DE60220522T2

DE60220522T2 - Kombination von einem aldosterone rezeptor antagonisten und einem hmg coa reduktase hemmer

Info

Publication number: DE60220522T2
Application number: DE60220522T
Authority: DE
Inventors: Bradley T. Chesterfield KELLER; Ellen G. Sunset Hills MCMAHON; Ricardo Gurnee ROCHA
Original assignee: Pharmacia LLC
Current assignee: Pharmacia LLC
Priority date: 2001-07-19
Filing date: 2002-07-18
Publication date: 2007-09-27
Anticipated expiration: 2022-07-19
Also published as: NO20040211L; UA76475C2; EP1406660B1; CA2452678A1; ATE363917T1; WO2003007993A1; TNSN04001A1; DE60220522D1; CN1537019A; KR20040023660A; JP2004537553A; IL159588A0; GEP20063811B; ECSP044950A; BR0211274A; AP2004002951A0; IS7093A; PL367417A1; OA12983A; US20060003975A1

Description

Hintergrund der Erfindung
Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen, die zur Verwendung für die Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren pathogenen Wirkungen bei einem Patienten geeignet sind, die aus endogener Mineralocorticoidaktivität hervorgehen oder diese verschlimmern, insbesondere in Gegenwart von Dyslipidämie, oder bei einem Patienten, der für Dyslipidämie anfällig ist oder darunter leidet. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung des Aldosteron-Rezeptorantagonisten Eplerenon, kombiniert mit der Verwendung eines HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors zur Behandlung von mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen zusammenhängenden Zuständen.
Beschreibung des Standes der Technik
Aldosteron-Rezeptorantagonisten
Aldosteron (ALDO) ist das stärkste bekannte körpereigene Mineralocorticoid-Hormon. Wie durch den Ausdruck Mineralocorticoid bezeichnet, hat dieses Steroidhormon Mineral-regulierende Aktivität. Es beschleunigt die Na⁺-Reabsorption nicht nur in der Niere, sondern ebenso aus dem unteren Magen-Darm-Trakt und der Speichel- und der Schweißdrüse, die jeweils klassische ALDO-reaktionsfähige Gewebe darstellen. ALDO reguliert Na⁺- und Wasserresorption auf Kosten der Kalium- (K⁺) und Magnesium- (Mg2⁺) -exkretion.
ALDO kann ebenso Reaktionen in Nicht-Epithelzellen provozieren. Diese Reaktionen können nachteilige Folgen für die Struktur und Funktion des kardiovaskulären Systems und anderer Gewebe und Organe haben. Daher kann ALDO zum Organversagen aus mehreren Gründen beitragen.
Viele Faktoren regulieren die ALDO-Synthese und dessen Stoffwechsel. Diese umfassen Renin- sowie Nicht-Renin-abhängige Faktoren (wie K⁺, ACTH), die die ALDO-Synthese för dern. Leberdurchblutung unterstützt durch Regulieren der Clearance von zirkulierendem ALDO die Bestimmung seiner Plasmakonzentration, die ein wichtiger Faktor bei Herzinsuffizienz ist, die durch die Reduktion im Herzminutenvolumen und der Leberdurchblutung gekennzeichnet ist.
Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) ist eines der hormonalen Mechanismen, die bei der Regulierung der Druck/Volumen-Homöostase und ebenso bei der Entwicklung von Hypertension involviert sind. Die Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems beginnt mit der Reninsekretion aus den juxtaglomerulären Zellen in der Niere und erreicht ihren Höhepunkt in der Bildung von Angiotensin II, der primären aktiven Spezies von diesem System. Dieses Octapeptid, Angiotensin II, ist ein wirksamer Vasokonstriktor und erzeugt ebenso andere physiologische Wirkungen, wie Stimulieren der Aldosteronsekretion, Fördern der Natrium- und Flüssigkeitsretention, Inhibieren der Reninsekretion, Erhöhen der Aktivität des sympathischen Nervensystems, Stimulieren der Vasopressinsekretion, Hervorrufen einer positiven kardialen inotropen Wirkung und Modulieren anderer hormonaler Systeme.
Vorherige Studien haben gezeigt, daß das Antagonisieren der Angiotensin-II-Bindung an ihren Rezeptoren ein realisierbarer Ansatz ist, um das Renin-Angiotensin-System in Anbetracht der Schlüsselrolle dieses Octapeptids zu inhibieren, das die Wirkungen des Renin-Angiotensin-Systems durch Interaktion mit verschiedenen Geweberezeptoren vermittelt. Es gibt mehrere bekannte Angiotensin-II-Antagonisten, beide in der Beschaffenheit peptidisch und nicht-peptidisch.
Viele Aldosteronrezeptor-Blockierungsarzneimittel sind bekannt. Beispielsweise ist Spironolacton ein Arzneimittel, das bei dem Mineralocorticoid-Rezeptorniveau durch konkurrierendes Inhibieren der Aldosteronbindung agiert. Diese Steroidverbindung ist für das Blockieren des Aldosteron-abhängigen Natriumtransports in den distalen Tubules der Niere verwendet worden, um Ödem zu verringern und um essentielle Hypertension und primären Hyperaldosteronismus zu behandeln [F. Mantero et al, Clin. Sci. Mol. Med., 45 (Suppl 1), 219s-224s (1973)]. Spironolacton wird ebenso allgemein bei der Behandlung von anderen Hyperaldosteron-verwandten Krankheiten, wie Leberzirrhose und kongestiver Herzinsuffizienz, verwendet. Schrittweise zunehmende Dosierungen von Spironolacton von 1 mg bis 400 mg pro Tag [d. h. 1 mg/Tag, 5 mg/Tag, 20 mg/Tag] wurden an einen Spironolacton-intoleranten Patienten verabreicht, um Zirrhose-verwandte Aszites zu behandeln [P. A. Greenberger et al., N. Eng. Reg. Allergy Proc., 7(4), 343-345 (Jul-Aug, 1986)]. Es ist erkannt worden, daß die Entwicklung von Myokardfibrose auf zirkulierende Niveaus von sowohl Angiotensin II als auch Aldosteron empfindlich reagiert, und daß der Aldosteronantagonist Spironolacton Myokardfibrose in Tiermodellen verhindert, wodurch Aldosteron an die übermäßige Kollagenablagerung gebunden ist [D. Klug et al, Am. J. Cardiol., 71(3), 46A-54A (1993)]. Es ist gezeigt worden, daß Spironolacton Fibrose in Tiermodellen verhindert, ungeachtet der Entwicklung von Linksherzhypertrophie und der Gegenwart von Hypertension [C. G. Brilla et al, J. Mol. Cell. Cardiol., 25(5), 563-575 (1993)]. Spironolacton wird bei einer Dosierung zwischen 25 mg und 100 mg täglich verwendet, um Diuretikum-induzierte Hypokaliämie zu behandeln, wenn oral verabreichte Kaliumergänzungen oder andere Kaliumersatz-Regime als ungeeignet betrachtet werden [Physicians' Desk Reference, 55. Aufl., S. 2971, Medical Economics Company Inc., Montvale, N. J. (2001)].
Vorherige Studien haben gezeigt, daß das Inhibieren des Angiotensin-umwandelnden Enzyms (ACE) das Renin-Angiotensin-System durch eine im wesentlichen vollständige Blockade der Bildung von Angiotensin II inhibiert. Viele ACE-Inhibitoren werden klinisch verwendet, um Hypertension zu kontrollieren. Während ACE-Inhibitoren die Hypertension effektiv kontrollieren können, sind Nebenwirkungen üblich, einschließlich chronischer Husten, Hautausschlag, Verlust des Geschmackssinns, Proteinurie und Neutropenie.
Außerdem werden, obwohl die ACE-Inhibitoren die Bildung von Angiotensin II effektiv blockieren, die Aldosteronniveaus bei bestimmten Patienten mit kardiovaskulären Krankheiten nicht gut kontrolliert. Beispielsweise ist trotz fortgesetzter ACE-Inhibierung bei hypertensiven Patienten, die Captopril erhielten, ein allmählicher Rückgang von Plasmaaldosteron zu Grundniveaus beobachtet worden [J. Staessen et al., J. Endocrinol., 91, 457-465 (1981)]. Eine ähnliche Wirkung ist bei Patienten mit Myokardinfarkt beobachtet worden, die Zofenopril erhielten [C. Borghi et al, J. Clin. Pharmacol., 33, 40-45 (1993)]. Dieses Phänomen ist „Aldosteron-Flucht" genannt worden.
Eine andere Reihe von Aldosteron-Rezeptorantagonisten vom Steroidtyp wird durch Epoxy-enthaltende Spironolactonderivate veranschaulicht. Beispielsweise beschreibt US-Patent Nr. 4,559,332, erteilt an Grob et al., 9α,11α-Epoxy-enthaltene Spironolactonderivate als Aldosteronantagonisten, die als Diuretika nützlich sind. Diese 9α,11α-Epoxysteroide sind hinsichtlich der endokrinen Wirkungen im Vergleich zu Spironolacton bewertet worden [M. de Gasparo et al., J. Pharm. Exp. Ther., 240(2), 650-656 (1987)].
Eine andere Reihe von Aldosteron-Rezeptorantagonisten vom Steroidtyp wird durch Drospirenon veranschaulicht. Entwickelt durch die Schering AG ist diese Verbindung ein wirksamer Antagonist von Mineralocorticoid- und Androgenrezeptoren, während sie ebenso Progestagenmerkmale besitzt.
Kombinationen eines Aldosteronantagonisten und eines ACE-Inhibitors sind hinsichtlich der Behandlung von Herzinsuffizienz untersucht worden. Es ist bekannt, daß die Sterblichkeit bei Patienten mit erhöhten Niveaus an Plasmaaldosteron höher ist, und daß sich Aldosteronniveaus erhöhen, da CHF nach der Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) fortschreitet. Die Routineverwendung eines Diuretikums kann ferner die Aldosteronniveaus erhöhen. ACE-Inhibitoren inhibieren konsistent die Angiotensin-II-Produktion, aber üben nur eine milde und vorübergehende Antialdosteronwirkung aus.
Das Kombinieren eines ACE-Inhibitors und von Spironolacton ließ auf die Bereitstellung der wesentlichen Inhibierung des gesamten RAAS schließen. Beispielsweise ist eine Kombination aus Enalapril und Spironolacton an ambulante Patienten unter Überwachung des Blutdrucks verabreicht worden [P. Poncelet et al., Am. J. Cardiol., 65(2), 33K-35K (1990)]. In einer 90-Patienten-Studie wurde eine Kombination aus Captopril und Spironolacton verabreicht und als wirksam befunden, um refraktäre CHF ohne ernste Anzeichen von Hyperkaliämie zu kontrollieren [U. Dahlstrom et al., Am. J. Cardiol., 71, 29A-33A (21. Jan. 1993)]. Es wurde berichtet, daß Spironolacton, gemeinsam mit einem ACE-Inhibitor verabreicht, bei 13 von 16 Patienten, die von kongestiver Herzinsuffizienz betroffen waren, sehr wirksam war [A. A. van Vliet et al., Am. J. Cardiol., 71, 21A-28A (21. Jan. 1993)]. Klinische Verbesserungen sind für Patienten berichtet worden, die eine Co-therapie von Spironolacton und dem ACE-Inhibitor Enalapril erhielten, obwohl dieser Bericht erwähnt, daß kontrollierte Versuche benötigt werden, um die niedrigsten wirksamen Dosierungen zu bestimmen und um die Patienten zu identifizieren, die am stärksten von der kombinierten Therapie profitieren würden [F. Zannad, Am. J. Cardiol., 71(3), 34A-39A (1993)]. Bei der randomisierten Aldacton- Bewertungsstudie wurde die Wirkung von Spironolacton und einem ACE-Inhibitor bei 1663 Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz bewertet [B. Pitt, et al. NEJM 341 (10): 709-17 (1999)]. Die Ergebnisse aus dieser Studie zeigten einen 30%igen Rückgang der Sterblichkeit und eine 35%ige Verringerung an Hospitalisierungen, wenn Spironolacton zu der ACE-Inhibitor-Therapie hinzugefügt wurde. Eine längere klinische Studie, EPHESUS, ist derzeit im Gange, um die Wirksamkeit von Eplerenon (Epoxymexrenon) in Kombination mit einem ACE-Inhibitor bei über 6000 Patienten zu testen.
Kombinationen eines Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten und Aldosteron-Rezeptorantagonisten sind bekannt. Beispielsweise beschreibt die PCT-Veröffentlichung Nr. US 91/09362, veröffentlicht am 25. Juni 1992, die Behandlung von Hypertension unter Verwendung einer Kombination einer Imidazol-enthaltenden Angiotensin-II-Antagonistenverbindung und Spironolacton.
Kombinationstherapien mit einem Aldosteronantagonisten können ebenso als Kontrazeptiva verwendet werden. Kombinationen von Drospirenon mit Estradiol (SH-641, Angeliq) und Drospirenon mit Ethinylestradiol (SH-470, Yasmin) sind bekannt. SH-470 ist für die Verwendung als ein orales Kontrazeptivum zugelassen.
HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren
Zahlreiche Antihyperlipidämika mit verschiedenen Wirkungsweisen sind in der Literatur zur Behandlung von hyperlipidämischen Zuständen und Störungen als nützlich offenbart worden. Diese Mittel umfassen beispielsweise kommerziell erhältliche Arzneimittel, wie Nikotinsäure, Gallensäuresequester, einschließlich Cholestryramin und Colestipol, 3-Hydroxy-3-methylglutarylcoenzym-A-Reduktase-Inhibitoren („HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren" oder „Statine"), Probucol und Clofibrinsäurederivate, einschließlich Gemfibrozil und Clofibrat.
Die Klasse von Antihyperlipidämika, bekannt als HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren, wirkt durch Inhibieren des Leberenzyms 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-coenzym-A-Reduktase („HMG-Co-A-Reduktase"). Es ist gezeigt worden, daß die direkte Inhibierung von HMG-Co-A-Reduktase durch die monotherapeutische Verabreichung von HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren, wie Pravastatin, ein klinisch wirksames Verfahren zum Verringern von Serum-LDL-Cholesterin ist. Sacks et al., „The Effect of Pravastatin on Coronary Events after Myo cardial Infarction in Patients with Average Cholesterol Levels", New England Journal of Medicine, 335(14): 1001-9 (1996). Die monotherapeutische Behandlung mit Pravastatin kann zur Hinaufregulierung von Zelloberflächen-LDL-Rezeptoren als ein Mechanismus führen, um der Leber Cholesterin zur Unterstützung der Gallensäuresynthese zuzuführen. Fujioka et al., „The Mechanism of Comparable Serum Cholesterol Lowering Effects of Pravastatin Sodium, a 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl Coenzyme A Inhibitor, between Once- and Twice-Daily Treatment Regimens in Beagle Dogs and Rabbits", Jpn. J. Pharmacol., Bd. 70, S. 329-335 (1996).
Die Verabreichung eines apikalen Natrium-abhängigen Gallensäuretransporter-Inhibitors (ASBT-Inhibitors) in Kombination mit einem HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitor wird allgemein in der PCT-Veröffentlichung WO 98/40375 offenbart.
Die Behandlung von Hypercholesterinämie mit einem HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitor in Kombination mit einem Gallensäuresequesterharz ist ebenso in der Literatur bereichtet worden. Die Verabreichung des HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitors Lovastatin in Kombination mit dem Gallensäuresequesterharz Colestipol wird in Vega et al., „Treatment of Primary Moderate Hypercholesterolemia With Lovastatin (Mevinolin) and Colestipol", JAMA, Bd. 257(1), S. 33-38 (1987) offenbart. Die Verabreichung des HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitors Pravastatin in Kombination mit dem Gallensäuresequesterharz Cholestyramin wird in Pan et al., „Pharmacokinetics and pharmacodynamics of pravastatin alone and with cholestyramine in hypercholesterolemia", Clin. Pharmacol. Ther., Bd. 48, Nr. 2, S. 201-207 (August 1990) offenbart. Die Verabreichung einer Kombinationstherapie, umfassend einen Cholesterinestertransferprotein-Inhibitor (CETP-Inhibitor) und einen HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitor wird in US-Patent 5,932,587 offenbart.
Die Behandlung von Hypercholesterinämie mit anderen ausgewählten Kombinationsregimen ist ebenso in der Literatur berichtet worden. Ginsberg, „Update on the Treatment of Hypercholesterolemia, with a Focus on HMG Co-A Reductase Inhibitors and Combination Regimens", Clin. Cardiol., Bd. 18(6), S. 307-315 (Juni 1995), berichtet, daß für resistente Fälle von Hypercholesterinämie die Therapie, die einen HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitor mit entweder einem Gallensäuresequesterharz, Niacin oder einem Clofibrinsäurederivat kombiniert, im allgemeinen wirksam ist und gut toleriert wird. Pasternak et al., „Effect of Combination Therapy with Lipid-Reducing Drugs in Patients with Coronary Heart Disease and ,Normal' Cholesterol Levels", Annals of Internal Medicine, Bd. 125, Nr. 7, S. 529-540 (1. Oktober 1996) berichten, daß die Behandlung mit entweder einer Kombination des HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitors Pravastatin und Nicotinsäure oder einer Kombination aus Pravastatin und dem Clofibrinsäurederivat Gemfibrozil beim Verringern von LDL-Cholesterinspiegeln wirksam sein kann.
Einige Kombinationstherapien zur Behandlung einer kardiovaskulären Krankheit sind in der Literatur beschrieben worden. Kombinationen von ASBT-Inhibitoren mit HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren, die für die Behandlung einer kardiovaskulären Krankheit nützlich sind, werden in der US-Patentanmeldung Nr. 09/037,308 offenbart.
Eine Kombinationstherapie aus Fluvastatin und Niceritrol wird von J. Sasaki et al. (Id.) beschrieben. Diese Forscher kommen zu dem Schluß, daß die Kombination von Fluvastatin mit Niceritrol „bei einer Dosis von 750 mg/Tag Dosis scheinbar nicht die vorteilhaften Wirkungen von Fluvastatin verstärkt oder abschwächt".
L. Cashin-Hemphill et al. (J. Am. Med. Assoc., 264(23), 3013-17 (1990)) beschreiben vorteilhafte Wirkungen einer Kombinationstherapie aus Colestipol und Niacin bei Koronaratheroskleorse. Die beschriebenen Wirkungen umfassen das Nicht-Forischreiten und die Regression in nativen Koronararterienläsionen.
Eine Kombinationstherapie aus Acipimox und Simvastatin zeigt vorteilhafte HDL-Wirkungen bei Patienten mit hohen Triglyceridniveaus (N. Hoogerbrugge et al., J. Internal Med., 241, 151-55 (1997)).
Eine Kombinationstherapie mit Sitostanolestermargarine und Pravastatin wird von H. Gylling et al. (J. Lipid Res., 37, 1776-85 (1996)) beschrieben. Über diese Therapie wird berichtet, daß sie bei nicht-insulinpflichtigen diabetischen Personen gleichzeitig signifikant die Cholesterinabsorption inhibiert und LDL-Cholesterin verringert.
Brown et al. (New Eng. J. Med., 323(19), 1289-1339 (1990)) beschreiben eine Kombinationstherapie aus Lovastatin und Colestipol, welche die atherosklerotische Läsionsprogression reduziert und die Läsionsregression in bezug auf Lovastatin allein erhöht.
Eine Kombinationstherapie eines apoB-Sekretionsinhibitors mit einem CETP-Inhibitor wurde von Chang et al. in der PCT-Patentanmeldung Nr. WO 9823593 offenbart.
Buch et al. (PCT-Patentanmeldung Nr. WO 9911263) beschreiben eine Kombinationstherapie, umfassend Amlodipin und eine Statinverbindung, zur Behandlung von Patienten, die unter Angina Pectoris, Atherosklerose, kombinierter Hypertension und Hyperlipidämie leiden, und zur Behandlung von Symptomen des Herzstillstands. Buch et al. beschreiben in der PCT-Patentanmeldung Nr. WO 9911259 eine Kombinationstherapie, die Amlodipin und Atorvastatin umfaßt.
Scott et al. (PCT-Patentanmeldung Nr. WO 9911260) beschreiben eine Kombinationstherapie, die Atorvastatin und ein Antihypertonikum umfaßt.
Dettmar und Gibson (UK-Patentanmeldung Nr. GB 2329334 A ) beanspruchen eine therapeutische Zusammensetzung, die zum Verringern des Plasma-Low-Density-Lipoproteins und von Cholesterinspiegeln nützlich ist, wobei die Zusammensetzung einen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor und ein Gallekomplexiermittel umfaßt. Die obigen Referenzen zeigen einen andauernden Bedarf, sichere, wirksame Mittel zur Prophylaxe oder Behandlung von Krankheiten zu finden.
Kombinationstherapie
Verbesserte Arzneimitteltherapien, insbesondere für Patienten, die nicht zufriedenstellend auf konventionelle Arzneimitteltherapien reagieren, sind sehr wünschenswert. Ferner läßt die zunehmende weite Verbreitung von solchen pathogenen Wirkungen, insbesondere von mit Herz-Kreislauf-Krankheiten im Zusammenhang stehenden Zuständen, darauf schließen, daß neuere therapeutische Interventionen und Strategien benötigt werden, um derzeitige Ansätze zu ersetzen oder zu ergänzen. Die vorliegende Erfindung richtet sich auf diese Notwendigkeit und stellt eine neue Arzneimitteltherapie bereit, umfassend die Verabreichung des Aldosteronantagonisten Eplerenon, kombiniert mit der Verwendung von einer oder mehreren Verbindungen, die HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren sind, für die Behandlung von einer oder mehreren der pathogenen Wirkungen, die aus endogener Mineralocorticoidaktivität in einer Population von Patienten hervorgehen oder diese verschlimmern, die durch Dyslipidämie gekennzeichnet oder dafür anfällig sind. Von Interesse sind pathogene Wirkungen, die aus Atherosklerose hervorgehen, daher würde in einer Ausführungsform die Kombinationstherapie verwendet werden, um einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall vorzubeugen oder diese zu behandeln. In einer anderen Ausführungsform würde die Kombinationstherapie verwendet werden, um einer Hypertension oder Herzinsuffizienz oder Gefäßkrankheit vorzubeugen oder diese zu behandeln. In einer anderen Ausführungsform würde die Kombinationstherapie verwendet werden, um einer Nierendysfunktion oder Endorganschädigung vorzubeugen oder diese zu behandeln. Diese Therapien sind nicht auf zwei Komponenten beschränkt, sondern können ein oder mehrere zusätzliche therapeutische Verbindungen (z. B. eine Dreifachtherapie) zum Behandeln derselben oder verwandter Störungen umfassen und eine gewisse zusätzliche Wirkung für den Patienten bereitstellen.
Die neuen Kombinationen der vorliegenden Erfindung zeigen beispielsweise verbesserte Wirksamkeit, verbesserte Leistungsfähigkeit und/oder verringerte Dosierungsanforderungen für die aktiven Verbindungen in bezug auf therapeutische Regimes, die zuvor in der veröffentlichen Literatur offenbart wurden.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Zu den verschiedenen Aspekten der Erfindung gehören:

1. Verbindungen, die zur Verwendung in Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe einer oder mehrerer pathogener Wirkungen bei einem Patienten geeignet sind, die aus endogener Mineralocorticoidaktivität hervorgehen oder diese verschlimmern, wobei das Verfahren das Verabreichen therapeutisch wirksamer Mengen des Aldosteron-Rezeptorantagonisten Eplerenon und eines HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors umfaßt.
2. Verbindungen, die zur Verwendung in Verfahren zur Behandlung von mit Herz-Kreislauf-Krankheiten im Zusammenhang stehenden Zuständen geeignet sind, umfassend das Verabreichen therapeutisch wirksamer Mengen des Aldosteron-Rezeptorantagonisten Eplerenon und eines HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors.
3. Die Erfindung ist ferner auf Kombinationen gerichtet, einschließlich pharmazeutischer Zusammensetzungen, umfassend den Aldosteron-Rezeptorantagonisten Eplerenon und einen oder mehrere HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren.
4. Die Erfindung ist ferner auf Kits gerichtet, umfassend den Aldosteron-Rezeptorantagonisten Eplerenon und einen oder mehrere HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren.
5. Die Erfindung ist ferner auf die Herstellung eines Medikaments gerichtet, umfassend den Aldosteron-Rezeptorantagonisten Eplerenon und einen oder mehrere HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren.

Andere Aspekte der Erfindung werden teilweise offensichtlich, und es wird teilweise nachstehen darauf hingewiesen.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Es ist entdeckt worden, daß die Verabreichung des Aldosteron-Rezeptorantagonisten Eplerenon und eines oder mehrerer HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren (insbesondere der HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren, ausgewählt aus der speziellen Gruppe, bestehend aus den nachstehend beschriebenen Verbindungen) an einen Patienten verbesserte Ergebnisse bei der Prophylaxe und/oder Behandlung von einer oder mehreren pathogenen Wirkungen bei einem Patienten, die aus endogener Mineralocorticoidaktivität hervorgehen oder diese verschlimmern, insbesondere in Gegenwart von Dyslipidämie, oder bei einem Patienten, der für Dyslipidämie anfällig ist oder darunter leidet, bereitstellt. Die Erfindung bezieht sich besonders auf die Verwendung des Aldosteron-Rezeptorantagonisten Eplerenon, kombiniert mit der Verwendung eines HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors zur Behandlung von mit Herz-Kreislauf-Krankheiten im Zusammenhang stehenden Zuständen. Von Interesse sind pathogene Wirkungen, die aus Atherosklerose hervorgehen, daher wird in einer Ausführungsform die Kombinationstherapie verwendet werden, um einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall oder einer Endotheldysfunktion vorzubeugen oder diese zu behandeln. In einer anderen Ausführungsform wird die Kombinationstherapie verwendet werden, um einer Hypertension oder Herzinsuffizienz oder Linksherzhypertrophie oder Gefäßkrankheit vorzubeugen oder diese zu behandeln. In einer anderen Ausführungsform wird die Kombinationstherapie verwendet, um einer Nierendysfunktion oder Zielorganschäden vorzubeugen oder diese zu belandeln.
In einer separaten Ausführungsform kann/können eine oder mehrere der mit Herz-Kreislauf-Krankheiten im Zusammenhang stehenden Zustände therapeutisch oder prophylaktisch durch eine Einzeltherapie behandelt werden, umfassend die Verabreichung des Aldosteron-Rezeptorantagonisten Eplerenon bei einer Dosis, die für das Behandeln oder Vorbeugen der pathogenen Wirkung wirksam ist.
Aldosteron-Rezeptorantagonisten
Der Ausdruck „Aldosteronantagonist" bezeichnet eine Verbindung, die an einen Aldosteronrezeptor binden kann, als einen kompetitiven Inhibitor der Wirkung von Aldosteron selbst an der Rezeptorstelle, um so die Rezeptor-vermittelte Aktivität von Aldosteron zu modulieren.
Die höhere Selektivität von Eplerenon führt zur Reduktion der Nebenwirkungen, die durch Aldosteronantagonisten verursacht werden können, die nicht-selektive Bindung an Nicht-Mineralocorticoid-Rezeptoren, wie Androgen- oder Progesteronrezeptoren, zeigen.
Tabelle 1: Aldosteron-Rezeptorantagonist
Von besonderem Interesse ist die Verbindung Eplerenon (ebenso bekannt als Epoxymexrenon), die die oben gezeigte Verbindung 1 ist. Eplerenon ist ein Aldosteron-Rezeptorantagonist und hat eine höhere Spezifität für Aldosteronrezeptoren als beispielsweise Spironolacton. Die Wahl von Eplerenon als Aldosteronantagonist in dem vorliegenden Verfahren ist vorteilhaft, um bestimmte Nebenwirkungen zu verringern, wie Gynäkomastie, die bei der Verwendung von Aldosteronantagonisten mit geringer Spezifität auftreten.
HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren
Der Ausdruck „HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitor" bezeichnet eine Verbindung, die die Geschwindigkeit der Reaktion, die durch das Enzym HMG-Co-A-Reduktase katalysiert wird, verringern oder diese Reaktion vollständig blockieren kann. HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren, die einen breiten Bereich an Strukturen umfassen, sind in den Kombinationen und Verfahren der vorliegenden Erfindung nützlich. Diese HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren können beispielsweise Verbindungen sein, die synthetisch oder halb-synthetisch hergestellt worden sind, Verbindungen, die aus natürlichen Quellen wie Pflanzen extrahiert wurden, oder Verbindung, die als Pilzstoffwechselprodukte aus Kulturen von geeigneten Mikroorganismen isoliert wurden. Nicht-einschränkende Beispiele von HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen die HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren, die in Tabelle 2 offenbart sind, einschließlich der Diastereomere, Enantiomere, Racemate, Salze, Tautomere, korrespondierenden Säuren und Prodrugs der HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren von Tabelle 2. Die therapeutischen Verbindungen von Tabelle 2 können in der vorliegende Erfindung in einer Vielzahl von Formen, umfassend Säureform, Salzform, Racemate, Enantiomere, Zwitterionen und Tautomere, verwendet werden.
Tabelle 2
In einer Ausführungsform ist das Statin aus der Gruppe, bestehend aus Mevastatin, Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, Bervastatin, ZD-4522 (ebenso Rosuvastatin genannt), BMS 180431, NK-104 (ebenso Pitavastatin, Nisvastatin, Itavastatin genannt), Carvastatin, PD-135022, Crilvastatin, Acitemate, DMP-565, Glenvastatin, L-659699, L-669262, S-2467 und S-2468, ausgewählt.
In einer anderen Ausführungsform ist das Statin aus den Statinen, die in der nachstehenden Tabelle 3 aufgeführt sind, ausgewählt. Die einzelnen Patentdokumente, die in Tabelle 3 genannt sind, beschreiben die Herstellung dieser Statine und sind hierin jeweils durch Verweis aufgenommen.
Tabelle 3
In einer anderen Ausführungsform ist das Statin aus der Gruppe der Statine, bestehend aus Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, ZD-4522 (ebenso Rosuvastatin genannt) und NK-104 (ebenso Pitavastatin, Nivastatin, Itavastatin genannt), ausgewählt.
In einer anderen Ausführungsform ist das Statin aus der Gruppe der Statine, bestehend aus Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Atorvastatin und ZD-4522 (ebenso Rosuvastatin genannt), ausgewählt.
In einer anderen Ausführungsform ist das Statin aus der Gruppe der Statine, bestehend aus Simvastatin, Pravastatin, Atorvastatin und ZD-4522 (ebenso Rosuvastatin genannt), ausgewählt.
In einer anderen Ausführungsform ist das Statin aus der Gruppe der Statine, bestehend aus Cerivastatin, ZD-4522 (ebenso Rosuvastatin genannt) und NK-104 (ebenso Pitavastatin, Nisvastatin, Itavastatin genannt), ausgewählt.
In einer anderen Ausführungsform ist das Statin aus der Gruppe der Statine, bestehend aus ZD-4522 (ebenso Rosuvastatin genannt) und NK-104 (ebenso Pitavastatin, Nisvastatin, Itavastatin genannt), ausgewählt.
In einer anderen Ausführungsform ist das Statin aus der Gruppe der Statine, bestehend aus Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin und Atorvastatin, ausgewählt.
Wie oben angemerkt, können die Aldosteron-Rezeptorantagonisten und HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren, die in der vorliegenden Kombinationstherapie nützlich sind, ebenso die Racemate und Stereoisomere, wie Diastereomere und Enantiomere, von solchen Inhibitoren umfassen. Diese Stereoisomere können unter Verwendung herkömmlicher Techniken hergestellt und getrennt werden, entweder durch Umsetzen enantiomerer Ausgangsmaterialien oder durch Trennen von Isomeren der Verbindungen der vorliegenden Erfindung. Isomere können geometrische Isomere, beispielsweise cis-Isomere oder trans-Isomere über eine Doppelbindung umfassen. Alle diese Isomere werden unter den Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Betracht gezogen. Diese Isomere können entweder in reiner Form oder in Beimischung mit den oben beschriebenen Inhibitoren verwendet werden.
Außerdem, wie ebenso oben angemerkt, können die Aldosteron-Rezeptorantagonisten und/oder die HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren, die in der vorliegenden Kombinationstherapie nützlich sind, als Prodrugs zusammengesetzt oder formuliert werden. Der Ausdruck „Prodrug" umfaßt eine Verbindung, die ein Arzneimittelpräkursor ist, der nach der Verabreichung an einen Patienten und anschließenden Absorption zu einer aktiven Spezies in vivo über ein gewisses Verfahren, wie Stoffwechselumwandlung, umgewandelt wird. Andere Produkte aus dem Umwandlungsverfahren werden leicht durch den Körper beseitigt. Stärker bevorzugte Prodrugs erzeugen Produkte aus dem Umwandlungsverfahren, die im allgemeinen als sicher akzeptiert werden. Beispielsweise kann die Prodrug eine acylierte Form der aktiven Verbindung sein.
Zusätzlich zu der besonderen Eignung für die menschliche Verwendung ist die vorliegende Kombinationstherapie ebenso zur Behandlung von Lebewesen, einschließlich Säugern, wie Pferden, Hunden, Katzen, Ratten, Mäusen, Schafen, Schweinen und dergleichen, geeignet.
Kristalline Formen von aktiven Verbindungen
Es ist besonders nützlich, eine Form jeder aktiven Verbindung zu wählen, die leicht zu handhaben ist, in der Form reproduzierbar ist, leicht hergestellt wird, stabil ist und die nicht-hygroskopisch ist. Zur Veranschaulichung und ohne Einschränkung sind mehrere kristalline Formen für den Aldosteronantagonisten Eplerenon identifiziert worden. Diese umfassen Form H, Form L, verschiedene kristalline Solvate und amorphes Eplerenon. Diese Formen, Verfahren zur Herstellung dieser Formen und die Verwendung dieser Formen beim Herstellen von Zusammensetzungen und Medikamenten sind in den folgenden Veröffentlichungen offenbart, die hierin durch Verweis aufgenommen werden: WO 98/25948, WO 00/33847, WO 01/41535, WO 01/41770 und WO 01/42272.
Definitionen
Der Ausdruck „Patient", wie hierin verwendet, bezieht sich auf ein Lebewesen, bevorzugt einen Säuger und insbesondere einen Menschen, der das Objekt der Behandlung, Beobachtung oder des Experiments ist.
Der Ausdruck „Behandlung" bezieht sich auf irgendein(e) Verfahren, Handlung, Anwendung, Therapie oder dergleichen, wobei ein Säuger, einschließlich eines Menschen, der medizinischen Hilfe mit dem Ziel der Verbesserung des Zustandes des Säugers, direkt oder indirekt, einschließlich Verringern des Fortschreitens einer pathologischen Wirkung, unterzogen wird.
Die Ausdrücke „Prophylaxe" und „Vorbeugung" umfassen entweder das Vorbeugen des Ausbruchs eines klinisch offensichtlichen pathologischen Zustandes insgesamt oder das Vorbeugen des Ausbruchs eines vorklinisch offensichtlichen Stadiums eines pathologischen Zustandes bei Individuen. Diese Ausdrücke umfassen die prophylaktische Behandlung eines Patienten mit dem Risiko der Entwicklung eines pathologischen Zustandes.
Der Ausdruck „Kombinationstherapie" bedeutet die Verabreichung von zwei oder mehreren therapeutischen Mitteln zur Behandlung eines pathologischen Zustandes. Diese Verabrei chung umfaßt die Coverabreichung dieser therapeutischen Mittel in einer im wesentlichen gleichzeitigen Weise, wie in einer einzelnen Kapsel mit einem festen Verhältnis von Wirkstoffen oder in mehrfachen, separaten Kapseln für jeden Inhibitor. Außerdem umfaßt diese Verabreichung die Verwendung von jedem Typ an therapeutischem Mittel in einer aufeinanderfolgenden Weise. In jedem Fall wird das Behandlungsregime vorteilhafte Wirkungen der Arzneimittelkombination beim Behandeln des pathologischen Zustandes bereitstellen.
Der Ausdruck „therapeutisch wirksam" bezeichnet die Menge von jedem Mittel, welche das Ziel der Verbesserung der Schwere des pathologischen Zustandes und die Häufigkeit des Vorkommens gegenüber der Behandlung mit jedem Mittel allein erreichen wird, während nachteilige Nebenwirkungen, die typischerweise mit alternativen Therapien verbunden sind, vermieden werden.
Der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptabel" wird hierin adjektivisch verwendet, was bedeutet, daß das modifizierte Substantiv für die Verwendung in einem pharmazeutischen Produkt geeignet ist. Pharmazeutisch akzeptable Kationen umfassen Metallionen und organische Ionen. Stärker bevorzugte Metallionen umfassen geeignete Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze und andere physiologisch akzeptable Metallionen, sind aber nicht darauf beschränkt. Beispielhafte Ionen umfassen Aluminium, Calcium, Lithium, Magnesium, Kalium, Natrium und Zink in deren üblichen Valenzen. Bevorzugte organische Ionen umfassen protonierte tertiäre Amine und quartäre Ammoniumkationen, einschließlich teilweise Trimethylamin, Diethylamin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglumin (N-Methylglucamin) und Prokain. Beispielhafte pharmazeutisch akzeptable Säuren umfassen ohne Einschränkung Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Isozitronensäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Gluconsäure, Glukuronsäure, Pyruvinsäure, Oxalessigsäure, Fumarsäure, Propionsäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure und dergleichen. Das/die spezielle(n) verwendete(n) Salz(e) wird/werden von der chemischen Struktur der aktiven Verbindung(en) in dem pharmazeutischen Produkt abhängen. Verfahren für die Wahl pharmazeutisch akzeptabler Salze sind allgemein bekannt in dem relevanten Stand der Technik und können in Standardtexten und Nachschlagewerken gefunden werden, wie dem IUPAC Handbook of Pharmaceutical Salts, P. H. Stahl, et al., Hrg. (Wiley-VCH, 2002), hierin durch Verweis aufgenommen.
Wirkungsmechanismus
Ohne an einen speziellen Wirkungsmechanismus für die vorliegende Kombinationstherapie gebunden zu sein, wird angenommen, daß die Verabreichung dieser ausgewählten Aldosteron-Rezeptorantagonisten und HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren in Kombination aufgrund der gleichzeitigen und zusammenhängenden Reaktion von Geweben und/oder Organen auf diese zwei verschiedenen Klassen von Arzneimitteln wirksam ist: merkliche Herunterregulierung von Aldosteron-stimulierten genetischen Wirkungen als Reaktion auf den Aldosteron-Antagonisten und wirksame Inhibierung der De-novo-Synthese von Cholesterin und verschiedenen Zwischenprodukten als Reaktion auf den HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitor. Ein nicht-einschränkendes Beispiel eines zusammenhängenden Mechanismus wäre eine Verringerung der Aldosteron-Synthese über die Reduktion des Aldosteronpräkursors Cholesterin auf grund eines HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitors. Eine solche Wirkung würde einen hilfreichen Vorteil für die therapeutische Verwendung eines Aldosteron-Rezeptorantagonisten bereitstellen. Ein anderer Mechanismus für therapeutische Interaktionen zwischen einem Aldosteronantagonisten und einem HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitor könnte aus entzündungshemmenden Wirkungen von diesen Arzneimitteln in Zusammenwirkung mit Verringerungen an Serum-LDL und der Hypertension hervorgehen, was zusätzlichen therapeutischen Nutzen beim Behandeln oder Vorbeugen von Atherosklerose-verwandten Krankheiten bereitstellen würde.
Vorteile der Kombinationstherapie
Die ausgewählten Aldosteron-Rezeptorantagonisten und HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren der vorliegenden Erfindung fungieren in Kombination, um mehr als einen zusätzlichen Vorteil bereitzustellen. Beispielsweise kann die Verabreichung einer Kombination aus Aldosteron-Rezeptorantagonisten und HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitor zu der nahezu gleichzeitigen Reduktion der pathogenen Wirkungen von mehreren Risikofaktoren für Atherosklerose, wie hohe LDL-Niveaus, hohe Aldosteronniveaus, hoher Blutdruck, Endotheldysfunktion, Plaquebildung und -bruch usw., führen.
Die Verfahren dieser Erfindung stellen ebenso die effektive Prophylaxe und/oder Behandlung von pathologischen Zuständen mit verringerten Nebenwirkungen im Vergleich zu konventionellen Verfahren, die in der Technik bekannt sind, bereit. Beispielsweise kann die Verabreichung von HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren zu Nebenwirkungen führen, wie, aber nicht darauf beschränkt, Rhabdomyozits, erhöhte Leberenzyme, Konstipation, Abdominalschmerz, Dyspepsie, Diarrhö, Fieber, Flatulenz, Kopfschmerz, Myopathie, Sinusitis, Pharyngitis, Myalgie, Arthralgie, Asthenie und Rückenschmerz. Rhabdomyozitis (Muskelschmerz) und erhöhte Leberenzyme (z. B. Transaminasen) treten häufiger bei den höchsten empfohlenen Dosierungen der meisten HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren auf. Die Verringerung der HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitordosierungen in der vorliegenden Kombinationstherapie unter konventionelle einzeltherapeutische Dosierungen wird das Nebenwirkungsprofil, das mit der vorliegenden Kombinationstherapie verbunden ist, in bezug auf die Nebenwirkungsprofile, die mit beispielsweise einzeltherapeutischer Verabreichung von HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren verbunden sind, minimieren oder sogar beseitigen.
Periodische Leberenzymtests, typischerweise alle sechs Monate, ist ein Routineverfahren für Patienten, die der Einzeltherapie mit HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren unterzogen werden. Weil die vorliegende Kombinationstherapie die Gegenwart von erhöhten Leberenzymen minimiert oder beseitigt, können die Leberenzymtests von Patienten, die der vorliegenden Kombinationstherapie unterzogen werden, eingestellt werden oder bei einer viel niedrigeren Häufigkeit als bei der HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitor-Einzeltherapie erforderlich sein. Die Nebenwirkungen, die mit den HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren verbunden sind, sind typischerweise dosisabhängig, und daher erhöht sich ihre Häufigkeit bei höheren Dosierungen. Folglich werden niedrigere wirksame Dosierungen der HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren zu wenigeren Nebenwirkungen führen, als sie mit höheren Dosierungen von HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren in Einzeltherapie gesehen werden, oder die Schwere der Nebenwirkungen verringern. Außerdem kann die Verwendung eines Aldosteronantagonisten einen direkten Vorteil beim Vorbeugen oder Behandeln von Leberdysfunktion, einschließlich Aszitesbildung und Leberfibrose, bereitstellen
Andere Vorteile der vorliegenden Kombinationstherapie umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt, die Verwendung einer ausgewählten Gruppe von Aldosteron-Rezeptorantagonisten, die einen relativ schnellen Beginn der therapeutischen Wirkung und eine relativ lange Dauer der Wirkung bereitstellen. Beispielsweise kann eine einzelne Dosis von einem der ausgewählten Aldosteron-Rezeptorantagonisten mit dem Aldosteron-Rezeptor in einer Weise verbunden bleiben, die eine anhaltende Blockade der Mineralocorticoid-Rezeptoraktivierung bereitstellen kann. Ein anderer Vorteil der vorliegenden Kombinationstherapie umfaßt, ist aber nicht darauf beschränkt, die Verwendung einer ausgewählten Gruppe von Aldosteron-Rezeptorantagonisten, wie die Epoxy-Steroid-Aldosteronantagonisten, veranschaulicht durch Eplerenon, die als stark selektive Aldosteronantagonisten fungieren, mit verringerten Nebenwirkungen, die durch Aldosteronantagonisten hervorgerufen werden können, welche eine nicht-selektive Bindung an Nicht-Mineralocorticoid-Rezeptoren, wie Androgen- oder Progesteronrezeptoren zeigen.
Dosierungen und Behandlungsregime
Aldosteron-Rezeptorantagonisten-Dosierung
Die Menge des Aldosteronantagonisten, der verabreicht wird, und das Dosierungsregime für die Verfahren dieser Erfindung hängen von einer Vielzahl von Faktoren ab, einschließlich dem Alter, Gewicht, Geschlecht und der medizinischen Verfassung des Patienten, der Schwere der pathogenen Wirkung, dem Weg und der Häufigkeit der Verabreichung und des speziellen eingesetzten Aldosteronantagonisten, und können daher weitgehend variieren. Eine tägliche Dosis, die an einen Patienten verabreicht wird, von etwa 0,001 bis 30 mg/kg Körpergewicht, oder zwischen etwa 0,005 und etwa 20 mg/kg Körpergewicht, oder zwischen etwa 0,01 und etwa 15 mg/kg Körpergewicht, oder zwischen etwa 0,05 und etwa 10 mg/kg Körpergewicht oder zwischen etwa 0,01 und 5 mg/kg Körpergewicht kann geeignet sein. Die Menge an Aldosteronantagonisten, die an einen menschlichen Patienten verabreicht wird, wird typischerweise etwa 0,1 bis 2000 mg oder etwa 0,5 bis 500 mg oder etwa 0,75 bis 250 mg oder etwa 1 bis 100 mg betragen. Eine tägliche Dosis an Aldosteronantagonisten, die keine wesentliche diuretische und/oder antihypertensive Wirkung bei einem Patienten erzeugt, ist speziell durch in dem vorliegende Verfahren enthalten. Die tägliche Dosis kann in ein bis vier Dosierungen pro Tag verabreicht werden.
Dosierungseinheitsformen der pharmazeutischen Zusammensetzungen können typischerweise beispielsweise 10, 20, 25, 37,5, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350 oder 400 mg des Aldosteron-Rezeptorantagonisten Eplerenon enthalten. Bevorzugte Dosierungseinheitsformen enthalten etwa 25, 50, 100 oder 150 mg von feinst zerkleinertem Eplerenon. Die Dosierungseinheitsform kann so ausgewählt werden, daß sie an die gewünschte Häufigkeit der Verabreichung angepaßt ist, die verwendet wird, um die spezifizierte tägliche Dosierung zu erreichen. Die Menge der Einheitsdosierungsform der pharmazeutischen Zusammensetzung, die verabreicht wird, und das Dosierungsregime zum Behandeln des Zustandes oder der Stö rung hängen von einer Vielzahl von Faktoren ab, einschließlich dem Alter, Gewicht, Geschlecht und der medizinischen Verfassung des Patienten, der Schwere des Zustandes oder der Störung, dem Weg und der Häufigkeit der Verabreichung, und kann daher weitgehend variieren, wie allgemein bekannt.
Die Dosierung des Aldosteronantagonisten kann, basierend auf der Messung des Blutdrucks oder entsprechenden Ersatzmarkern (wie natriuretischen Peptiden, Endothelinen und anderen Ersatzmarkern, die nachstehend erläutert werden), bestimmt und eingestellt werden. Blutdruck- und/oder Ersatzmarkerniveaus nach der Verabreichung des Aldosteronantagonisten können mit den entsprechenden Grundniveaus vor der Verabreichung des Aldosteronantagonisten verglichen werden, um die Wirksamkeit des vorliegenden Verfahrens zu bestimmen, und nach Bedarf titriert werden. Nicht-einschränkende Beispiele von Ersatzmarkern, die in dem Verfahren verwendbar sind, sind Ersatzmarker für Nieren- und kardiovaskuläre Krankheit.
Prophylaktische Dosierung
Es ist vorteilhaft, den Aldosteronantagonisten prophylaktisch vor einer Diagnose der Entzündungsverwandten kardiovaskulären Störungen zu verabreichen, und die Verabreichung des Aldosteronantagonisten während des Zeitraums, in dem der Patient für die Entzündungsverwandten kardiovaskulären Störungen anfällig ist, fortzusetzen. Individuen ohne beachtliche klinische Vorgeschichte, die aber trotzdem für pathologische Wirkungen anfällig sind, können daher auf eine prophylaktische Dosis einer Aldosteronantagonistenverbindung gesetzt werden. Solche prophylaktischen Dosierungen des Aldosteronantagonisten können, müssen aber nicht, niedriger als die Dosierungen sein, die verwendet werden, um die spezielle pathogene Wirkung von Interesse zu behandeln.
Dosierung für eine kardiovaskuläre Pathologie
Die Dosierung, um Pathologien kardiovaskulärer Funktion zu behandeln, kann, basierend auf der Messung von Blutkonzentrationen von natriuretischen Peptiden bestimmt und eingestellt werden. Natriuretische Peptide sind eine Gruppe von strukturell ähnlichen, aber genetisch verschiedenen Peptiden, die verschiedene Wirkungen bei kardiovaskulärerer, renaler und endokriner Homöostase haben. Atriales natriuretisches Peptid („ANP"), und natriuretisches Hirnpeptid („BNP") sind vom Myokardzellursprung und natriuretisches Peptid vom C-Typ („CNP") ist vom Endothelursprung. ANP und BNP binden an den natriuretischen Peptid-A-Rezeptor („NPR-A"), der über 3',5'-cyclisches Guanosinmonophosphat (cGMP) Natriurie, Vasodilatation, Renininhibierung, Antimitogenese und lusitrope Eigenschaften vermittelt. Erhöhte Niveaus von natriuretischem Peptid im Blut, insbesondere Blut-BNP-Niveaus, werden im allgemeinen bei Patienten unter Bedingungen der Blutvolumenexpansion und nach Gefäßverletzung, wie einem akuten Myokardinfarkt, beobachtet und bleiben für einen längeren Zeitraum nach dem Infarkt erhöht. (Uusimaa et al.: Int. J. Cardiol 1999; 69: 5-14).
Eine Verringerung des Niveaus an natriuretischem Peptid in bezug auf das Grundniveau, gemessen vor der Verabreichung des Aldosteronantagonisten, gibt eine Verringerung der pathologischen Wirkung von Aldosteron an und stellt daher eine Korrelation mit der Inhibierung der pathologischen Wirkung bereit. Blutspiegel des gewünschten Niveaus an natriuretischem Peptid können daher mit dem entsprechenden Grundniveau vor der Verabreichung des Aldosteronantagonisten verglichen werden, um die Wirksamkeit des vorliegenden Verfahrens beim Behandeln der pathologischen Wirkung zu bestimmen. Basierend auf diesen Niveaumessungen von natriuretischem Peptid kann die Dosierung des Aldosteronantagonisten eingestellt werden, um die kardiovaskuläre pathologische Wirkung zu verringern. Basierend auf den zirkulierenden und Harn-cGMP-Niveaus können Kardialpathologien ebenso identifiziert und die entsprechende Dosierung bestimmt werden. Ein erhöhtes Plasmaniveau von cGMP entspricht einem Abfall im mittleren arteriellen Druck. Erhöhte Urinausscheidung von cGMP korreliert mit der Natriurie.
Kardialpathologien können ebenso durch eine verringerte Ejektionsfraktion oder die Gegenwart von Myokardinfarkt oder Herzinsuffizienz oder Linksherzhypertrophie identifiziert werden. Linksherzhypertrophie kann durch Echokardiogramm oder Magnet-Resonanz-Darstellung identifiziert und verwendet werden, um den Verlauf der Behandlung und die Angemessenheit der Dosierung zu überwachen.
In einer anderen Ausführungsform der Erfindung kann daher das Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden, um das Niveau an natriuretischem Peptid, insbesondere das BNP-Niveau, zu verringern, wodurch ebenso verwandte kardiovaskuläre Pathologien behandelt werden.
Nierenpathologiedosierung
Die Dosierung, um Pathologien der Nierenfunktion zu behandeln, kann, basierend auf der Messung von Proteinurie, Mikroalbuminurie, verringerter Glomerulumfiltrationsrate (GFR) oder verringerter Kreatinin-Clearance, bestimmt und eingestellt werden. Proteinurie wird durch die Gegenwart von mehr als 0,3 g Harnprotein in einer 24stündigen Urinsammlung identifiziert. Mikroalbuminurie wird durch eine Erhöhung des immunoanalysierbarem Harnalbumins identifiziert. Basierend auf diesen Messungen kann die Dosierung des Aldosteronantagonisten eingestellt werden, um die renale pathologische Wirkung zu verringern.
HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitor-Dosierung
Dosierungsniveaus der ausgewählten HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren, die in der vorliegenden Kombinationstherapie nützlich sind, liegen typischerweise in der Größenordnung von etwa 0,001 mg bis etwa 1.000 mg täglich, oder Niveaus von etwa 0,01 mg bis etwa 500 mg täglich oder Niveaus von etwa 0,05 bis etwa 100 mg täglich. Die bevorzugte tägliche Dosis von jedem ausgewählten HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitor wird typischerweise niedriger sein als die Dosierung, die für die konventionelle einzeltherapeutische Behandlung mit dem HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitor empfohlen wird. Beispiele von diesen konventionell empfohlenen einzeltherapeutischen Dosierungen umfassen etwa 10 bis 80 mg für Atorvastatin (beispielsweise LIPITOR^®); etwa 5 bis 80 mg für Simvastatin (beispielsweise ZOCOR^®); etwa 10 bis 40 mg für Pravastatin (beispielsweise PRAVACHOL^®); etwa 20 bis 80 mg für Lovastatin (beispielsweise MEVACOR^®); etwa 0,2 bis 0,4 mg für Cerivastatin (beispielsweise BAYCOL^®) und etwa 20 bis 80 mg für Fluvastatin (beispielsweise LESCOL^®).
Es ist jedoch selbstverständlich, daß das spezielle Dosierungsniveau für jeden Patienten von einer Vielzahl von Faktoren abhängen wird, einschließlich der Aktivität der eingesetzten speziellen Inhibitoren, dem Alter, Körpergewicht, der allgemeinen Gesundheit, dem Geschlecht, der Ernährung, Zeit der Verabreichung, Exkretionsrate, gewählten Inhibitorkombination, der Schwere der speziellen Zustände oder Störung, die behandelt werden sollen, und der Form der Verabreichung. Entsprechende Dosierungen können in Versuchen bestimmt werden. Das Verhältnis von Aldosteron-Rezeptorantagonist zu HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitor (Gewicht/Gewicht) wird jedoch typischerweise in dem Bereich von etwa 1 : 100 bis etwa 100 : 1 oder etwa 1 : 3 bis etwa 50 : 1 oder etwa 1 : 2 bis etwa 20 : 1 oder etwa 1 : 2 bis etwa 10 : 1 liegen.
Die tägliche Gesamtdosis von jedem Arzneimittel kann dem Patienten in einer einzelnen Dosis oder in entsprechenden Mehrfachsubdosen verabreicht werden. Subdosen können zwei- bis sechsmal pro Tag verabreicht werden. Dosierungen können in der Form mit unmittelbarer Freisetzung oder der Form mit anhaltender Freisetzung sein, die wirksam sind, um die gewünschten Ergebnisse zu erhalten. Einzeldosierungsformen, die den Aldosteron-Rezeptorantagonisten und den HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitor umfassen, können, wo gewünscht, verwendet werden.
Dosierungsregime
Wie oben angemerkt, wird das Dosierungsregime, um einem pathologischen Zustand mit den Kombinationen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung vorzubeugen, diesen zu behandeln, zu erleichtern oder zu lindern, gemäß einer Vielzahl von Faktoren ausgewählt. Diese Faktoren umfassen den Typ, das Alter, das Gewicht, das Geschlecht, die Ernährung und den medizinischen Zustand des Patienten, den Typ und die Schwere der Krankheit, den Verabreichungsweg, pharmakologische Überlegungen, wie die Aktivität, Wirksamkeit, Pharmakokinetik und Toxikologieprofile der eingesetzten speziellen Inhibitoren, ob ein Arzneimittelabgabesystem verwendet wird, und ob der Inhibitor mit anderen Bestandteilen verabreicht wird. Daher kann das tatsächlich eingesetzte Dosierungsregime weitgehend variieren und deshalb von dem bevorzugten, oben dargestellten Dosierungsregime abweichen.
Die anfängliche Behandlung eines Patienten, der unter einem hyperlipidämischen Zustand oder einer solchen Störung leidet, kann mit den oben angegebenen Dosierungen beginnen. Die Behandlung sollte im allgemeinen, wenn notwendig, über einen Zeitraum von mehreren Wochen bis mehreren Monaten oder Jahren fortgesetzt werden, bis der hyperlipidämische Zustand oder die Störung kontrolliert oder beseitigt worden ist. Patienten, die der Behandlung mit den hierin offenbarten Kombinationen oder Zusammensetzungen unterliegen, können routinemäßig überwacht werden, beispielsweise beim Behandeln spezieller kardiovaskulärer Pathologien, durch Messen des Blutdrucks, der Ejektionsfraktion, des Serum-LDL oder der Gesamtcholesterinspiegel durch jedes der Verfahren, die in der Technik allgemein bekannt sind, um die Wirksamkeit der Kombinationstherapie zu bestimmen. Die kontinuierliche Analyse dieser Daten erlaubt die Modifikation des Behandlungsregimes während der Therapie, so daß optimale wirksame Mengen von jedem Typ an Inhibitor zu jeder Zeit verabreicht werden, und so daß die Dauer der Behandlung gut bestimmt werden kann. In dieser Weise kann das/der Behandlungsregime/Dosierungsplan über den Verlauf der Therapie rationell modifiziert werden, so daß die geringste Menge an Aldosteron-Rezeptorantagonist und HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitor, die zusammen zufriedenstellende Wirksamkeit zeigen, verabreicht wird, und so daß die Verabreichung nur fortgesetzt wird, so lange wie es notwendig ist, den hyperlipidämischen Zustand erfolgreich zu behandeln.
In der Kombinationstherapie kann die Verabreichung des Aldosteron-Rezeptorantagonisten und des HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitors nacheinander in separaten Formulierungen erfolgen oder kann durch gleichzeitige Verabreichung in einer einzelnen Formulierung oder in separaten Formulierungen erreicht werden. Die Verabreichung kann durch jeden geeigneten Weg erreicht werden, wobei die orale Verabreichung bevorzugt ist. Die Dosierungseinheiten können vorteilhaft einen oder mehrere Aldosteron-Rezeptorantagonisten und einen oder mehrere HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren in den oben beschriebenen Mengen enthalten.
Die Dosierung für die orale Verabreichung kann mit einem Regime, das eine einzelne tägliche Dosis, mehrfache Dosierungen in Abständen über den Tag, eine einzelne Dosis jeden zweiten Tag, eine einzelne Dosis aller paar Tage verlangt, oder mit anderen entsprechenden Regimen erfolgen. Der Aldosteron-Rezeptorantagonist und der HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitor, die in der Kombinationstherapie verwendet werden, können gleichzeitig, entweder in einer kombinierten Dosierungsform oder in separaten Dosierungsformen, die zur im wesentlichen gleichzeitigen oralen Verabreichung gedacht sind, verabreicht werden. Die Aldosteron-Rezeptorantagonisten und die HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren können ebenso nacheinander verabreicht werden, wobei jeder Inhibitor durch ein Regime verabreicht wird, das eine Zweischritt-Ingestion verlangt. Daher kann ein Regime die aufeinanderfolgende Verabreichung des Aldosteron-Rezeptorantagonisten und des HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitors mit getrennter Ingestion von diesen separaten Wirkstoffen verlangen. Der Zeitraum zwischen den mehrfachen Ingestionsschritten kann von wenigen Minuten bis mehreren Stunden in Abhängigkeit der Eigenschaften von jedem Wirkstoff, wie Wirksamkeit, Löslichkeit, Bioverfügbarkeit, Plasmahalbwertszeit und Kinetikprofil des Inhibitors sowie in Abhängigkeit des Alters und Zustandes des Patienten, reichen. Die Dosisfestlegung kann ebenso von den 24-Stunden- oder anderen Rhythmen für die pathologischen Wirkungen von Mitteln, wie Aldosteron, abhängen, die optimal zum Zeitpunkt ihrer Peakkonzentration blockiert sein können. Die Kom binationstherapie kann, gleichgültig ob die Verabreichung gleichzeitig, im wesentlichen gleichzeitig oder nacheinander erfolgt, ein Regime umfassen, das die Verabreichung des Aldosteron-Rezeptorantagonisten auf oralem Weg und des HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitors auf intravenösem Weg verlangt. Gleichgültig ob diese Wirkstoffe auf oralem oder intravenösem Weg, separat oder zusammen verabreicht werden, wird jeder Wirkstoff in einer geeigneten pharmazeutischen Formulierung von pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln oder anderen Formulierungskomponenten enthalten sein. Beispiele von geeigneten pharmazeutisch akzeptablen Formulierungen sind oben angegeben.
Kombinationen und Zusammensetzungen
Die vorliegende Erfindung richtet sich ferner auf Kombinationen, einschließlich pharmazeutischer Zusammensetzungen, umfassend den Aldosteron-Rezeptorantagonisten Eplerenon und einen oder mehrere HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren. In einer Ausführungsform umfaßt die vorliegende Erfindung eine erste Menge des Aldosteron-Rezeptorantagonisten oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Ester oder Prodrug davon; eine zweite Menge des HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitors oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Ester, eine korrespondierende Säure oder Prodrug davon; und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger. Bevorzugt umfassen die ersten und zweiten Mengen des Inhibitors zusammen eine therapeutisch wirksame Menge des Inhibitors. Die bevorzugten Aldosteron-Rezeptorantagonisten und HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren, die bei der Herstellung der Zusammensetzungen verwendet werden, sind wie zuvor dargestellt. Die Kombinationen und Zusammensetzungen, umfassend einen Aldosteron-Rezeptorantagonisten und einen HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitor der vorliegenden Erfindung, können hinsichtlich der Prophylaxe und/oder Behandlung von pathologischen Zuständen, wie zuvor dargestellt, durch jedes Mittel, das den Kontakt dieser Inhibitoren mit ihrer Wirkungsstelle im Körper erzeugt, verabreicht werden.
Für die Prophylaxe oder Behandlung der oben bezeichneten pathologischen Zustände kann die verabreichte Kombination die Inhibitorverbindungen per se umfassen. Alternativ sind pharmazeutisch akzeptable Salze für medizinische Anwendungen aufgrund ihrer größeren wässerigen Löslichkeit in bezug auf die Stammverbindung besonders geeignet.
Die Kombinationen der vorliegenden Erfindung können ebenso mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung dargestellt werden.
Der Träger muß akzeptabel sein, indem er mit den anderen Wirkstoffen der Zusammensetzungen verträglich ist, und darf für den Empfänger nicht schädlich sein. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder beides sein, und wird bevorzugt mit der Verbindung als eine Einheitsdosierungszusammensetzung, beispielsweise eine Tablette, formuliert, die 0,05 bis 95 Gew.-% der aktiven Verbindungen enthalten kann. Andere pharmakologisch aktive Substanzen können ebenso vorliegen, einschließlich anderer, in der vorliegenden Erfindung nützlicher Verbindungen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der Erfindung können durch jede der allgemein bekannten Techniken der Pharmazie, wie das Mischen der Komponenten, hergestellt werden.
Die Kombinationen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können durch jedes konventionelle Mittel, das für die Verwendung in Verbindung mit Pharmazeutika verfügbar ist, verabreicht werden. Die orale Abgabe des Aldosteron-Rezeptorantagonisten und des HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitors ist im allgemeinen bevorzugt (obwohl die Verfahren der vorliegenden Erfindung noch wirksam sind, beispielsweise wenn der HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitor parenteral verabreicht wird). Die Menge jedes Inhibitors in der Kombination oder Zusammensetzung, die erforderlich ist, um die gewünschte biologische Wirkung zu erreichen, wird von einer Vielzahl von Faktoren abhängen, einschließlich denen, die unten in bezug auf das Behandlungsregime erläutert werden.
Oral verabreichbare Einheitsdosierungsformulierungen, wie Tabletten oder Kapseln, können beispielsweise etwa 0,1 bis etwa 2000 mg oder etwa 0,5 mg bis etwa 500 mg oder etwa 0,75 bis etwa 250 mg oder etwa 1 bis etwa 100 mg des Aldosteron-Rezeptorantagonisten und/oder etwa 0,01 bis etwa 500 mg oder etwa 0,75 mg bis etwa 100 mg oder etwa 0,1 bis etwa 50 mg des HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitors enthalten.
Die orale Abgabe des Aldosteron-Rezeptorantagonisten und des HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitors der vorliegenden Erfindung kann Formulierungen umfassen, wie sie in der Technik allgemein bekannt sind, um die unmittelbare Abgabe oder verlängerte oder anhaltende Abgabe des Arzneimittels an den Magen-Darm-Trakt durch eine Vielzahl von Mechanismen bereitzustellen. Die Formulierungen mit unmittelbarer Abgabe umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt, orale Lösungen, orale Suspensionen, schnell auflösende Tabletten oder Kapseln, Auflösungstabletten und dergleichen. Formulierungen mit verlängerter oder anhaltender Ab gabe umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt, pH-empfindliche Freisetzung aus der Dosierungsform, basierend auf der Veränderung des pH des Dünndarms, langsame Erosion einer Tablette oder Kapsel, Retention im Magen, basierend auf den physikalischen Eigenschaften der Formulierung, Bioadhäsion der Dosierungsform an der Schleimhautauskleidung des Darmtraktes oder enzymatische Freisetzung des aktiven Arzneimittels aus der Dosierungsform. Die beabsichtigte Wirkung soll durch Manipulation der Dosierungsform den Zeitraum verlängern, über den das Wirkstoffmolekül an die Wirkungsstelle abgegeben wird. Daher liegen darmlösliche Formulierungen oder darmlösliche Formulierungen mit einer kontrollierten Freisetzung innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung. Geeignete darmlösliche Schutzhüllen umfassen Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethyl-cellulosephthalat und anionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die zur oralen Verabreichung geeignet sind, können in einzelnen Einheiten, wie Kapseln, Cachets, Pastillen oder Tabletten, wobei jedes eine vorbestimmte Menge von mindestens einer Verbindung der vorliegenden Erfindung enthält; als ein Pulver oder Körnchen; als eine Lösung oder eine Suspension in einer wässerigen oder nichtwässerigen Flüssigkeit oder als eine Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-Öl-Emulsion vorliegen. Wie angegeben, können solche Zusammensetzungen durch jedes geeignete Verfahren der Pharmazie hergestellt werden, welches den Schritt umfaßt, den/die Inhibitor(en) und den Träger in Verbindung zu bringen (was ein oder mehrere zusätzliche Wirkstoffe bildet). Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch einheitliches und inniges Mischen des Inhibitors bzw. der Inhibitoren mit einer Flüssigkeit oder einem fein zerteilten Feststoffträger oder beiden und dann, wenn notwendig, Formen des Produktes hergestellt. Beispielsweise kann eine Tablettete durch Komprimieren oder Formen eines Pulvers oder Körnchens des Inhibitors, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Wirkstoffen hergestellt werden. Komprimierte Tabletten können durch Komprimieren der Verbindung in einer fließfähigen Form, wie einem Pulver oder Körnchen, in einer geeigneten Maschine hergestellt werden, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Schmiermittel, inerten Verdünnungsmittel und/oder oberflächenaktiven Mittel/Dispersionsmittel(n). Geformte Tabletten können beispielsweise durch Formen der pulverisierten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.
Flüssige Dosierungsformen zur oralen Verabreichung können pharmazeutisch akzeptable Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirups und Elixiere umfassen, die inerte Verdünnungsmittel, die in der Technik üblicherweise verwendet werden, wie Wasser, enthalten. Diese Zusammensetzungen können ebenso Hilfsmittel wie Benetzungsmittel, Emulgatoren und Suspensionsmittel und Süßungs-, Aroma- und Duftmittel umfassen.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die zur bukkalen (sublingualen) Verabreichung geeignet sind, umfassen Pastillen, umfassend eine Verbindung der vorliegenden Erfindung in einer aromatisierten Grundlage, normalerweise Saccharose, und Akazie oder Tragant, und Pastillen, umfassend den Inhibitor in einer inerten Grundlage wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Akazie.
In jedem Fall wird die Menge des Aldosteron-Rezeptorantagonisten und HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitors, die mit Trägermaterialien kombiniert werden können, um eine Einzeldosierungsform herzustellen, die verabreicht werden soll, in Abhängigkeit des behandelten Wirts und der speziellen Verabreichungsweise variieren. Die festen Dosierungsformen für die orale Verabreichung, einschließlich Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Körnchen, die oben angegeben werden, umfassen den Inhibitor der vorliegenden Erfindung in Beimischung mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel, wie Saccharose, Lactose oder Stärke. Diese Dosierungsformen können ebenso wie in der normalen Praxis andere zusätzliche Substanzen als inerte Verdünnungsmittel, z. B. Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, umfassen. In dem Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen können die Dosierungsformen ebenso Puffer umfassen. Tabletten und Pillen können außerdem mit darmlöslicher Schutzhülle hergestellt werden.
Pharmazeutisch akzeptable Träger umfassen alle vorstehenden und ähnliche. Die obigen Betrachtungen in bezug auf wirksame Formulierungen und Verabreichungsverfahren sind in der Technik allgemein bekannt und werden in Standardlehrwerken beschrieben. Die Formulierung von Arzneimitteln wird beispielsweise in Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman, et al., Hrsg., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; und Kibbe, et al., Hrsg., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3. Aufl. ), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999, erläutert.
TABELLE 4: BEISPIELE VON KOMBINATIONSTHERAPIEN
Kits
Die vorliegende Erfindung umfaßt ferner Kits, die zur Verwendung bei der Durchführung der oben beschriebenen Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe geeignet sind. In einer Ausführungsform enthält das Kit eine erste Dosierungsform, umfassend einen oder mehrere der zuvor aufgeführten Aldosteron-Rezeptorantagonisten, und eine zweite Dosierungsform, umfassend einen HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitor, der in Tabelle 2 oder Tabelle 3 aufgeführt ist, in Mengen, die ausreichend sind, um die Verfahren der vorliegenden Erfindung durchzuführen. Bevorzugt enthalten die erste Dosierungsform und die zweite Dosierungsform zusammen eine therapeutisch wirksame Menge der Inhibitoren für die Prophylaxe und/oder Behandlung eines pathologischen Zustandes. In einer anderen Ausführungsform enthält das Kit eine erste Dosierungsform, umfassend den Aldosteron-Rezeptorantagonisten Eplerenon, und eine zweite Dosierungsform, umfassend einen HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitor. In einer bevorzugten Ausführungsform enthält das Kit eine erste Dosierungsform, umfassend den Aldosteron-Rezeptorantagonisten Eplerenon, und eine zweite Dosierungsform, umfassend einen HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitor, aufgeführt in Tabelle 2. In einer stärker bevorzugten Ausführungsform enthält das Kit eine erste Dosierungsform, umfassend den Aldosteron-Rezeptorantagonisten Eplerenon, und eine zweite Dosierungsform, umfassend einen HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitor, aufgeführt in Tabelle 3. In einer anderen Ausführungsformn enthält das Kit eine erste Dosierungsform, umfassend den Aldosteron-Rezeptorantagonisten Spironolac ton, und eine zweite Dosierungsform, umfassend einen HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitor. In einer bevorzugten Ausführungsform enthält das Kit eine erste Dosierungsform, umfassend den Aldosteron-Rezeptorantagonisten Spironolacton, und eine zweite Dosierungsform, umfassend einen HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitor, aufgeführt in Tabelle 2. In einer stärker bevorzugten Ausführungsform enthält das Kit eine erste Dosierungsform, umfassend den Aldosteron-Rezeptorantagonisten Spironolacton, und eine zweite Dosierungsform, umfassend einen HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitor, aufgeführt in Tabelle 3.
Die folgenden nicht-einschränkenden Beispiele dienen zur Darstellung der verschiedenen Aspekte der vorliegenden Erfindung.
BEISPIEL 1: THERAPEUTISCHE BEHANDLUNG
Zahlreiche allgemein bekannte, In-vitro- und In-vivo-Testschemen und -Protokolle sind nützlich, um die Wirksamkeit von Aldosteron-Rezeptorantagonisten und HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren, sowohl getrennt als auch in Kombination, zum Behandeln oder Vorbeugen der pathogenen Wirkungen zu zeigen. Nicht-einschränkende Beispiele der Testschemen und Protokolle werden in den nachstehend aufgelisteten Referenzen beschrieben, die hierin durch Verweis aufgenommen sind.

Pitt, et al. NEJM 341, 709-717 (1999)
Pitt, et al. Cardiovasc Drug Ther 15: 79-87 (2001)
De Gasparo, et al. J Pharm Exp Ther 240, 650-656 (1986)
Blazer-Yost, et al. Am. J. Physiol 272, C1928-C1935 (1997)
Vijan, et al. J Gen Intern Med 12, 567-580 (1997)
Gentile, et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2, 355-362 (2000)
Sheng-Fang, et al. Am J Cardiol 86, 514-518 (2000)
Jick, et al. Lancet 356, 1627-1631 (2000)
Albert, et al. JAMA 286, 64-70 (2001)
Ridker, et al. NEJM 344, 1959-1965 (2001)
Wang, et al. JAMA 283, 3211-3216 (2000)
Meier, et al. JAMA 283, 3205-3210 (2000)
Sugiyama, et al. Biochem Biophys Res Commun 271, 688-692 (2000)
Mundy, et al. Science 286, 1946-1949 (1999)
Xiao, et al. J Endocrinol 165, 533-536 (2000)
US-Patent 5,730,992, US-Patent 5,932,587, US-Patent 6,180,597
WO 00/69446, WO 00/69445, WO 00/45818, WO 00/45817, WO 99/66930,
WO 99/11260, WO 01/34132, WO 00/51642

BEISPIEL 2: ZUSAMMENSETZUNGEN
Die Kombinationen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können durch jedes konventionelle Mittel, das zur Verwendung in Verbindung mit Pharmazeutika verfügbar ist, verabreicht werden. Die orale Abgabe des Aldosteron-Rezeptorantagonisten und des HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitors ist im allgemeinen bevorzugt (obwohl die Verfahren der vorliegenden Erfindung noch wirksam sind, beispielsweise wenn der HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitor parenteral verabreicht wird). Die Menge jedes Inhibitors in der Kombination oder Zusammensetzung, die erforderlich ist, um die gewünschte biologische Wirkung zu erreichen, wird von einer Vielzahl von Faktoren abhängen, einschließlich dem Alter, dem Gewicht und dem physikalischen/medizinischen Status der Patienten. Nicht-einschränkende Beispiele von pharmazeutischen Zusammensetzungen sind in den nachstehend aufgelisteten Referenzen beschrieben, die hierin durch Verweis aufgenommen sind.

WO 01/41770, WO 00/33847

BEISPIEL 3: PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNGEN
120-mg-Tabletten mit der Zusammensetzung, die in Tabelle X-1 dargestellt ist, können unter Verwendung von Naßgranulationstechniken hergestellt werden:
TABELLE X-1
BEISPIEL 4: PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNGEN
120-mg-Tabletten mit der Zusammensetzung, die in Tabelle X-2 dargestellt ist, können unter Verwendung direkter Kompressionstechniken hergestellt werden:
TABELLE X-2
BEISPIEL 5: PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNGEN
120-mg-Tabletten mit der Zusammensetzung, die in Tabelle X-3 dargestellt ist, können unter Verwendung von Naßgranulationstechniken hergestellt werden:
TABELLE X-3
BEISPIEL 6: PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNGEN
120-mg-Tabletten mit der Zusammensetzung, die in Tabelle X-4 dargestellt ist, können unter Verwendung direkter Kompressionstechniken hergestellt werden:
TABELLE X-4
BEISPIEL 7: PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNGEN
120-mg-Tabletten mit der Zusammensetzung, die in Tabelle X-5 dargestellt ist, können unter Verwendung von Naßgranulationstechniken hergestellt werden:
TABELLE X-5
BEISPIEL 8: PHARMAZEUTISCHE ZUSAMMENSETZUNGEN
105-mg-Tabletten mit der Zusammensetzung, die in Tabelle X-6 dargestellt ist, können unter Verwendung direkter Kompressionstechniken hergestellt werden:
TABELLE X-6
BEISPIEL 9: HERSTELLUNG VON ALDOSTERONREZEPTOR-ANTAGONISTEN UND HMG-CO-A-REDUKTASE-INHIBITOREN
Verfahren zur Synthese von HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren sind allgemein bekannt und in zahlreichen veröffentlichten Dokumenten beschrieben. Nicht-einschränkende Beispiele von Syntheseschemen und Protokollen sind in den nachstehend aufgelisteten Referenzen beschrieben, die hierin durch Verweis aufgenommen sind.
HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitoren:

ES 474498 , EP 244364 , EP 22478 , DE 3122499 , EP 33538 , EP 409281 , JP 08073-432, EP 380392 , WO 97/06802, EP 521471 ,
Bioorg. Med. Chem. 5 (2), S. 437-444 (1997)
Drugs Future 24 (5), S. 511-513 (1999)
J. Med. Chem 33 (11), 2982-99 (1990)
Tetahedron: Assymetry 4 (2), 201-4 (1993)

BEISPIEL 10: PHYSISCHE FORMEN VON ALDOSTERON-REZEPTOR-ANTAGONISTEN UND HMG-CO-A-REDUKTASE-INHIBITOREN IN MEDIKAMENTEN
Es ist besonders nützlich, eine Form von jeder aktiven Verbindung auszuwählen, die leicht zu handhaben, in der Form reproduzierbar, leicht herzustellen ist, stabil ist und die nicht-hygroskopisch ist. Zur Veranschaulichung und ohne Einschränkung sind mehrere kristalline Formen für den Aldosteronantagonisten Eplerenon identifiziert worden. Diese umfassen Form H, Form L, verschiedene kristalline Solvate und amorphes Eplerenon. Diese Formen, Verfahren zur Herstellung dieser Formen und die Verwendung dieser Formen beim Herstellen von Zusammensetzungen und Medikamenten sind in den folgenden Publikationen offenbart, die hierin durch Verweis aufgenommen sind: WO 98/25948, WO 00/33847, WO 01/41535, WO 01/41770 und WO 01/42272.
BEISPIEL 11: KLINISCHE FALLSTUDIE
Das folgende ist eine Beschreibung einer klinischen Studie, die eine Co-Therapie eines Aldosteron-Rezeptorantagonisten und eines HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors einsetzt, um das Verfahren der vorliegenden Erfindung zu veranschaulichen.
Dies ist eine Primärprävention-Endpunkt-Fallstudie. Einschlußkriterien sind LDL-Cholesterin 130-190 mg/dl (oder < 130, wenn das Verhältnis von Gesamtcholesterin/HDL > 6 ist) und HDL-Cholesterin < 45 mg/dl. Die Studie ist so gestaltet, die Wirkung der Co-Therapie eines Aldosteron-Rezeptorantagonisten und eines HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors in einer Kohorte mit durchschnittlichem bis mäßig erhöhtem LDL-Cholesterin und unterdurchschnittlichem HDL-Cholesterin zu untersuchen.
Dies ist eine doppelt-blinde randomisierte Placebo-kontrollierte Studie, die so aufgebaut und durchgeführt wurde, daß untersucht wurde, ob die Co-Therapie eines Aldosteron-Rezeptorantagonisten und eines HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors die Rate von ersten akuten schwerwiegenden Koronarfällen (z. B. plötzlicher Herztod, tödlicher und nicht-tödlicher Myokardinfarkt und instabile Angina) im Vergleich zur Intervention mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor allein verringern wird. Sekundäre Ziele sind die Feststellung, ob die Co-Therapiebehandlung im Vergleich zu HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor allein kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität über das Spektrum von klinischen Fällen verringern werden, durch Messen der Raten von: (1) tödlichen und nicht-tödlichen Koronarrevaskularisationsverfahren, (2) instabiler Angina, (3) tödlichem und nicht-tödlichem Myokardinfarkt, (4) tödlichen und nicht-tödlichen kardiovaskulären Fällen, (5) tödlichen und nicht-tödlichen Koronarfällen.
Einem vierwöchigen Grunddurchlauf mit HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor allein folgte eine Randomisierung der Teilnehmer für eine zusätzliche Behandlung mit einem Aldosteron-Rezeptorantagonisten, wie Eplerenon, oder einem Placebo.
Grundmessungen bei der Randomisierung umfassen Lipidanalyse (einschließlich Apo Al und Apo B), Hämatologie, Blutchemie und Urinanalyse.
Während des ersten Jahres der aktiven Behandlung kehrten die Teilnehmer in Intervallen von 4 Wochen in die Klinik zurück. Bei jedem Besuch wurden die Teilnehmer nach nachteiligen Wirkungen gefragt und Sicherheitslabortests hinsichtlich der Leberenzyme, Kreatinkinase und einer umfangreichen Bewertung, die eine ärztliche Untersuchung, Elektrokardiogramm, Mammographie (Frauen), ophthalmologische Untersuchung, vollständige Blutchemie, Hämatologie und Urinanalyse umfaßt, unterzogen.
Alle Patienten wurden bis zur Entscheidung, die Studie nach einer mittleren Behandlungsdauer von 4 Jahren zu beenden, beobachtet. Die Studiengestaltung für die endgültige Analyse verfügte über ausreichend Potenz, um die Verringerung der Anzahl an Patienten, denen eines der folgenden widerfuhr, zu erkennen:
Primäre Endpunkte:

1 – akute schwerwiegende Koronarfälle, definiert als tödlicher oder nicht-tödlicher Myokardinfarkt
2 – instabile Angina
3 – plötzlicher Herztod

Sekundäre Endpunkte:

1 – Revaskularisierungen
2 – instabile Angina
3 – tödlicher und nicht-tödlicher MI
4 – tödliche und nicht-tödliche kardiovaskuläre Fälle
5 – tödliche und nicht-tödliche Koronarfälle

BEISPIEL 12: BEWERTUNG DER KORONAR/HALSSCHLAGADER-KRANKHEIT
Die Nützlichkeit der Co-Therapie der vorliegenden Erfindung beim Behandeln von Atherosklerose wird in dem nachstehend beschriebenen klinischen Studienprotokoll gezeigt.
Diese Studie ist eine prospektive doppelt-blinde, Placebo-kontrollierte Studie der Wirkung einer Kombination eines Aldosteron-Rezeptorantagonisten und eines HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors auf die Progression/Regression einer bestehenden Koronararterienkrankheit, die mittels Änderungen bei der Koronarangiographie oder dem Karotidultraschall nachgewiesen werden.
Eintrittskriterien: Patienten müssen erwachsene Männer oder Frauen im Alter von 18 bis 80 Jahren sein, bei denen Koronarangiographie klinisch angezeigt ist. Patienten werden angiographisches Vorhandensein einer signifikanten Herdläsion, wie 30 % bis 50 %, bei der anschließenden Bewertung durch quantitative Koronarangiographie (QCA) in einem Minimum eines Segments zeigen. Segmente, die analysiert werden sollen, umfassen: linke Haupt-, proximale, mittlere und distale linke vordere absteigende, erste und zweite diagonale verzweigte, proximale und distale linke zirkumflexe, proximale, mittlere und distale rechte Koronararterie.
Beim Eintritt werden die Patienten einer quantitativen Koronarangiographie, B-Modus-Halsschlagader-Ultrasonographie und Bewertung der Halsschlagader-Compliance unterzogen. Patienten werden randomisiert, um einen Aldosteron-Rezeptorantagonisten und einen Placebo, oder einen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor und einen Placebo, oder eine Co-Therapie eines Aldosteron-Rezeptorantagonisten und eines HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors zu erhalten. Patienten werden drei Jahre beobachtet. Eine B-Modus-Karotidultraschallbewertung von Halsschlagader-Atherosklerose und Compliance werden in regelmäßigen Intervallen während der Studie durchgeführt.
Koronarangiographie wird am Ende des dreijährigen Zeitraums durchgeführt. Grund- und Nachbehandlungsangiogramme und die dazwischen liegenden B-Modus-Halsschlagader-Ultrasonogramme werden hinsichtlich neuer Läsionen oder der Progression bestehender atherosklerotischer Läsionen bewertet. Arterielle Compliance-Messungen werden hinsichtlich Veränderungen von der Grundlinie aus bewertet.
Das primäre Ziel dieser Studie ist, zu zeigen, daß die Co-Therapie eines Aldosteron-Rezeptorantagonisten und eines HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors die Progression von atherosklerotischen Läsionen verringert, die durch quantitative Koronarangiographie (QCA) bei Patienten mit klinischer Koronararterienerkrankung gemessen wurden.
Der primäre Endpunkt der Studie ist die Veränderung des durchschnittlichen mittleren Segmentdurchmessers von Koronararterien.
Das sekundäre Ziel dieser Studie ist, zu zeigen, daß die Kombination eines Aldosteron-Rezeptorantagonisten und eines HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors die Rate der Progression von Atherosklerose in den Halsschlagadern, gemessen durch den Richtungskoeffizienten der maximalen intima-medialen Dickemessungen, gemittelt über 12 separate Wandsegmente (Mean Max), als eine Funktion der Zeit, stärker als ein HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor oder ein Aldosteron-Rezeptorantagonist allein verringert.
Die Beispiele hierin können ausgeführt werden, indem die in den vorhergehenden Beispielen verwendeten Reaktanten und/oder Versuchsbedingungen durch die generisch oder spezifisch beschriebenen Reaktanten und/oder Versuchsbedingungen dieser Erfindung ersetzt werden.
Aus dem vorstehenden ist zu entnehmen, daß die verschiedenen Gegenstände der Erfindung erreicht werden. Da verschiedene Veränderungen in den obigen Verfahren, Kombinationen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung ohne Abweichen vom Umfang der Erfindung gemacht werden können, ist es beabsichtigt, daß alle Punkte, die in der obigen Beschreibung enthalten sind, als illustrativ und nicht im einschränkenden Sinne interpretiert werden. Alle in dieser Anmeldung genannten Dokumente werden ausdrücklich durch Verweis aufgenommen, so als seien sie in voller Länge dargestellt worden.
Wenn Elemente der vorliegenden Erfindung oder der bevorzugten Ausführungsform(en) davon eingeführt werden, bedeuten die Artikel „ein", „eine", „der/die/das" und „besagte", daß es ein oder mehrere der Elemente gibt. Die Ausdrücke „umfassend", „einschließlich" und „aufweisend" sollen alles einschließend sein und bedeuten, daß es zusätzliche andere Elemente als die aufgelisteten Elemente geben kann.

Claims

Kombination, umfassend eine erste Menge an Eplerenon und eine zweite Menge eines HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitors.
Kombination nach Anspruch 1, wobei die Kombination eine kombinierte Dosierungsform von Eplerenon und eines HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitors ist.
Kombination nach Anspruch 1, wobei die Kombination ein Kit ist, umfassend Eplerenon und einen HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitor.
Kombination nach Anspruch 1, wobei die Kombination in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vorliegt, die außerdem einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfaßt.
Kombination nach Anspruch 4, wobei die erste Menge und die zweite Menge zusammen eine therapeutisch wirksame Menge des Eplerenons und HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitors umfassen.
Kombination nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitor ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Mevastatin, Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Cerivastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin, Pitavastatin und den pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Estern, korrespondierenden Säuren und Prodrugs davon.
Kombination nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitor Atorvastatin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Ester, korrespondierende Säure oder Prodrug davon ist.
Kombination nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das Eplerenon und der HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitor in der Zusammensetzung in einem Gewichtsverhältnisbereich von etwa zehn zu eins bis etwa eins zu zwei des Eplerenons zu dem HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitor vorliegen.
Kombination nach Anspruch 8, wobei der Gewichtsverhältnisbereich etwa fünf zu eins bis etwa eins zu eins beträgt.
Kombination nach Anspruch 8, wobei der Gewichtsverhältnisbereich etwa zwei zu eins bis etwa eins zu eins beträgt.
Kombination nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei die zweite Menge des HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitors zwischen etwa 0,05 mg und etwa 100 mg liegt.
Kombination nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei die erste Menge des Eplerenons zwischen etwa 0,75 mg und etwa 200 mg liegt.
Verwendung von Eplerenon und eines HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitors für die Herstellung eines Medikaments zur gleichzeitigen oder aufeinanderfolgenden Behandlung oder Vorbeugung eines kardiovaskulären Zustandes.
Verwendung nach Anspruch 13, wobei der kardiovaskuläre Zustand ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Atherosklerose, Hypertonie, Herzversagen, Gefäßerkrankung, Nierendysfunktion, Schlaganfall, Myokardinfarkt, Endotheldysfunktion, ventrikulärer Hypertrophie, Zielorganschäden, Thrombose, Herzarrhythmie, Plaqueruptur und Aneurysma.
Verwendung nach Anspruch 13 oder Anspruch 14, wobei der HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitor ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Mevastatin, Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Cerivastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin, Pitavastatin und den pharmazeutisch akzeptablen Salzen, Estern, korrespondierenden Säuren und Prodrugs davon.
Verwendung nach Anspruch 13 oder Anspruch 14, wobei der HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitor Atorvastatin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz, Ester, korrespondierende Säure oder Prodrug davon ist.
Verwendung nach einem der Ansprüche 13 bis 16, wobei das Eplerenon und der HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitor in einem Gewichtsverhältnisbereich von etwa zehn zu eins bis etwa eins zu zwei des Eplerenons zu dem HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitor verabreicht werden.
Verwendung nach Anspruch 17, wobei der Gewichtsverhältnisbereich von etwa fünf zu eins bis etwa eins zu eins beträgt.
Verwendung nach Anspruch 17, wobei der Gewichtsverhältnisbereich von etwa zwei zu eins bis etwa eins zu eins beträgt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 13 bis 19, wobei der HMG-Co-A-Reduktase-Inhibitor in einer Menge zwischen etwa 0,05 mg und etwa 100 mg vorliegt.
Verwendung nach einem der Ansprüche 13 bis 20, wobei das Eplerenon in einer Menge zwischen etwa 0,75 mg und etwa 200 mg vorliegt.