DE602005005522T2

DE602005005522T2 - In-situ-erzeugung eines implantats für tiere

Info

Publication number: DE602005005522T2
Application number: DE602005005522T
Authority: DE
Inventors: Caroline Sautter; Ute Isele
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2004-12-14
Filing date: 2005-12-13
Publication date: 2009-04-16
Anticipated expiration: 2025-12-14
Also published as: CN101056617B; TW200635616A; NZ554904A; DE602005005522D1; JP2008523131A; KR20070092964A; WO2006063794A1; JP5372378B2; KR101304160B1; BRPI0519022A2; AU2005315823A1; CA2585779A1; MX2007007099A; AR052155A1; RU2007126759A; AU2005315823B2; CN101056617A; ES2301084T3; ATE389386T1; CA2585779C

Description

Es sind viele Versuche unternommen worden, galenische Formulierungen zu entwickeln, die als langsam freisetzende Träger in der Arzneimittelabgabe anwendbar sind. Am häufigsten sind diese langsam freisetzenden Träger Polymere, die für gewöhnlich aus thermoplastischen Harzen sind, die sich beim Erwärmen verflüssigen oder weich werden und beim Abkühlen wieder fest werden, und werden im allgemeinen vor der Einführung in den Körper in die gemäß ihrer Verwendung, z. B. als chirurgische Klemmen, Klammern oder Implantate, gewünschte Struktur gebracht. Nach dem Einführen behalten sie ihre Form.
Überraschenderweise erreichten nur wenige dieser langsam freisetzenden Systeme, z. B. Profact^®, Zoladex^® und Atridox^®, das kommerzielle Stadium, was offensichtlich ein Zeichen dafür ist, daß die bekannten langsam freisetzenden Träger unerwünschte Nebenwirkungen zeigen, die die Kommerzialisierung hemmen.
Bei der Verwendung als Arzneimittelabgabevorrichtungen wird das Arzneimittel in die polymere Zusammensetzung eingeführt, und die Form der Vorrichtung wird außerhalb des Körpers gebildet. Dieses feste Implantat wird dann typischerweise in den Körper eines Menschen oder eines Tiers durch einen Einschnitt eingeführt. Bestimmte Polymere können über eine Spritze als eine flüssige Zusammensetzung eingeführt werden. Biologisch abbaubare flüssige polymere Zusammensetzungen, die für langsam freisetzende Arzneimittelabgabesysteme anwendbar sind, werden beispielsweise in US-Patent Nr. 5,702,716 und US-Patent Nr. 4,938,763 beschrieben. Diese polymeren Zusammensetzungen werden in flüssigem Zustand oder alternativ als eine Lösung, typischerweise mittels einer Spritze, in den Körper eingeführt. Im Körper koaguliert oder härtet die Zusammensetzung zu einem Feststoff. Eine Art polymere Zusammensetzung besteht aus einem nicht-reaktiven thermoplastischen Polymer oder Co-polymer, gelöst in einem wassermischbaren Lösungsmittel. Diese polymere Lösung wird im Körper plaziert, wo das Polymer bei der Dissipation oder Diffusion des Lösungsmittels in das umgebende Körpergewebe erstarrt oder fest wird.
Die Gegenwart eines Weichmachers in einer anhaltend freisetzenden Zusammensetzung fördert bekanntermaßen die Freisetzung bioaktiven Materials durch das Polymer. Bekannte Weichmacher sind zur Verbesserung der Abgabe von Arzneimitteln aus langsam freisetzenden Abgabesystemen, z. B. beschrieben von K. Juni in Chem. Pharm. Bull. 33, 1609 (1985) und Wong et al., in US-Patent Nr. 4,127,127 , verwendet worden. Während wasserunlösliche flüssige Weichmacher zum Weichmachen des Polymers oder Copolymers verwendet werden, was den Diffusionskoeffizienten für nicht-ionische Arzneimittel erhöht, werden wasserlösliche Weichmacher eingesetzt, wenn das Ziel die Erzeugung einer mikroporösen Struktur der polymeren Zusammensetzung ist, verursacht durch ihr langsames Auslaugen aus dem Polymerharz, wenn sie einer wässerigen Umgebung ausgesetzt sind, wodurch die Zusammensetzung für Arzneimittel durchlässiger wird.
Obgleich die bekannten flüssigen polymeren Zusammensetzungen ihre Vorteile bei der Verwendung zur anhaltenden Arzneimittelfreisetzung in medizinischen Anwendungen gezeigt haben, sind ihre Freisetzungsraten für gewöhnlich nur schwer kontrollierbar und im allgemeinen zu hoch. Normalerweise ist Minuten oder Stunden nach der Implantation der Zusammensetzung ein unerwünschter Spitzenwert des Biowirkstoffes im Blutspiegel zu beobachten, gefolgt von der angestrebten langsamen Freisetzung mit der Zeit. Dieser Spitzenwert ist potentiell schadhaft, da er zu Überdosierung und toxischen Wirkungen führen kann. Überdies wird die Gesamtzeit für die Freisetzung einer effektiven Menge an Arzneimitteln verkürzt. Daher besteht der Bedarf an einer flüssigen polymeren Zusammensetzung, mit der die Arzneimittelabgabe über einen definierten, bevorzugt langen, Zeitraum kontrolliert werden kann.
EP 0950403 beschreibt die Zugabe schützender Träger wie pflanzlicher Öle in In-situ-Abgabesysteme, um so den Ausgangsschub des sich in-situ bildenden Implantats zu reduzieren.
Überraschenderweise können die Freisetzungs- und Biodegradationseigenschaften eines Polymer-basierenden langsam freisetzenden Systems signifikant verbessert werden, wenn die polymere Zusammensetzung neben einer mikroporösen festen Matrix aus einem thermoplastischen Polymer und einem bioaktiven Material einen großen Überschuß einer dritten Komponente enthält, die nicht nur als ein Lösungsmittel für das thermoplastische Polymer sondern auch als ein Ratenmodifikationsmittel, das die Freisetzungsrate des bioaktiven Materials kontrolliert, dient. Im folgenden wird diese dritte Komponente nichtsdestotrotz als Lösungsmittel bezeichnet.
Daher ist die vorliegende Erfindung im ersten Fall auf eine Zusammensetzung zum Bilden eines festen Implantats in situ in einem Körper gerichtet, indem sie Körperflüssigkeiten ausgesetzt wird, die für eine kontrollierte Freisetzung von bioaktivem Material geeignet sind, umfassend ein pharmazeutisch akzeptables, biologisch abbaubares, thermoplastisches Polymer, das in wässerigen Medien oder Körperflüssigkeiten von Menschen oder Tieren unlöslich ist, ein pharmazeutisch akzeptables, biologisch abbaubares, wasserunlösliches oder bevorzugt schwach wasserlösliches, organisches Lösungsmittel und einen biologischen Wirkstoff, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge, bezogen auf das Gewicht, des organischen Lösungsmittels höher als die des thermoplastischen Polymers ist.
Ein anderes Ziel ist die Bereitstellung einer dementsprechend verbesserten Zusammensetzung für ein langsam freisetzendes Arzneimittelabgabesystem, das in flüssiger Form in den Körper verabreicht werden kann.
Ein weiteres Ziel ist die Bereitstellung einer entsprechenden Zusammensetzung, die nach der Verabreichung in flüssiger Form eine feste Matrix im Körper bildet und ein Arzneimittel über einen gewünschten Zeitraum freisetzen kann.
Ein noch anderes Ziel ist die Bereitstellung einer entsprechenden Zusammensetzung, mit der die Menge und Rate der Arzneimittelabgabe über einen bevorzugt langen Zeitraum kontrolliert werden können.
Daher ist die Erfindung auf ein polymeres System, ein Verfahren zur therapeutischen Behandlung unter Verwendung des polymeren Systems und des Präkursors des polymeren Systems, einer flüssigen Zusammensetzung, gerichtet.
Das polymere System der vorliegenden Erfindung koaguliert zu einer festen In-situ-Matrix bei der Einbringung der flüssigen Zusammensetzung in das wässerige Medium der Körperflüssigkeiten, wo sie im wesentlichen unlöslich ist, während das organische Lösungsmittel schrittweise in die umliegenden Körperflüssigkeiten diffundiert. Das Koagulationsverfahren ist für die Entwicklung der Raten- und Freisetzungskontrolle verantwortlich und variiert als eine Funktion der nachstehend genannten Parameter und Komponenten. Einzig die Kombina tion der Komponenten ohne Durchlaufen des Stadiums der flüssigen Zusammensetzung führt nicht zu dem kontrollierten Freisetzungsprofil der vorliegenden Erfindung.
Das im wesentlichen simultane Diffusions- und Koagulationsverfahren erzeugt die mikroporöse Struktur der Matrix, von der angenommen wird, daß sie für die Kontrolle der Rate und des Ausmaßes der Arzneimittelfreisetzung verantwortlich ist. Unter den Bedingungen dieser Erfindung zeigt die Matrixstruktur einen Kern, der große Poren enthält und von einer relativ porenfreien Haut mit sehr kleinen Poren umschlossen ist. Die resultierende feste Matrix nimmt die Form des Hohlraums in dem Körper, in den die Zusammensetzung plaziert wurde, an.
Während des Vorgangs, bei dem das polymere System zu einer festen In-situ-Matrix koaguliert, wird die Freisetzungsrate der bioaktiven Substanz im allgemeinen vorübergehend erhöht bis nach dem Ende des Koagulationsverfahrens, was als ein anfänglicher Spitzenwert während der Progression des Blutspiegels des biologisch aktiven Mittels nach der Applikation ausgedrückt wird. Dies kann durch die Tatsache erklärt werden, daß sich die porenfreie Haut, die im wesentlichen für die stetig langsame Freisetzung des biologisch aktiven Mittels verantwortlich ist, nur in der Anfangsphase des Koagulationsverfahrens bildet und daher die Freisetzungsrate in erster Linie von der porösen Struktur des schrittweise koagulierenden Kerns des flüssigen polymeren Systems unmittelbar nach dessen Einbringung in den Körper kontrolliert wird. Dieser temporäre Spitzenwert der Freisetzungsrate kann eine vorübergehende Überdosis der biologisch aktiven Verbindung verursachen, was unerwünscht und in einigen Fällen schädlich ist. Das Ausmaß der Höhe und Zeit der anfänglichen Spitzenwertfreisetzungsrate ist eine Funktion der Konzentration des biologisch aktiven Materials in dem polymeren System, der Viskosität des letzteren und der Konzentration und Art der Adjuvanzien zum Zeitpunkt der Einbringung.
Es ist überraschend herausgefunden worden, daß der Austausch von bis zu 10% des Lösungsmittels durch ein organisches, wasserlösliches Adjuvans in der flüssigen Zusammensetzung eine zweifelsohne verringernde Wirkung auf den anfänglichen Spitzenwertes des Blutspiegels des biologisch aktiven Mittels unmittelbar nach der Einbringung hat.
Daher ist ein anderes Ziel der vorliegenden Erfindung die Bereitstellung einer Zusammensetzung, die die anfängliche Spitzenwertfreisetzungsrate nach der Einbringung des flüssigen polymeren Systems in den Körper eines Menschen oder Tiers dahingehend effektiv unterdrückt, daß die Zusammensetzung zusätzlich ein organisches, wasserlösliches Adjuvans umfaßt.
Die Langzeit-in-situ-Rate und das Ausmaß der Arzneimittelfreisetzung der Matrix – d. h., nach der anfänglichen Spitzenwertfreisetzungsrate – kann durch Variierung der Parameter und Bedingungen der Erfindung kontrolliert werden. Diese Kontrolle kann durch

a) die Variation der Polymerart und des Molekulargewichts,
b) die Konzentration des Polymers,
c) die Wasserlöslichkeitseigenschaften des organischen Lösungsmittels,
d) die Konzentration des organischen Lösungsmittels,
e) die Konzentration des biologisch aktiven Materials,
f) die Form des biologisch aktiven Materials,
g) weitere Adjuvanzien und
h) die Konzentration der in der Matrix vorhandenen Adjuvanzien erreicht werden.

Bevorzugt werden im Umfang der Erfindung die Rate und das Ausmaß der Arzneimittelfreisetzung durch die Variierung des organischen Lösungsmittels und seiner Konzentration, der Konzentration des biologisch aktiven Materials, die Gegenwart oder Abwesenheit weiterer Adjuvanzien und deren Konzentration kontrolliert.
Stärker bevorzugt werden die Rate und das Ausmaß der Arzneimittelfreisetzung durch die Variierung des organischen Lösungsmittels und die Gegenwart oder Abwesenheit weiterer Adjuvanzien kontrolliert.
Am stärksten bevorzugt werden die Rate und das Ausmaß der Arzneimittelfreisetzung durch die Variierung der in den nachstehenden Beispielen angegebenen Parameter und Bedingungen kontrolliert.
Das Verfahren der Erfindung basiert auf der Blutspiegelmessung der in-situ kontrollierten Freisetzung des biologisch aktiven Materials aus dem Polymersystem. Die Implantation der flüssigen Zusammensetzung kann im allgemeinen irgendwo im Körper eines Menschen oder Tiers stattfinden. Beispiele umfassen Weichgewebe wie Muskeln oder Fett oder das subkutane Gewebe. Die flüssige Zusammensetzung kann durch irgendein geeignetes Verfahren verabreicht werden, wie zum Beispiel mittels einer Spritzennadel.
Das Polymersystem wird durch die Kombinierung der flüssigen Zusammensetzung und eines wässerigen Mediums wie den Körperflüssigkeiten zur Koagulation der Zusammensetzung zu einer festen, mikroporösen, polymeren Matrix hergestellt. Die flüssige Zusammensetzung enthält ein biokompatibles, thermoplastisches Polymer oder Copolymer in Kombination mit einem biokompatiblen, organischen Lösungsmittel und gegebenenfalls einem biokompatiblen Adjuvans. Das thermoplastische Polymer oder Copolymer ist im Körper des Menschen oder des Tiers biologisch abbaubar und/oder bioerodierbar. Durch die biologische Abbaubarkeit kann der Körper die Polymermatrix metabolisieren und, ohne daß eine chirurgische Entfernung notwendig ist, ausscheiden. Die Wahl des biokompatiblen Materials stellt sicher, daß der Einführungsvorgang und die Gegenwart des Polymersystems im Körper keine wesentliche Gewebeirritation oder Nekrose an der Implantationsstelle verursachen.
Geeignete thermoplastische Polymere oder Copolymere zur Einführung als die feste Matrix des kontrollierten Freisetzungssystems umfassen Polylactide, Polyglycolide, Polycaprolactone, Polyanhydride, Polyamide, Polyurethane, Polyesteramide, Polyorthoester, Polydioxanone, Polyacetale, Polyketale, Polycarbonate, Polyorthocarbonate, Polyphosphazene, Polyhydroxybutyrate, Polyhydroxyvalerate, Polyalkylenoxalate, Polyalkylensuccinate, Poly(äpfelsäure)polymere, Polymaleinsäureanhydride, Poly(methylvinyl)ether, Poly(aminosäuren), Chitin, Chitosan und Copolymere, Terpolymere oder Kombinationen oder Gemische der obigen Materialien.
Bevorzugte Materialien sind Polylactide, insbesondere Polymilchsäure, Glycolsäure und Copolymere davon, am stärksten bevorzugt Polymilchsäure. Diese Polymere zeigen hervorragende Biokompatibilität, da sie nur wenig, wenn überhaupt, Gewebeirritation, Entzündung, Nekrose oder Toxizität erzeugen. In Gegenwart von Wasser zersetzen sich diese Polymere zu Milch- bzw. Glycolsäure, die im Körper leicht metabolisiert werden.
Die Konzentration des thermoplastischen Polymers in der flüssigen Zusammensetzung liegt im Bereich von etwa 10% bis etwa 25%, bevorzugt im Bereich von etwa 15% bis etwa 20% des Gesamtgewichtes der Zusammensetzung.
Gemäß der Praxis der Erfindung ist die flüssige Zusammensetzung, die das thermoplastische Polymer, das organische Lösungsmittel, das biologisch aktive Material und möglicherweise ein Adjuvans enthält, eine stabile flüssige Substanz. In Abhängigkeit des gewählten biologisch aktiven Materials und Lösungsmittels kommt es in der flüssigen Zusammensetzung entweder zu einer homogenen Lösung oder einer Suspension oder Dispersion des biologisch aktiven Materials. In beiden Fällen ist das thermoplastische Polymer in der flüssigen Zusammensetzung im wesentlichen löslich. Bei der Plazierung der flüssigen Zusammensetzung in dem wässerigen Medium im Körper wird das Polymer unter Bildung des Polymersystems, das in einer festen Matrix das biologisch aktive Material und eine sinkende Menge des schrittweise diffundierenden organischen Lösungsmittels, das als Ratenmodifikationsmittel dient, trägt, fest.
Die gegebenenfalls in den thermoplastischen Zusammensetzungen der Erfindung verwendeten Adjuvanzien sind bevorzugt pharmazeutisch akzeptabel, wassermischbar und biokompatibel. Bevorzugt verursachen sie nur wenig, wenn überhaupt, Gewebeirritation oder Nekrose an der Injektionsstelle. Das Lösungsmittel ist wassermischbar, damit es schnell aus der polymeren Zusammensetzung in die wässerigen Körperflüssigkeiten abgeleitet werden kann, was gleichzeitig die Bildung der porenfreien Haut beschleunigt und so die anfängliche Spitzenwertfreisetzungsrate des Arzneimittels nach der Einbringung unterdrückt.
Beispiele für geeignete Adjuvanzien umfassen N-Methyl-2-pyrrolidon, 2-Pyrrolidon, C₂-C₆-Alkanole, 2-Ethoxyethanol, Polyhydroxyalkohole wie Propylenglycol, Polyethylenglycol, Glycerol oder Sorbitol, Alkylester wie 2-Ethoxyethylacetat, Methylacetat, Ethylacetat, Propylencarbonat oder Ethyllactat, Ethylenglycoldimethylether, Propylenglycol, Alkylketone wie Aceton oder Methylethylketon, Ketale wie Glycerolformal, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dimethylsulfon, Tetrahydrofuran und cyclische Alkylamide wie Caprolactam. Die bevorzugten Adjuvanzien sind C₂-C₆-Alkanole, Polyhydroxyalkohole oder Ketale, insbesondere Ethanol, Glycerol oder Glycerolformal.
Die wasserlöslichen oder schwach wasserlöslichen, organischen Lösungsmittel, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, kontrollieren bekanntermaßen den anhaltend freisetzenden Charakter des Polymersystems. Die Kombination eines geeigneten Lösungsmittels und einer Matrix, gebildet durch ein wie oben angegebenes Aggregationsverfahren, hat eine signifikant verzögernde Wirkung auf die Freisetzungsrate des biologisch aktiven Materials im Vergleich zu einer Matrix ohne das entsprechende Lösungsmittel. Die verzögernde Wirkung kann im Bereich von mehreren Größenordnungen liegen, was von der Struktur und Menge des Raten modifizierenden Lösungsmittels abhängt. Daher können durch die entsprechende Wahl des thermoplastischen Polymers oder Copolymers, kombiniert mit einem geeigneten Lösungsmittel, die Rate und das Ausmaß der Freisetzung des biologisch aktiven Materials aus dem Polymersystem bewußt von sehr schnell bis sehr langsam variiert werden.
Lösungsmittel, die als Ratenmodifikationsmittel in der vorliegenden Erfindung agieren, sind Flüssigkeiten, die das thermoplastische Polymer auflösen, und sind bevorzugt wasserunlöslich oder schwach wasserlöslich. Sie haben bevorzugt auch einen hohen Siedepunkt. Das ideale Raten modifizierende Lösungsmittel verleiht der schließlich koagulierten Polymermatrix eine Glasübergangstemperatur bei etwa der Temperatur des menschlichen oder Tierkörpers oder darunter, was ein weiches, elastisches und flexibles Implantat sicherstellt.
Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Lösungsmittel sind pharmazeutisch akzeptabel. Spezielle Beispiele umfassen Ester von Mono-, Di- und Tricarbonsäuren wie 2-Ethoxyethylacetat, Methylacetat, Ethylacetat, Diethylphthalat, Dimethylphthalat, Dibutylphthalat, Dimethyladipat, Dimethylsuccinat, Dimethyloxalat, Dimethylcitrat, Triethylcitrat, Acetyltributylcitrat, Acetyltriethylcitrat oder Di(n-butyl)sebacat; Fettsäuren; Triester von Glycerol wie Glyceroltriacetat (Triacetin), epoxidiertes Sojabohnenöl und andere epoxidierte pflanzliche Öle; Sterole wie Cholesterol; Alkohole wie C₆-C₁₂-Alkanole und Gemische davon. Bevorzugte Lösungsmittel sind Triester von Glycerol, insbesondere Glyceroltriacetat (Triacetin).
Die Menge an dem Raten modifizierenden Lösungsmittel in der thermoplastischen Zusammensetzung übersteigen bevorzugt die des Polymers, stärker bevorzugt liegt sie im Bereich von etwa 50% bis etwa 80%, starker bevorzugt im Bereich von etwa 55% bis etwa 66% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung.
Der Ausdruck „Arzneimittel", „biologisch aktives Material" oder „biologischer Wirkstoff", wie hierin verwendet, umfaßt biologisch, physiologisch oder pharmakologisch aktive Substanzen, die lokal oder systemisch im menschlichen oder Tierkörper wirken. Das biologisch aktive Material kann in verschiedenen Formen eingesetzt werden, die aus dem Polymersystem in die benachbarten Körpergewebe oder -flüssigkeiten freigesetzt werden können. Aufgrund der hohen Menge an organischem, Raten modifizierenden Lösungsmittel in der thermoplastischen Zusammensetzung dieser Erfindung muß das biologisch aktive Material nicht wasserlöslich sein, da es schrittweise durch das schwach wasserlösliche Lösungsmittel in gelöster oder mikrodispergierter Form in das umliegende Gewebe getragen wird.
Im allgemeinen kann irgendein biologisch aktives Material in die flüssige Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung eingeführt werden. Repräsentative biologisch aktive Materialien, die in die injizierbaren, anhaltend freisetzenden Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung eingeführt werden können, umfassen Arzneimittel für Menschen und auch Tiere wie Peptidarzneimittel, Proteinarzneimittel, Desensibilisierungsmittel, Antigene, Impfstoffe, Antiinfektiva, Antibiotika, antimikrobielle Mittel, Antiallergika, steroidale Antirheumatika, Entstauungsmittel, Miotika, Anticholinergika, Sympathomimetika, Sedativa, Hypnotika, Psychoanaleptika, Beruhigungsmittel, androgene Steroide, Östrogene, Progestativa, Bestandteile der Körperflüssigkeit, Prostaglandine, Analgetika, Antispastika, Antimalariamittel, Antihistamine, herzwirksame Mittel, nicht steroidale Antirheumatika, Antiparkinsonika, Antihypertensiva, β-Adrenolytika, Nährstoffe, Benzophenanthridinalkaloide, Akaricide und Insektizide. Ein Fachmann kann andere Arzneimittel oder biologisch aktive Materialien, die in eine wässerige Umgebung freigesetzt werden können, in dem beschriebenen injizierbaren System einsetzen. Außerdem können verschiedene Formen der Arzneimittel oder biologisch aktiven Materialien verwendet werden. Diese umfassen ohne Einschränkung Formen wie ungeladene Moleküle, Molekularkomplexsalze, -ether, -ester, -amide usw., die bei der Injektion in den Körper biologisch aktiviert werden.
Das biologisch aktive Material kann in dem Polymer, organischen Lösungsmittel und/oder Adjuvans mischbar, damit ein homogenes Gemisch mit dem Polymer bereitgestellt wird, oder in dem Polymer, organischen Lösungsmittel und/oder Adjuvans unlöslich sein und so eine Suspension oder Dispersion in der Zusammensetzung bilden. Bevorzugt wird das biologisch aktive Material in der flüssigen Zusammensetzung gelöst.
Das Polymersystem wird so formuliert, daß es das biologisch aktive Material in einer Menge, mit der die gewünschte biologische, physiologische und/oder therapeutische Wirkung erzielt wird, enthält. Die „effektive Menge" eines biologisch aktiven Materials, die in die polymere Zusammensetzung eingeführt wird, hängt von verschiedenen Faktoren wie dem gewünschten Freisetzungsprofil, der Konzentration des biologisch aktiven Materials, die für eine gewünschte biologische Wirkung erforderlich ist, und dem Zeitraum, über den das biologisch aktive Material für eine spezielle Behandlung freigesetzt werden muß, ab. Letztlich wird diese Menge vom Arzt des Menschen bzw. Veterinär des Tiers bestimmt, der die entsprechende Menge des biologisch aktiven Materials für eine erfolgreiche Behandlung nach seiner Erfahrung und seinem Wissen verschreibt. Im allgemeinen wird die kritische obere Grenze für die Menge des biologisch aktiven Materials, die in die Polymerzusammensetzung eingeführt wird, von dem Maximalwert der anfänglichen explosionsartigen Freisetzung, die toxische Nebenwirkungen verursachen kann, und von dem Bedarf nach einer akzeptablen Lösungs- oder Dispersionsviskosität zur Injektion durch eine Spritzennadel definiert. Die untere Grenze an Arzneimittel, das in das Abgabesystem eingeführt wird, hängt nur von der Aktivität des Arzneimittels und der für die Behandlung benötigten Zeit ab.
Bei der Injektion der flüssigen Zusammensetzung in weiches Gewebe zur Bereitstellung eines anhaltend freisetzenden Implantats wird das resultierende Polymersystem das biologisch aktive Material sowohl freisetzen als auch biologisch abbauen, da es so beschaffen ist, daß kein Rest zurückbleibt. Mit bestimmten Arzneimitteln wird sich das Polymersystem abbauen, nachdem das Arzneimittel vollständig freigesetzt worden ist. In anderen Fällen wird das Arzneimittel erst freigesetzt, wenn sich das Polymersystem bis auf einen Punkt abgebaut hat, an dem das zurückbehaltene Arzneimittel den Körperflüssigkeiten ausgesetzt war.
Die folgenden Beispiele werden als repräsentative spezielle und bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung angegeben. Diese Beispiele sollen den Umfang der Erfindung in keiner Weise einschränken. Es sollte selbstverständlich sein, daß viele Variationen und Modifikationen vorgenommen werden können, ohne vom Sinn und Umfang der Erfin dung abzuweichen. Der in den Beispielen verwendete biologisch aktive Inhaltsstoff ist ein Gemisch aus zwei Verbindungen der Formel
worin R Wasserstoff bzw. Methyl ist, in einem 1:4-Anteil.
Beispiel 1: Herstellung der Formulierungen

Unter aseptischen Bedingungen wurde eine Menge des thermoplastischen Polymers und des organischen Lösungsmittels in ein Becherglas abgewogen und bei 300 U/min etwa 12 Stunden bei etwa 60°C gerührt, bis das Polymer vollständig gelöst war. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, das biologisch aktive Mittel zugegeben und die Suspension bei 100 U/min vorsichtig gerührt, bis das biologisch aktive Mittel vollständig gelöst war. Wurde ferner ein wasserlösliches Adjuvans verwendet, wurde das biologisch aktive Mittel zunächst mit dem Adjuvans verrieben und dann zugegeben. Die Endformulierung wurde dann in eine Spritze mit einem Inhalt von 2 ml gefüllt. Die Zusammensetzung aus sechs Testformulierungen ist in Tabelle 1 tabellarisch dargestellt. Tabelle 1: Zusammensetzung [mg/ml] der anhaltend freisetzenden injizierbaren Formulierungen

Formulierung	biologisch aktiver Inhaltsstoff¹	thermoplastisches Polymer²	Lösungsmittel³	Adjuvans: Ethanol	Adjuvans: Glycerolformal	Adjuvans: Glycerol
A	200	200	799	-	-	-
B	200	150	845	-	-	-
C	200	200	653	100	-	-
D	200	150	698	100	-	-
E	200	200	702	-	100	-
F	200	200	705	-	-	100

¹ Verbindung der Formel I
² Polymilchsäure (PLA)
³ Glyceroltriacetat (Triacetin)

Beispiel 2: In-vivo-Experimente an Beagle-Hunden
Die folgenden In-vivo-Experimente wurden an sechs Paaren gesunder Beagle-Hunde verschiedenen Alters, Züchtung, Körpergewichts und Geschlechts durchgeführt. Jede Formulierung wurde an zwei Hunden getestet, wobei jeder Hund eine Injektion mit dem Wirkstoff und ein entsprechendes Placebo, in dem der Wirkstoff durch eine zusätzliche Menge des organischen Lösungsmittels ersetzt war, erhielt. Die Wirkstofformulierungen wurden subkutan hinter die Schulter und über den Rippen der linken Seite verabreicht. Dasselbe Volumen der Placebolösung wurde subkutan auf der rechten Seite desselben Tiers injiziert. Das Gesamtinjektionsvolumen pro Formulierung betrug 2 ml. Demzufolge betrug die Gesamtmenge an Wirkstoff pro Hund 400 mg, was einer Dosis von etwa 40 bis etwa 44 mg/kg Wirkstoff entspricht, die wiederum vom Körpergewicht des ausgewählten Hundes abhängt.
Die Blutproben wurden aus der Drosselvene jedes Hundes in sterile Röhrchen mit einem Volumen von etwa 2,7 ml, enthaltend EDTA als Antikoagulationsmittel, gesammelt. Das Blut wurde vor der Testzeit und nach 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 10 h und 24 h, dann an Tag 2, 4, 7, 10, 14, 17, 21, 24, 28, 31, 35, 38, 42 und 45 und schließlich vierzehntägig bis 462 Tage nach der Verabreichung der Testformulierungen gesammelt. Die Blutproben wurden bis zur LC-MS-Analyse gefroren gehalten.

In Tabelle 2 sind die Blutspiegel über die Zeit für die Formulierungen A–F aufgelistet. Die dritte Spalte dieser Tabelle zeigt, daß die Zugabe der Adjuvanzien Ethanol, Glycerolformal oder Glycerol (Formulierungen C, D, E und F) den maximalen Blutspiegel, der einige Tage nach der Injektion erreicht wurde, verringert. Tabelle 2: Blutspiegel [ng/ml] der Verbindung der Formel I in erwachsenen Beagle-Hunden nach der Injektion

Formulierung	Hund Nr.	Maximum (Tage nach der Injektion)	50 Tage	100 Tage	200 Tage	400 Tage
A	1	89,2 (2)	8,2	7,6	3,5	4,1
A	2	87,6 (2)	44,7	32,1	5,7	5,9
B	3	92,7 (2)	27,4	26,2	26,7	5,6
B	4	117,2 (13)	21	15,3	7,4	8,9
C	5	44,2 (3)	2,4	3,3	9,8	14
C	6	47,5 (4)	5,4	4,2	2,6	1,9
D	7	61,2 (1)	7,1	3,8	2,1	-
D	8	48,9 (2)	10,1	4,8	3,1	-
E	9	35,6 (2)	4,9	2,8	1,9	3,0
E	10	37,4 (6)	11,5	7,4	3,7	3,4
F	11	35,0 (2)	3,3	2,6	1,0	1,8
F	12	40,6 (2)	2,2	2,5	2,0	2,4

Claims

Zusammensetzung zum Bilden eines festen Implantats in situ in einem Körper, indem sie Körperflüssigkeiten ausgesetzt wird, die für die kontrollierte Freisetzung von biologisch aktivem Material geeignet sind, umfassend ein pharmazeutisch akzeptables, biologisch abbaubares, thermoplastisches Polymer, das in wässerigen Medien oder menschlichen oder tierischen Körperflüssigkeiten unlöslich ist, ein pharmazeutisch akzeptables, biologisch abbaubares, wasserunlösliches oder schwach wasserlösliches organisches Lösungsmittel, ein pharmazeutisch akzeptables, wasserlösliches und biokompatibles Adjuvans und ein biologisch aktives Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge, bezogen auf das Gewicht, des Lösungsmittels höher als die des thermoplastischen Polymers ist und daß das Adjuvans aus der Gruppe, bestehend aus Ethanol, Glycerol und Glycerolformal, ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge des thermoplastischen Polymers zwischen etwa 10% und etwa 25% und die Menge des Lösungsmittels zwischen etwa 50% und etwa 80%, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung, liegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge des thermoplastischen Polymers zwischen etwa 15% und etwa 20% und die Menge des Lösungsmittels zwischen etwa 55% und etwa 66%, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung, liegt.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das thermoplastische Polymer ein Polylactid ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das thermoplastische Polymer Polymilchsäure ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel ein Triester von Glycerol ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel Glyceroltriacetat ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Adjuvans aus der Gruppe, bestehend aus C₂-C₆-Alkanolen, Polyhydroxyalkoholen und Ketalen, ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Adjuvans Glycerol ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß das biologisch aktive Mittel ein Arzneimittel für Tiere ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das biologisch aktive Mittel ein Akarizid oder Insektizid ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet daß das biologisch aktive Mittel eine Verbindung der Formel
worin R Wasserstoff bzw. Methyl ist, in einem 1:4-Anteil ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das thermoplastische Polymer ein Polylactid ist, das Lösungsmittel ein Triester von Glycerol ist und das biologisch aktive Mittel ein Arzneimittel für Tiere ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das thermoplastische Polymer Polymilchsäure ist, das Lösungsmittel Glyceroltriacetat ist und das biologisch aktive Mittel ein Akarizid oder Insektizid ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß das Adjuvans Ethanol ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß das biologisch aktive Mittel eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 12 ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß das Adjuvans Ethanol ist.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Bildung eines Implantats für die langsame Freisetzung von Arzneimitteln im Körper eines Menschen oder eines Tiers.
Implantat für die langsame Freisetzung von Arzneimitteln im Körper eines Menschen oder eines Tiers, dadurch gekennzeichnet, daß das Implantat in situ im Körper gebildet wird, indem eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 den Flüssigkeiten dieses Körpers ausgesetzt wird.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Verwendung in einem Verfahren zum Implantieren der Zusammensetzung in den Körper eines Menschen oder eines Tiers, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung in das Körpergewebe injiziert wird und darin beim Kontakt mit den Körperflüssigkeiten ein festes Implantat bildet.