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Gebiet der
Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung betrifft eine multipartikuläre feste
Dispersionsformulierung mit modifizierter Freisetzung, enthaltend
eine Arzneimittelsubstanz mit einer niedrigen Wasserlöslichkeit,
eine Einheitsdosisform derselben sowie ein Verfahren zur Herstellung
derselben. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung einer multipartikulären festen
Dispersionsformulierung mit modifizierter Freisetzung zur Herstellung
eines Medikaments zur Behandlung verschiedener medizinischer Erkrankungen,
wie Bluthochdruck.
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Allgemeiner
Stand der Technik
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Die
Löslichkeit
eines Arzneimittels in den Gastrointestinalflüssigkeiten und sein Permeationsvermögen durch
die Zellmembran hindurch bestimmen seine orale Bioverfügbarkeit
(Leuner und Dressman, Eur. J. Pharm. Biopharm 50, (2000) 47-60).
Bei Arzneimitteln mit geringer Wasserlöslichkeit ist die Auflösungsgeschwindigkeit
im Lumen der geschwindigkeitsbestimmende Schritt. Zur Verbesserung
der Auflösungsgeschwindigkeit
sind die Herabsetzung der Partikelgröße, die Solubilisierung und
Salzbildung üblicherweise
verwendete Formulierungsverfahren. Bei jeder dieser Techniken gibt
es jedoch Grenzen.
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Viele
Arzneimittel haben nicht nur eine niedrige Wasserlöslichkeit,
sondern sie können
auch einen engen therapeutischen Index haben, was bedeutet, dass
die Arzneimittelspiegel im Blut sorgfältig gesteuert werden müssen. Dies
kann durch eine Formulierung mit gesteuerter Freisetzung erreicht
werden. Diese haben verglichen mit regulären Dosisformen andere Vorteile;
die Akzeptanz der Patienten ist üblicherweise
besser, weil sie weniger Dosen pro Tag nehmen müssen, und das Arzneimittel
wird üblicherweise
besser ausgenutzt, so dass weniger Wirkstoff benötigt wird.
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Gelmatrixtabletten
sind eine übliche
Arzneimittelform für
die modifizierte Freisetzung. Die Freisetzungsgeschwindigkeit wird
entweder durch Erosion oder durch die Diffusion von Arzneimittelmolekülen in der aufgequollenen
Polymermatrix gesteuert, was der Grund dafür ist, warum die Arzneimittellöslichkeit
einen so großen
Einfluss auf die Freisetzungsgeschwindigkeit hat. Ein Nachteil von
Matrixtabletten ist, dass sie nicht immer geteilt werden können, während multipartikuläre Tabletten
geteilt werden können.
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Feste
Dispersionen sind als Möglichkeit
untersucht worden, die Arzneimittelfreisetzungsgeschwindigkeit zu
steuern (Aceves et al., Int. J. Pharm. 195, (2000) 45-53). Eine
feste Dispersion ist eine Dispersion von einem oder mehreren Wirkstoffen
in einem inerten Träger
oder einer Matrix im festen Zustand, die nach dem Schmelz- (Verschmelzungs)-,
Lösungsmittel- oder Schmelz-Lösungsmittelverfahren
hergestellt ist (Chiou und Riegelman, J. Pharm. Sci. 60, (1971)
1281-1302). In J.
Pharm. Sci. 58, (1969) 1505-1509, haben Chiou und Riegelman die
festen Dispersionen in die folgenden Gruppen eingeteilt: Eutektische
Mischungen; feste Lösungen;
Glaslösungen
und Glassuspensionen; amorphe Niederschläge in kristallinem Träger und
Kombinationen der obigen.
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Die
Schmelzverarbeitung (das Verschmelzungsverfahren) wurde erstmals
von K. Segikuchi und N. Obi 1961, in Chem. Pharm. Bull. 9 (1961),
866-872 zur Herstellung fester Dispersionen vorgestellt. In dem Schmelzverfahren
wird eine physikalische Mischung des Trägers und des Arzneimittels
geschmolzen und dann erstarren gelassen. Kühlen führt zu Übersättigung, wegen der Erstarrung
ist das dispergierte Arzneimittel jedoch in der Trägermatrix
eingeschlossen. Das Schmelzverfahren wird oft empfohlen, weil keine
organischen Lösungsmittel
benötigt
werden, daher ist es oft preisgünstiger
und umweltfreundlicher als das Lösungsmittelverfahren.
Es ist jedoch kein geeignetes Fertigungsverfahren für thermolabile
Arzneimittel. Während
des Schmelzens können
auch wärmebedingter
Abbau, Sublimation und polymorphe Übergänge stattfinden (Goldberg et
al., J. Pharm. Sci. 54, (1965) 1145-1148).
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Das
Prinzip der festen Dispersionen ist in vielen pharmazeutischen Formulierungen
verwendet worden, hauptsächlich
zur Erhöhung
der Bioverfügbarkeit,
in einigen Fällen
jedoch, um längere
Freisetzung zu erhalten. Feste Dispersionen können aus lipophilen Matrixmaterialien
hergestellt werden. Die Freisetzungsgeschwindigkeit wird eingestellt,
indem das Verhältnis
von Arzneimittel zu Hilfsstoff variiert wird. Die Menge des freigesetzten
Arzneimittels nimmt mit zunehmender Beladung zu (Bodmeier et al,
Drug. Dev. Ind. Pharm. 16(9), (1990) 1505-1519).
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Neben
Wachsen und polaren Lipiden sind verschiedene Polymere zur Steuerung
der Arzneimittelfreisetzungsgeschwindigkeit aus festen Dispersionen
verwendet worden. Ozeki et al. haben gezeigt, dass die Freisetzungsgeschwindigkeit
von Phenacetin aus einer festen Dispersion, die aus Poly(ethylenoxid)-Carboxyvinylpolymer-Interpolymerkomplex
zusammengesetzt ist, gesteuert werden kann (Ozeki et al., J. Control.
Release 58, (1999) 87-95).
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US-A-6,132,772
(entsprechend WO-A-96/23499) offenbart eine orale feste pharmazeutische
Zusammensetzung mit verlängerter
Freisetzung, enthaltend Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht
von mindestens 1000, ein Arzneimittel mit einer Löslichkeit
von weniger als 0,1 Gew.-% in Wasser bei 20°C und ein hydrophiles gelbildendes
Polymer mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von mindestens
20.000.
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US-A-5,965,163
offenbart eine feste Dosisform, die mehrere Partikel umfasst. Das
Arzneimittel kann gemäß diesem
Dokument löslich
oder wasserunlöslich
sein.
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US-A-5,405,617
offenbart die Herstellung von Trägermatrixen
und sprüherstarrten
Pulvern, enthaltend eine Mischung aus aliphatischen oder Fettsäureestern
und pharmazeutischen Wirkstoffen, die zu Tabletten- und Kapseltablettendosisformen
komprimiert werden können.
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US-A-4,629,621
offenbart eine Zubereitung mit verlängerter Freisetzung von bioaktivem
Material mit Erodierbarkeitseigenschaften.
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Stearinsäure ist
beim Sprüherstarren
als Hilfsstoff für
die Matrix mit gesteuerter Freisetzung verwendet worden (Rodriguez
et al., Int. J. Pharm. 183, (1999) 133-143). Die von Rodriguez verwendeten
Arzneiwirkstoffe sind Theophyllin mit einer Wasserlöslichkeit
von 8,3 mg/ml bei 25°C
und Fenbufen mit einer Wasserlöslichkeit von
0,11 mg/ml bei 25°C.
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Beschreibung
der Erfindung
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Die
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer
pharmazeutischen Formulierung eines Arzneimittelwirkstoffs mit niedriger
Wasserlöslichkeit.
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Die
Erfindung betrifft insbesondere eine multipartikuläre feste
Dispersionsformulierung mit modifizierter Freisetzung, enthaltend
- (i) einen Arzneimittelwirkstoff mit einer Löslichkeit
in Wasser von 8 mg/ml oder weniger bei Raumtemperatur;
- (ii) wenigstens einen hydrophoben Matrixbildner, bei dem es
sich um ein schmelzbares, nicht aufquellendes amphiphiles Lipid
mit einer Löslichkeit
in Wasser von unter 1 mg/g handelt; und
- (iii) wenigstens einen hydrophilen Matrixbildner, bei dem es
sich um einen schmelzbaren Hilfsstoff mit einer Löslichkeit
in Wasser von mehr als 0,1 g/g handelt;
wobei
das Gewichtsverhältnis von
hydrophobem Matrixbildner zu hydrophilem Matrixbildner ≥ 1 ist und
die Teilchengröße unter
300 μm liegt.
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Der
Begriff "modifizierte
Freisetzung" ist
hier als eine Formulierung definiert, die weniger als 90 ihres Arzneimittelinhalts
während
der ersten drei Stunden der Freisetzung freisetzt.
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Die
Formulierung "mindestens
ein hydrophober Matrixbildner" ist
hier so definiert, dass ein hydrophober Matrixbildner allein verwendet
werden kann, oder in einer alternativen Ausführungsform der Erfindung eine Mischung
hydrophober Matrixbildner verwendet werden kann.
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Die
Formulierung "mindestens
ein hydrophiler Matrixbildner" ist
hier so definiert, dass ein hydrophiler Matrixbildner allein verwendet
werden kann, oder in einer alternativen Ausführungsform der Erfindung eine
Mischung hydrophiler Matrixbildner verwendet werden kann.
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Der
Begriff "feste Dispersion" ist hier definiert
als Dispersion der Wirkverbindung in einem inerten Träger oder
einer Matrix im festen Zustand. Eine feste Dispersion ist hier insbesondere
definiert als eutektische Mischungen, feste Lösungen, Glaslösungen oder
Glassuspensionen, amorphe Niederschläge in kristallinem Träger oder
Kombinationen davon.
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Die
hier verwendete Formulierung "niedrige
Löslichkeit
in Wasser" ist definiert
als eine Substanz, die bei Raumtemperatur, wie einer Temperatur
von 23°C,
eine Löslichkeit
in Wasser von 8 mg/ml oder weniger hat.
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Die
erfindungsgemäß verwendete
Formulierung "multipartikuläre Formulierung" ist definiert als
eine Formulierung, enthaltend individuelle Einheiten des Arzneimittelwirkstoffs,
den hydrophoben Matrixbildner und den hydrophilen Matrixbildner,
die in Kapseln gefüllt
oder zu z. B. einer Einzeltablette komprimiert sind, die eine rasch
zerfallende Tablette sein kann.
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Die
hydrophoben Matrixbildner sind erfindungsgemäß wasserunlösliche, nicht aufquellende
Fettsäuren
mit einem Schmelzpunkt oberhalb von 50°C, insbesondere einem Schmelzpunkt
im Bereich von 55 bis 75°C.
Beispiele für
erfindungsgemäß brauchbare
spezielle Fettsäuren
sind Stearinsäure,
Palmitinsäure
und Myristinsäure
oder Mischungen davon.
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In
einem weiteren Aspekt der Erfindung ist der hydrophobe Matrixbildner
ein Fettsäureester,
wie Glycerylmonostearat, Glycerylbehenat, Glyceryldipalmitostearat
und Glyceryldi/tristearat oder Mischungen davon, jedoch nicht darauf
begrenzt.
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In
einem weiteren Aspekt der Erfindung ist der hydrophobe Matrixbildner
ein hydrierter Fettsäureester, wie
hydriertes Ricinusöl,
das auch unter dem Handelsnamen Cutina HR® bekannt
ist, jedoch nicht auf dieses begrenzt.
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In
einem weiteren Aspekt der Erfindung ist der hydrophobe Matrixbildner
eine Mischung aus Mono-, Di- und
Triglyceriden und Polyethylenglykolmono- und -diestern von Fettsäuren, wie
Gelucire® 50/02.
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Der
hydrophobe Matrixbildner kann auch aus Wachsen, wie Carnaubawachs;
Fettalkoholen wie Cetylal kohol, Stearylalkohol oder Cetostearylalkohol
oder Mischungen davon ausgewählt
werden, jedoch nicht darauf begrenzt.
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Die
hydrophilen Matrixbildner sind erfindungsgemäß schmelzbare, wasserlösliche Hilfsstoffe,
die bei Raumtemperatur fest sind, wie Polyethylenoxide; Polyethylenglykole
und Polyethylenoxid und Polypropylenoxid-Block-Copolymere, z. B.
Poloxamere. Spezifische Beispiele für erfindungsgemäß brauchbare
Poloxamere sind Poloxamer 188, auch unter der Handelsbezeichnung
Pluronic F68® bekannt,
und Poloxamer 407, das auch unter der Handelsbezeichnung Pluronic
F127® bekannt
ist. Pluronic F68® und
Pluronic F127® sind
im Handel von BASF erhältlich.
Spezielle Beispiele für
erfindungsgemäß brauchbare
Polyethylenglykole sind PEG 4000, auch unter dem Handelsnamen Macrogol
4000® bekannt,
und PEG 6000, unter dem Handelsnamen Macrogol 6000® bekannt.
Jedes Poloxamer und PEG, das bei Raumtemperatur fest ist, kann erfindungsgemäß verwendet
werden. Eine umfassende Liste von erfindungsgemäß brauchbaren Poloxameren und PEGs
findet sich im Handbook of Pharmaceutical Excipients, 3. Auflage,
American Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Press (2000),
Washington, 665, hier zitiert zum Zweck der Bezugnahme, diese Liste sollte
jedoch in keinerlei Weise als erschöpfend angesehen werden. Andere
hydrophile Hilfsstoffe, die mit den hydrophoben Matrixbildnern als
Schmelzen mischbar sind, sind erfindungsgemäß auch brauchbar. Andere hydrophile
Hilfsstoffe, die als Schmelzen mit den hydrophoben Matrixbildnern
mischbar sind, sind erfindungsgemäß auch brauchbar.
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Das
Gewichtsverhältnis
von hydrophobem Matrixbildner/hydrophilem Matrixbildner ist ≥ 1, wobei
die Überschussmenge
der hydrophoben Matrix eine modifizierte Freisetzungswirkung liefert.
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In
einem Aspekt der Erfindung wird Felodipin, das den chemischen Namen
2,6-Dimethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-ethylester
hat, als Arzneimittelwirkstoff verwendet. Felodipin ist eine gegen
Bluthochdruck wirkende Substanz, die in EP-A-0 007 293 offenbart
ist, mit einer Wasserlöslichkeit
von etwa 0,5 μg/ml
bei einer Umgebungstemperatur von 22 bis 25°C.
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Ein
weiterer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung von Bicalutamid,
einem nicht steroidalen Antiandrogen, das das Racemat von 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorophenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid
ist, als Arzneimittelwirkstoff. Bicalutamid ist unter dem Handelsnamen
CASODEXTM bekannt. Bicalutamid ist in der
Therapie des Prostatakrebses nützlich,
und EP-A-100 172 offenbart 4'-Cyanoα',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid
(in EP-100 172 als 4-Cyano-3-trifluormethyl-N-(3-p-fluorphenylsulfonyl-2-hydroxy-2-methylpropionyl)anilin
bezeichnet). 4'-Cyanoα',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methylpropiono-m-toluidid
sowie das Racemat davon sowie wenn > 50% des 4'-Cyano-α',α',α'-trifluor-3-(4-fluorphenylsulfonyl)-2-hydroxy-2-methyl-propiono-mtoluidids
in Form des R-Enantiomers bereitgestellt werden, ist auch innerhalb
des Schutzumfangs der Erfindung. Die Wasserlöslichkeit von Bicalutamid beträgt bei physiologischem
pH-Wert und Umgebungstemperatur von 22 bis 25°C etwa 0,0046 mg/ml.
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In
einer Ausführungsform
der Erfindung liegt die Gesamtmenge des Arzneimittelwirkstoffs unter
etwa 40 Gew.-%. In einem weiteren Aspekt der Erfindung beträgt die Gesamtmenge
des Arzneimittelwirkstoffs 30 bis 40 Gew.-%, und in einer weiteren
Ausführungsform
der Erfindung beträgt
die Gesamtmenge des Arzneimittelwirkstoffs 20 bis 30 Gew.-%.
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Die
Formulierung "Einheitsdosisform" ist hier definiert
als Zusammensetzung, bei der die Menge des Arzneimittelwirkstoffs
als eine einzige Tablette, Kapsel oder andere erfindungsgemäß geeignete
Form verabreicht wird.
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Die
erfindungsgemäße pharmazeutische
Formulierung ist zur Behandlung verschiedener medizinischer Erkrankungen
brauchbar, wie Herzkreislauferkrankungen oder zur Behandlung von
Krebs, z. B. Prostatakrebs.
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Ein
Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer multipartikulären Formulierung
mit modifizierter Freisetzung, wie hier beansprucht und beschrieben,
zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Bluthochdruck
oder Krebs, wie Prostatakrebs.
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Ein
weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur
Behandlung von Bluthochdruck oder Krebs, wie Prostatakrebs, wobei
eine multipartikuläre
Formulierung mit modifizierter Freisetzung, wie hier beansprucht
und beschrieben, einem Patienten verabreicht wird, der dieser Behandlung
bedarf.
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Die
erfindungsgemäße multipartikuläre Formulierung
mit modifizierter Freisetzung kann zu einer Einheitsdosisform, vorzugsweise
als Tablette oder Kapsel, formuliert werden, die auch Standardhilfsstoffe
enthalten kann, die dem Fachmann auf dem Sektor der Formulierung
bekannt sind. Beispiele für
derartige Hilfsstoffe sind Füllstoffe,
Bindemittel, Sprengmittel und Schmierstoffe, diese Liste sollte
jedoch nicht als erschöpfend
angesehen werden.
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Die
erfindungsgemäße multipartikuläre feste
Dispersionsformulierung mit modifizierter Freisetzung bietet die
Möglichkeit
zur Formulierung von Arzneimittelwirkstoffen mit einer Wasserlöslichkeit
von 8 mg/ml oder weniger bei Raumtemperatur. Die neue Formulierung ist
besonders nützlich,
wenn sie zu einer Tablette formuliert wird. Das multipartikuläre System
ermöglicht
das Teilen der Tablette, ohne die Freisetzungsgeschwindigkeit des
Arzneimittelwirkstoffs zu stören.
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Herstellungsverfahren
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Beim
Sprüherstarren
oder Sprühkühlen, wie
es auch genannt wird, wird die geschmolzene Masse zu Tröpfchen zerstäubt, die
in der kühlen
Luft rasch fest werden (Killeen, Pharm. Eng., Juli/August 1993,
56-64). Das Verfahren unterscheidet sich vom Sprühtrocknen derart, dass die
Haupthandlung beim Sprühtrocknen
das Verdampfen von Lösungsmittel
ist, das durch Warmluft herbeigeführt wird, während es bei dem Sprüherstarren eine
Phasenveränderung
von flüssig
zu fest ist.
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Das
erfindungsgemäß verwendete
Sprüherstarrungsverfahren
beinhaltet die folgenden Schritte:
- (i) Schmelzen
des hydrophoben Matrixbildners;
- (ii) Lösen
oder Emulgieren des Wirkstoffs in der Schmelze;
- (iii) Lösen
des hydrophilen Matrixbildners in der Schmelze;
- (iv) Zerstäuben
der Schmelze zu Tröpfchen;
- (v) Erstarren der Tröpfchen
und
- (vi) Sammeln der Partikel.
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Die
produzierten Partikel können
danach weiter formuliert und zu Tabletten verarbeitet oder in Kapseln gefüllt werden.
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Die
Zerstäubung
zu Tröpfchen
kann mit verschiedenen Techniken erfolgen, wie mit einer Kapillardüse, mit
einer pneumatischen Düse,
mit einer Ultraschalldüse,
mit einer hydraulischen Düse,
mit Elektrosprühen, mit
Drehzerstäubung
und vorzugsweise mit einer pneumatischen Düse unter Verwendung von Warmluft
als Zerstäubungsgas.
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Die
Erstarrung der Tröpfchen
kann in flüssigem
Stickstoff, in oder auf Trockeneis oder in Luft mit einer Temperatur
unter dem Schmelzpunkt der Tröpfchen
stattfinden. Die Partikel können
direkt in einem Gefäß gesammelt
werden, oder mit einem an einen Zyklon angeschlossenen Zylinder.
Die resultierenden Partikel sind kleiner als 300 μm, vorzugsweise
kugelförmig,
und das Arzneimittel ist in den Partikeln in Form einer festen Dispersion
vorhanden.
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Der
Schmelze können
vor dem Zerstäuben
Additive zugefügt
werden. Beispiele für
diese Additive sind oberflächenaktive
Mittel, Hilfsstoffe, die die Viskosität erhöhen, und Puffermittel, diese
Liste sollte jedoch in keinerlei Weise als die Erfindung einschränkend angesehen
werden.
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Informationen über die
Partikelgröße und die
Rundheit der Partikel lassen sich durch ein Bildanalysesystem erhalten
(BeadCheck 300/MC, PharmaVision AB, Lund, Schweden). Die Partikel
werden mit einer Probenpräparationsvorrichtung
auf einer Glasplatte verteilt. Die Anzahl der Partikel aus jeder
Charge werden photographiert, um die Zahlengrößenverteilung und die Rundheitsverteilung
zu analysieren.
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Für die Partikelgrößenverteilung
wird der mittlere Durchmesser verwendet. Der Radius von der Mitte der
Masse bis zum Umkreis des Partikels wird in inkrementellen Schritten
von 3° gemessen
(BeadCheckTM 830 User's Manual). Der Durchmesser jedes Partikels
wird aus dem Mittelwert dieser Messungen berechnet.
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Rundheit
ist eine Messung der Länge-Breite-Beziehung mit einem
Wert im Bereich von [0,0, 1,0] (BeadCheckTM 830
Configuration Manual). Ein perfekter Kreis hat die Rundheit 1,0,
und ein sehr schmales Objekt hat eine Rundheit von nahezu Null.
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Detaillierte
Beschreibung der Erfindung
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Die
Erfindung wird nun detaillierter mittels der folgenden Beispiele
beschrieben, die jedoch nicht als die Erfindung in irgendeiner Weise
einschränkend
angesehen werden sollen.
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Hergestellt
wurden die folgenden multipartikulären festen Dispersionsformulierungen
mit modifizierter Freisetzung. Bei jedem dieser Beispiele wurde
die Zahl von 5000 Partikeln (Beispiele 1-7) oder 10.000 Partikeln
(Beispiele 8-11) von jeder Charge photographiert, um die Zahlengrößenverteilung
und die Rundheitsverteilung zu analysieren.
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I. Herstellung
der multipartikulären
Formulierung mit modifizierter Freisetzung
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Felodipin
(1 g) wurde in einer Schmelze von 4 g Cetanol bei 110°C gelöst. Die
Menge von 2 g PEG 4000 wurde zu der Schmelze gegeben. Die geschmolzene
Mischung wurde auf 110°C
gehalten und mit einer pneumatischen Düse durch Verwendung einer Zerstäubungslufttemperatur
von 400°C
und eines Drucks von 7 bar zerstäubt.
Die Partikel wurden in einem Gefäß gesammelt,
das auf Trockeneis (Temperatur –50°C) gehalten
wurde, und nachfolgend über
Nacht in einem Vakuumofen bei 25°C
und 2 mbar getrocknet.
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Die
resultierenden Partikel hatten eine 90 Fraktilgröße (90% kleiner als) 78 μm und eine
Rundheit von 0,85.
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I. Herstellung
der multipartikulären
Formulierung mit modifizierter Freisetzung
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Felodipin
(1 g) wurde in einer Schmelze von 4 g Cetanol bei 110°C gelöst. Die
Menge von 2 g Poloxamer 407 (Pluronic F127®) wurde
zu der Schmelze gegeben. Die geschmolzene Mischung wurde auf 110°C gehalten
und mit einer pneumatischen Düse
durch Verwendung einer Zerstäubungslufttemperatur
von 400°C
und eines Drucks von 7 bar zerstäubt.
Die Partikel wurden in einem Gefäß gesammelt,
das auf Trockeneis (Temperatur –50°C) gehalten
wurde, und nachfolgend über
Nacht in einem Vakuumofen bei 25°C
und –2
mbar getrocknet.
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Die
resultierenden Partikel hatten eine 90% Fraktilgröße (90%
kleiner als) 77 μm
und eine Rundheit von 0,87.
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I. Herstellung
der multipartikulären
Formulierung mit modifizierter Freisetzung
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Felodipin
(1 g) wurde bei 110°C
in einer Schmelze von 4 g hydriertem Castoröl (Cutina HR®) gelöst. Die
Menge von 2 g PEG 4000 wurde zu der Schmelze gegeben. Die geschmolzene
Mischung wurde auf 110°C gehalten
und mit einer pneumatischen Düse
durch Verwendung einer Zerstäubungslufttemperatur
von 400°C und
eines Drucks von 7 bar zerstäubt.
Die Partikel wurden in einem Gefäß gesammelt,
das auf Trockeneis (Temperatur –50°C) gehalten
wurde, und nachfolgend über
Nacht in einem Vakuumofen bei 25°C
und 2 mbar getrocknet.
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Die
resultierenden Partikel hatten eine 90 Fraktilgröße (90% kleiner als) 73 μm und eine
Rundheit von 0,90.
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I. Herstellung
der multipartikulären
Formulierung mit modifizierter Freisetzung
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Felodipin
(1 g) wurde bei 110°C
in einer Schmelze von 4 g hydriertem Ricinusöl (Cutina HR®) gelöst. Die
Menge von 2 g Poloxamer 407 (Pluronic F127®) wurde
zu der Schmelze gegeben. Die geschmolzene Mischung wurde auf 110°C gehalten
und mit einer pneumatischen Düse
durch Verwendung einer Zerstäubungslufttemperatur
von 400°C
und eines Drucks von 7 bar zerstäubt.
Die Partikel wurden in einem Gefäß gesammelt,
das auf Trockeneis (Temperatur –50°C) gehalten
wurde, und nachfolgend über
Nacht in einem Vakuumofen bei 25°C
und 2 mbar getrocknet.
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Die
resultierenden Partikel hatten eine 90 Fraktilgröße (90% kleiner als) 69 μm und eine
Rundheit von 0,92.
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I. Herstellung
der multipartikulären
Formulierung mit modifizierter Freisetzung
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Felodipin
(1 g) wurde in einer Schmelze von 4 g Glycerylpalmitostearat (Precirol® ATO
5) bei 110°C gelöst. Die
Menge von 2 g Poloxamer 407 (Pluronic F127®) wurde
zu der Schmelze gegeben. Die geschmolzene Mischung wurde auf 110°C gehalten
und mit einer pneumatischen Düse
durch Verwendung einer Zerstäubungslufttemperatur
von 400°C
und eines Drucks von 7 bar zerstäubt.
Die Partikel wurden in einem Gefäß gesammelt,
das auf Trockeneis (Temperatur –50°C) gehalten
wurde, und nachfolgend über
Nacht in einem Vakuumofen bei 25°C
und 2 mbar getrocknet.
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Die
resultierenden Partikel hatten eine 90 Fraktilgröße (90% kleiner als) 72 μm und eine
Rundheit von 0,94.
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I. Herstellung der multipartikulären Formulierung
mit modifizierter Freisetzung
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Felodipin
(1 g) wurde in einer Schmelze von 4 g Stearinsäure bei 110°C gelöst. Die Menge von 2 g PEG 4000
wurde zu der Schmelze gegeben. Die geschmolzene Mischung wurde auf
110°C gehalten
und mit einer pneumatischen Düse
durch Verwendung einer Zerstäubungslufttemperatur
von 400°C
und eines Drucks von 7 bar zerstäubt.
Die Partikel wurden in einem Gefäß gesammelt,
das auf Trockeneis (Temperatur –50°C) gehalten
wurde, und nachfolgend über
Nacht in einem Vakuumofen bei 25°C
und 2 mbar getrocknet.
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Die
resultierenden Partikel hatten eine 90 Fraktilgröße (90% kleiner als) 77 μm und eine
Rundheit von 0,93.
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I. Herstellung
der multipartikulären
Formulierung mit modifizierter Freisetzung
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Felodipin
(1 g) wurde in einer Schmelze von 4 g Stearinsäure bei 110°C gelöst. Die Menge von 2 g Poloxamer
407 (Pluronic F127®) wurde zu der Schmelze
gegeben. Die geschmolzene Mischung wurde auf 110°C gehalten und mit einer pneumatischen
Düse durch
Verwendung einer Zerstäubungslufttemperatur
von 400°C
und eines Drucks von 7 bar zerstäubt.
Die Partikel wurden in einem Gefäß gesammelt,
das auf Trockeneis (Temperatur –50°C) gehalten
wurde, und nachfolgend über
Nacht in einem Vakuumofen bei 25°C
und 2 mbar getrocknet.
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Die
resultierenden Partikel hatten eine 90 Fraktilgröße (90% kleiner als) 70 μm und eine
Rundheit von 0,94.
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Felodipin
(2 g) wurde in einer Schmelze von 6 g Stearinsäure bei 110°C gelöst. Die Menge von 6 g Poloxamer
407 (Pluronic F127®)
wurde zu der Schmelze gegeben. Die geschmolzene Mischung wurde auf 110°C gehalten
und mit einer pneumatischen Düse
durch Verwendung einer Zerstäubungslufttemperatur
von 400°C
und eines Drucks von 7 bar zerstäubt.
Die Partikel wurden in einem Gefäß gesammelt,
das auf Trockeneis (Temperatur –50°C) gehalten
wurde, und nachfolgend über
Nacht in einem Vakuumofen bei 25°C
und 2 mbar getrocknet.
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Die
resultierenden Partikel hatten eine 90 Fraktilgröße (90% kleiner als) 56 μm und eine
Rundheit von 0,96.
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Felodipin
(2 g) wurde in einer Schmelze von 8 g Glyceryldi/tristearat (Precirol
WL2155®)
bei 110°C
gelöst.
Die Menge von 4 g Poloxamer 407 (Pluronic F127°) wurde zu der Schmelze gegeben.
Die geschmolzene Mischung wurde auf 110°C gehalten und mit einer pneumatischen
Düse durch
Verwendung einer Zerstäubungslufttemperatur
von 400°C
und eines Drucks von 7 bar zerstäubt.
Die Partikel wurden in einem Gefäß gesammelt,
das auf Trockeneis (Temperatur –50°C) gehalten
wurde, und nachfolgend über
Nacht in einem Vakuumofen bei 25°C
und 2 mbar getrocknet.
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Die
resultierenden Partikel hatten eine 90 Fraktilgröße (90% kleiner als) 49 μm und eine
Rundheit von 0,93.
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Felodipin
(2 g) wurde in einer Schmelze von 8 g Glycerylbehenat (Compritol
888) bei 110°C
gelöst.
Die Menge von 4 g Poloxamer 407 (Pluronic F127°) wurde zu der Schmelze gegeben.
Die geschmolzene Mischung wurde auf 110°C gehalten und mit einer pneumatischen
Düse durch
Verwendung einer Zerstäubungslufttemperatur
von 400°C
und eines Drucks von 7 bar zerstäubt.
Die Partikel wurden in einem Gefäß gesammelt,
das auf Trockeneis (Temperatur –50°C) gehalten
wurde, und nachfolgend über
Nacht in einem Vakuumofen bei 25°C
und 2 mbar getrocknet.
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Die
resultierenden Partikel hatten eine 90 Fraktilgröße (90% kleiner als) 51 μm und eine
Rundheit von 0,97.
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Felodipin
(2 g) wurde in einer Schmelze von 8 g Glycerylmonostearat bei 110°C gelöst. Die
Menge von 4 g Poloxamer 407 (Pluronic F127®) wurde
zu der Schmelze gegeben. Die geschmolzene Mischung wurde auf 110°C gehalten
und mit einer pneumatischen Düse
durch Verwendung einer Zerstäubungslufttemperatur
von 400°C
und eines Drucks von 7 bar zerstäubt.
Die Partikel wurden in einem Gefäß gesammelt,
das auf Trockeneis (Temperatur –50°C) gehalten
wurde, und nachfolgend über
Nacht in einem Vakuumofen bei 25°C
und 2 mbar getrocknet.
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Die
resultierenden Partikel hatten eine 90 Fraktilgröße (90% kleiner als) 50 μm und eine
Rundheit von 0,99.
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II. Tablettieren
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Partikel
aus Schritt I in jedem der obigen Beispiele 1 bis 11 wurden zu Tabletten
komprimiert, die einen theoretischen Felodipingehalt von 10 mg hatten.
Das angestrebte Tablettengewicht war 200 mg. Die Tablettenmasse
bestand aus 35% Partikeln und 65% mikro kristalliner Cellulose. Die
Mischung aus Mikropartikeln, mikrokristalliner Cellulose und Natriumstearylfumarat
(0,14% des gesamten Mischungsgewichts) wurden 10 Minuten in einem
Turbula-Mischer vom Typ 72C, Willy A. Bachofen AG Maschinenfabrik,
Basel, Schweiz, gemischt. Diese Mischung wurde mit einer exzentrischen
Tablettenpresse Kilian SP300 (Beispiele 1-7) oder Kilian EKO (Beispiele
8-11) mit 10,0 mm flachen Stanzen mit maximalen Kompressionskräften von
5,0-5,6 kN (Beispiele 1-7)
oder 2,7-7,0 kN (Beispiele 8-11) komprimiert.
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Die
Bruchkraft der resultierenden Tabletten lag im Bereich von 43-93
N.
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III. Auflösungstests
der Tabletten
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Die
Freisetzungsgeschwindigkeit von allen Tablettenproben der Beispiele
wurde nach dem USP II Paddelverfahren getestet. Die Auflösungstests
jeder Charge wurden drei Mal durchgeführt. Das Testen der Freisetzung
wurde in einem Auflösungsmedium
aus 500 ml Natriumdihydrogenphosphatpuffer bei pH 6,5 durchgeführt. Dem
Puffer wurde 0,4% Cetyltrimethylammoniumbromid zugesetzt, um die
Löslichkeit
von Felodipin zu erhöhen.
Die Messungen wurden bei 37°C
durchgeführt,
und das Paddel wurde mit 100 UpM gedreht. Jede Tablette wurde in
einen Korb gegeben, der sich etwa 1 cm oberhalb des Paddels befand.
Nach 0,5, 1, 2, 4 und 7 Stunden wurden Aliquote (10 ml) gezogen
und durch einen 1,2 μm
Filter (Millipore® MF-Millipore) filtriert.
Die ersten 5 ml des Filtrats wurden verworfen.
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Die
filtrierten Probenlösungen
wurden dann mit einem UV-Spektrophotometer bei Wellenlängen von 362
nm und 450 nm analysiert.
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Die
Ergebnisse der Auflösung
von jedem obigen Beispiel sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengefasst.
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