlormethan oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen im Bereich von –20°C bis 50°C mit dem tricyclischen Diazepin der Formel (3) zur Reaktion gebracht werden.
  • Alternativ kann die acylierende Spezies der Formel (2) ein gemischtes Anhydrid der vorgenannten Carbonsäure sein, beispielsweise ein Anhydrid, das durch Behandlung der Säure mit 2,4,6-Trichlorbenzoylchlorid in einem aprotischen Lösungsmittel wie Dichlormethan nach dem Verfahren von Inanaga et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 52, 1989 (1979) hergestellt wurde. Die Behandlung des gemischten Anhydrids der Formel (2) mit dem tricyclischen Diazepin der Formel (3) in einem aprotischen Lösungsmittel wie Dichlormethan und in Gegenwart einer organischen Base wie 4-(Dimethylamino)pyridin bei Temperaturen im Bereich von 0°C bis Rückflusstemperatur des Lösungsmittels ergibt eine Verbindung der Formel (I), wobei Y,
    Figure 00110001
    wie vorstehend definiert sind.
  • Alternativ kann die Aktivierung der Carbonsäure der Formel (1) durchgeführt werden, indem man die Säure in einem organischen, aprotischen Lösungsmittel wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid und dergleichen bei Temperaturen im Bereich von 0°C bis 120°C mit anderen dem Fachmann bekannten Peptidkupplungsreagenzien zur Reaktion bringt.
  • Das Aktivierungsmittel für die Carbonsäure der Formel (1) wird letztendlich auf Basis seiner Reaktionsfähigkeit gegenüber dem tricyclischen Diazepin der Formel (3) ausgewählt.
  • Die gegenständlichen Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden gemäß den folgenden Verfahren auf biologische Aktivität getestet.
  • Vasopressin-V2-Agonisten-Wirkung von Testverbindungen bei mit Wasser belasteten normalen Ratten, die bei Bewusstsein waren
  • Männliche oder weibliche normotensive Sprague-Dawley-Ratten (Charles River Laboratories, Inc., Kingston, NY, USA) mit 350–500 g Körpergewicht wurden mit Standard-Nagetiernahrung (Purina Rodent Lab. Chow 5001) und Wasser ad libitum versorgt. Am Testtag wurden die Ratten einzeln in Stoffwechselkäfige gesetzt, die mit Vorrichtungen zur Trennung von Kot und Urin sowie mit Behältern zur Urinsammlung versehen waren. Eine Testverbindung oder ein Referenzwirkstoff wurde mit einer oralen Dosis von 10 mg/kg in einem Volumen von 10 mL/kg verabreicht. Als Vehikel wurde 2,5%-ige vorgekochte Maisstärke in 20%-igem Dimethylsulfoxid (DMSO) verwendet. 30 Minuten nach Verabreichung der Testverbindung wurden die Ratten mit Wasser mit 30 mL/kg in den Magen zwangsgefüttert, wobei eine Fütterungsnadel benutzt wurde. Die Ratten erhielten während des Tests weder Wasser noch Futter. Der Urin wurde vier Stunden nach Verabreichung der Testverbindung gesammelt. Nach diesen vier Stunden wurde das Urinvolumen gemessen. Die Urinosmolalität wurde mit einem One-Ten-Osmometer von Fiske (Fiske Associates, Norwood, MA, 02062, USA) oder einem Advanced Cryomatic Osmometer (Advanced Instruments, Norwood, MA, USA), Modell 3C2, bestimmt. Die Bestimmungen der Na+-, K+- und Cl–-Ionen wurde mit innenspezifischen Elektroden in einem Synchron-EL-ISE-Elektrolyt-Systemanalysator von Beckman durchgeführt. Die Urinosmolalität sollte den Erwartungen nach proportional ansteigen. Bei dem Screeningtest wurden zwei Ratten für jede Testverbindung verwendet. Falls der Unterschied beim Urinvolumen der beiden Ratten über 50% betrug, wurde eine dritte Ratte verwendet.
  • Die Ergebnisse dieser Untersuchung sind in Tabelle 1 dargestellt. Tabelle 1
    Beispiel Urinvolumen (Abnahme in %) a Urinosmolalität (Anstieg in %) b Rattentyp
    1 61 232 CD
    2 48 51 CD
    3 51 129 CD
    4 64 132 CD
    • a Abnahme des Urinvolumens in % gegenüber der Kontrollgruppe bei einer Dosis von 10 mg/kg
    • b Anstieg der Osmolalität in % gegenüber der Kontrollgruppe bei einer Dosis von 10 mg/kg Rattenmodell: Sprague-Dawley (CD)
  • Die folgenden Beispiele werden zur Veranschaulichung dargelegt und sollen nicht den Schutzbereich der Erfindung einschränken.
  • Beispiel 1
  • 10-(4-Cyclohexyl-benzoyl)-10,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin
  • Eine Suspension von 4-Cyclohexylbenzoesäure (0,50 g, 2,45 mmol) in Thionylchlorid (3 mL) wurde 30 Minuten bei Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung wurde das Thionylchlorid im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Toluol gelöst und im Vakuum konzentriert, wobei das rohe Säurechlorid als gelbes Öl erhalten wurde. Das Säurechlorid wurde dann in Dichlormethan (5 mL) gelöst und langsam einer Lösung von 10,11-Dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin (0,67 g, 3,64 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (0,94 mL, 5,4 mmol) in Dichlormethan (15 mL) zugesetzt. Nach 2 Stunden Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser gelöscht. Die Schichten wurden getrennt; die organische Schicht wurde mit 1 N Salzsäure, 1 N Natriumhydroxid und Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei ein gelbes Öl gewonnen wurde. Bei der Reinigung durch Flash-Chromatographie, bei der ein Lösungsmittelsystem mit 50% Dichlormethan in Hexan und dann 25% Ethylacetat in Hexan verwendet wurde, wurde ein weißer Schaum erhalten, der bei Beschallung aus Hexan/Ethylacetat auskristallisierte und die Titelverbindung (0,60 g, 66,1%) als weißen Feststoff ergab; Schmp. 127–129°C.
    NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,15–1,32 (m, 5H), 1,64–1,74 (m, 5H), 2,39–2,42 (m, 1H), 4,80–5,40 (breites s, 4H), 5,91–5,94 (m, 2H), 6,81 (t, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,05–7,11 (m, 3H), 7,15–7,19 (m, 3H), 7,45–7,47 (m, 1H).
    MS [EI, m/z]: 370 [M]+.
    Analyse berechnet für C25H26N2O + 0,05 C4H8O2: C 80,74, H 7,10, N 7,47.
    Gefunden: C 80,36, H 7,11, N 7,53.
  • Beispiel 2
  • (4-Cyclohexyl-phenyl)-(5,11-dihydro-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-6-yl)methanon
  • Eine Suspension von 4-Cyclohexylbenzoesäure (1,30 g, 6,4 mmol) in Thionylchlorid (6 mL) wurde 30 Minuten bei Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlung wurde das Thionylchlorid im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Toluol gelöst und im Vakuum konzentriert, wobei das Säurechlorid als goldfarbenes Öl erhalten wurde. Das Säurechlorid wurde dann in N,N-Dimethylformamid (5 mL) gelöst und langsam einer Lösung von 6,11-Dihydro-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin (1,0 g, 5,1 mmol) und Kaliumcarbonat (0,77 g, 5,6 mmol) in N,N-Dimethylformamid (15 mL) zugesetzt. Nach einer Stunde Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser gelöscht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit 1 N Natriumhydroxid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei ein hellrosafarbener Feststoff gewonnen wurde. Der Feststoff wurde in einem großen Volumen siedenden Ethanols gelöst und heiß filtriert. Die Titelverbindung (1,19 g) kristallisierte als schmutzig-weißer Feststoff; Schmp. 230–233°C.
    NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,11–1,32 (m, 5H), 1,63–1,71 (m, 5H), 2,30–2,41 (m, 1H), 4,05 (d, 1H), 5,55 (d, 1H), 6,52–6,61 (m, 2H), 6,71–6,74 (m, 1H), 7,01–7,06 (m, 5H), 7,28–7,31 (m, 1H), 7,51–7,52 (m, 1H), 8,07–8,08 (m, 1H), 9,55 (s, 1H).
    MS [(+)ESI, m/z]: 384 [M + H]+.
    Analyse berechnet für C25H25N3O + 0,08 C2H6O: C 78,05, H 6,63, N 10,85.
    Gefunden: C 77,76, H 6,65, N 10,79.
  • Beispiel 3
  • (4-Cyclohexyl-phenyl)-(5,11-dihydro-11-methyl-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-6-yl)methanon
  • Natriumhydrid (60%-Suspension in Öl, 0,070 g, 1,75 mmol) wurde zweimal mit Hexan gewaschen, unter Stickstoff getrocknet und wieder in trockenem N,N-Dimethylformamid (10 ml) suspendiert. Nach Zusatz des (4-Cyclohexyl-phenyl)-(5,11-dihydro-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-6-yl)methanons von Beispiel 2 (0,50 g, 1,30 mmol) wurde Methyliodid (0,10 mL, 1,60 mmol) zugegeben. Nach einer Stunde Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser gelöscht und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie mit einem Lösungsmittelsystem von 30% Ethylacetat in Hexan lieferte die Titelverbindung (0,17 g, 32,9%) als weißen Feststoff; Schmp. 136–138°C.
    NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,13–1,34 (m, 5H), 1,63–1,74 (m, 5H), 2,37–2,42 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 4,28 (breites s, 1H), 5,75 (breites s, 1H), 6,85–6,94 (m, 3H), 7,06–7,08 (m, 2H), 7,14–7,16 (m, 2H), 7,22–7,26 (m, 1H), 7,31–7,33 (m, 1H), 7,55–7,57 (m, 1H), 8,19–8,21 (m, 1H).
    MS [(+)ESI, m/z]: 398 [M + H]+.
    Analyse berechnet für C26H27N3O: C 78,56, H 6,85, N 10,57.
    Gefunden: C 78,75, H 6,96, N 10,60.
  • Beispiel 4
  • (4-Cyclohexyl-phenyl)-(5,11-dihydro-11-ethyl-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-6-yl)methanon
  • Natriumhydrid (60%-Suspension in Öl, 0,070 g, 1,75 mmol) wurde zweimal mit Hexan gewaschen, unter Stickstoff getrocknet und wieder in trockenem N,N-Dimethylformamid (10 mL) suspendiert. Nach Zusatz des (4-Cyclohexyl-phenyl)-(5,11-dihydro-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-6-yl)methanons von Beispiel 2 (0,49 g, 1,28 mmol) wurde Ethyliodid (0,12 mL, 1,50 mmol) zugegeben. Nach einer Stunde Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser gelöscht und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Schichten wurden kombiniert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei ein gelbes Öl gewonnen wurde. Die Reinigung durch Flash-Chromatographie mit einem Lösungsmittelsystem von 30% Ethylacetat in Hexan ergab ein farbloses Öl, das durch Beschallung aus Ethylacetat/Hexan auskristallisierte, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff (0,16 g, 30,4%) erhalten wurde; Schmp. 130–132°C.
    NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1,11–1,35 (m, 8H), 1,63–1,73 (m, 5H), 2,40–2,44 (m, 1H), 3,90 (breites s, 1H), 4,20–4,50 (breites m, 2H), 5,73 (breites s, 1H), 6,84–6,87 (m, 1H), 6,93–6,95 (m, 2H), 7,03–7,09 (m, 2H), 7,20–7,25 (m, 3H), 7,35–7,37 (m, 1H), 7,54–7,55 (m, 1H), 8,17–8,19 (m, 1H).
    MS [(+)ESI, m/z]: 412 [M + H]+.
    Analyse berechnet für C27H29N3O: C 78,80, H 7,10, N 10,21.
    Gefunden: C 78,48, H 7,11, N 10,07.
  • Beispiel 5
  • (4-Cyclohexyl-phenyl)-(5,11-dihydro-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-yl)methanon
  • Einer Suspension von 4-Cyclohexylbenzoesäure (10,0 g) in Dichlormethan (75 mL) wurden Oxalylchlorid (10,0 g) und dann N,N-Dimethylformamid (2 Tropfen) zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und danach wurden alle flüchtigen Stoffe im Vakuum entfernt, wobei das rohe Säurechlorid (11,0 g) gewonnen wurde.
  • 5,11-Dihydro-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin (1,96 g) in Dichlormethan (50 mL), das N,N-Diisopropylethylamin (1,3 g) enthielt, wurde mit dem rohen 4-Cyclohexylbenzoylchlorid (2,22 g) zur Reaktion gebracht, das wie oben beschrieben hergestellt worden war. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gehalten und anschließend mit Wasser und gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Die Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch eine kurze Säule von Magnesol® filtriert, das mit mehreren zusätzlichen Volumina von Dichlormethan eluiert wurde. Der gesamte Abfluss wurde mit schrittweisem Zusatz von Hexan bei Rückfluss erhitzt, bis die Kristallisation festgestellt wurde. Nach Kühlen und Filtrieren wurde die Titelverbindung als farblose Kristalle (1,28 g) erhalten; Schmp. 175–176°C.
    MS [(+)ESI, m/z]: 383 [M + H]+.
    Analyse berechnet für C26H26N2O: C 81,64, H 6,85, N 7,32.
    Gefunden: C 81,62, H 7,07, N 7,46.
  • Beispiel 6
  • (4-Cyclohexyl-phenyl)-(5,11-dihydro-5-methyl-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-y1)methanon
  • Schritt A: 1-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-y1)-2,2,2-trifluorethanon
  • 10,11-Dihydro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin (3,88 g) in Dichlormethan (100 ml) und N,N-Diisopropylethylamin (2,79 g) wurden in einem Eisbad gekühlt und dann wurde langsam Trifluoressigsäureanhydrid (4,50 g) zugesetzt. Man ließ das Reaktionsgemisch Raumtemperatur erreichen und das Rühren wurde über Nacht fortgesetzt. Das Gemisch wurde filtriert; das Filtrat wurde mit Wasser und gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der organische Extrakt wurde durch eine kurze Säule von Magnesol® filtriert, das mit mehreren zusätzlichen Volumina von Dichlormethan eluiert wurde. Der gesamte Abfluss wurde mit schrittweisem Zusatz von Hexan bei Rückfluss erhitzt, bis die Kristallisation festgestellt wurde. Nach Kühlen und Filtrieren wurde die monoacylierte Titelverbindung (3,34 g) gewonnen; Schmp. 140–141°C.
    Analyse berechnet für C15H11F3N2O: C 61,65, H 3,79, N 9,58.
    Gefunden: C 61,41, H 3,54, N 9,50.
  • Schritt B: 1-(10,11-Dihydro-5-methyl-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-y1)-2,2,2-trifluorethanon
  • Das 1-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-y1)-2,2,2-trifluorethanon von Schritt A (3,12 g) wurde trockenem N,N-Dimethylformamid (50 mL) zugesetzt, das Natriumhydrid (60%-Dispersion in Öl, 0,60 g, mit Hexan gewaschen) enthielt. Kurz danach wurde Iodmethan zugegeben (2,0 g); das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit Eis gelöscht und mit Salzlösung verdünnt. Der Niederschlag wurde gesammelt und wieder in Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch eine kurze Säule von Magnesol® filtriert, das mit mehreren zusätzlichen Volumina von Dichlormethan eluiert wurde. Der gesamte Abfluss wurde bis zur Trockenheit eingedampft und der Rückstand wurde aus Hexan auskristalliert, wobei die Titelverbindung als farblose Kristalle (1.23 g) gewonnen wurde; Schmp. 104–106°C.
    MS [(+)ESI, m/z]: 307 [M + H]+.
    Analyse berechnet für C16H13F3N2O: C 62,74, H 4,24, N 9,15, F 18,61.
    Gefunden: C 62,73, H 4,20, N 9,11, F 18,26.
  • Schritt C: 10,11-Dihydro-5-methyl-dibenzo[b,e][1,4]diazepin
  • Das 1-(10,11-Dihydro-5-methyl-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-y1)-2,2,2-trifluorethanon von Schritt B (1,0 g) in Ethanol (25 mL) wurde mit 1 N Natriumhydroxid (10 mL) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde fünf Stunden bei Rückfluss erhitzt und danach gekühlt; alle flüchtigen Stoffe wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Wasser trituriert. Der resultierende Feststoff wurde abfiltriert, wieder in Dichlormethan gelöst und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde durch eine kurze Säule von Magnesol® filtriert, das mit mehreren zusätzlichen Volumina von Dichlormethan eluiert wurde. Der gesamte Abfluss wurde bis zur Trockenheit eingedampft, wobei die Titelverbindung als schmutzig-weißer kristalliner Feststoff (0,65 g) erhalten wurde; Schmp. 115–117°C.
    MS [(+)ESI, m/z]: 211 [M + H]+.
    Analyse berechnet für C14H14N2: C 79,97, H 6,71, N 13,32.
    Gefunden: C 80,05, H 6,47, N 12,93.
  • Schritt D: (4-Cyclohexyl-phenyl)-(5,11-dihydro-5-methyl-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-yl-methanon
  • Eine Lösung des 10,11-Dihydro-5-methyl-dibenzo[b,e][1,4]diazepins von Schritt C (0,42 g) in Dichlormethan (10 mL), die N,N-Diisopropylethylamin (0,29 g) enthielt, wurde mit 4-Cyclohexylbenzoylchlorid (0,50 g) behandelt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser und gesättigtem, wässrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde durch eine kurze Säule von Magnesol® filtriert, das mit mehreren zusätzlichen Volumina von Dichlormethan eluiert wurde. Die Verdampfung aller flüchtigen Stoffe ergab einen glasartigen Rückstand, der mit wasserfreiem Diethylether trituriert wurde, wobei die Titelverbindung als schmutzig-weißer kristalliner Feststoff (0,66 g) gewonnen wurde; Schmp. 111–112°C.
    MS [(+)ESI, m/z]: 397 [M + H]+.
    Analyse berechnet für C27H28N2O: C 81,78, H, 7,12, N 7,06.
    Gefunden: C 81,53, H 7,36, N 6,93.
  • Beispiel 7
  • (4-Cyclohexyl-phenyl)-(4H,10H-3a,5,9-triaza-benzo[f]azulen-9-yl)methanon
  • Schritt A: 2-Chlormethyl-pyridin-3-carbonsäuremethylester
  • Eine Lösung von Methyl-2-methylnicotinat (20,0 g, 0,132 mol) und Trichlorisocyanursäure (46,0 g, 0,198 mol) in Dichlormethan (100 mL) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde danach mit gesättigtem, wässrigem Natriumcarbonat und gesättigtem, wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert; das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, wobei die Titelverbindung als gelbe Flüssigkeit (11,2 g) erhalten wurde, die als solche im nächsten Schritt verwendet wurde.
  • Schritt B: 2-(2-Formyl-pyrrol-1-yl-methyl)-pyridin-3-carbonsäuremethylester
  • Einer Suspension von Natriumhydrid (5,8 g, 0,12 mol) in trockenem N,N-Dimethylformamid (25 mL) wurde langsam unter Stickstoff eine Lösung von Pyrrol-2-carboxaldehyd (10,5 g, 0,11 mol) in N,N-Dimethylformamid (10 mL) zugesetzt; das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend auf 5°C gekühlt und dann wurde langsam der 2-Chlormethyl-pyridin-3-carbonsäuremethylester von Schritt A zugegeben, wobei die Temperatur bei oder unter 20°C gehalten wurde. Nachdem das Beimischen beendet war, wurde das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde bis zur Trockenheit eingedampft und der Rückstand wurde in Ethylacetat (250 mL) gelöst. Diese Lösung wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde anschließend im Vakuum entfernt, wobei ein dunkler kristalliner Feststoff (23,4 g) übrig blieb, der durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt wurde, wobei mit einem Gradienten von Ethylacetat/Petrolether eluiert wurde und sich die Titelverbindung als gelbbrauner kristalliner Feststoff (13,75 g) ergab; Schmp. 91–93°C.
  • Schritt C: [3-(2-Formyl-pyrrol-1-yl-methyl)-pyridin-2-yl]-carbamidsäurebenzylester
  • Einer gerührten Lösung des 2-(2-Formyl-pyrrol-1-yl-methyl)-pyridin-3-carbonsäuremethylesters von Schritt B (13,65 g, 55,9 mmol) in Methanol (50 mL) wurde Natriumhydroxid (2,2 g, 55,9 mmol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden unter Stickstoff bei Rückfluss erhitzt und dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Ein Teil des festen gelben Rückstands (5 g) wurde in einem Gemisch aus Benzylalkohol (20 mL) und Benzol (30 mL) suspendiert. Nach Zusatz von Diphenylphosphorylazid (6,54 g, 1,2 Äquiv.) wurde das Reaktionsgemisch langsam bis auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach 1 Stunde Rückflusskochen wurde das Gemisch gekühlt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockenheit eingedampft, wobei die Titelverbindung als gelbbrauner kristalliner Feststoff (4,4 g) gewonnen wurde; Schmp. 109–111°C.
  • Schritt D: 9,10-Dihydro-4H-3a,5,9-triaza-benzo[f]azulen
  • Ein gerührtes Gemisch aus dem [3-(2-Formyl-pyrrol-1-yl-methyl)-pyridin-2-yl]carbamidsäurebenzylester von Schritt C (1,0 g) in Ethylacetat (10 mL), das 10% Palladium auf Holzkohle (10 mg) enthielt, Magnesiumsulfat (0,010 g) und 5 Tropfen Essigsäure wurde bei Atmosphärendruck hydriert, bis die Wasserstoffaufnahme aufhörte. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch Celite filtriert und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt (gelber kristalliner Feststoff, 0,530 g) wurde durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei mit einem Gradienten von Ethylacetat in Petrolether eluiert wurde und sich das Titelprodukt als gelber kristalliner Feststoff ergab; Schmp. 171–172°C.
  • Schritt E: (4-Cyclohexyl-phenyl)-(4H,10H-3a,5,9-triaza-benzo[f]azulen-9-yl)methanon
  • Ein Gemisch aus dem 9,10-Dihydro-4H-3a,5,9-triaza-benzo[f]azulen von Schritt D (4,67 mmol), 4-Cyclohexylbenzoylchlorid (4,90 mmol) und Triethylamin (5,1 mmol) in 1,2-Dichlorethan wurde drei Tage unter Stickstoff bei Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei mit einem Lösungsmittelgradienten von 5 bis 20% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde und sich die Titelverbindung als gelbbrauner Feststoff (0,684 g) ergab; Schmp. 150–152°C.
    NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1,2–1,4 (m, 6H), 1,6–1,8 (m, 5H), 5,05 (s, 2H), 5,4 (s, 2H), 5,9 (m, 1H), 6,0 (s, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,1 (m, 3H), 7,2 (m, 3H), 7,3 (d, 1H).
    MS [(+)APCI, m/z]: 372 [M + H]+.
    Analyse berechnet für C24H25N3O: C 77,60, H 6,78, N 11,31.
    Gefunden: C 76,65, H 6,83, N 11,16.

Claims (16)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 00220001
    wobei: Y ein Rest ist, der aus NR oder -(CH2)n ausgewählt wird; wobei R Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl ist und n 1 ist;
    Figure 00220002
    (1) einen Phenylring, der optional mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Halogen, Cyano, CF3, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6-Alkoxy)carbonyl, Carboxy, -CONH2, -CONH[(C1-C6)-Alkyl] und -CON[(C1-C6)-Alkyl]2 ausgewählt werden; oder (2) einen 6-gliedrigen aromatischen (ungesättigten) heterocyclischen Ring mit einem Stickstoffatom, der optional durch (C1-C6)-Alkyl, Halogen oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert ist, darstellt;
    Figure 00220003
    (1) einen Phenylring, der optional mit einem oder zwei Substituenten substituiert ist, die unabhängig voneinander aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Halogen, Cyano, CF3, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6-Alkoxy)carbonyl, Carboxy, -CONH2, -CONH[(C1-C6)- Alkyl) und -CONH[(C1-C6)-Alkyl)2 ausgewählt werden; (2) einen 5-gliedrigen aromatischen (ungesättigten) heterocyclischen Ring mit einem Stickstoffatom, der optional durch (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy oder Halogen substituiert ist; oder (3) einen 6-gliedrigen aromatischen (ungesättigten) heterocyclischen Ring mit einem Stickstoffatom, der optional durch (C1-C6)-Alkyl, Halogen oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert ist, darstellt; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel (Ia):
    Figure 00230001
    wobei: R1 und R2 unabhängig voneinander aus H, C1-C6-Alkyl, Halogen, CN, CF3, OH, C1-C6-Alkoxy, (C1-C6-Alkoxy)carbonyl, Carboxy, -CONH2, -CONH[C1-C6-Alkyl] und -CONH[C1-C6-Alkyl]2 ausgewählt werden; und R3 aus der Gruppe von C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy und Halogen ausgewählt wird; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel (Ib):
    Figure 00240001
    wobei: R H oder C1-C6-Alkyl ist; R1 und R2 unabhängig voneinander aus H, C1-C6-Alkyl, Halogen, CN, CF3, OH, C1-C6-Alkoxy, (C1-C6-Alkoxy)carbonyl, Carboxy, -CONH2, -CONH[C1-C6-Alkyl) und -CONH[C1-C6-Alkyl]2 ausgewählt werden; und R3 aus der Gruppe von C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy und Halogen ausgewählt wird; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  4. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel (Ic):
    Figure 00250001
    wobei: R H oder C1-C6-Alkyl ist; und R1, R2, R3 und R4 jeweils unabhängig voneinander aus H, C1-C6-Alkyl, Halogen, CN, CF3, OH, C1-C6-Alkoxy, (C1-C6-Alkoxy)carbonyl, Carboxy, -CONH2, -CONH[C1-C6-Alkyl] und -CONH[C1-C6-Alkyl]2 ausgewählt werden; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  5. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel (Id):
    Figure 00250002
    wobei: R1 aus C1-C6-Alkyl, Halogen und C1-C6-Alkoxy ausgewählt wird; und R3 aus der Gruppe von C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy und Halogen ausgewählt wird; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, die 10-(4-Cyclohexyl-benzoyl)-10,11-dihydro-5H-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin ist.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, die (4-Cyclohexyl-phenyl)-(5,11-dihydropyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-6-yl)methanon ist, oder eine pharmazeutisch annehmbare Salzform davon.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, die (4-Cyclohexyl-phenyl)-(5,11-dihydro-11-methyl-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-6-yl)methanon ist, oder eine pharmazeutisch annehmbare Salzform davon.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, die (4-Cyclohexyl-phenyl)-(5,11-dihydro-11-ethyl-5H-pyrido[2,3-b][1,5]benzodiazepin-6-yl)methanon ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  10. Verbindung nach Anspruch 1, die (4-Cyclohexyl-phenyl)-(5,11-dihydro-10H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-10-yl)methanon ist.
  11. Verbindung nach Anspruch 1, die (4-Cyclohexyl-phenyl)-(5,11-dihydro-5-methyl-10H-dibenzo[b,e](1,4]diazepin-10-yl)methanon ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 1, die (4-Cyclohexyl-phenyl)-(4H,10H-3a,5,9-triaza-benzo[f]azulen-9-yl)methanon ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  13. Verwendung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1–12 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Störungen, die durch Vasopressin-Agonisten-Wirkung bei einem Säugetier geheilt oder gemindert werden.
  14. Verwendung nach Anspruch 13, wobei die Störung, die durch Vasopressin-Agonisten-Wirkung geheilt oder gemindert wird, aus der Gruppe von Diabetes insipidus, Enuresis nocturna, Nykturie, Harninkontinenz oder Blutungs- und Gerinnungsstörungen ausgewählt wird.
  15. Verwendung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1–12 für die Herstellung eines Arzneimittels zur Bewirkung einer vorübergehenden Verzögerung des Harnlassens bei einem Säugetier.
  16. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend eine Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 12 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
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