DE60213087T2

DE60213087T2 - Pyrimidin-derivate als selektive inhibitoren von cox-2

Info

Publication number: DE60213087T2
Application number: DE60213087T
Authority: DE
Inventors: Howard Green Deceased; David Charles Stevenage HARTLEY; GlaxoSmithKline Alan Harlow Essex NAYLOR; John Jeremy Stevenage PAYNE; Anthony Neil Stevenage PEGG
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2001-05-25
Filing date: 2002-05-23
Publication date: 2006-12-07
Anticipated expiration: 2022-05-24
Also published as: US20050192306A1; EP1392311B1; EP1392311A1; US7074802B2; DE60213087D1; GB0112810D0; ATE332695T1; WO2002096427A1; ES2266495T3; US20050032823A1; JP2004534776A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Pyrimidin-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und deren Verwendung in der Medizin.
Vor kurzem wurde entdeckt, daß das Enzym Cyclooxygenase (COX) in zwei Isoformen, COX-1 und COX-2, vorkommt. COX-1 entspricht dem ursprünglich identifizierten konstitutiven Enzym, während COX-2 schnell und ohne weiteres durch eine Anzahl von Mitteln, die Mitogene, Endotoxin, Hormone, Cytokine und Wachstumsfaktoren einschließen, induzierbar ist. Prostaglandine, die durch Einwirkung von COX erzeugt werden, haben sowohl eine physiologische als auch eine pathologische Funktion. Allgemein wird angenommen, daß COX-1 weitgehend verantwortlich ist für wichtige physiologische Funktionen wie die Aufrechterhaltung der gastrointestinalen Unversehrtheit und des renalen Blutflusses. Im Gegensatz dazu wird angenommen, daß die induzierbare Form COX-2 weitgehend für die pathologischen Effekte der Prostaglandine verantwortlich ist, wo eine schnelle Auslösung des Enzyms eintritt, als Antwort auf solche Mittel wie Entzündungen verursachende Mittel, Hormone, Wachstumsfaktoren und Cytokine. Ein selektiver COX-2-Inhibitor würde demzufolge antiinflammatorische, antipyretische und analgetische Eigenschaften haben ohne die möglichen Nebeneffekte, die mit der Inhibierung von COX-1 einhergehen. Wir haben jetzt eine neue Gruppe von Verbindungen gefunden, die sowohl starke als auch selektive COX-2-Inhibitoren sind.
Die Erfindung stellt daher Verbindungen der Formel (I)
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze zur Verfügung, worin
R¹ und R² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_3-6-Alkinyl, C_3-10-Cycloalkyl-C_0-6-alkyl und C_4-12-verbrücktem Cycloalkyl;
R³ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus C_1-6-Alkyl, NH₂ und R⁵CONH;
R⁴ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus CH₂F, CHF₂, CF₃CH₂, CF₃CHF und CF₃CF₂ und
R⁵ ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-AlkylOC_1-6-Alkyl, Phenyl, HO₂CC_1-6-Alkyl, C_1-6-AlkylOCOC_1-6-alkyl, C_1-6-AlkylOCO, H₂NC_1-6-Alkyl, C_1-6-AlkylOCONHC_1-6-alkyl und C_1-6-AlkylCONHC_1-6-alkyl.
Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze schließen Säureadditionssalze ein, die mit der Aminfunktionalität NR¹R² gebildet sind. Pharmazeutisch annehmbare Salze schließen diejenigen ein, die von Berge, Bighley und Monkhouse, J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1–19 beschrieben wurden. Solche Salze können aus anorganischen und organischen Säuren gebildet werden. Typische Beispiele hierfür schließen ein Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Pamosäure, Bernsteinsäure, Bismethylensalicylsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Ethandisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Asparaginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glykolsäure, p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure, Taurocholsäure, Benzolsulfonsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Cyclohexylsulfamidsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure.
Für die pharmazeutische Verwendung werden die vorgenannten Salze vorzugsweise physiologisch annehmbare Salze sein, aber andere Salze können Verwendung finden beispielsweise in der Herstellung von Verbindungen der Formel (I) und deren physiologisch annehmbaren Salzen.
Der Ausdruck "Alkyl" als Gruppe oder Teil einer Gruppe bezeichnet eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkyl-Gruppe, zum Beispiel eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, s-Butyl- oder t-Butyl-Gruppe.
Erfindungsgemäß umfaßt die vorliegende Erfindung alle Isomere der Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze, einschließlich aller stereoisomeren, tautomeren und optischen Formen sowie deren Mischungen (z.B. racemische Mischungen).
Nach einer Ausgestaltung der Erfindung ist R¹ gleich H.
In einer anderen Ausgestaltung der Erfindung ist R² gleich C_1-6-Alkyl wie geradkettiges C_1-6-Alkyl (z.B. n-Propyl, n-Butyl oder n-Pentyl).
In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung ist R² verzweigtkettiges C_3-6-Alkyl, wie s-Butyl oder t-Butyl (z.B. s-Butyl).
In einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung ist R³ gleich C_1-6-Alkyl wie C_1-3-Alkyl (z.B. Methyl).
Nach einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung bedeutet R⁴ CH₂F oder CF₂H.
In einer anderen Ausgestaltung der Erfindung ist R⁵ ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C_1-6-Alkyl (z.B. Ethyl), Phenyl und Aminomethyl.
Selbstverständlich schließt die Erfindung alle Kombinationen besonderer erfindungsgemäßer Ausgestaltungen, wie sie oben beschrieben wurden, ein.
Nach einer weiteren Ausgestaltung stellt die Erfindung die folgenden Verbindungen zur Verfügung:
N-Butyl-4-(fluormethyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrimidin-2-amin;
N-Butyl-4-(difluormethyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrimidin-2-amin;
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
Da die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, insbesondere Verbindungen der Formel (I), für die Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen vorgesehen sind, werden sie erfindungsgemäß jeweils im wesentlichen in reiner Form zur Verfügung gestellt, zum Beispiel mit einer Reinheit von wenigstens 50 %, bevorzugt mit einer Reinheit von wenigstens 75 und besonders bevorzugt mit einer Reinheit von wenigstens 95 % (Prozentangaben sind auf Basis Gew./Gew. angegeben). Verunreinigte Zubereitungen einer Verbindung der Formel (I) können zur Herstellung reinerer Formen, die in pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, verwendet werden. Obwohl die Reinheit von Zwischenprodukten der vorliegenden Erfindung weniger kritisch ist, ist im Sinne der Erfindung die im wesentlichen reine Form für die Verbindungen der Formel (I) bevorzugt. Wenn immer möglich, sind die Verbindungen der vorliegenden Erfindung vorzugsweise in kristalliner Form erhältlich.
Wenn einige der erfindungsgemäßen Verbindungen aus organischen Lösungsmitteln auskristallisieren oder daraus umkristallisiert werden, kann das Lösungsmittel der Umkristallisation im kristallinen Produkt vorhanden sein. Die Erfindung schließt derartige Solvate in ihrem Schutzbereich ein. In gleicher Weise können einige der erfindungsgemäßen Verbindungen aus Lösungsmitteln, die Wasser enthalten, auskristallisiert oder umkristallisiert werden. In derartigen Fällen kann Hydratwasser gebildet werden. Die vorliegende Erfindung schließt in ihrem Schutzbereich stöchiometrische Hydrate ein als auch Verbindungen, die veränderliche Wassermengen enthalten, die durch Herstellverfahren wie Lyophilisation erzeugt werden. Zusätzlich können unterschiedliche Kristallisationsbedingungen zur Bildung unterschiedlicher polymorpher Formen der kristallinen Produkte führen. Die vorliegende Erfindung schließt in ihrem Schutzbereich alle polymorphen Formen der Verbindungen der Formel (I) ein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind stark wirksame und selektive COX-2-Inhibitoren. Diese Wirksamkeit wird durch ihre Fähigkeit, COX-2 selektiv gegenüber COX-1 zu inhibieren, dargestellt.
Im Hinblick auf ihre selektive COX-2-inhibitorische Wirksamkeit sind die erfindungsgemäßen Verbindungen von Interesse für die Verwendung in der Human- und Veterinärmedizin, insbesondere zur Schmerzbehandlung (sowohl des chronischen als auch des akuten Schmerzes), zur Behandlung des Fiebers und von Entzündungen einer Vielzahl von Krankheitszuständen und Erkrankungen, die durch die selektive COX-2-Inhibition vermittelt werden. Derartige Krankheitszustände und Erkrankungen sind in der Medizin weithin bekannt und schließen das Nachfolgende ein: rheumatisches Fieber; Symptome, die mit Grippe oder anderen viralen Infektionen wie gewöhnliche Erkältung verbunden sind; Lenden- und Genickschmerz; Kopfschmerz; Zahnschmerz; Verstauchungen und Zerrungen; Myositis; durch den Sympatikus aufrechterhaltenen Schmerz; Synovitis; Arthritis, einschließlich rheumatoider Arthritis; degenerative Gelenkserkrankungen, einschließlich Osteoarthritis; Gicht und Bechterew-Syndrom; Tendinitis; Bursitis; Krankheitszustände mit Bezug zur Haut, wie Psoriasis, Ekzeme, Verbrennungen und Dermatitis; Verletzungen wie Sportverletzungen und solche, die aus chirurgischen und zahnmedizinischen Eingriffen herrühren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch nützlich für die Behandlung des neuropathischen Schmerzes. Neuropathische Schmerzsyndrome können sich infolge einer neuronalen Verletzung entwickeln, und der resultierende Schmerz kann für Monate oder Jahre andauern, sogar nachdem die ursprüngliche Verletzung ausgeheilt ist. Eine neuronale Verletzung kann in den peripheren Nerven, Rückenwurzeln, dem Rückenmark oder bestimmten Gehirnregionen vorkommen. Neuropathische Schmerzsyndrome sind traditionell entsprechend der Erkrankung oder dem Ereignis, das sie ausgelöst hat, klassifiziert. Neuropathische Schmerzsyndrome schließen ein: diabetische Neuropathie; Ischiasschmerz; unspezifischen Rückenschmerz; Schmerz, resultierend aus multipler Sklerose; Fibromyalgie; auf HIV bezogene Neuropathie; Neuralgie, wie postherpetische Neuralgie und trigeminale Neuralgie; und Schmerz als Folge körperlicher Verletzung, Amputation, Krebs, Toxinen oder chronischen inflammatorischen Krankheitszuständen. Diese Krankheitszustände sind schwierig zu behandeln und obwohl verschiedene Wirkstoffe mit beschränkter Wirksamkeit bekannt sind, ist eine vollständige Schmerzkontrolle selten erreicht. Die neuropathischen Schmerzsymptome sind unglaublich heterogen und oft beschrieben als unmittelbar hervorschießender und stechender Schmerz, oder als andauernder brennender Schmerz. Zusätzlich geht Schmerz mit normalerweise nicht-schmerzhaften Empfindungen einher wie "Stecknadeln und Nadeln" (Parästhesie und Dysästhesie), gesteigerter Berührungsempfindsamkeit (Hyperästhesie), schmerzhafter Empfindsamkeit als Folge harmloser Stimulation (dynamische, statische oder thermische Allodynie), gesteigerter Sensitivität gegenüber schädlichen Stimuli (thermische, kalte, mechanische Hyperalgesie), andauerndes Schmerzempfinden nach abgeklungener Stimulation (Hyperpathie) oder Fehlen von oder Mangel an selektiven sensorischen Wegen (Hypoalgesie).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind weiterhin nützlich zur Behandlung anderer Krankheitszustände, die durch selektive COX-2-Inhibition vermittelt werden.
Beispielsweise inhibieren die Verbindungen der Erfindung die celluläre und neoplastische Transformation und das metastatische Tumorwachstum und sind daher zur Behandlung bestimmter Krebserkrankungen wie Dickdarm- und Prostatakrebs nützlich. Die Verbindungen der Erfindung sind weiterhin zur Reduzierung der Anzahl adenomatöser kolorektaler Polypen nützlich und reduzieren daher das Risiko einer Darmkrebsentwicklung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind weiterhin zur Behandlung von Krebs, der mit Überexpression von HER-2/neu einhergeht, nützlich, insbesondere zur Behandlung des Mammakarzinoms.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen beugen auch einer neuronalen Schädigung durch Inhibierung der Bildung neuronaler freier Radikale vor (und demgemäß oxidativem Streß) und werden daher zur Behandlung des Schlaganfalls; der Epilepsie; und epileptischer Anfälle (einschließlich Brand Mal, petit Mal, Myoclonusepilepsie und partieller Anfälle) verwendet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren auch die durch Prostaglandine induzierte Kontraktion glatter Muskeln und sind daher zur Behandlung der Dysmenorrhoe und von vorzeitigen Wehen verwendbar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind weiterhin zur Behandlung einer Lebererkrankung nützlich, wie entzündliche Lebererkrankung, z.B. chronisch virale Hepatitis B, chronisch virale Hepatitis C, geschädigte Alkoholleber, primäre Gallenblasenzirrhose, Autoimmunhepatitis, nichtalkoholische Fettleber und Abstoßung eines Lebertransplantates.
Die Verbindungen der Erfindung inhibieren entzündliche Prozesse und sind daher verwendbar zur Behandlung von Asthma, allergischer Rhinitis und des Atemnotsyndroms; gastrointestinalen Erkrankungszuständen wie entzündliche Darmerkrankung, Crohnsche Krankheit, Gastritis, Reizdarm und Kolitis ulzerosa; und zur Behandlung von Entzündungen in solchen Krankheiten wie Gefäßerkrankung, Migräne, Knötchenperiarteritis, Thyroiditis, aplastischer Anämie, Hodgkinscher Krankheit, Sklerodomie, Typ I Diabetes, Myasthenia gravis, multiple Sklerose, Sorkoidosis, nephrotisches Syndrom, Bechets Syndrom, Polymyositis, Zahnfleischerkrankung, Konjunktivitis und myokardiale Ischämie.
Verbindungen der Erfindung sind schließlich zur Behandlung von Augenerkrankungen wie Retinitis, Retinopathien, Uveitis und der akuten Verletzung des Augengewebes nützlich.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind weiterhin zur Behandlung kognitiver Störungen nützlich, wie Demenz, insbesondere degenerative Demenz (einschließlich Altersdemenz, Alzheimersche Krankheit, Picksche Krankheit, Huntingtons Chorea, Parkinsonsche Krankheit und Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung) und gefäßbedingte Demenz (einschließlich multiinfarktieller Demenz), sowie Demenz, die einhergeht mit: Verletzungen, die das intrakranielle Spatium einnehmen, Trauma, Infektionen und damit in Beziehung stehende Krankheitszustände (einschließlich HIV-Infektion), Metabolismus, Toxine, Anoxie und Vitaminmangel; und leichte kognitive Beeinträchtigung, die mit dem Alterungsprozeß einhergeht, insbesondere die altersbedingte Gedächtnisschwäche.
Schließlich sind die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung von Krankheiten nützlich, die durch einen gastroprokinetischen Wirkstoff verbessert werden. Erkrankungen, die durch gastroprokinetische Wirkstoffe verbessert werden, schließen ein: Darmverschluß, z.B. postoperativer Darmverschluß und ein Darmverschluß, bedingt durch eine Sepsis; gastroesophageale Refluxkrankheit (GORD, oder ihr Synonym GERD); Gastroparese, wie diabetische Gastroparese; und andere funktionale Darmerkrankungen, wie nicht-geschwürbedingte Dyspepsie (NUD) und nicht-herzbedingter Brustschmerz (NCCP).
Gemäß einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung, stellen wir eine Verbindung der Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin zur Verfügung.
Entsprechend einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung stellen wir eine Verbindung der Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz zur Verwendung in der Behandlung eines Krankheitszustandes, der durch COX-2 vermittelt wird, zur Verfügung.
Gemäß einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung stellen wir die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines therapeutisch wirksamen Mittels zur Behandlung eines Krankheitszustandes zur Verfügung, der durch COX-2 vermittelt wird.
Entsprechend einer anderen Ausgestaltung der Erfindung stellen wir die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon zur Herstellung eines therapeutisch wirksamen Mittels zur Behandlung einer entzündlichen Erkrankung zur Verfügung.
Selbstverständlich schließt eine Bezugnahme auf "Behandlung" sowohl eine Behandlung begründeter Symptome als auch eine prophylaktische Behandlung ein, es sei denn, es ist explizit anders erklärt.
Vorzugsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhafterweise zusammen mit einem oder mehreren anderen therapeutisch wirksamen Mitteln verwendet werden. Beispiele für geeignete Wirkstoffe für eine Kombinationstherapie schließen ein: einen 5HT₁-Agonist, wie ein Triptan (z.B. Sumatriptan oder Naratriptan); einen Adenosin A1-Agonist; einen EP-Liganden; einen NMDA-Modulator, wie ein Glycin-Antagonist; einen Natriumkanalblocker (z.B. Lamotrigin); einen Substanz P-Antagonist (z.B. ein NK₁-Antagonist); ein Cannabinoid; Acetaminophen oder Phenacetin; einen 5-Lipoxygenase-Inhibitor; ein Leukotrien-Rezeptorantagonist; ein DMARD (z.B. Methotrexat); Gabapentin und verwandte Verbindungen; ein tricyclisches Antidepressivum (z.B. Amitryptillin); ein ein Neuron stabilisierendes antiepileptisches Arzneimittel; einen mono-aminergen Aufnahmeinhibitor (z.B. Venlafaxin); einen Matrixmetalloproteinase-Inhibitor; einen Stickoxidsynthase-Inhibitor (NOS), wie einen iNOS- oder einen nNOS-Inhibitor; einen Inhibitor der Freisetzung oder Wirkung von Tumornekrosefaktor α; eine Antikörpertherapie wie eine monoklonale Antikörpertherapie; ein antivirales Mittel, wie einen Nukleosid-Inhibitor (z.B. Lamivudin) oder einen Immunsystemmodulator (z.B. Interferon); ein Opioid-Analgetikum; ein Lokalanästhetikum; ein Stimulans, einschließlich Coffein; ein H₂-Antagonist (z.B. Ranitidin); einen Protonenpumpeninhibitor (z.B. Omeprazol); ein Antazidum (z.B. Aluminium- oder Magnesiumhydroxid); ein Mittel gegen Blähungen (z.B. Simethicon); ein Mittel gegen Blutstau (z.B. Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Pseudoephedrin, Oxymetazolin, Epinephrin, Naphazolin, Xylometazolin, Propylhexedrin oder Levo-Desoxyephedrin); ein Antitussivum (z.B. Codein, Hydrocodon, Carmiphen, Carbetapentan oder Dextramethorphan); ein Diuretikum; oder ein sedierendes oder nicht-sedierendes Antihistaminikum. Erfindungsgemäß beinhaltet die vorliegende Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon in Verbindung mit einem oder mehreren anderen therapeutisch wirksamen Mitteln.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze werden in gewohnter Weise in Form pharmazeutischer Zusammensetzungen verabreicht. Daher stellen wir, in einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung, eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung, die eine Verbindung der Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz umfaßt, die einer Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin angepaßt ist. Derartige Zusammensetzungen können bequem für eine Verwendung in üblicher Weise dargestellt werden, nämlich in Mischung mit einem oder mehreren physiologisch akzeptablen Träger- oder Hilfsstoffen.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze können für eine Verabreichung in jedweder geeigneten Art formuliert sein. Beispielsweise können sie für eine topische Verabreichung oder eine Verabreichung durch Inhalation oder bevorzugter für eine orale, transdermale oder parenterale Verabreichung formuliert sein. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann in einer solchen Form sein, daß sie eine kontrollierte Freisetzung der Verbindungen der Formel (I) und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze bewirkt.
Für eine orale Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung beispielsweise die Form von Tabletten (einschließlich Sublingualtabletten), Kapseln, Pulvern, Lösungen, Sirup oder Suspensionen, hergestellt durch herkömmliche Mittel mit akzeptablen Hilfsstoffen, aufweisen.
Für eine transdermale Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung in der Form eines transdermalen Pflasters, wie einem transdermalen iontophoretischen Pflaster, vorhanden sein.
Für eine parenterale Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung als Injektion oder als kontinuierliche Infusion (z.B. intravenös, intravaskulär oder subkutan) vorhanden sein. Die Zusammensetzungen können solche Formen aufweisen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Vehikeln und können Formulierungsstoffe wie Suspensions-, Stabilisierungs- und/oder Dispersionsmittel enthalten. Für eine Verabreichung durch Injektion können diese in der Form einer Unit-Dose- oder einer Multidose-Formulierung, vorzugsweise mit einem zugesetzten Konservierungsmittel, vorliegen.
Für eine parenterale Verabreichung kann der wirksame Bestandteil alternativ in Pulverform mit einem geeigneten Vehikel zur Wiederherstellung vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Depotzubereitung formuliert sein. Derartige langwirkende Formulierungen können durch Implantation (z.B. subkutan oder intramuskulär) oder durch intramuskuläre Injektion verabreicht werden. Daher können die erfindungsgemäßen Verbindungen beispielsweise mit geeigneten polymeren oder hydrophoben Materialien (z.B. als eine Emulsion in einem akzeptablen Öl) oder Ionenaustauschern oder geringlöslichen Derivaten, z.B. als geringlösliches Salz, formuliert werden.
Wie oben erläutert, können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Kombination mit anderen therapeutisch wirksamen Mitteln Verwendung finden. Daher stellt die Erfindung in einer weiteren Ausgestaltung eine Kombination, umfassend eine Verbindung mit der Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz zusammen mit einem weiteren therapeutisch wirksamen Mittel, zur Verfügung.
Die vorgenannten Kombinationen können bequem zur Verwendung in der Form einer pharmazeutischen Formulierung dargeboten werden. Daher umfassen pharmazeutische Formulierungen, die aus einer Kombination, wie oben definiert, zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger- oder Hilfsstoff bestehen, eine weitere Ausführungsform der Erfindung. Die individuellen Bestandteile derartiger Kombinationen können entweder in Abständen oder gleichzeitig in separaten oder kombinierten pharmazeutischen Formulierungen verabreicht werden.
Wenn eine Verbindung der Formel (I) oder deren pharmazeutisch akzeptables Salz in Verbindung mit einem zweiten therapeutisch wirksamen Mittel verwendet wird, das gegen denselben Krankheitszustand aktiv ist, kann die Dosis einer jeden Verbindung von der differieren, die erforderlich ist, wenn die Verbindung alleine verwendet wird. Geeignete Dosierungen werden von den Fachleuten ohne weiteres abgeschätzt werden können.
Eine vorgeschlagene tägliche Dosierung einer Verbindung der Formel (I) zur Behandlung eines Menschen beträgt 0,01 mg/kg bis 500 mg/kg, 0,05 mg/kg bis 100 mg/kg, z.B. 0,1 mg/kg bis 50 mg/kg, die bequem in 1 bis 4 Dosen verabreicht werden kann. Die exakt benötigte Dosis wird vom Alter und Zustand des Patienten sowie dem Verabreichungsweg abhängen. Daher kann beispielsweise eine tägliche Dosis von 0,25 mg/kg bis 10 mg/kg für eine systemische Verabreichung geeignet sein.
Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze können durch jedes Verfahren, das in der Technik zur Herstellung von Verbindungen analoger Struktur bekannt ist, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbare Salze können durch ein Verfahren hergestellt werden, das umfaßt:
Reaktion eines Amins HNR¹R² der Formel (II) oder eines geschützten Derivats davon mit einer Verbindung der Formel (III):
und anschließend und falls notwendig, Umformen einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I);
und/oder
Entfernen der Schutzgruppe eines geschützten Derivats einer Verbindung der Formel (I).
Die Gesamtsynthese einer Verbindung der Formel (I) ist unten in Schema 1 dargestellt, in dem R¹, R² und R⁴ die Bedeutung haben wie sie oben in Formel (I) definiert ist, es sei denn, es ist anderweitig erklärt, R³ C_1-6-Alkyl ist; MTBE Methyl-t-butylether ist; und Alkyl eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkyl-Gruppe ist, z.B. eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, s-Butyl- oder t-Butyl-Gruppe.
Mit Bezugnahme auf Schema 1 wird die Umsetzung von Verbindungen der Formel (III) mit einem Amin der Formel (II) bequem in einem Lösungsmittel, wie Nitril (z.B. Methylnitril) und bei erhöhter Temperatur (z.B. von ca. 50°C bis zum Rückfluß) ausgeführt. Ein Überschuß des Amins kann anstatt des Lösungsmittels verwendet werden.
Alternativ wird die Umsetzung von Verbindungen der Formel (III) mit einem Amin der Formel (II) bequem in einem Lösungsmittel wie einem tertiären Amin (z.B. NMP) und bei einer Temperatur, die sich zwischen Raumtemperatur und erhöhter Temperatur (z.B. Raumtemperatur) bewegt, ausgeführt. Beispielsweise hat die Verwendung von NMP als Lösungsmittel den Vorteil, daß nach Abschluß der Reaktion die gewünschte Verbindung der Formel (I) durch Zugabe von Wasser aus dem Reaktionsgemisch ausgefällt werden kann, was eine leichtere Isolierung und Reinigung erlaubt.
Die in Schema 1 gezeigte Oxidation wird bequem erzielt, indem ein Monopersulfat verwendet wird, wie Kaliumperoxymonosulfat (bekannt als Oxon^TM), und die Reaktion in einem Lösungsmittel wie wäßrigem Alkohol (z.B. wäßriges Methanol) und zwischen –78°C und Raumtemperatur ausgeführt wird.
Alternativ kann die in Schema 1 gezeigte Oxidation durch Verwendung von Wasserstoffperoxid in Anwesenheit von katalytischem Natriumwolframatdihydrat ausgeführt werden. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel wie Essigsäure und bei Temperaturen, die zwischen Raumtemperatur und der Rückflußtemperatur liegen (z.B. 50°C), ausgeführt werden.
Entsprechend Schema 1 wird die Cyclisierung der Dione der Formel (VI) zum Erhalt der korrespondierenden Pyrimidine der Formel (IV) bequem unter Einsatz eines Thioroniumsalzes, wie 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoffsulfat, und am Rückfluß durchgeführt.
Der Fachmann weiß, daß bestimmte der in Schema 1 beschriebenen Verfahrensschritte zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) oder deren Zwischenprodukte nicht anwendbar sind auf einige der möglichen Substituenten.
Schema 1
Schließlich weiß der Fachmann, daß es notwendig oder wünschenswert sein kann, die in Schema 1 beschriebenen Umsetzungen in unterschiedlicher Reihenfolge als der beschriebenen auszuführen oder eine oder mehrere Umsetzungen zu modifizieren, um die gewünschte Verbindung der Formel (I) zu erhalten.
In einer Abwandlung von Schema 1 können Verbindungen der Formel (III), worin R³ gleich C_1-6-Alkyl oder NH₂ ist, durch Oxidation einer Verbindung der Formel (IV)A:
unter den bereits oben beschriebenen Oxidationsbedingungen hergestellt werden. Verbindungen der Formel (IV)A können entsprechend den allgemeinen Verfahrensschritten des Schema 1 durch Einsatz von Sulfonyl-Derivaten anstatt der korrespondierenden Sulfid-Verbindungen der Formeln (VI) und (VII) hergestellt werden.
Der Fachmann weiß, daß Verbindungen der Formel (I) durch Interkonversion hergestellt werden können, indem andere Verbindungen der Formel (I) als Vorläuferverbindungen benutzt werden. Geeignete Interkonversionen, wie Alkylierungen, sind den Fachleuten gut bekannt und sie sind in vielen Standardwerken der organischen Chemie, wie "Advanced Organic Chemistry", von Jerry March, 4. Ausgabe (Wiley, 1992), beschrieben, worauf für diese Erfindung Bezug genommen wird. Beispielsweise können Verbindungen der Formel (I), worin R¹ oder R² gleich C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_3-6-Alkinyl, C_3-10-Cycloalkyl-C_0-6-alkyl oder C_4-12-verbrücktes Cycloalkan ist, durch Alkylierung der entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin R¹ gleich H ist, hergestellt werden.
Eine Acylierung von Verbindungen der Formel (I), worin R³ gleich NH₂ ist, um Verbindungen der Formel (I), worin R³ gleich NHCOR⁵ ist, zu erhalten, kann durch übliche Mittel ausgeführt werden, zum Beispiel durch Einsatz konventioneller Acylierungsmittel wie solchen, die in "Advanced Organic Chemistry", S. 417–424, beschrieben sind.
Die Fachleute wissen, daß es bei jeder Stufe der Synthese der Verbindungen der Formel (I) notwendig oder wünschenswert sein kann, eine oder mehrere empfindliche Gruppen in dem Molekül zu schützen, um unerwünschte Nebenreaktionen zu verhindern. Die zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) verwendeten Schutzgruppen können in üblicher Weise eingesetzt werden. Siehe zum Beispiel diejenigen, die in "Protective Groups in Organic Synthesis", von Theodora W. Green und Peter G.M. Wuts, zweite Ausgabe (John Wiley and Sons, 1991) beschrieben sind und auf die hier Bezug genommen wird. Dort sind ebenso Verfahren zur Entfernung solcher Gruppen beschrieben.
Amine der Formel (II) sind entweder bekannte Verbindungen oder sie können durch Literaturverfahren hergestellt werden, wie solchen, wie sie in "Comprehensive Organic Transformations: a guide to functional group preparations" von Richard Larock (VCH, 1989) beschrieben sind und worauf hier ausdrücklich Bezug genommen wird.
Thioroniumsalze der Formel (V) sind entweder bekannte Verbindungen oder sie können durch Literaturverfahren hergestellt werden, wie denen, die in A.H. Owens et al., Eur. J. Med. Chem., 1988, 23(3), 295–300, beschrieben sind und auf die hier Bezug genommen wird.
Acetophenone der Formel (VII) sind entweder bekannte Verbindungen oder sie können im Wege herkömmlicher Chemie hergestellt werden.
Bestimmte oben beschriebene Zwischenprodukte sind neue Verbindungen, und erfindungsgemäß bilden alle hierin enthaltenen, neuen Zwischenprodukte weitere Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung. Verbindungen der Formeln (III) und (IV) sind Schlüssel-Zwischenprodukte und stellen eine besondere Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung dar.
Verbindungen der Erfindung werden bequem isoliert, indem sie zur Form ihrer freien Base aufgearbeitet werden. Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen können unter Verwendung herkömmlicher Mittel hergestellt werden.
Solvate (z.B. Hydrate) einer erfindungsgemäßen Verbindung können während des Aufarbeitungsverfahrens eines der vorerwähnten Verfahrensschritte gebildet werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
N-Butyl-4-(fluormethyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrimidin-2-amin

LC/MS: Verweildauer 3,38 min; MH+ 338,3.

N-Butyl-4-(fluormethyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrimidin-2-amin
Beispiel 2
N-Butyl-4-(difluormethyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrimidin-2-amin
Beispiel 2 wurde in analoger Weise wie das obige Beispiel 1 hergestellt, indem in dem ersten Reaktionsschritt der Reaktionsfolge Ethylfluoracetat durch Ethyldifluoracetat ersetzt wurde.
LC/MS: Verweildauer 3,48 min; MH+ 356.
Biologische Daten
Mikrosomaler Assay
Die inhibitorische Aktivität gegen mikrosomales h-COX2 wurde gegenüber einer mikrosomalen Zubereitung von mit Baculovirus infizierten SF9-Zellen beurteilt. Ein Aliquot der mikrosomalen Zubereitung wurde langsam auf Eis aufgetaut und eine 1/40 000-Verdünnung davon in dem Assaypuffer (steriles Wasser, mit Argon entgast, enthaltend 100 mM HEPES (pH 7,4), 10 mM EDTA (pH 7,4), 1 mM Phenol, 1 mM reduziertes Glutathion, 20 mg/ml Gelatine und 0,001 mM Hematin) zubereitet. Sobald die Enzymlösung verdünnt war, wurde anschließend für 5 Sekunden beschallt (Branson-Sonikator, Einstellung 4, 1 cm Spitze), um eine homogene Suspension sicherzustellen. 155 μl Enzymlösung wurden anschließend zu jeder Vertiefung einer 96 Vertiefungen aufweisenden Mikrotiterplatte hinzugegeben, enthaltend entweder 5 μl Testverbindung (40x erforderliche Testkonzentration) oder 5 μl DMSO zur Kontrolle. Die Mikrotiterplatten wurden anschließend gemischt und bei Raumtemperatur für 1 Stunde inkubiert. Im Anschluß an die Inkubationsperiode wurden 40 μl von 0,5 μM Arachidonsäure zu jeder Vertiefung hinzugefügt, um eine Endkonzentration von 0,1 μM zu ergeben. Dann wurden die Platten gemischt und für genau 10 Minuten (Raumtemperatur) inkubiert, bevor die Zugabe von 25 μl 1M HCl (Salzsäure) zu jeder Vertiefung erfolgte, um die Reaktion zu stoppen. 25 μl von 1M NaOH (Natriumhydroxid) wurden anschließend jeder Vertiefung hinzugegeben, um die Lösung zu neutralisieren, bevor die Bestimmung der PGE₂-Niveaus durch Enzymimmunassay (EIA), erfolgte.
Die folgenden IC₅₀-Werte zur Inhibition von COX-2 und COX-1 wurden vom mikrosomalen Assay für Verbindungen der Erfindung erhalten:

Claims

Verbindungen der Formel (I):
und deren pharmazeutisch annehmbare Salze, worin: R¹ und R² unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H, C_1-6-Alkyl, C_2-6-Alkenyl, C_3-6-Alkinyl, C_3-10-Cycloalkyl-C_0-6-alkyl und C_4-12-verbrücktem Cycloalkyl; R³ aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, NH₂ und -R⁵CONH, ausgewählt ist; R⁴ aus der Gruppe, bestehend aus CH₂F, CHF₂, CF₃CH₂, CF₃CHF und CF₃CF₂, ausgewählt ist; und R⁵ aus der Gruppe, bestehend aus H, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkoxy, C_1-6-AlkylOC_1-6-Alkyl, Phenyl, HO₂CC_1-6-Alkyl, C_1-6-AlkylOCOC_1-6-alkyl, C_1-6-AlkylOCO, H₂NC_1-6-Alkyl, C_1-6-AlkylOCONHC_1-6-alkyl und C_1-6-AlkylCONHC_1-6-alkyl, ausgewählt ist.
Verbindungen nach Anspruch 1, worin R¹ die Bedeutung H hat.
Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin R² gleich C_1-6-Alkyl, wie geradkettiges C_1-6-Alkyl oder verzweigtkettiges C_3-6-Alkyl, ist.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R³ gleich C_1-6-Alkyl ist.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R⁴ gleich CH₂F oder CHF₂ ist.
Verbindungen, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 ausgewählt, worin R⁵ aus der Gruppe, bestehend aus C_1-6-Alkyl, Phenyl und Aminomethyl, ausgewählt ist.
Verbindungen der Formel (I), ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: N-Butyl-4-(fluormethyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrimidin-2-amin N-Butyl-4-(difluormethyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyrimidin-2-amin und deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert, das umfaßt: (A), Umsetzung eines Amins HNR¹R² der Formel (II) oder eines geschützten Derivats davon mit einer Verbindung der Formel (III)
und danach und, falls notwendig, (B), Interkonvertierung einer Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I); und/oder (C), Entfernung des Schutzes eines geschützten Derivats einer Verbindung der Formel (I).
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung der Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz, wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert, im Gemisch mit einem oder mehreren physiologisch annehmbaren Träger- oder Füllstoffen.
Verbindung der Formel (I) oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz, wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert, zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 definiert, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von chronischem und akutem Schmerz, Fieber, Entzündung, neuropathischem Schmerz, cellulärer und neoplastischer Transformation, metastatischem Tumorwachstum, neuronaler Schädigung, durch Prostaglandine hervorgerufener Kontraktion des glatten Muskels, Lebererkrankung, Augenkrankheiten, kognitiven Verwirrungszuständen, Darmverschluß- und gastroösophagealen Refluxerkrankungen.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, wie in Anspruch 11 beansprucht, zur Behandlung einer Entzündungskrankheit.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, wie in Anspruch 12 beansprucht, für die Behandlung von Lenden- und Genickschmerz, rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis.