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DE60132777T2 - Benzothiazolderivate zur behandlung von alzheimer und parkinson - Google Patents

Benzothiazolderivate zur behandlung von alzheimer und parkinson Download PDF

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DE60132777T2
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Germany
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methoxy
benzothiazol
benzamide
methyl
alkyl
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DE60132777T
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Alexander Flohr
Aubry Kern San Francisco MILLER
Roger David Norcross
Claus Riemer
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HOFFMANN LA ROCHE
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
HOFFMANN LA ROCHE
F Hoffmann La Roche AG
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Publication date
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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00010001
    worin
    R1 Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Benzyloxy, Cycloalkyloxy, Halogen, Hydroxy oder Trifluormethyloxy ist;
    R2, R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl oder Niederalkyloxy sind;
    R4 Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Halogen, -C(O)OH, -C(O)-Niederalkyl, -C(O)-Halogen-niederalkyl, -CH(OH)-Halogen-niederalkyl, -C(O)O-Niederalkyl, -NHC(O)-Niederalkyl, -(CH2)n-OH ist oder Phenyl ist, das gegebenenfalls an die Benzogruppe über den Linker -(O)m-(CH2)n- angelagert und gegebenenfalls durch N(R5)(R6), Halogen, Alkoxy oder Nitro substituiert ist, oder 2,3-Dihydro-1H-indolyl, Azepan-1-yl, [1,4]Oxazepan-4-yl ist oder ein fünf- oder sechsgliedriger aromatischer oder nicht-aromatischer Heterocyclus ist, der an die Benzogruppe über den Linker -(O)m-(CH2)n oder -N=C(CH3)- angelagert sein kann,
    und gegebenenfalls durch eine oder zwei Gruppe(n) R7, wobei R7 nachstehend definiert wird, substituiert ist;
    R
    (a) Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert durch Niederalkyl, Halogen-niederalkyl, Niederalkoxy, Cyano, Nitro, -C(O)H, -C(O)OH oder durch die folgenden Gruppen
    -(CH2)n-C(O)-N(R5)-(CH2)o-Niederalkoxy,
    -(CH2)nO-Halogen-niederalkyl,
    -(CH2)nO-(CH2)n+1-O-Niederalkyl,
    -S(O)2-N(R5)-(CH2)n-O-Niederalkyl,
    -(CH2)n-OR5,
    -(CH2)nN(R5)-(CH2)o-Niederalkoxy,
    -(CH2)nN[(CH2)o-Niederalkoxy]2,
    -(CH2)nN(R5)(R6),
    -(CH2)nN[S(O)2CH3]2,
    -(CH2)nN[R5][S(O)2CH3],
    -(CH2)nN(R5)-(CH2)oNR5R6,
    -(CH2)nN(R5)-Niederalkenyl,
    -(CH2)nN(R5)-(CH2)o-Cycloalkyl,
    -(CH2)nN(R5)-C(O)O-Niederalkyl,
    -(CH2)n-S-(CH2)n-N(R5)(R6),
    -(CH2)nN(R5)-(CH2)o-S-Niederalkyl,
    -S(O)2-N(R5)(R6),
    -(CH2)nN(R5)-S(O)2CH3,
    -(CH2)nN(R5)-(CH2)o-Phenyl,
    -(CH2)nN(R5)-(CH2)oOH,
    -(CH2)nN(R5)-(CH2)oCH(OH)-CF3,
    -(CH2)nN(R5)-(CH2)o-CF3,
    -(CH2)nN(R5)-(CH2)o-O-CH(OH)-C6H3(OCH3)2,
    -(CH2)nN(R5)-(CH2)o-O-C(O)-C6H3(OCH3)2,
    -N(R5)-C(O)-Morpholin,
    -N(R5)-C(O)-N(R5)-Phenyl, substituiert durch Alkoxy,
    -S(O)2-Morpholin,
    oder Phenyl ist, das gegebenenfalls substituiert ist durch
    einen -(CR5R6)n-Heterocyclus, wobei der Heterocyclus fünf- bis siebengliedrig, aromatisch oder nicht-aromatisch ist, und wobei der Heterocyclus ferner durch Hydroxy, -N(R5)(R6), Niederalkoxy oder Niederalkyl substituiert sein kann, oder durch einen -(CH2)nN(R5)(CH2)o-Heterocyclus, wobei der Heterocyclus fünf- oder sechsgliedrig, aromatisch oder nicht-aromatisch ist, und wobei der Heterocyclus ferner durch Hydroxy, -N(R5)(R6) oder Niederalkyl substituiert sein kann;
    X O oder S ist;
    R5, R6 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl sind,
    R7 Niederalkyl, Niederalkoxy, -C(O)-Niederalkyl, -C(O)O-Benzyl, -C(O)O-Niederalkyl, -(CH2)nNR5R6, Pyridinyl, gegebenenfalls durch Niederalkyl substituiert, ist oder -CH2N(R5)-C(O)O-Niederalkyl, -NH-C(Phenyl)3, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, gegebenenfalls durch Niederalkyl substituiert, ist;
    n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;
    m 0 oder 1 ist;
    o 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;
    und ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Krankheiten, die mit dem Adenosinrezeptor in Verbindung stehen, wobei die Krankheiten Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Neuroprotektion, Schizophrenie, Angst, Schmerz, Atemnot, Depression, Asthma, allergische Reaktionen, Hypoxie, Ischämie, Anfälle, Substanzmißbrauch oder Epilepsie sind.
  • Einige unbedeutende Untergruppen von Verbindungen der vorhandenen Formel I sind bekannte Verbindungen und wurden beispielsweise in EP 427 963 , US 5,099,021 , EP 295 656 oder DE 19 531 49 beschrieben. Diese Verbindungen besitzen mikrobizide Aktivität oder können zum Verringern des Blutzuckerspiegels verwendet werden. Außerdem beschreibt WO 00/18767 2-Piperazinoalkylaminobenzoazol, das Affinität für die Dopamin-Subtypspezifischen Liganden aufweist und daher bei der Behandlung von Krankheiten, die mit diesem Rezeptor in Verbindung stehen, nützlich ist. Die Verbindungen von WO 00/18767 liegen nicht im Umfang der vorliegenden Erfindung.
  • Es wurde überraschend herausgefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I Adenosinrezeptorliganden sind.
  • Adenosin moduliert einen breiten Bereich an physiologischen Funktionen durch Wechselwirkung mit spezifischen Zelloberflächenrezeptoren. Das Potential von Adenosinrezeptoren als Arzneimitteltargets wurde zunächst 1982 untersucht. Adenosin ist sowohl strukturell als auch metabolisch mit den bioaktiven Nukleotiden Adenosintriphosphat (ATP), Adenosindiphosphat (ADP), Adenosinmonophosphat (AMP) und cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP); mit dem biochemischen Methylierungsmittel S-Adenosyl-L-methion (SAM); und strukturell mit den Coenzymen NAD, FAD und Coenzym A; und mit RNA verwandt. Zusammen sind Adenosin und diese verwandten Verbindungen bei der Regulierung von vielen Aspekten des Zellstoffwechsels und bei der Modulierung verschiedener Aktivitäten des zentralen Nervensystems wichtig.
  • Die Adenosinrezeptoren sind als A1-, A2A-, A2B- und A3-Rezeptoren klassifiziert worden, die zu der Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren gehören. Die Aktivierung von Adenosinrezeptoren durch Adenosin initiiert den Signaltransduktionsmechanismus. Diese Mechanismen hängen von dem Rezeptor-assoziierten G-Protein ab. Jeder der Adenosinrezeptorsubtypen ist klassisch durch das Adenylatcyclaseeffektorsystem charakterisiert worden, welches cAMP als zweiten Messenger nutzt. Die A1- und A3-Rezeptoren, die mit Gi-Proteinen gekoppelt sind, inhibieren die Adenylatcyclase, was zur Verringerung der zellulären cAMP-Niveaus führt, während die A2A- und A2B-Rezeptoren an die Gs-Proteine koppeln und die Adenylatcyclase aktivieren, was zur Erhöhung der zellulären cAMP-Niveaus führt. Es ist bekannt, daß das A1-Rezeptorsystem Phospholipase C aktiviert und sowohl die Kalium- als auch die Calciumionenkanäle moduliert. Der A3-Subtyp stimuliert zusätzlich zu seiner Assoziation mit Adenylatcyclase auch die Phospholipase C und aktiviert so die Calciumionenkanäle.
  • Der A1-Rezeptor (326 bis 328 Aminosäuren) wurde aus verschiedenen Spezies (hundartige Raubtiere, Mensch, Ratte, Hund, Huhn, Rind, Meerschweinchen) mit 90- bis 95%iger Sequenzidentität unter den Säugerspezies geklont. Der A2A-Rezeptor (409 bis 412 Aminosäuren) wurde aus hundeartigem Raubtier, Ratte, Mensch, Meerschweinchen und Maus geklont.
  • Der A2B-Rezeptor (332 Aminosäuren) wurde aus Mensch und Maus geklont und zeigt 45%ige Homologie des menschlichen A2B- mit den menschlichen A1- und A2A-Rezeptoren. Der A3-Rezeptor (317 bis 320 Aminosäuren) wurde aus Mensch, Ratte, Hund, Kaninchen und Schaf geklont.
  • Die A1- und A2A-Rezeptorsubtypen sollen komplementäre Rollen bei der Adenosinregulierung der Energiezufuhr spielen. Adenosin, das ein Stoffwechselprodukt von ATP ist, diffundiert aus der Zelle und agiert lokal unter Aktivierung der Adenosinrezeptoren, wodurch der Sauerstoffbedarf (A1) verringert oder die Sauerstoffzufuhr (A2A) erhöht wird, und so das Gleichgewicht von Energiezufuhr: Bedarf innerhalb des Gewebes wiederhergestellt wird. Die Wirkungen der beiden Subtypen sind, die Menge an verfügbarem Sauerstoff für das Gewebe zu erhöhen und die Zellen gegen Schäden zu schützen, die durch ein kurzzeitiges Sauerstoffungleichgewicht verursacht werden. Eine der wichtigen Funktionen von endogenem Adenosin ist die Verhinderung von Schäden während Traumata, wie Hypoxie, Ischämie, Hypotension und Krampfaktivität.
  • Außerdem ist bekannt, daß das Binden des Adenosinrezeptoragonisten an Mastzellen, die den Ratten-A3-Rezeptor exprimieren, zu erhöhten Inositoltriphosphat- und intrazellulären Calciumkonzentrationen führt, welche die Antigen-induzierte Sekretion von Entzündungsmediatoren verstärken. Deshalb spielt der A3-Rezeptor eine Rolle bei der Vermittlung von Asthmaanfällen und anderen allergischen Reaktionen.
  • Adenosin ist ebenso ein Neuromodulator, der globale Wichtigkeit bei der Modulation von molekularen Mechanismen besitzt, die vielen Aspekten von physiologischer Gehirnfunktion durch Vermitteln zentraler Inhibitorwirkungen unterliegen. Einer Erhöhung der Neurotransmitterfreisetzung folgen Traumata, wie Hypoxie, Ischämie und Anfälle. Diese Neurotransmitter sind schließlich für die Nervendegeneration und den Nerventod verantwortlich, was Hirnschädigung oder Tod des Individuums verursacht. Die Adenosin-A1-Agonisten, die die zentralen Inhibitorwirkungen von Adenosin imitieren, können deshalb als Neuroprotektiva nützlich sein. Adenosin ist als ein endogenes Antikrampfmittel vorgeschlagen worden, welches die Glutamatfreisetzung aus Exzitorneuronen inhibiert und Neuronenentzündung inhibiert. Adenosinagonisten können deshalb als Antiepileptika verwendet werden. Adenosinantagonisten stimulieren die Aktivität des ZNS und sind nachweislich als Wahrnehmungsverstärker wirksam. Selektive A2A-Antagonisten weisen therapeutische Wirksamkeit bei der Behandlung verschiedener Formen von Demenz, beispielsweise Alzheimer-Krankheit, auf und sind als Neuroprotektiva nützlich. Adenosin-A2A-Rezeptorantagonisten inhibieren die Freisetzung von Dopamin aus zentralen synaptischen Enden und stimulieren die lokomotorische Aktivität und verbessern folglich die Parkinsonsymptome. Die zentralen Aktivitäten von Adenosin sind ebenso in den molekularen Mechanismus verwickelt, dem Sedierung, Hypnose, Schizophrenie, Angst, Schmerz, Atmung, Depression und Drogenabhängigkeit zugrunde liegen. Arzneimittel, die an Adenosinrezeptoren agieren, weisen deshalb therapeutische Wirkung als Sedativa, Muskelrelaxanzien, Antipsychotika, Anxiolytika, Analgetika, Atmungsanregungsmittel und Antidepressiva auf, und sie können zur Behandlung von ADHD (Aufmerksamkeits- und Hyperaktivitätsstörung) verwendet werden.
  • Eine wichtige Rolle für Adenosin im Herz-Kreislauf-System ist als ein Kardioprotektivum. Die Niveaus an endogenem Adenosin erhöhen sich als Antwort auf Ischämie und Hypoxie, und schützen Herzgewebe während und nach dem Trauma (Präkonditionierung). Adenosinagonisten weisen daher Potential als Kardioprotektiva auf.
  • Adenosin moduliert viele Aspekte der Nierenfunktion, einschließlich Reninfreisetzung, glomeruläre Filtrationsrate und Nierendurchblutung. Die Verbindungen, die die Nierenwirkungen von Adenosin antagonisieren, weisen Potential als Nierenschutzmittel auf. Außerdem können Adenosin-A3- und/oder -A2B-Antagonisten bei der Behandlung von Asthma und anderen allergischen Reaktionen und/oder bei der Behandlung von Diabetes mellitus und Fettleibigkeit nützlich sein.
  • Zahlreiche Dokumente beschreiben das derzeitige Wissen über Adenosinrezeptoren, beispielsweise die folgenden Veröffentlichungen:
    Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 619–641,
    Bioorganic & Medicinal Chemistry, 6, (1998), 707–719,
    J. Med. Chem., (1998), 41, 2835–2845,
    J. Med. Chem., (1998), 41, 3186–3201,
    J. Med. Chem., (1998), 41, 2126–2133,
    J. Med. Chem., (1999), 42, 706–721,
    J. Med. Chem., (1996), 39, 1164–1171,
    Arch. Pharm. Med. Chem., 332, 39–41, (1999).
  • Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind die Verwendung der Verbindungen der Formel I und ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Krankheiten, die mit dem Adenosin-A2-Rezeptor in Verbindung stehen, neue Verbindungen der Formel I-A an sich, deren Herstellung, Medikamente, die auf der Verbindung gemäß der Erfindung basieren, und deren Herstellung sowie die Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Bekämpfung oder Vorbeugung von Krankheiten, die auf der Modulation des Adenosinsystems basieren, wie der Alzheimer-Krankheit, der Parkinson-Krankheit, Neuroprotektion, Schizophrenie, Angst, Schmerz, Atemnot, Depression, Asthma, allergischen Reaktionen, Hypoxie, Ischämie, Krampfanfall und Substanzmißbrauch. Ferner können Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Sedativa, Muskelrelaxanzien, Antipsychotika, Antiepileptika, Antikrampfmittel und Kardioprotektiva nützlich sein. Die am stärksten bevorzugten Indikationen gemäß der vorliegenden Erfindung sind die, die auf der A2A-Rezeptor-antagonistischen Aktivität basieren und Erkrankungen des zentralen Nervensystems umfassen, zum Beispiel die Behandlung oder Vorbeugung von bestimmten depressiven Erkrankungen, Neuroprotektion und Parkinson-Krankheit sowie ADHD und Diabetes mellitus.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich ebenso auf neue Verbindungen der allgemeinen Formel
    Figure 00070001
    worin
    R1 Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Benzyloxy, Cycloalkyloxy, Halogen, Hydroxy oder Trifluormethyloxy ist;
    R3 Wasserstoff, Halogen, Niederalkyl oder Niederalkyloxy ist;
    R4 Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl, Halogen, -C(O)-Niederalkyl, -C(O)-Halogen-niederalkyl, -CH(OH)-Halogen-niederalkyl, -C(O)O-Niederalkyl, -HC(O)- Niederalkyl, -(CH2)n-OH ist oder Phenyl ist, das gegebenenfalls an die Benzogruppe über den Linker -(O)m-(CH2)n- angelagert ist und gegebenenfalls durch N(R5)(R6), Halogen oder Nitro substituiert ist, oder 2,3-Dihydro-1H-indolyl, Azepan-1-yl, [1,4]Oxazepan-4-yl ist oder
    ein fünf- oder sechsgliedriger aromatischer oder nicht-aromatischer Heterocyclus ist, der an die Benzogruppe über den Linker -(O)m-(CH2)n oder -N=C(CH3)- angelagert sein kann und gegebenenfalls durch eine oder zwei Gruppe(n) R7, worin R7 nachstehend definiert wird, substituiert ist; mit der Maßgabe, daß R1, R3 und R4 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind,
    R'
    (a) Phenyl ist, substituiert durch Halogen-niederalkyl, -C(O)H oder durch die folgenden Gruppen
    -(CH2)n-C(O)-N(R5)-(CH2)n-Niederalkoxy,
    -(CH2)nO-Halogen-niederalkyl,
    -(CH2)nO-(CH2)n+1O-Niederalkyl,
    -S(O)2-N(R5)-(CH2)nO-Niederalkyl,
    -(CH2)nOR5, mit Ausnahme von OCH3 und OH,
    -(CH2)nN(R5)-(CH2)o- Niederalkoxy,
    -(CH2)nN[(CH2)o-Niederalkoxy]2,
    -(CH2)nN[S(O)2CH3]2,
    -(CH2)nN[R5][S(O)2CH3],
    -(CH2)nN(R5)-Niederalkenyl,
    -(CH2)nN(R5)-(CH2)o-Cycloalkyl,
    -(CH2)nN(R5)-C(O)O-Niederalkyl,
    -(CH2)nN(R5)-(CH2)o-S-Niederalkyl,
    -(CH2)nN(R5)-S(O)2CH3,
    -(CH2)nN(R5)-(CH2)o-Phenyl,
    -(CH2)nN(R5)-(CH2)oOH,
    -(CH2)nN(R5)-(CH2)oCH(OH)-CF3,
    -(CH2)nN(R5)-(CH2)o-CF3,
    -(CH2)nN(R5)-(CH2)o-O-CH(OH)-C6H3(OCH3)2,
    -(CH2)nN(R5)-(CH2)o-O-C(O)-C6H3(OCH3)2,
    -N(R5)-C(O)-Morpholin,
    -N(R5)-C(O)-N(R5)-Phenyl, substituiert durch C1-6-Alkoxy,
    -S(O)2-Morpholin,
    oder Phenyl ist, das substituiert ist durch einen -(CR5R6)n-Heterocyclus, wobei der Heterocyclus fünf- bis siebengliedrig, aromatisch oder nicht-aromatisch ist und wobei der Heterocyclus ferner durch Hydroxy, -N(R5)(R6) oder Niederalkyl substituiert sein kann;
    X O oder S ist,
    R5, R6 unabhängig voneinander Wasserstoff oder Niederalkyl sind,
    R7 Niederalkyl, Niederalkoxy, -C(O)-Niederalkyl, -C(O)O-Benzyl, -C(O)O-Niederalkyl, -(CH2)nNR5R6, Pyridinyl, gegebenenfalls substituiert durch Niederalkyl, ist oder -CH2N(R5)-C(O)O-Niederalkyl, -NH-C(Phenyl)3, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl, gegebenenfalls substituiert durch Niederalkyl, ist;
    n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;
    m 0 oder 1 ist;
    o 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;
    und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet der Ausdruck „Niederalkyl” eine gesättigte gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, i-Butyl, 2-Butyl, t-Butyl und dergleichen. Bevorzugte Niederalkylgruppen sind Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
  • Wie hierin verwendet, bezeichnet der Ausdruck „Niederalkenyl" eine ungesättigte gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe, enthaltend 2 bis 6 Kohlenstoffatome, beispielsweise Ethylen, Propylen, Isopropylen, n-Butylen, i-Butylen, 2-Butylen, t-Butylen und dergleichen. Bevorzugte Niederalkylgruppen sind Gruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.
  • Der Ausdruck „Cycloalkyl" bezeichnet eine gesättigte carbocyclische Gruppe, die 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthält.
  • Der Ausdruck „Halogen" bezeichnet Chlor, Iod, Fluor und Brom.
  • Der Ausdruck „Niederalkoxy" bezeichnet eine Gruppe, wobei die Alkylreste wie oben definiert sind, und die über ein Sauerstoffatom angelagert ist.
  • Der Ausdruck „fünf- oder sechsgliedriger, aromatischer oder nicht-aromatischer Heterocyclus" bezeichnet die folgende Gruppe: aromatische heterocyclische Gruppen sind beispielsweise Pyrrol-1-yl, Tetrazolyl, Imidazol-1- oder -2-yl, Pyrazol-1-yl, Pyridin-1-, -2-, -3- oder -4-yl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Thienyl oder Furyl; nicht-aromatische heterocyclische Gruppen sind beispielsweise Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Thiomorpholin-1,1-dioxo oder Thiomorpholin-1-oxo.
  • Der Ausdruck „pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze" umfassen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methan-sulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die, wobei R1 Methoxy ist, X Sauerstoff ist und R2/R3 Wasserstoff sind.
  • Beispielsweise sind Verbindungen der Formel I für die obengenannte Verwendung bevorzugt, wobei R ein unsubstituierter oder substituierter fünf- oder sechsgliedriger aromatischer Heterocyclus ist, beispielsweise die folgenden Verbindungen:
    N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-2-methyl-isonicotinamid,
    5-Methyl-thiophen-2-carbonsäure(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-amid,
    5-Methyl-furan-2-carbonsäure(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-amid,
    N-(4-Methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-isonicotinamid,
    5-Methyl-thiophen-2-carbonsäure(4-methoxy-7-pyridin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-amid,
    5-Methyl-thiophen-2-carbonsäure(4-methoxy-7-pyridin-3-yl-benzothiazol-2-yl)-amid,
    5-Methyl-thiophen-2-carbonsäure[4-methoxy-7-(2-methyl-pyridin-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-amid,
    5-Methyl-thiophen-2-carbonsäure[7-(3-amino-phenyl)-4-methoxy-benzothiazol-2-yl]-amid,
    N-(4-Methoxy-7-thiophen-2-yl-benzothiazol-2-yl)-2-methyl-isonicotinamid,
    N-[4-Methoxy-7-(2-pyridin-2-yl-thiazol-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-2-methyl-isonicotinamid,
    N-[4-Methoxy-7-(2-pyrrolidin-1-yl-thiazol-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-2-methyl-isonicotinamid,
    N-{4-Methoxy-7-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-thiazol-4-yl]-benzothiazol-2-yl}-2-methyl-isonicotinamid und
    N-[4-Methoxy-7-(5-methyl-thiophen-2-yl)-benzothiazol-2-yl]-2-methyl-isonicotinamid.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I für die obengenannte Verwendung sind Verbindungen, wobei R ein unsubstituierter oder substituierter fünf- oder sechsgliedriger nichtaromatischer Heterocyclus ist, beispielsweise die folgenden Verbindungen:
    Morpholin-4-carbonsäure(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-amid,
    Thiomorpholin-4-carbonsäure(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-amid,
    1-Oxo-1λ4-thiomorpholin-4-carbonsäure(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-amid,
    Morpholin-4-carbonsäure{4-methoxy-7-[2-(6-methyl-pyridin-3-yl)-thiazol-4-yl]-benzothiazol-2-yl}-amid,
    Morpholin-4-carbonsäure[4-methoxy-7-(2-pyridin-2-yl-thiazol-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-amid,
    Morpholin-4-carbonsäure{4-methoxy-7-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-thiazol-4-yl]-benzothiazol-2-yl}-amid,
    Morpholin-4-carbonsäure[4-methoxy-7-(2-piperidin-1-yl-thiazol-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-amid,
    Morpholin-4-carbonsäure[4-methoxy-7-(5-methyl-thiophen-2-yl)-benzothiazol-2-yl]-amid,
    4-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-ylcarbamoyl)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester,
    1-Acetyl-piperidin-4-carbonsäure(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-amid,
    4-Oxo-piperidin-1-carbonsäure(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-amid und
    1-Oxo-1λ4-thiomorpholin-4-carbonsäure(4-methoxy-7-piperidin-1-yl-benzothiazol-2-yl)-amid.
  • Bevorzugt sind ferner Verbindungen, wobei R Methoxy ist, beispielsweise die folgenden Verbindungen:
    rac-[7-(2-Brom-1-hydroxy-ethyl)-4-methoxy-benzothiazol-2-yl]-carbamidsäuremethylester,
    {4-Methoxy-7-[2-(6-methyl-pyridin-3-yl)-thiazol-4-yl]-benzothiazol-2-yl}-carbamidsäure-methylester,
    [4-Methoxy-7-(2-pyridin-2-yl-thiazol-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-carbamidsäuremethylester,
    [4-Methoxy-7-(2-piperidin-1-yl-thiazol-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-carbamidsäuremethylester und
    {4-Methoxy-7-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-thiazol-4-yl]-benzothiazol-2-yl}-carbamidsäure-methylester.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I für die obengenannte Verwendung sind die, wobei R Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, CF3, -CH2OH, -CH2NHCH2CH2OCH3, -CH2NHCH2CH2OH, -CH2NHCH2-Pyridinyl, -CH2NH2, -CH2NHCH2CH2SCH3, -CH2N(CH3)CH2CH2SCH3, -CH2N(CH3)CH2CH2OCH3, -CH2N(CH2CH3)CH2CH2OCH3, -CH2NHCH3, -CH2SCH2CH2N(CH3)2, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH2OCH3 oder -CH2N(CH3)C(O)OCH3, beispielsweise die folgenden Verbindungen:
    4-Hydroxymethyl-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamid,
    4-Fluor-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamid,
    2-(4-Fluor-benzoylamino)-4-methoxy-benzothiazol-7-carbonsäuremethylester,
    4-[(2-Methoxy-ethylamino)-methyl]-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamid,
    4-[(2-Hydroxy-ethylamino)-methyl]-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamid,
    N-(4-Methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-4-{[(pyridin-4-yl-methyl)-amino]-methyl}-benzamid,
    N-(4-Methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-4-{[(pyridin-3-yl-methyl)-amino]-methyl}-benzamid,
    4-Aminomethyl-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamid,
    N-(4-Methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-4-[(2-methylsulfanyl-ethylamino)-methyl]-benzamid,
    4-{[(2-Methoxy-ethyl)-methyl-amino]-methyl}-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid,
    N-[7-(2-Amino-thiazol-4-yl)-4-methoxy-benzothiazol-2-yl]-4-fluor-benzamid,
    4-Fluor-N-{4-methoxy-7-[2-(6-methyl-pyridin-3-yl)-thiazol-4-yl]-benzothiazol-2-yl}-benzamid,
    4-Fluor-N-(4-methoxy-7-thiophen-2-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid, 4-Fluor-N-{4-methoxy-7-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-thiazol-4-yl]-benzothiazol-2-yl}-benzamid,
    4-{[(2-Methoxy-ethyl)-methyl-amino]-methyl}-N-{4-methoxy-7-[2-(6-methyl-pyridin-3-yl)-thiazol-4-yl]-benzothiazol-2-yl}-benzamid,
    4-{[(2-Methoxy-ethyl)-methyl-amino]-methyl}-N-(4-methoxy-7-thiophen-2-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid,
    4-{[(2-Methoxy-ethyl)-methyl-amino]-methyl}-N-[4-methoxy-7-(2-pyridin-2-yl-thiazol-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-benzamid,
    N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-4-trifluormethyl-benzamid,
    4-Fluor-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid,
    N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid,
    4-Chlor-3-{[ethyl-(2-methoxy-ethyl)-amino]-methyl}-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid,
    N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-3-methylaminomethyl-benzamid,
    4-Chlor-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-3-methylaminomethyl-benzamid,
    4-Chlor-3-{[(2-methoxy-ethyl)-methyl-amino]-methyl}-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid,
    4-Chlor-3-[(2-methoxy-ethylamino)-methyl]-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid,
    3-[(2-Methoxy-ethylamino)-methyl]-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid,
    3-{[(2-Methoxy-ethyl)-methyl-amino]-methyl}-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid,
    4-[(2-Ethoxy-ethylamino)-methyl]-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid,
    N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-4-methylaminomethyl-benzamid,
    4-(2-Dimethylamino-ethylsulfanylmethyl)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid,
    4-{[(2-Ethoxy-ethyl)-ethyl-amino]-methyl}-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid,
    4-{[(2-Ethoxy-ethyl)-methyl-amino]-methyl}-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid,
    4-(2-Methoxy-ethoxymethyl)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid,
    4-Methoxymethyl-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid,
    N-(4-Methoxy-7-thiomorpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid und
    [4-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl-carbamoyl)-benzyl]-methyl-carbamid-säuremethylester.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel I für die obengenannte Verwendung sind die, wobei R Phenyl ist, substituiert durch einen gegebenenfalls substituierten -(CH2)nHeterocyclus, wobei der Heterocyclus fünf- bis siebengliedrig, aromatisch oder nicht-aromatisch ist, beispielsweise die folgenden Verbindungen:
    4-Imidazol-1-yl-methyl-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamid,
    4-(4-Hydroxy-piperidin-1-yl-methyl)-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamid,
    4-[1,4]Diazepan-1-yl-methyl-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamid,
    4-(3(S)-Dimethylamino-pyrrolidin-1-yl-methyl)-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamid,
    N-{4-Methoxy-7-[2-(6-methyl-pyridin-3-yl)-thiazol-4-yl]-benzothiazol-2-yl}-4-pyrrolidin-1-yl-methyl-benzamid,
    N-(4-Methoxy-7-thiophen-2-yl-benzothiazol-2-yl)-4-pyrrolidin-1-yl-methyl-benzamid,
    N-[4-Methoxy-7-(2-pyridin-2-yl-thiazol-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-4-pyrrolidin-1-yl-methylbenzamid,
    4-Chlor-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-3-pyrrolidin-1-yl-methylbenzamid,
    N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-3-pyrrolidin-1-yl-methyl-benzamid,
    N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-4-(2-methyl-imidazol-1-yl-methyl)-benzamid und
    N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-4-(4-methyl-piperazin-1-yl-methyl)-benzamid.
  • Besonders bevorzugt sind Verbindungen, wobei R4 ein gegebenenfalls substituierter, fünf- bis siebengliedriger, aromatischer oder nicht-aromatischer Heterocyclus ist, der beispielsweise Morpholin oder Piperazin ist.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel IA sind die, wobei R1 Methoxy ist, X Sauerstoff ist und R3 Wasserstoff ist.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel IA sind die, wobei R' Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert durch -CH2OH, -CH2NHCH2CH2OCH3, -CH2NHCH2CH2OH, -CH2NHCH2-Pyridinyl, -CH2NH2, -CH2NHCH2CH2SCH3, -CH2N(CH3)CH2CH2SCH3, -CH2N(CH3)CH2CH2OCH3, -CH2N(CH2CH3)CH2CH2OCH3, -CH2NHCH3, -CH2SCH2CH2N(CH3)2, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH2OCH3 oder -CH2N(CH3)C(O)OCH3, beispielsweise die folgenden Verbindungen:
    4-Hydroxymethyl-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamid,
    4-[(2-Methoxy-ethylamino)-methyl]-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamid,
    4-[(2-Hydroxy-ethylamino)-methyl]-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamid,
    N-(4-Methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-4-{[(pyridin-4-ylmethyl)-amino]-methyl}-benzamid,
    N-(4-Methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-4-{[(pyridin-3-ylmethyl)-amino]-methyl}-benzamid,
    4-Aminomethyl-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamid,
    N-(4-Methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-4-[(2-methylsulfanyl-ethylamino)-methyl]-benzamid,
    4-{[(2-Methoxy-ethyl)-methyl-amino]-methyl}-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid,
    N-[7-(2-Amino-thiazol-4-yl)-4-methoxy-benzothiazol-2-yl]-4-fluor-benzamid,
    4-Fluor-N-{4-methoxy-7-[2-(6-methyl-pyridin-3-yl)-thiazol-4-yl]-benzothiazol-2-yl}-benzamid,
    4-{[(2-Methoxy-ethyl)-methyl-amino]-methyl}-N-{4-methoxy-7-[2-(6-methyl-pyridin-3-yl)-thiazol-4-yl]-benzothiazol-2-yl}-benzamid,
    4-{[(2-Methoxy-ethyl)-methyl-amino]-methyl}-N-(4-methoxy-7-thiophen-2-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid,
    4-{[(2-Methoxy-ethyl)-methyl-amino]-methyl}-N-[4-methoxy-7-(2-pyridin-2-yl-thiazol-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-benzamid,
    N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-4-trifluormethyl-benzamid,
    N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid,
    4-Chlor-3-{[ethyl-(2-methoxy-ethyl)-amino]-methyl}-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid,
    N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-3-methylaminomethyl-benzamid,
    4-Chlor-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-3-methylaminomethyl-benzamid,
    4-Chlor-3-{[(2-methoxy-ethyl)-methyl-amino]-methyl}-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid,
    4-Chlor-3-[(2-methoxy-ethylamino)-methyl]-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid,
    3-[(2-Methoxy-ethylamino)-methyl]-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid,
    3-{[(2-Methoxy-ethyl)-methyl-amino]-methyl}-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid,
    4-[(2-Ethoxy-ethylamino)-methyl]-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid,
    N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-4-methylaminomethyl-benzamid,
    4-(2-Dimethylamino-ethylsulfanylmethyl)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid,
    4-{[(2-Ethoxy-ethyl)-ethyl-amino]-methyl}-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid,
    4-{[(2-Ethoxy-ethyl)-methyl-amino]-methyl}-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid,
    4-(2-Methoxy-ethoxymethyl)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid,
    4-Methoxymethyl-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid,
    N-(4-Methoxy-7-thiomorpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid und
    [4-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-ylcarbamoyl)-benzyl]-methyl-carbamid-säuremethylester.
  • Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel IA sind die, wobei R' Phenyl ist, substituiert durch einen gegebenenfalls substituierten -(CR5R6)n-Heterocyclus, wobei der Heterocyclus fünf- bis siebengliedrig, aromatisch oder nicht-aromatisch ist, beispielsweise die folgenden Verbindungen:
    4-Imidazol-1-ylmethyl-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamid,
    4-(4-Hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamid,
    4-[1,4]-Diazepan-1-yl-methyl-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamid,
    4-(3(S)-Dimethylamino-pyrrolidin-1-yl-methyl)-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamid,
    N-{4-Methoxy-7-[2-(6-methyl-pyridin-3-yl)-thiazol-4-yl]-benzothiazol-2-yl}-4-pyrrolidin-1-yl-methyl-benzamid,
    N-(4-Methoxy-7-thiophen-2-yl-benzothiazol-2-yl)-4-pyrrolidin-1-yl-methyl-benzamid,
    N-[4-Methoxy-7-(2-pyridin-2-yl-thiazol-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-4-pyrrolidin-1-yl-methyl-benzamid,
    4-Chlor-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-3-pyrrolidin-1-yl-methylbenzamid,
    N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-3-pyrrolidin-1-yl-methylbenzamid,
    N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-4-(2-methyl-imidazol-1-yl-methyl)benzamid und
    N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-4-(4-methyl-piperazin-1-yl-methyl)-benzamid.
  • Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel IA, wobei R4 ein gegebenenfalls substituierter fünf- bis siebengliedriger aromatischer oder nicht-aromatischer Heterocyclus ist, der beispielsweise Morpholin oder Piperazin ist.
  • Die vorliegenden Verbindungen der Formeln I und I-A und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze können durch in der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch die nachstehend beschriebenen Verfahren, wobei das Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00180001
    mit einer Verbindung der Formel
    Figure 00180002
    zu einer Verbindung der Formel I-A, worin R1 bis R4, R' und X die oben gegebenen Bedeutungen haben, und
    wenn gewünscht, das Umwandeln der erhaltenen Verbindungen in pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze umfaßt.
  • Alle oben beschriebenen Reaktionsschritte werden in konventioneller Weise durchgeführt und werden in den Arbeitsbeispielen ausführlicher beschrieben.
  • Diese Reaktion beschreibt das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, wobei eine Verbindung der Formel 11 mit einer Verbindung der Formel IV umgesetzt wird. Die Reaktion wird für etwa 10 Minuten in konventioneller Weise durchgeführt. Die erhaltene Verbindung wird dann durch Flashchromatographie isoliert.
  • Die Salzbildung wird bei Raumtemperaturen gemäß an sich und dem Fachmann bekannten Verfahren durchgeführt. Nicht nur Salze mit anorganischen Säuren, sondern ebenso Salze mit organischen Säuren kommen in Betracht. Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Nitrate, Zitrat, Acetate, Maleate, Succinate, Methan-sulfonate, p-Toluolsulfonate und dergleichen sind Beispiele von solchen Salzen.
  • In den Beispielen 1 bis 178 und in den folgenden Schemen 1 und 2 wird die Herstellung von Verbindungen der Formel I ausführlicher beschrieben.
  • Die Ausgangsmaterialien sind bekannte Verbindungen oder können gemäß in der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden. Schema 1
    Figure 00190001
    worin die Zahlen 1 bis 5 die folgende Bedeutung aufweisen:
    • 1 MeO(CO)Cl, Base
    • 2 ICl
    • 3 R4-B(OR5)2 oder R4-Sn(CH3)3, Pd-Katalysator
    • 4 KOH
    • 5 RC(X)Cl, Base
  • Die Definition der Substituenten ist oben beschrieben. Schema 2
    Figure 00200001
    worin die Zahlen 1 bis 6 die folgende Bedeutung aufweisen
    • 1 R4-B(OR5)2 oder R4-Sn(CH3)3, Pd-Katalysator
    • 2 H2, Pd-C
    • 3 Ph(CO)NCS
    • 4 NaOMe
    • 5 Br2
    • 6 RC(X)Cl, Base
    und die Definition der Substituenten R1 bis R4, R5, X und R oben angegeben ist.
  • Die in den Schemen 1 und 2 beschriebenen Reaktionen werden in konventioneller Weise durchgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel I und I-A und ihre pharmazeutisch verwendbaren Additionssalze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Speziell wurde herausgefunden, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung Adenosinrezeptorliganden sind und eine hohe Affinität für den Adenosin-A2A-Rezeptor besitzen.
  • Die Verbindungen wurden gemäß dem nachstehend angegebenen Test untersucht.
  • Menschlicher Adenosin-A2A-Rezeptor
  • Der menschliche Adenosin-A2A-Rezeptor wurde in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) unter Verwendung des Semliki-Forest-Virus-Expressionssystems rekombinant exprimiert. Die Zellen wurden geerntet, zweimal durch Zentrifugation gewaschen, homogeni siert und erneut durch Zentrifugation gewaschen. Das fertig gewaschene Membranpellet wurde in einem Tris-Puffer (50 mM), enthaltend 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaCl2 und 10 mM MgCl2 (pH 7,4) (Puffer A), suspendiert. Der [3H]-SCH58261-Bindungsassay (Dionisotti et al., 1997, Br. J. Pharmacol. 121, 353; 1 nM) wurde in 96-Lochplatten in Gegenwart von ungefähr 2,5 μg Membranprotein, 0,5 mg Ysi-poly-1-lysin-SPA-Kugeln und 0,1 E Adenosindeaminase in einem Endvolumen von 200 μl Puffer durchgeführt. Die nicht-spezifische Bindung wurde unter Verwendung von Xanthinaminkongener (XAC; 2 μM) definiert. Die Verbindungen wurden bei 10 Konzentrationen von 10 μM bis 0,3 nM getestet. Alle Assays wurden in zweifacher Ausfertigung durchgeführt und mindestens zweimal wiederholt. Die Assayplatten wurden für 1 Stunde bei Raumtemperatur vor der Zentrifugation inkubiert, und dann wurde der gebundene Ligand unter Verwendung eines Packard-Topcount-Szintillationszählers bestimmt. Die IC50-Werte wurden unter Verwendung eines nicht-linearen Kurvenanpassungsprogramms berechnet und die Ki-Werte unter Verwendung der Cheng-Prussoff-Gleichung berechnet.
  • Gemäß der Erfindung wurde gezeigt, daß Verbindungen der Formel I eine hohe Affinität für den A2A-Rezeptor aufweisen. Die am stärksten bevorzugten Verbindungen zeigen eine Affinität für die hA2A-Bindung in dem Umfang eines pKi-Wertes zwischen 8,5 und 9,3.
  • Beispiele von solchen Verbindungen sind die folgenden:
    Beispiel Nr. pKi-Wert
    5 9,3
    11 8,9
    39 8,8
    40 8,9
    44 8,8
    48 9,3
    55 8,8
    56 8,9
    69 9,0
    73 9,0
    90 8,7
    107 8,7
    109 8,5
    125 8,6
    129 8,7
    130 8,7
    131 8,5
    132 8,8
    133 8,7
    135 8,6
    136 9,0
    139 8,8
    140 8,5
    142 8,9
    143 8,6
    145 8,8
    151 8,7
    154 8,5
    157 8,5
    161 9,1
    169 8,5
    167 8,5
    168 8,6
    170 8,6
    172 9,2
  • Die Verbindung der Formel I und die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen der Formel I können als Medikamente, beispielsweise in Form von pharmazeutischen Präparaten, verwendet werden. Die pharmazeutischen Präparate können oral, beispielsweise in Form von Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees, harten und weichen Gelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, verabreicht werden. Die Verabreichung kann je doch auch rektal, beispielsweise in Form von Zäpfchen, parenteral, beispielsweise in Form von Injektionslösungen, erfolgen.
  • Die Verbindungen der Formel I können mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Trägern zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden. Lactose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäuren oder ihre Salze und dergleichen können beispielsweise als Träger für Tabletten, Tabletten in Hüllenform, Dragees und harte Gelatinekapseln verwendet werden. Geeignete Träger für weiche Gelatinekapseln sind beispielsweise Pflanzenöle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole und dergleichen. In Abhängigkeit der Art des Wirkstoffes sind jedoch in dem Fall von weichen Gelatinekapseln normalerweise keine Träger erforderlich. Geeignete Träger für die Herstellung von Lösungen und Sirups sind beispielsweise Wasser, Polyole, Glycerol, Pflanzenöl und dergleichen. Geeignete Träger für Zäpfchen sind beispielsweise natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbfeste oder flüssige Polyole und dergleichen.
  • Die pharmazeutischen Präparate können außerdem Konservierungsmittel, Löslichmacher, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Süßungsmittel, Farbstoffe, Aromastoffe, Salze zum Verändern des osmotischen Drucks, Puffer, Maskierungsmittel oder Antioxidationsmittel enthalten. Sie können ebenso noch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
  • Medikamente, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz hiervon und einen therapeutisch inerten Träger enthalten, sind ebenso ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, wie es das Verfahren für ihre Herstellung ist, welches das Bringen von einer oder mehreren Verbindungen der Formel I und/oder pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzen und, wenn gewünscht, einer oder mehreren anderen therapeutisch wertvollen Substanzen in eine galenische Verabreichungsform zusammen mit einem oder mehreren therapeutisch inerten Trägern umfaßt.
  • Gemäß der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze zur Behandlung oder Vorbeugung von Krankheiten, die auf der Adenosinrezeptor-antagonistischen Aktivität basieren, wie der Alzheimer-Krankheit, der Parkinson-Krankheit, Neuroprotektion, Schizophrenie, Angst, Schmerz, Atemnot, Depression, Asthma, aller gischen Reaktionen, Hypoxie, Ischämie, Anfällen und Drogenmißbrauch, nützlich. Außerdem können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Sedativa, Muskelrelaxanzien, Antipsychotika, Antiepileptika, Antikrampfmittel und Kardioprotektiva und zur Herstellung entsprechender Medikamente verwendet werden.
  • Die am stärksten bevorzugten Indikationen gemäß der vorliegenden Erfindung sind die, die Krankheiten des zentralen Nervensystems umfassen, beispielsweise die Behandlung oder Vorbeugung von bestimmten depressiven Störungen, Neuroprotektion und Parkinson-Krankheit.
  • Die Dosis kann innerhalb breiter Grenzen variieren und muß natürlich auf die jeweiligen Erfordernisse in jedem speziellen Fall eingestellt werden. Bei der oralen Verabreichung kann die Dosis für Erwachsene von etwa 0,01 mg bis etwa 1000 mg pro Tag einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder der entsprechenden Menge eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon variieren. Die tägliche Dosis kann als Einzeldosis oder in geteilten Dosen verabreicht werden, und außerdem kann die obere Grenze auch überschritten werden, wenn dies angebracht scheint.
  • Beispiel 1
  • N-(4-Methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamid
  • Zu einer Lösung aus 2-Amino-4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol (100 mg, 0,4 mmol) in Pyridin (2 ml) wurde Benzoylchlorid (55 mg, 0,4 mmol) zugegeben und das Gemisch über Nacht bei 20°C gerührt. Zu diesem Gemisch wurden 2N HCl auf pH 1 (20 ml) zugegeben, dann wurde das Gemisch zweimal mit EtOAc (20 ml) extrahiert, mit gesättigter NaHCO3-Lösung gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel eingedampft. Das Rohprodukt wurde dann über SiO2 (Merck 230–400 Mesh) unter Elution mit CH2Cl2/MeOH (98:2) chromatographiert, die Produktfraktionen wurden zusammengefaßt und das Lösungsmittel eingedampft, wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde (97 mg, 69% Ausbeute), MS: m/e = 360 (M+).
  • Dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 folgend, wurden die Verbindungen der Beispiele 2 bis 25 hergestellt.
  • Beispiel 2
  • N-(4,6-Difluor-benzothiazol-2-yl)-benzamid
  • Unter Verwendung von 2-Amino-4,6-difluor-benzothiazol und Benzoylchlorid wurde die Titelverbindung als ein beigefarbener Feststoff hergestellt (82% Ausbeute), MS: m/e = 290 (M+)
  • Beispiel 3
  • 4-Cyano-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamid
  • Unter Verwendung von 4-Cyano-benzoylchlorid wurde die Titelverbindung als ein gelber Feststoff hergestellt (84% Ausbeute), MS: m/e = 385,1 (M+).
  • Beispiel 4
  • N-(4-Methoxy-benzothiazol-2-yl)-benzamid
  • Unter Verwendung von 2-Amino-4-methoxy-benzothiazol und Benzoylchlorid in Pyridin wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten (72% Ausbeute), MS: m/e = 284,1 (M+).
  • Beispiel 5
  • 4-Hydroxymethyl-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamid
  • Zu einer Lösung aus 4-Formyl-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamid (194 mg, 0,5 mmol) in THF (40 ml) wurde Natriumborhydrid (19 mg, 0,5 mmol) zugegeben und das Gemisch für 2 h bei RT gerührt. Wasser wurde zugegeben (30 ml), gefolgt von 1N HCl (4 ml), und das Gemisch gerührt. Die wässerige Phase wurde dann zweimal mit EtOAc (30 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden dann mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Der rohe Rest wurde in Ether suspendiert und für 10 min mit Ultraschall behandelt, der feste Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen, dann unter Vakuum getrocknet (0,05 mmHg, 50°C), wodurch die Titelverbindung als hellgelber Feststoff (150 mg, 77% Ausbeute) erhalten wurde, MS: m/e = 390,0 (M+).
  • Beispiel 6
  • 4-Formyl-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamid
  • Unter Verwendung von 4-Formyl Benzoesäure wurde die Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten (73% Ausbeute), MS: m/e = 388,1 (M+H+).
  • Beispiel 7
  • 2-Methoxy-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamid
  • Zu einer Lösung aus 2-Amino-4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol (200 mg, 0,67 mmol) in THF (10 ml) wurden DMAP (10 mg, 0,08 mmol), Triethylamin (163 μl, 1,17 mmol) und 2-Methoxybenzoylchlorid (136 μl, 1 mmol) in THF (2 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde dann unter Rückfluß für 2 h erhitzt, nach dem Abkühlen wurde es zwischen 1:1 AcOEt/THF (70 ml) und 5%iger NaHCO3-Lösung (40 ml) geteilt. Die organische Phase wurde mit gesättigter NaCl-Lösung (50 ml) gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rest wurde in Ether (10 ml) suspendiert, filtriert, mit Ether gewaschen, dann unter Vakuum getrocknet (0,05 mmHg, 60°C), wodurch die Titelverbindung als weißer Feststoff (260 mg, 85% Ausbeute) erhalten wurde, MS: m/e = 390,0 (M+).
  • Beispiel 8
  • N-(4-Methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-2-methyl-benzamid
  • Unter Verwendung von 2-Methyl-benzoylchlorid wurde die Titelverbindung roh erhalten, welche über SiO2 (Merck 230–400 Mesh) unter Elution mit CH2Cl2/EtOAc (1:1) chromatographiert wurde, wodurch die reine Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde, (88% Ausbeute), MS: m/e = 374,1 (M+).
  • Beispiel 9
  • N-(4-Methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-3-methyl-benzamid
  • Unter Verwendung von 3-Methyl-benzoylchlorid wurde die Titelverbindung roh erhalten, welche über SiO2 (Merck 230–400 Mesh) unter Elution mit CH2Cl2/EtOAc (1:1) chromatographiert wurde, wodurch die reine Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten wurde, (80% Ausbeute), MS: m/e = 374,0 (M+).
  • Beispiel 10
  • N-(4-Methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-4-methyl-benzamid
  • Unter Verwendung von 4-Methyl-benzoylchlorid wurde die Titelverbindung roh erhalten, welche über SiO2 (Merck 230–400 Mesh) unter Elution mit CH2Cl2/EtOAc (1:1) chromatographiert wurde, wodurch die reine Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurde, (79% Ausbeute), MS: m/e = 374,1 (M+).
  • Beispiel 11
  • 4-Fluor-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamid
  • Unter Verwendung von 4-Fluor-benzoylchlorid wurde die Titelverbindung roh erhalten, welche über SiO2 (Merck 230–400 Mesh) unter Elution mit CH2Cl2/EtOAc (1:1) chromatographiert wurde, wodurch die reine Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde (68% Ausbeute), MS: m/e = 378,0 (M+)
  • Beispiel 12
  • 3-Methoxy-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamid
  • Unter Verwendung von 3-Methoxy-benzoylchlorid wurde die Titelverbindung roh erhalten, welche über SiO2 (Merck 230–400 Mesh) unter Elution mit CH2Cl2/EtOAc (1:1) chromatographiert wurde, wodurch die reine Titelverbindung als hellgelber Schaum erhalten wurde (75% Ausbeute), MS: m/e = 390,0 (M+).
  • Beispiel 13
  • 4-Methoxy-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamid
  • Unter Verwendung von 4-Methoxy-benzoylchlorid wurde die Titelverbindung roh erhalten, welche über SiO2 (Merck 230–400 Mesh) unter Elution mit CH2Cl2/EtOAc (1:1) chromatographiert wurde, wodurch die reine Titelverbindung als weißer Schaum erhalten wurde (79% Ausbeute), MS: m/e = 390,1 (M+).
  • Beispiel 14
  • 3-Cyano-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamid
  • Unter Verwendung von 3-Cyano-benzoylchlorid wurde die Titelverbindung roh erhalten, welche über SiO2 (Merck 230–400 Mesh) unter Elution mit CH2Cl2/EtOAc (1:1) chromatographiert wurde, wodurch die reine Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde (80% Ausbeute), MS: m/e = 385,0 (M+).
  • Beispiel 15
  • N-(4-Methoxy-7-phenoxy-benzothiazol-2-yl)-benzamid
  • Unter Verwendung von 4-Methoxy-7-phenoxy-benzothiazol-2-ylamin und Benzoylchlorid wurde die Titelverbindung roh erhalten, welche über SiO2 (Merck 230–400 Mesh) unter Elution mit CH2Cl2/EtOAc (1:1) chromatographiert wurde, wodurch die reine Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurde (72% Ausbeute), MS: m/e = 376,1 (M+).
  • Beispiel 16
  • 4-Dimethylamino-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamid
  • Unter Verwendung von 4-Dimethylamino-benzoylchlorid in Pyridin wurde die Titelverbindung roh erhalten, welche über SiO2 (Merck 230–400 Mesh) unter Elution mit CH2Cl2/(2N NH3 in MeOH) (19:1) chromatographiert wurde, wodurch die reine Titelverbindung als ein beigefarbener Feststoff erhalten wurde (70% Ausbeute), MS: m/e = 403,0 (M+).
  • Beispiel 17
  • 4-Fluor-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-N-methyl-benzamid
  • Unter Verwendung von (4-Methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-methylamin und 4-Fluorbenzoylchlorid in Pyridin wurde die Titelverbindung roh erhalten, welche über SiO2 (Merck 230–400 Mesh) unter Elution mit CH2Cl2/EtOAc (1:1) chromatographiert wurde, wodurch die reine Titelverbindung als beigefarbener Feststoff erhalten wurde (88% Ausbeute), MS: m/e = 393,2 (M+H+).
  • Beispiel 18
  • 2-(4-Fluor-benzoylamino)-4-methoxy-benzothiazol-7-carbonsäuremethylester
  • Unter Verwendung von 2-Amino-4-methoxy-benzothiazol-7-carbonsäuremethylester und 4-Fluor-benzoylchlorid wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten (91% Ausbeute), MS: m/e = 361,1 (M+H+).
  • Beispiel 19
  • N-(7-tert-Butyl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-4-fluor-benzamid
  • Unter Verwendung von 7-tert-Butyl-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin und 4-Fluor-benzoylchlorid wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten (75% Ausbeute), MS: m/e = 258,1 (M+H+).
  • Beispiel 20
  • N-(7-Acetylamino-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-4-fluor-benzamid
  • Unter Verwendung von 7-Acetylamino-4-methoxy-benzothiazol-2-ylamin und 4-Fluorbenzoylchlorid wurde die Titelverbindung als ein gelbbrauner Feststoff erhalten (25% Ausbeute), MS: m/e = 359,1 (M+H+).
  • Beispiel 21
  • 4-Fluor-N-(4-methoxy-7-phenoxy-benzothiazol-2-yl)-benzamid
  • Unter Verwendung von 4-Methoxy-7-phenoxy-benzothiazol-2-ylamin und 4-Fluor-benzoylchlorid wurde die Titelverbindung roh erhalten, welche über SiO2 (Merck 230–400 Mesh) unter Elution mit CH2Cl2/EtOAc (1:1) chromatographiert wurde, wodurch die reine Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurde (75% Ausbeute), MS: m/e = 394,1 (M+).
  • Beispiel 22
  • 4-Fluor-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-ylmethyl-benzothiazol-2-yl)-benzamid
  • Unter Verwendung von 4-Methoxy-7-morpholin-4-ylmethyl-benzothiazol-2-ylamin und 4-Fluor-benzoylchlorid in Pyridin wurde die Titelverbindung als ein gelber Feststoff erhalten (44% Ausbeute), MS: m/e = 402,4 (M + H+).
  • Beispiel 23
  • 4-Fluor-N-[4-methoxy-7-(1H-tetrazol-5-yl)-benzothiazol-2-yl]-benzamid
  • Unter Verwendung von 4-Methoxy-7-(1H-tetrazol-5-yl)-benzothiazol-2-ylamin und 4-Fluorbenzoylchlorid in Pyridin wurde die Titelverbindung als ein gelbbrauner Feststoff erhalten (70% Ausbeute), MS: m/e = 371,2 (M+H+).
  • Beispiel 24
  • N-Benzothiazol-2-yl-benzamid
  • Unter Verwendung von 2-Amino-benzothiazol und Benzoylchlorid in Pyridin wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten (87% Ausbeute), MS: m/e = 255,1 (M+H+).
  • Beispiel 25
  • 4-Fluor-N-(7-hydroxymethyl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-benzamid
  • Zu einer Lösung aus 2-(4-Fluor-benzoylamino)-4-methoxy-benzothiazol-7-carbonsäure-methylester (1,1 g, 3,05 mmol) in THF (250 ml) wurde unter Argon bei 5°C eine Lösung aus 1N LiAlH4 in THF (2 ml, 2 mmol) über 5 min zugegeben, das Gemisch wurde für 1 h bei 5°C gerührt, konnte sich dann über 1 h auf 20°C erwärmen. Weitere 3,5 ml von 1N Li-AlH4/THF wurden dann tropfenweise zugegeben und das Gemisch weitere 2 h bei 20°C gerührt. Eine Lösung aus 5 ml THF/Wasser (4:1) wurde dann vorsichtig zugegeben, gefolgt von 4N NaOH (2 ml), dann Wasser (2 ml), und das Gemisch für 15 min kräftig gerührt. Ein Überschuß Na2SO4 (50 g) wurde dann unter kräftigem Rühren zugegeben, dann wurde die Lösung filtriert, und das Lösungsmittel wurde eingedampft, wodurch die Titelverbindung als ein weißer Feststoff (0,9 g, 89% Ausbeute) erhalten wurde, MS: m/e = 333,2 (M+H+).
  • Beispiel 26
  • 4-Dipropylsulfamoyl-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamid
  • Zu einer Suspension aus 4-Dipropylsulfamoyl-benzoesäure (185 mg, 0,65 mmol) in Toluol (10 ml) wurde Thionylchlorid (600 mg, 5 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde bei 80°C für 17 h erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel eingedampft, und der Rest wurde in THF (20 ml) aufgenommen, 2-Amino-4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol (128 mg, 0,5 mmol), Triethylamin (105 μl, 0,75 mmol) und DMAP (6 mg, 0,5 mmol) wurden dann zugegeben, und das Gemisch wurde für 1 Stunde bei RT gerührt, gefolgt von 1 Stunde bei 60°C. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Reaktionsgemisch durch die Zugabe einer 10%igen wäss. Na2CO3-Lösung (30 ml) und EtOAc (30 ml) gequencht und kräftig gerührt. Nach dem Trennen der Phasen wurde die wässerige Phase mit EtOAc (30 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit 10% wäss. Na2CO3 gewaschen, mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rest wurde dann über SiO2 (Merck 230–400 Mesh) unter Elution mit einem Cyclohexan/EtOAc-Gradienten von (1:4) bis 100% EtOAc chromatographiert. Nach dem Zusammenfassen und Eindampfen der Produktfraktionen wurde die Titelverbindung als weißer Feststoff (240 mg, 92% Ausbeute) erhalten, MS: m/e = 524,2 (M+H+).
  • Der allgemeinen Verfahrenweise von Beispiel 26 folgend, wurden die Verbindungen der Beispiel 27 bis 29 hergestellt.
  • Beispiel 27
  • 4-Diethylsulfamoyl-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamid
  • Unter Verwendung von 4-Diethylsulfamoyl-benzoesäure wurde die Titelverbindung als hellgelber Feststoff erhalten (81% Ausbeute), MS: m/e = 496,2 (M+H+).
  • Beispiel 28
  • N-(4-Methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-4-(morpholin-4-sulfonyl)-benzamid
  • Unter Verwendung von 4-(Morpholin-4-sulfonyl)-benzoesäure wurde die Titelverbindung als weißer amorpher Feststoff erhalten (32% Ausbeute), MS: m/e = 510,3 (M+H+).
  • Beispiel 29
  • 4-Ethylsulfamoyl-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamid
  • Unter Verwendung von 4-Ethylsulfamoyl-benzoesäure wurde die Titelverbindung als hellgelber amorpher Feststoff erhalten (20% Ausbeute), MS: m/e = 466,2 (M-H)–.
  • Beispiel 30
  • 4-Brommethyl-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamid
  • Zu einer Lösung aus 4-Brommethyl-benzoesäure (5,45 g, 25,3 mmol) in Toluol (60 ml) wurde Thionylchlorid (18,25 ml, 25,3 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde bei 80°C für 16 h gerührt. Toluol und überschüssiges Thionylchlorid wurden dann im Vakuum eingedampft und durch THF (100 ml) ersetzt. Zu dieser Lösung wurden 2-Amin-4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol (5 g, 19,5 mmol), Triethylamin (4,1 ml, 29,2 mmol) und DMAP (238 mg, 2 mmol) als Katalysator zugegeben, dann wurde das Gemisch bei 65°C für 4 h gerührt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch zwischen 10% wäss. Na2CO3 (200 ml) und EtOAc (100 ml) geteilt, die wässerige Phase wurde ferner mit EtOAc/THF (1:1) (150 ml) extrahiert, dann wurden die vereinigten organischen Phasen mit ges. wäss. NaCl (100 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum eingedampft. Der Rest wurde dann über SiO2 (Merck 230–400 Mesh) unter Elution mit einem CH2Cl2/EtOAc-Gradienten (100% CH2Cl2 bis 1:1) chromatographiert, die Produktfraktionen wurden zusammengefaßt und im Vakuum eingedampft, wodurch die Titelverbindung als hellgelber Feststoff (4,9 g, 55% Ausbeute) erhalten wurde, MS: m/e = 452,0 (M+).
  • Beispiel 31
  • N-(4-Methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-4-pyrrolidin-1-ylmethyl-benzamid Hydrochloridsalz (1:1)
  • Zu einer Lösung aus 4-Formyl-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamid (300 mg, 0,77 mmol) in THF (60 ml) wurden Pyrrolidin (82 mg, 1,16 mmol), Essigsäure (70 mg, 1,16 mmol) und NaBH(OAc)3 (246 mg, 1,16 mmol) zugegeben. Dieses Gemisch wurde für 16 h bei RT gerührt, dann wurden 5% NaHCO3 (30 ml) unter kräftigem Rühren zugegeben und das Gemisch zweimal mit EtOAc (50 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, dann getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch das Rohprodukt erhalten wurde, das in sein Hydrochloridsalz umgewandelt und durch präparative Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung einer Nucleosil-(Machery-Nagel) N-geschützten Säule (20 × 50 mm) und einen MeCN/Wasser-Gradienten (0,1% TFA) gereinigt wurde. Nach dem Zusammenfassung und der Eindampfung der Produktfaktionen wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten (217 mg, 59% Ausbeute), MS: m/e = 444,4 (M+H+).
  • Dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 31 folgend, wurden die Verbindungen der Beispiele 32 bis 37 hergestellt.
  • Beispiel 32
  • N-(4-Methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-4-piperidin-1-ylmethyl-benzamidhydrochloridsalz (1:1)
  • Unter Verwendung von Piperidin wurde die Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten (78% Ausbeute), MS: m/e = 458,4 (M+H+).
  • Beispiel 33
  • N-(4-Methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-4-morpholin-4-ylmethyl-benzamidhydrochloridsalz (1:1)
  • Unter Verwendung von Morpholin wurde die Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten (23% Ausbeute), MS: m/e = 460,5 (M+H+).
  • Beispiel 34
  • 4-Diethylaminomethyl-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamidhydrochlorid (1:1)
  • Unter Verwendung von Diethylamin wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten (39% Ausbeute), MS: m/e = 446,3 (M+H+).
  • Beispiel 35
  • N-(4-Methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-4-[(methyl-pyridin-3-ylmethyl-amino)-methyl]-benzamidhydrochloridsalz (1:2)
  • Unter Verwendung von 3-(Methylaminomethyl)-pyridin wurde die Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten (15% Ausbeute), MS: m/e = 495,2 (M+H+).
  • Beispiel 36
  • N-(4-Methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-4-(4-methyl-piperazin-1-ylmethyl)-benzamidhydrochloridsalz (1:2)
  • Unter Verwendung von N-Methyl-piperazin wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststofferhalten (21% Ausbeute), MS: m/e = 473,3 (M+H+).
  • Beispiel 37
  • 4-Dimethylaminomethyl-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamidhydrochloridsalz (1:1)
  • Unter Verwendung von Dimethylaminhydrochlorid wurde die Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten (21% Ausbeute), MS: m/e = 418,3 (M+H+).
  • Beispiel 38
  • 4-Ethylaminomethyl-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamidhydrochloridsalz (1:1)
  • Zu einer Lösung aus 4-Brommethyl-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamid (300 mg, 0,66 mmol) in THF (2 ml) wurde Ethylamin (2N in THF) (3 ml, 6,6 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde bei 20°C für 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zur Trockne eingedampft und der Rest mit einem Überschuß an 5N HCl/EtOH (3 ml) behandelt, das Ethanol wurde dann eingedampft und der Rest in DMSO gelöst und dann präparativer Umkehrphasen-HPLC-Reinigung unter Verwendung einer C18 ODS-AQ-Säule (20 × 50 mm) unter Elution mit einem MeCN/Wasser-Gradienten (0,1% TFA) unterzogen. Die Produktfraktionen wurden zusammengefaßt und eingedampft, wodurch die Titelverbindung als hellgelber Feststoff erhalten wurde (238 mg, 79% Ausbeute), MS: m/e = 418,3 (M+H+).
  • Dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 38 folgend, wurden die Verbindungen der Beispiele 39 bis 74 hergestellt.
  • Beispiel 39
  • 4-[(2-Methoxy-ethylamino)-methyl]-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamidhydrochloridsalz (1:1)
  • Unter Verwendung von 2-Methoxyethylamin in Dioxan bei 90°C wurde die Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten (66% Ausbeute), MS: m/e = 448,3 (M+H+).
  • Beispiel 40
  • 4-[(2-Hydroxy-ethylamino)-methyl]-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamidhydrochloridsalz (1:1)
  • Unter Verwendung von Ethanolamin in Dioxan bei 90°C wurde die Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten (68% Ausbeute), MS: m/e = 434,4 (M+H+).
  • Beispiel 41
  • 4-(Benzylamino-methyl)-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamidhydrochloridsalz (1:1)
  • Unter Verwendung von Benzylamin in Dioxan bei 90°C wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten (50% Ausbeute), MS: m/e = 480,3 (M+H+).
  • Beispiel 42
  • 4-[(Benzyl-methyl-amino)-methyl]-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamidhydrochloridsalz (1:1)
  • Unter Verwendung von N-Methyl-benzylamin in Dioxan bei 90°C wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten (74% Ausbeute), MS: m/e = 494,3 (M+H+).
  • Beispiel 43
  • 4-[(3-Imidazol-1-yl-propylamino)-methyl]-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamidhydrochloridsalz (1:2)
  • Unter Verwendung von 1-(3-Aminopropyl)-imidazol in Dioxan bei 90°C wurde Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten (58% Ausbeute), MS: m/e = 498,2 (M+H+).
  • Beispiel 44
  • N-4-Methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-4-{[(pyridin-4-ylmethyl)-amino]-methyl}-benzamidhydrochloridsalz (1:2)
  • Unter Verwendung von 4-(Aminomethyl)-pyridin in Dioxan bei 90°C wurde die Titelverbindung als ein beigefarbener Feststoff erhalten (33% Ausbeute), MS: m/e = 481,2 (M+H+).
  • Beispiel 45
  • 4-{[(2-Methoxyethyl)-methyl-amino]-methyl}-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamidhydrochloridsalz (1:1)
  • Unter Verwendung von N-(2-Methoxyethyl)-methylamin in Dioxan bei 90°C wurde die Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten (73% Ausbeute), MS: m/e = 462,3 (M+H+).
  • Beispiel 46
  • 4-(1,1-Dioxo-4-thiomorpholin-4-ylmethyl)-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamidhydrochloridsalz (1:1)
  • Zu einer Lösung aus N-(4-Methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-4-thiomorpholin-4-yl-methyl-benzamid (350 mg, 0,73 mmol) in CH2Cl2 (10 ml) wurde 3-Phenyl-2-(phenylsulfonyl)oxaziridin (288 mg, 1,1 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde für 2 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann zur Trockne eingedampft, der Rest in Ether suspendiert und der Feststoff abfiltriert und mit Ether gewaschen, gefolgt von Aceton. Dieser Feststoff wurde in Methanol (10 ml) gelöst und mit 5N HCl/MeOH für 1 h bei RT behandelt, der resultierende Niederschlage wurde abfiltriert, mit Methanol gewaschen und schließlich unter Vakuum getrocknet (0,05 mmHg, 60°C), wodurch die Titelverbindung als ein weißer Feststoff (270 mg, 68% Ausbeute) erhalten wurde, MS: m/e = 508,3 (M+H+).
  • Beispiel 47
  • N-(4-Methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-4-thiomorpholin-4-ylmethyl-benzamidhydrochloridsalz (1:1)
  • Unter Verwendung von Thiomorpholin in Dioxan bei 90°C wurde die Titelverbindung als ein gelber Feststoff erhalten (68% Ausbeute), MS: m/e = 476,1 (M+H+).
  • Beispiel 48
  • 4-Imidazol-1-ylmethyl-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamidhydrochloridsalz (1:1)
  • Unter Verwendung von Imidazol in DMF bei 90°C wurde die Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten (92% Ausbeute), MS: m/e = 441,3 (M+H+).
  • Beispiel 49
  • 4-(2-Hydroxymethyl-imidazol-1-ylmethyl)-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamid
  • Unter Verwendung von 2-Hydroxymethylimidazol in DMF bei 90°C wurde die Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten (16% Ausbeute), MS: m/e = 471,1 (M+H+).
  • Beispiel 50
  • N-(4-Methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-4-(2-methylimidazol-1-ylmethyl)-benzamid
  • Unter Verwendung von 2-Methylimidazol in DMF bei 90°C wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten (79% Ausbeute), MS: m/e = 455,5 (M+H+).
  • Beispiel 51
  • 4-(4,5-Dimethyl-imidazol-1-ylmethyl)-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamid
  • Unter Verwendung von 4,5-Dimethyl-imidazol in DMF bei 90°C wurde die Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten (67% Ausbeute), MS: m/e = 469,2 (M+H+).
  • Beispiel 52
  • N-(4-Methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-4-piperazin-1-ylmethyl-benzamidhydrochloridsalz (1:2)
  • Unter Verwendung von 1-tert-Butoxycarbonylpiperazin in Dioxan bei 90°C wurde die Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten (80% Ausbeute), MS: m/e = 459,5 (M+H+).
  • Beispiel 53
  • 4-Allylaminomethyl-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamidhydrochloridsalz (1:1)
  • Unter Verwendung von Allylamin in Dioxan bei 90°C wurde die Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten (65% Ausbeute), MS: m/e = 430,5 (M+H+).
  • Beispiel 54
  • N-4-Methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-4-propylaminomethyl-benzamidhydrochloridsalz (1:1)
  • Unter Verwendung von Propylamin in Dioxan bei 90°C wurde die Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten (63% Ausbeute), MS: m/e = 432,4 (M+H+).
  • Beispiel 55
  • N-(4-Methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-4-{[(pyridin-3-ylmethyl)-amino]-methyl}-benzamidhydrochloridsalz (1:2)
  • Unter Verwendung von 3-(Aminomethyl)-pyridin in THF bei 65°C wurde die Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten (28% Ausbeute), MS: m/e = 481,3 (M+H+).
  • Beispiel 56
  • 4-(4-Hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamidhydrochloridsalz (1:1)
  • Unter Verwendung von 4-Hydroxy-piperidin in THF bei 65°C wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten (61% Ausbeute), MS: m/e = 474,3 (M+H+).
  • Beispiel 57
  • 4-C3(S)-Hydroxy-pyrrolidin-1-ylmethyl)-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamidhydrochloridsalz (1:1)
  • Unter Verwendung von (S)-3-Hydroxy-pyrrolidin in THF bei 65°C wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten (74% Ausbeute), MS: m/e = 460,3 (M+H+).
  • Beispiel 58
  • 4-[1,4]Diazepan-1-ylmethyl-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamidhydrochloridsalz (1:2)
  • Unter Verwendung von tert-Butyl-1-homopiperazincarboxylat in THF bei 65°C wurde die Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten (87% Ausbeute), MS: m/e = 473,2 (M+H+).
  • Beispiel 59
  • 4-(3(R)-Dimethylamino-pyrrolidin-1-ylmethyl)-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamidhydrochloridsalz (1:2)
  • Unter Verwendung von (3R)-(+)-3-Dimethylamino-pyrolidin in THF bei 65°C wurde die Titelverbindung als hellbrauner Feststoff erhalten (51% Ausbeute), MS: m/e = 487,3 (M+H+)
  • Beispiel 60
  • N-(4-Methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-4-[(2-morpholin-4-yl-ethylamino)-methyl]-benzamidhydrochloridsalz (1:2)
  • Unter Verwendung von 4-(2-Aminoethyl)-morpholin in THF bei 65°C wurde die Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten (44% Ausbeute), MS: m/e = 503,3 (M+H+).
  • Beispiel 61
  • N-(4-Methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-v1)-4-[(2-pyrrolidin-1-yl-ethylamino)-methyl]-benzamidhydrochloridsalz (1:2)
  • Unter Verwendung von N-(2-Aminoethyl)-pyrrolidin in THF bei 65°C wurde die Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten (37% Ausbeute), MS: m/e = 487,3 (M+H+).
  • Beispiel 62
  • N-(4-Methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-4-[(2-piperidin-1-yl-ethylamino)-methyl]-benzamidhydrochloridsalz (1:2)
  • Unter Verwendung von N-(2-Aminoethyl)-piperidin in THF bei 65°C wurde die Titelverbindung als hellgelber Feststoff erhalten (50% Ausbeute), MS: m/e = 501,3 (M+H+).
  • Beispiel 63
  • 4-Cyclobutylaminomethyl-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamidhydrochloridsalz (1:1)
  • Unter Verwendung von Cyclobutylamin in THF bei 65°C wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten (68% Ausbeute), MS: m/e = 444,3 (M+H+).
  • Beispiel 64
  • 4-Cyclopentylaminomethyl-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamidhydrochloridsalz (1:1)
  • Unter Verwendung von Cyclopentylamin in THF bei 65°C wurde die Titelverbindung als ein hellbrauner Feststoff erhalten (46% Ausbeute), MS: m/e = 458,4 (M+H+).
  • Beispiel 65
  • 4-{[(Furan-2-ylmethyl)-amino]-methyl}-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamidhydrochloridsalz (1:1)
  • Unter Verwendung von 2-(Aminomethyl)-furan in THF bei 65°C wurde die Titelverbindung als ein beigefarbener Feststoff erhalten (57% Ausbeute), MS: m/e = 470,2 (M+H+).
  • Beispiel 66
  • N-(4-Methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-4-{[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methyl}-benzamidhydrochloridsalz (1:1)
  • Unter Verwendung von 2-(Aminomethyl)-thiophen in THF bei 65°C wurde die Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten (60% Ausbeute), MS: m/e = 486,3 (M+H+).
  • Beispiel 67
  • 4-Dipropylaminomethyl-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamidhydrochloridsalz (1:1)
  • Unter Verwendung von Dipropylamin in THF bei 65°C wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten (64% Ausbeute), MS: m/e = 474,3 (M+H+).
  • Beispiel 68
  • N-(4-Methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-4-{[methyl-(2-pyridin-2-yl-ethyl)-amino]-methyl}-benzamidhydrochloridsalz (1:2)
  • Unter Verwendung von 2-[(2-(Methylamino)ethyl]-pyridin in THF bei 65°C wurde die Titelverbindung als beigefarbener Feststoff erhalten (46% Ausbeute), MS: m/e = 509,3 (M+H+).
  • Beispiel 69
  • 4-Aminomethyl-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamidhydrochloridsalz (1:1)
  • Unter Verwendung von Ammoniak (7N in MeOH) in THF bei 20°C wurde die Titelverbindung (nach 4 Tagen) als weißer Feststoff erhalten (34% Ausbeute), MS: m/e = 389,1 (M+).
  • Beispiel 70
  • 4-[(Cyclopropylmethyl-amino)-methy]-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamidhydrochloridsalz (1:1)
  • Unter Verwendung von Aminomethyl-cyclopropan in Dioxan bei 90°C wurde die Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten (69% Ausbeute), MS: m/e = 444,3 (M+H+).
  • Beispiel 71
  • N-(4-Methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-4-1(2-methylsulfanyl-ethylamino)-methyl]-benzamidhydrochloridsalz (1:2)
  • Unter Verwendung von 2-(Methylthio)-ethylamin in THF bei 65°C wurde die Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten (74% Ausbeute), MS: m/e = 464,2 (M+H+).
  • Beispiel 72
  • N-(4-Methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-4-thiazolidin-3-ylmethyl-benzamidhydrochloridsalz (1:1)
  • Unter Verwendung von Thiazolidin in THF bei 65°C wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten (48% Ausbeute), MS: m/e = 462,2 (M+H+).
  • Beispiel 73
  • 4-(3(S)-Dimethylamino-pyrrolidin-1-ylmethyl)-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamidhydrochloridsalz (1:2)
  • Unter Verwendung von (3S)-(–)-3-(Dimethylamino)-pyrrolidin in THF bei 65°C wurde die Titelverbindung als ein hellbrauner Feststoff erhalten (56% Ausbeute), MS: m/e = 487,3 (M+H+).
  • Beispiel 74
  • 4-[(2-Dimethylamino-ethylamino)-methyl]-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamidhydrochloridsalz (1:2)
  • Unter Verwendung von 2-(Dimethylamino)-ethylamin in THF bei 65°C wurde die Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten (32% Ausbeute), MS: m/e = 461,3 (M+H+).
  • Herstellung der 4-(R1R2-Amino)-N-(4-methoxy-7-aryl-benzothiazol-2-yl)-benzamide:
  • Allgemeine Verfahrensweise C: Das entsprechende 2-Amino-7-aryl-4-methoxy-benzothiazol wurde mit 4-(Chlormethyl)benzoylchlorid unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 1 umgewandelt. Das Produkt wurde dann rein mit dem entsprechenden Amin (10 Äquivalente) bei 100°C für 24 Stunden umgewandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Ethylacetat gelöst, mit Wasser und Salzlösung extrahiert, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Flashchromatographie (Siliciumdioxid, Elutionsmittel Dichlormethan, enthaltend 1,2 bis 2,4% Methanol) ergab das Produkt in etwa 50%iger Ausbeute.
  • Beispiel 75
  • 4-Chlormethyl-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid
  • und 2-Amino-4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol (1,0 g, 3,8 mmol), 4-(Chlormethyl)benzoylchlorid (810 mg, 4,2 mmol) und Pyridin (0,36 ml, 4,5 mmol) wurden in Dichlormethan (20 ml) für 18 h umgesetzt. Die Reaktion wurde mit Wasser (25 ml) gequencht und mit Natriumcarbonat auf pH 8,0 gebracht. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und zur Trockne eingedampft. Flashchromatographie (Siliciumdioxid, Elutionsmittel Methylenchlorid, enthaltend 2,5% Methanol) ergab das Produkt als weiße Kristalle in 54%iger Ausbeute. MS: m/e = 418 (M+H+).
  • Dem allgemeinen Verfahren folgend, wurden die Verbindungen der Beispiele 76 bis 80 hergestellt.
  • Beispiel 76
  • 4-(4-Hydroxy-piperidin-1-yl-methyl)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid
  • Die Umwandlung von 4-Chlormethyl-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid (84 mg, 0,20 mmol) mit 4-Hydroxypiperazin (200 mg, 2,0 mmol) unter Verwendung der allgemeinen Verfahrensweise C ergab das Produkt als weißen Feststoff in 73%iger Ausbeute. MS: m/e = 483 (M+H+).
  • Beispiel 77
  • 4-{[(2-Methoxyethyl)-methyl-amino]-methyl}-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid
  • Die Umwandlung von 4-Chlormethyl-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid (84 mg, 0,20 mmol) mit N-(2-Methoxyethyl)-methylamin (178 mg, 2,0 mmol) unter Verwendung der allgemeinen Verfahrensweise C ergab das Produkt als weißen Feststoff in 55%iger Ausbeute. MS: m/e = 471 (M+H+).
  • Beispiel 78
  • 4-{[(2-Hydroxyethyl)-methyl-amino]-methyl}-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid
  • 3,4-Dimethoxybenzoesäure-2-{[4-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-ylcarbamoyl)-benzyl]-methylamino}-ethylester (63 mg, 0,10 mmol) wurde in wässerigem Natriumhydroxid (1 M, 0,5 ml) und Ethanol (2 ml) auf 100°C für 30 min erhitzt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigtem wässerigem Natriumhydrogencarbonat extrahiert, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Flashchromatographie (Siliciumdioxid, Elutionsmittel Methylenchlorid, enthaltend 5% Methanol) ergab das Produkt als weiße Kristalle in 48%iger Ausbeute. MS: m/e = 457 (M+H+).
  • Beispiel 79
  • 3,4-Dimethoxy-benzoesäure-2-{[4-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-ylcarbamoyl)-benzyl]-methylamino}-ethylester
  • Die Umwandlung von 4-Chlormethyl-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid (84 mg, 0,20 mmol) mit 3,4-Dimethoxybenzoesäure-2-methylamino-ethylesterchlorhydrat (96 mg, 0,4 mmol) und N-Ethyldiisopropylamin (0,14 ml, 0,80 mmol) unter Verwendung der allgemeinen Verfahrenweise C ergab das Produkt als hellgelben Feststoff in 57%iger Ausbeute. MS: m/e = 621 (M+H+).
  • Beispiel 80
  • N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-4-piperazin-1-ylmethyl-benzamid
  • Die Umwandlung von 4-Chlormethyl-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid (84 mg, 0,20 mmol) mit 1-BOC-piperazin (372 mg, 1,9 mmol) unter Verwendung der allgemeinen Verfahrensweise C und anschließende Spaltung des reinen Carbamats in Trifluoressigsäure (1 ml), gefolgt von gesättigtem wässerigem Natriumcarbonat, ergaben das Produkt als farblose Kristalle in 72%iger Ausbeute. MS: m/e = 468 (M+H+).
  • Beispiel 81
  • N-(7-Benzyloxy-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-4-chlormethyl-benzamid
  • Dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 folgend, wurde die Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten (70% Ausbeute). MS (EI): me/e = 438 (M+).
  • Beispiel 82
  • N-(7-Benzyloxy-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-4-(3-dimethylamino-pyrrolidin-1-ylmethyl)-benzamidhydrochlorid
  • Gemäß der allgemeinen Verfahrensweise C wurde die Titelverbindung als ein hellbrauner Feststoff erhalten (86% Ausbeute). Smp.: 195°C (Zers.).
  • Beispiel 83
  • 4-Fluor-N-(4-methoxy-7-vinyl-benzothiazol-2-yl)-benzamid
  • a) 4-Methoxy-7-vinyl-benzothiazol-2-ylamin
  • (4-Methoxy-7-vinyl-benzothiazol-2-yl)-carbamidsäuremethylester wurde in Ethylenglycol/2N KOH (2:1) gelöst und bei 100°C für 3 h gerührt. Dann wurde Wasser zugegeben, und das Gemisch wurde mit CH2Cl2 extrahiert, die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach der Eindampfung wurde der Rest aus CH2Cl2 kristallisiert. Weiße Kristalle (64%); Smp.: 155–159°C.
  • b) 4-Fluor-N-(4-methoxy-7-vinyl-benzothiazol-2-yl)-benzamid
  • Dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 folgend, wurde die Titelverbindung aus 4-Methoxy-7-vinyl-benzothiazol-2-ylamin und 4-Fluorbenzoesäurechlorid als weißer Feststoff (85%) erhalten; Smp.: 198–199°C.
  • Beispiel 84
  • N-(7-Ethyl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-4-fluorbenzamid
  • 100 mg 4-Fluor-N-(4-methoxy-7-vinyl-benzothiazol-2-yl)-benzamid (0,3 mmol) wurden in Methanol (100 ml) gelöst, und Pd/C (4 mg) wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 2 h hydriert. Nach dem Filtrieren und der Eindampfung des Lösungsmittels wurde das Rohprodukt Säulenchromatographie unterzogen (Kieselgel, Elutionsmittel MeOH/CH2Cl2 1:9). Die Titelverbindung wurde in Form von weißen Kristallen erhalten (79%); Smp.: 165–167°C.
  • Dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 folgend, wurden die folgenden Beispiele aus den entsprechenden Benzothiazol-2-yl-aminen und 4-Fluor-benzoesäurechlorid erhalten:
  • Beispiel 85
  • 4-Fluor-N-[4-methoxy-7-(2-morpholin-4-yl-thiazol-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-benzamid
    • Erhalten als gebrochen weißer Feststoff (53%); Smp.: 225–227°C.
  • Beispiel 86
  • N-[7-(2-Amino-thiazol-4-yl)-4-methoxy-benzothiazol-2-yl]-4-fluorbenzamid
    • Erhalten als weißer Feststoff (85%); Smp.: 262–264°C.
  • Beispiel 87
  • 4-Fluor-N-{4-methoxy-7-[2-(6-methyl-pyridin-3-yl)-thiazol-4-yl]-benzothiazol-2-yl}- benzamid
    • Erhalten als gebrochen weißer Feststoff (79%); MS (ISP): m/e = 477 (M+H+).
  • Beispiel 88
  • N-[7-(2-Dimethylamino-thiazol-4-yl)-4-methoxy-benzothiazol-2-yl]-4-fluorbenzamid
    • Erhalten als hellgelber Feststoff (29%); Smp.: 218–220°C.
  • Beispiel 89
  • 4-Fluor-N-(4-methoxy-7-thiophen-2-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid
    • Erhalten als hellgelber Feststoff (72%); Smp.: 242–250°C.
  • Beispiel 90
  • 4-Fluor-N-{4-methoxy-7-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-thiazol-4-yl]-benzothiazol-2-yl}-benzamid
    • Erhalten als gebrochen weißer Feststoff (66%); Smp.: 138°C (Zers.).
  • Beispiel 91
  • 4-Fluor-N-[4-methoxy-7-(2-pyridin-2-yl-thiazol-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-benzamid
    • Erhalten als gebrochen weißer Feststoff (92%); Smp.: 150°C (Zers.).
  • Beispiel 92
  • 4-Fluor-N-[4-methoxy-7-(2-pyrrolidin-1-yl-thiazol-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-benzamid
    • Erhalten als gebrochen weißer Feststoff (82%); MS (ISP): m/e = 455 (M+H+).
  • Beispiel 93
  • 4-Fluor-N-[4-methoxy-7-(2-methyl-thiazol-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-benzamid
    • Erhalten als weißer Feststoff (36%); Smp.: 217–219°C.
  • Beispiel 94
  • 4-Fluor-N-[4-methoxy-7-(5-methyl-thiophen-2-yl)-benzothiazol-2-yl]-benzamid
    • Erhalten als gebrochen weißer Feststoff (70%); Smp.: 192–196°C (Zers.).
  • Beispiel 95
  • N-[7-(2,5-Dimethyl-thiazol-4-yl)-4-methoxy-benzothiazol-2-yl]-4-fluorbenzamid
    • Erhalten als gebrochen weißer Feststoff (42%); Smp.: 205–206°C (Zers.).
  • Beispiel 96
  • 4-Chlormethyl-N-[4-methoxy-7-(2-morpholin-4-yl-thiazol-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-benzamid
  • 0,165 g 4-Methoxy-7-(2-morpholin-4-yl-thiazol-4-yl)-benzothiazol-2-ylamin (0,00047 mol) wurden in Dioxan (5 ml) gelöst und mit 0,1 ml Triethylamin (0,0007 mol), 0,006 g DMAP (0,000047 mol) und einer Lösung aus 0,116 g 4-(Chlormethyl)benzoylchlorid (0,00062 ol) in Dioxan (1 ml) vereinigt. Das Reaktionsgemisch wurde für 6 h bei 70°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurden Wasser (10 ml) und ges. NaHCO3 (10 ml) zugegeben. Es bildete sich ein Niederschlag. Er wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dieses Rohprodukt wurde Säulenchromatographie unterzogen (Kieselgel, CH2Cl2/MeOH 19:1). Die Titelverbindung wurde als ein hellgelber Feststoff erhalten (65%); Smp.: 166–168°C.
  • Die folgenden Beispiele wurden aus den entsprechenden 7-substituierten 4-Methoxy-benzothiazol-2-yl-aminen gemäß dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt:
  • Beispiel 97
  • 4-Chlormethyl-N-{4-methoxy-7-[2-(6-methyl-pyridin-3-yl)-thiazol-4-yl]-benzothiazol-2-yl}benzamid
    • Erhalten als ein gebrochen weißer Feststoff (68%); Smp.: 230–250°C.
  • Beispiel 98
  • 4-Chlormethyl-N-{4-methoxy-7-[2-(tritylamino)-thiazol-4-yl]-benzothiazol-2-yl}-benzamid
    • Erhalten als weißer Feststoff (42%); Smp.: 163°C (Zers.).
  • Beispiel 99
  • 4-Chlormethyl-N-[7-(2-dimethylamino-thiazol-4-yl)-4-methoxy-benzothiazol-2-yl]-benzamid
    • Erhalten als ein hellgelber Feststoff (36%); Smp.: 183–186°C.
  • Beispiel 100
  • 4-Chlormethyl-N-(4-methoxy-7-thiophen-2-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid
    • Erhalten als ein hellgelber Feststoff (60%); Smp.: 183–209°C (Zers.).
  • Beispiel 101
  • 4-Chlormethyl-N-[4-methoxy-7-(2-pyridin-2-yl-thiazol-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-benzamid
    • Erhalten als ein hellbrauner Feststoff (79%); Smp.: 195–201°C.
  • Beispiel 102
  • 4-Chlormethyl-N-[4-methoxy-7-(2-methyl-thiazol-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-benzamid
    • Erhalten als ein weißer Feststoff (72%); Smp.: 140–145°C.
  • Beispiel 103
  • 4-Chlormethyl-N-[4-methoxy-7-(5-methyl-thiophen-2-yl)-benzothiazol-2-yl]-benzamid
    • Erhalten als ein gelber Feststoff (93%); Smp.: 130–146°C.
  • Beispiel 104
  • 4-{[(2-Methoxyethyl)-methylamino]-methyl}-N-[4-methoxy-7-(2-morpholin-4-yl-thiazol-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-benzamid
  • 0,035 g N-(2-Methoxyethyl)-methylamin (0,00039 mol) und 0,064 g (4-Chlormethyl-N-[4-methoxy-7-(2-morpholin-4-yl-thiazol-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-benzamid (0,00013 mol), gelöst in THF (2 ml), wurden unter Rückfluß für 4 h erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur und der Eindampfung des Lösungsmittels wurde der Rest mit Wasser (7 ml) verrieben. Es bildete sich ein Niederschlag, der filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde, wodurch das Titelprodukt als gebrochen weißer Feststoff erhalten wurde (79%); Smp.: 100–110°C.
  • Die folgenden Beispiele wurden gemäß dem obigen Verfahren aus N-(2-Methoxyethyl)methylamin und den entsprechenden 7-substituierten 4-Chlormethyl-N-[4-methoxy-benzothiazol-2-yl]-benzamiden hergestellt:
  • Beispiel 105
  • 4-{[(2-Methoxyethyl)-methylamino]-methyl}-N-{4-methoxy-7-[2-(tritylamino)-thiazol-4-yl]-benzothiazol-2-yl}-benzamid
    • Erhalten als weißer Feststoff (79%); Smp.: 119–128°C.
  • Beispiel 106
  • N-[7-(2-Amino-thiazol-4-yl)-4-methoxy-benzothiazol-2-yl]-4-{[(2-methoxyethyl)-methylamino]-methyl}-benzamid
  • 0,1 g 4-{[(2-Methoxyethyl)-methylamino]-methyl}-N-{4-methoxy-7-[2-(tritylamino)-thiazol-4-yl]-benzothiazol-2-yl}-benzamid (0,00014 mol) wurden mit konz. HCl (0,03 ml) in MeOH (1 ml) für 1 h unter Rückfluß behandelt. Nach der Eindampfung des Lösungsmittels wurde der Rest in Wasser (10 ml) aufgenommen, mit ges. NaHCO3 (10 ml) behandelt und 4× mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rest wurde Säulenchromatographie unterzogen (Kieselgel, Ethylacetat, CH2Cl2/MeOH 19:1 und 9:1). Die Titelverbindung wurde als ein weißer Feststofferhalten (53%); Smp.: 199–206°C.
  • Beispiel 107
  • 4-{[(2-Methoxyethyl)-methylamino]-methyl}-N-{4-methoxy-7-[2-(6-methylpyridin-3-yl)-thiazol-4-yl]-benzothiazol-2-yl}-benzamid
    • Erhalten als ein hellgelber Schaum (69%); MS (ISP): m/e = 560 (M+H+).
  • Beispiel 108
  • N-[7-(2-Dimethylamino-thiazol-4-yl)-4-methoxy-benzothiazol-2-yl]-4-{[(2-methoxyethyl)-methylamino]-methyl}-benzamid
    • Erhalten als ein hellgelber Feststoff (47%); Smp.: 85–95°C.
  • Beispiel 109
  • 4-{[(2-Methoxyethyl)-methylamino]-methyl}-N-(4-methoxy-7-thiophen-2-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid
    • Erhalten als ein heller beigefarbener Feststoff (44%); Smp.: 58–78°C.
  • Beispiel 110
  • 4-{[(2-Methoxyethyl)-methylamino]-methyl}-N-[4-methoxy-7-(2-pyridin-2-yl-thiazol-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-benzamid
    • Erhalten als ein hellgelber Feststoff (54%); MS (ISP): m/e = 546 (M+H+).
  • Beispiel 111
  • 4-{[(2-Methoxyethyl)-methylamino]-methyl}-N-[4-methoxy-7-(2-methyl-thiazol-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-benzamid
    • Erhalten als ein weißer Feststoff (36%); Smp.: 140–145°C.
  • Beispiel 112
  • 4-{[(2-Methoxyethyl)-methylamino]-methyl}-N-[4-methoxy-7-(5-methyl-thiophen-2-yl)-benzothiazol-2-yl]-benzamid
    • Erhalten als ein heller beigefarbener Feststoff (73%); Smp.: 83–90°C.
  • Beispiel 113
  • N-[4-Methoxy-7-(2-morpholin-4-yl-thiazol-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-4-pyrrolidin-1-yl-methylbenzamid
  • 0,032 g Pyrrolidin (0,00045 mol) und 0,075 g (4-Chlormethyl-N-[4-methoxy-7-(2-morpholin-4-yl-thiazol-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-benzamid (0,00015 mol), gelöst in THF (2 ml), wurden unter Rückfluß für 1 h erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur und der Eindampfung des Lösungsmittels wurde der Rest mit Wasser (7 ml) verrieben. Es bildete sich ein Niederschlag, der filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde, wodurch das Titelprodukt als ein gebrochen weißer Feststoff erhalten wurde (87%); Smp.: 120–130°C.
  • Die folgenden Beispiele wurden gemäß dem obigen Verfahren aus Pyrrolidin und den entsprechenden 7-substituierten 4-Chlormethyl-N-[4-methoxy-benzothiazol-2-yl]-benzamiden hergestellt:
  • Beispiel 114
  • N-{4-Methoxy-7-[2-(6-methyl-pyridin-3-yl)-thiazol-4-yl]-benzothiazol-2-yl}-4-pyrrolidin-1-yl-methylbenzamid
    • Erhalten als ein hellbrauner Feststoff (58%); Smp.: 230–231°C.
  • Beispiel 115
  • N-{4-Methoxy-7-[2-(tritylamino)-thiazol-4-yl]-benzothiazol-2-yl}-4-pyrrolidin-1-yl-methylbenzamid
    • Erhalten als ein hellgelber Feststoff (89%); Smp.: 122–135°C.
  • Beispiel 116
  • N-[7-(2-Aminothiazol-4-yl)-4-methoxy-benzothiazol-2-yl]-4-pyrrolidin-1-yl-methyl-benzamidhydrochlorid (1:1)
  • 0,055 g N-{4-Methoxy-7-[2-(tritylamino)-thiazol-4-yl]-benzothiazol-2-yl}-4-pyrrolidin-1-ylmethylbenzamid (0,000078 mol) wurden in MeOH (0,5 ml) und konz. HCl (0,015 ml) gelöst. Nach dem Rückflußkochen für 1 h wurde das Lösungsmittel eingedampft, der Rest wurde mit Ethylacetat behandelt, filtriert und isoliert. Dieses Material wurde in EtOH verrieben, wodurch Kristalle gebildet wurden, die mit Et2O gewaschen wurden. Nach dem Trocknen wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten (62%); Smp.: 228–240°C.
  • Beispiel 117
  • N-[7-(2-Dimethylamino-thiazol-4-yl)-4-methoxy-benzothiazol-2-yl]-4-pyrrolidin-1-yl-methylbenzamid
    • Erhalten als ein hellgelber Feststoff (75%); Smp.: 120–136°C.
  • Beispiel 118
  • N-(4-Methoxy-7-thiophen-2-yl-benzothiazol-2-yl)-4-pyrrolidin-1-yl-methylbenzamid
    • Erhalten als ein heller beigefarbener Feststoff (47%); Smp.: 174–190°C (Zers.).
  • Beispiel 119
  • N-[4-Methoxy-7-(2-pyridin-2-1-thiazol-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-4-pyrrolidin-1-yl-methylbenzamid
    • Erhalten als ein hellgelber Schaum (48%); MS (ISP): m/e = 528 (M+H+).
  • Beispiel 120
  • N-[4-Methoxy-7-(5-methyl-thiophen-2-yl)-benzothiazol-2-yl]-4-pyrrolidin-1-yl-methylbenzamid
    • Erhalten als ein heller beigefarbener Feststoff (67%); Smp.: 140–149°C (Zers.).
  • Beispiel 121
  • N-[4-Methoxy-7-(2-methyl-thiazol-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-4-pyrrolidin-1-yl-methylbenzamid
    • Erhalten als hellgelber Feststoff (44%); Smp.: 123–134°C.
  • Beispiel 122
  • {2-[4-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-ylcarbamoyl)-phenyl]-ethyl}-methylcarbamidsäure-tert-butylester
  • Unter Verwendung von [2-(4-Chlorcarbonylphenyl)-ethyl]-methylcarbamidsäure-tert-butylester wurde die Titelverbindung unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 1 als weißer Feststoff (16%) hergestellt, MS: m/e = 527 (M+H+).
  • Beispiel 123
  • N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-4-(1,1,2,2-tetrafluor-ethoxy)-benzamid
  • Unter Verwendung von 4-(1,1,2,2-Tetrafluorethoxy)-benzoylchlorid wurde die Titelverbindung unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 1 als hellgelber Feststoff (35%) hergestellt, MS: m/e = 486 (M+H+).
  • Beispiel 124
  • 4-[(2-Methoxyethyl)-methylsulfamoyl]-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid
  • Unter Verwendung von (2-Methoxyethyl)-methylsulfamidsdurechlorid wurde die Titelverbindung unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 1 als roter Feststoff (44%) hergestellt, MS: m/e = 521 (M+H+).
  • Beispiel 125
  • N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-4-trifluormethylbenzamid
  • Unter Verwendung von 4-(Trifluormethyl)-benzoylchlorid wurde die Titelverbindung unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 1 als weißer Feststoff (58%) hergestellt, MS: m/e = 438 (M+H+).
  • Beispiel 126
  • N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-3-trifluormethoxybenzamid
  • Unter Verwendung von 3-(Trifluormethoxy)-benzoylchlorid wurde die Titelverbindung unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 1 als hellgelber Feststoff (84%) hergestellt, MS: m/e = 454 (M+H+).
  • Beispiel 127
  • N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-4-trifluormethoxybenzamid
  • Unter Verwendung von 4-(Trifluormethoxy)-benzoylchlorid wurde die Titelverbindung unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 1 als gelber Feststoff (77%) hergestellt, MS: m/e = 453 (M+).
  • Beispiel 128
  • 4-Ethyl-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid
  • Unter Verwendung von 4-Ethylbenzoylchlorid wurde die Titelverbindung unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 1 als weißer Feststoff (21%) hergestellt, MS: m/e = 397 (M+H+).
  • Beispiel 129
  • 4-Fluor-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid
  • Unter Verwendung von 4-Fluorbenzoylchlorid wurde die Titelverbindung unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 1 als weißer Feststoff (64%) hergestellt, MS: m/e = 388 (M+H+).
  • Beispiel 130
  • N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid
  • Unter Verwendung von Benzoylchlorid wurde die Titelverbindung unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel 1 als weißer Feststoff (85%) hergestellt, MS: m/e = 370 (M+H+).
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß der allgemeinen Verfahrensweise C in Beispiel 74 hergestellt:
  • Beispiel 131
  • 4-Chlor-3-{[ethyl-(2-methoxy-ethyl)-amino]-methyl}-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid
  • Unter Verwendung von 4-Chlor-3-chlormethylbenzoylchlorid und Ethyl-(2-methoxyethyl)amin wurde die Titelverbindung unter Verwendung der allgemeinen Verfahrensweise C als gebrochen weißer Feststoff (69%) hergestellt, MS: m/e = 519 (M+H+).
  • Beispiel 132
  • N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-3-methylaminomethylbenzamid
  • Unter Verwendung von 3-Chlormethylbenzoylchlorid und Methylamin wurde die Titelverbindung unter Verwendung der allgemeinen Verfahrensweise C als weißer Feststoff (44%) hergestellt, MS: m/e = 413 (M+H+).
  • Beispiel 133
  • 4-Chlor-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-3-methylaminomethylbenzamid
  • Unter Verwendung von 4-Chlor-3-chlormethylbenzoylchlorid und Methylamin wurde die Titelverbindung unter Verwendung der allgemeinen Verfahrensweise C als hellgelber Feststoff (69%) hergestellt, MS: m/e = 447 (M+H+).
  • Beispiel 134
  • 4-Chlor-3-{[(2-methoxyethyl)-methylamino]-methyl}-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid
  • Unter Verwendung von 4-Chlor-3-chlormethylbenzoylchlorid und (2-Methoxyethyl)-methylamin wurde die Titelverbindung unter Verwendung der allgemeinen Verfahrensweise C als gebrochen weißer Feststoff (54%) hergestellt, MS: m/e = 505 (M+H+).
  • Beispiel 135
  • 4-Chlor-3-1(2-methoxyethylamino)-methyl]-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid
  • Unter Verwendung von 4-Chlor-3-chlormethylbenzoylchlorid und 2-Methoxyethylamin wurde die Titelverbindung unter Verwendung der allgemeinen Verfahrensweise C als gebrochen weißer Feststoff (69%) hergestellt, MS: m/e = 491 (M+H+).
  • Beispiel 136
  • 4-Chlor-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-3-pyrrolidin-1-ylmethyl-benzamid
  • Unter Verwendung von 4-Chlor-3-chlormethylbenzoylchlorid und Pyrrolidin wurde die Titelverbindung unter Verwendung der allgemeinen Verfahrensweise C als hellgelber Feststoff (72%) hergestellt, MS: m/e = 487 (M+H+).
  • Beispiel 137
  • 1-[4-(4-Benzyloxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-ylcarbamoyl)-benzyl]-pyridiniumchlorid
  • Unter Verwendung von 4-Benzyloxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-ylamin, 4-Chlormethylbenzoylchlorid und Pyridin wurde die Titelverbindung unter Verwendung der allgemeinen Verfahrensweise C als weißer Feststoff (80%) hergestellt, MS: m/e = 538 (M+).
  • Beispiel 138
  • 3-Fluor-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-4-pyrrolidin-1-ylmethyl-benzamid
  • Unter Verwendung von 4-Chlormethyl-3-fluorbenzoylchlorid und Pyrrolidin wurde die Titelverbindung unter Verwendung der allgemeinen Verfahrensweise C als gelber Feststoff (25%) hergestellt, MS: m/e = 471 (M+H+).
  • Beispiel 139
  • 3-[(2-Methoxyethylamino)-methyl]-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid
  • Unter Verwendung von 3-Chlormethylbenzoylchlorid und 2-Methoxyethylamin wurde die Titelverbindung unter Verwendung der allgemeinen Verfahrensweise C als hellgelber Feststoff (68%) hergestellt, MS: m/e = 457 (M+H+).
  • Beispiel 140
  • 3-{[(2-Methoxyethyl)-methylamino]-methyl}-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid
  • Unter Verwendung von 3-Chlormethylbenzoylchlorid und (2-Methoxyethyl)-methylamin wurde die Titelverbindung unter Verwendung der allgemeinen Verfahrensweise C als gelber Feststoff (75%) hergestellt, MS: m/e = 471 (M+H+).
  • Beispiel 141
  • 1-[4-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-ylcarbamoyl)-benzyl]-pyridiniumchlorid
  • Unter Verwendung von 4-Chlormethylbenzoylchlorid und Pyridin wurde die Titelverbindung unter Verwendung der allgemeinen Verfahrensweise C als weißer Feststoff (33%) hergestellt, MS: m/e = 462 (M+).
  • Beispiel 142
  • N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-3-pyrrolidin-1-ylmethyl-benzamid
  • Unter Verwendung von 3-Chlormethylbenzoylchlorid und Pyrrolidin wurde die Titelverbindung unter Verwendung der allgemeinen Verfahrensweise C als hellgelber Feststoff (65%) hergestellt, MS: m/e = 454 (M+H+).
  • Beispiel 143
  • 4-[(2-Ethoxyethylamino)-methyl]-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid
  • Unter Verwendung von 4-Chlormethylbenzoylchlorid und 2-Ethoxyethylamin wurde die Titelverbindung unter Verwendung der allgemeinen Verfahrensweise C als weißer Feststoff (18%) hergestellt, MS: m/e = 471 (M+H+).
  • Beispiel 144
  • [R]-N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-4-(3-methoxy-pyrrolidin-1-yl-methyl)-benzamid
  • Unter Verwendung von 4-Chlormethylbenzoylchlorid und [R]-3-Methoxy-pyrrolidin wurde die Titelverbindung unter Verwendung der allgemeinen Verfahrensweise C als hellgelber Feststoff (18%) hergestellt, MS: m/e = 483 (M+H+).
  • Beispiel 145
  • N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-4-methylaminomethylbenzamid
  • Unter Verwendung von 4-Chlormethylbenzoylchlorid und Methylamin wurde die Titelverbindung unter Verwendung der allgemeinen Verfahrensweise C als hellgelber Feststoff (63%) hergestellt, MS: m/e = 413 (M+H+).
  • Beispiel 146
  • [S]-N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-4-(3-methoxy-pyrrolidin-1-yl-methyl)-benzamid
  • Unter Verwendung von 4-Chlormethylbenzoylchlorid und [S]-3-Methoxy-pyrrolidin wurde die Titelverbindung unter Verwendung der allgemeinen Verfahrensweise C als hellbrauner Feststoff (13%) hergestellt, MS: m/e = 483 (M+H+).
  • Beispiel 147
  • 4-Azetidin-1-ylmethyl-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid
  • Unter Verwendung von 4-Chlormethylbenzoylchlorid und Azetidin wurde die Titelverbindung unter Verwendung der allgemeinen Verfahrensweise C als hellgelber Feststoff (33%) hergestellt, MS: m/e = 439 (M+H+).
  • Beispiel 148
  • 4-[1-(2-Methoxyethylamino)-ethyl]-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid
  • Unter Verwendung von 4-(1-Chlorethyl)-benzoylchlorid und 2-Methoxyethylamin wurde die Titelverbindung unter Verwendung der allgemeinen Verfahrensweise C als gelber Feststoff (52%) hergestellt, MS: m/e = 471 (M+H+).
  • Beispiel 149
  • 4-{1-[(2-Methoxyethyl)-methylamino]-ethyl}-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid
  • Unter Verwendung von 4-(1-Chlorethyl)-benzoylchlorid und (2-Methoxyethyl)-methylamin wurde die Titelverbindung unter Verwendung der allgemeinen Verfahrensweise C als gelber Feststoff (91%) hergestellt, MS: m/e = 485 (M+H+).
  • Beispiel 150
  • N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-4-(1-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-benzamid
  • Unter Verwendung von 4-(1-Chlorethyl)-benzoylchlorid und Pyrrolidin wurde die Titelverbindung unter Verwendung der allgemeinen Verfahrensweise C als gelber Feststoff (68%) hergestellt, MS: m/e = 467 (M+H+).
  • Beispiel 151
  • 4-(2-Dimethylaminoethylsulfanylmethyl)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid
  • Unter Verwendung von 4-Chlormethylbenzoylchlorid und 2-Dimethylaminoethanthiol wurde die Titelverbindung unter Verwendung der allgemeinen Verfahrensweise C als gelber Feststoff (52%) hergestellt, MS: m/e = 487 (M+H+).
  • Beispiel 152
  • (rac)-N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-4-{[methyl-(4,4,4-trifluor-3-hydroxy-butyl)-amino]-methyl}-benzamid
  • Unter Verwendung von 4-Chlormethylbenzoylchlorid und (rac)-1,1,1-Trifluor-4-methylaminobutan-2-ol wurde die Titelverbindung unter Verwendung der allgemeinen Verfahrensweise C als weißer Feststoff (89%) hergestellt, MS: m/e = 539 (M+H+).
  • Beispiel 153
  • 4-{[Ethyl-(2-methoxyethyl)-amino]-methyl}-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid
  • Unter Verwendung von 4-Chlormethylbenzoylchlorid und (2-Methoxyethyl)-ethylamin wurde die Titelverbindung unter Verwendung der allgemeinen Verfahrensweise C als hellbrauner Feststoff (62%) hergestellt, MS: m/e = 485 (M+H+).
  • Beispiel 154
  • 4-{[(2-Ethoxyethyl)-ethylamino]-methyl}-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid
  • Unter Verwendung von 4-Chlormethylbenzoylchlorid und (2-Ethoxyethyl)-ethylamin wurde die Titelverbindung unter Verwendung der allgemeinen Verfahrensweise C als hellbrauner Feststoff (66%) hergestellt, MS: m/e = 499 (M+H+).
  • Beispiel 155
  • 3-Fluor-4-{[(2-methoxyethyl)-methylamino]-methyl}-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid
  • Unter Verwendung von 3-Fluor-4-chlormethylbenzoylchlorid und (2-Methoxyethyl)-methylamin wurde die Titelverbindung unter Verwendung der allgemeinen Verfahrensweise C als hellbrauner Feststoff (52%) hergestellt, MS: m/e = 489 (M+H+).
  • Beispiel 156
  • 4-{[Bis-(2-ethoxyethyl)-amino]-methyl}-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid
  • Unter Verwendung von 4-Chlormethylbenzoylchlorid und Bis-(2-ethoxyethyl)-amin wurde die Titelverbindung unter Verwendung der allgemeinen Verfahrensweise C als hellbrauner Feststoff (49%) hergestellt, MS: m/e = 543 (M+H+).
  • Beispiel 157
  • 4-{[(2-Ethoxyethyl)-methylamino]-methyl}-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid
  • Unter Verwendung von 4-Chlormethylbenzoylchlorid und (2-Ethoxyethyl)-methylamin wurde die Titelverbindung unter Verwendung der allgemeinen Verfahrensweise C als weißer Feststoff (78%) hergestellt, MS: m/e = 485 (M+H+).
  • Beispiel 158
  • N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-4-(4-methoxy-piperidin-1-yl-methyl)-benzamid
  • Unter Verwendung von 4-Chlormethylbenzoylchlorid und 4-Methoxy-piperidin wurde die Titelverbindung unter Verwendung der allgemeinen Verfahrensweise C als weißer Feststoff (33%) hergestellt, MS: m/e = 497 (M+H+).
  • Beispiel 159
  • 4-Diethylaminomethyl-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid
  • Unter Verwendung von 4-Chlormethylbenzoylchlorid und Diethylamin wurde die Titelverbindung unter Verwendung der allgemeinen Verfahrensweise C als hellgelber Feststoff (64%) hergestellt, MS: m/e = 456 (M+H+).
  • Beispiel 160
  • 4-[(2-Methoxyethylamino)-methyl]-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid
  • Unter Verwendung von 4-Chlormethylbenzoylchlorid und 2-Methoxyethylamin wurde die Titelverbindung unter Verwendung der allgemeinen Verfahrensweise C als weißer Feststoff (64%) hergestellt, MS: m/e = 457 (M+H+).
  • Beispiel 161
  • N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-4-(2-methyl-imidazol-1-yl-methyl)-benzamid
  • Unter Verwendung von 4-Chlormethylbenzoylchlorid und 2-Methyl-1H-imidazol wurde die Titelverbindung unter Verwendung der allgemeinen Verfahrensweise C als weißer Feststoff (87%) hergestellt, MS: m/e = 464 (M+H+).
  • Beispiel 162
  • N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-4-(4-methyl-piperazin-1-yl-methyl)-benzamid
  • Unter Verwendung von 4-Chlormethylbenzoylchlorid und 1-Methyl-piperazin wurde die Titelverbindung unter Verwendung der allgemeinen Verfahrensweise C als weißer Feststoff (78%) hergestellt, MS: m/e = 482 (M+H+).
  • Beispiel 163
  • N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-4-pyrrolidin-1-yl-methyl-benzamid
  • Unter Verwendung von 4-Chlormethylbenzoylchlorid und Pyrrolidin wurde die Titelverbindung unter Verwendung der allgemeinen Verfahrensweise C als weißer Feststoff (81%) hergestellt, MS: m/e = 454 (M+H+).
  • Beispiel 164
  • N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-4-morpholin-4-yl-methyl-benzamid
  • Unter Verwendung von 4-Chlormethylbenzoylchlorid und Morpholin wurde die Titelverbindung unter Verwendung der allgemeinen Verfahrensweise C als weißer Feststoff (83%) hergestellt, MS: m/e = 469 (M+H+).
  • Beispiel 165
  • N-(4-Benzyloxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-4-{[(2-methoxyethyl)-methylamino]-methyl}-benzamid
  • Unter Verwendung von N-(4-Benzyloxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-4-chlormethylbenzamid und (2-Methoxyethyl)-methylamin wurde die Titelverbindung unter Verwendung der allgemeinen Verfahrensweise C als weißer Feststoff (69%) hergestellt, MS: m/e = 547 (M+H+).
  • Beispiel 166
  • N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-4-{[methyl-(3,3,3-trifluorpropyl)-amino]-methyl}-benzamid; Hydrochlorid
  • N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-4-methylaminomethylbenzamid (100 mg, 0,24 mmol), Triethylamin (35 mg, 0,34 mmol), Kaliumiodid (0,4 mg, 0,02 mmol) und 3,3,3-Trifluorpropylamin (48 mg, 0,27 mmol) wurden in Ethanol (1 ml) und Dioxan (0,5 ml) gelöst. Der Reaktionsbehälter wurde verschlossen und auf 90°C für 18 h erhitzt. Die Aufarbeitung und die Reinigung, wie in der allgemeinen Verfahrensweise C beschrieben, ergaben die Titelverbindung als hellbraunen Feststoff (28%), MS: m/e = 509 (M+H+).
  • Beispiel 167
  • 4-(2-Methoxyethoxymethyl)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid
  • 4-Chlormethyl-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid (200 mg, 0,48 mmol) und Natriumhydrid (42 mg, 55%ige Dispersion in Mineralöl, 0,96 mmol) wurden in 2-Methoxyethanol (3,8 ml, 48 mmol) gelöst und bei Umgebungstemperatur für 18 h gerührt. Die Aufarbeitung und die Reinigung, wie in der allgemeinen Verfahrensweise C beschrieben, ergaben die Titelverbindung als weißen Feststoff (70%), MS: m/e = 458 (M+H+).
  • Beispiel 168
  • 4-Methoxymethyl-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid
  • 4-Chlormethyl-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid (200 mg, 0,48 mmol) wurde in THF (5 ml) suspendiert, und Natriummethoxid (0,27 ml, 5,4 M in MeOH, 1,4 mmol) wurde bei 0°C zugegeben. Das Gemisch wurde bei Umgebungstempera tur für 18 h gerührt. Die Aufarbeitung und die Reinigung, wie in der allgemeinen Verfahrensweise C beschrieben, ergaben die Titelverbindung als hellgelben Feststoff (41%), MS: m/e = 414 (M+H+).
  • Beispiel 169
  • N-[4-Methoxy-7-(1-oxo-1λ4-thiomorpholin-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-benzamid
  • Zu einer Lösung aus N-(4-Methoxy-7-thiomorpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid (80 mg, 0,21 mmol) in [1,4]Dioxan (3 ml) wurde Natriumperiodat (89 mg, 0,42 mmol) zugegeben, und das Gemisch wurde für 20 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu diesem Gemisch wurden Wasser (10 ml) und Dichlormethan (10 ml) zugegeben, die Phasen wurden getrennt und die wässerige Schicht zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel eingedampft. Die Umkristallisierung aus heißem THF ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (21%), MS: m/e = 402 (M+H+).
  • Beispiel 170
  • N-(4-Methoxy-7-thiomorpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid
  • Dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 184 folgend, wurde die Titelverbindung aus 3-(2-Methoxy-5-thiomorpholin-4-yl-phenyl)-thioharnstoff (synthetisiert aus 4-Brom-1-methoxy-2-nitro-benzol und Thiomorpholin, wie für 1-Benzoyl-3-(2-methoxy-5-morpholin-4-yl-phenyl)-thioharnstoff beschrieben) als weißer Feststoff synthetisiert (15%), MS: m/e = 386 (M+H+)
  • Zwischenprodukt
  • 4-(4-Benzyloxy-3-nitro-phenyl)-morpholin
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von Morpholin und 1-Benzyloxy-4-brom-2-nitrobenzol (hergestellt aus 4-Brom-2-nitro-anisol und Benzylbromid) unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens von Beispiel „4-(4-Methoxy-3-nitro-phenyl)-morpholin" als gelber Feststoff (58%) hergestellt, MS: m/e = 315 (M+H+).
  • Zwischenprodukt
  • 2-Amino-4-morpholin-4-yl-phenol
  • Die katalytische Hydrierung von 4-(4-Benzyloxy-3-nitro-phenyl)-morpholin (5 g, 16 mmol) in Dichlormethan (500 ml) und Ethanol (500 ml) unter Verwendung von Palladium auf Kohlenstoff (500 mg, 10%) ergab die Titelverbindung als grauen Feststoff (96%), MS: m/e = 194 (M+).
  • Beispiel 171
  • N-(4-Hydroxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von 2-Amino-4-morpholin-4-yl-phenol, wie für N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid beschrieben, hergestellt und als hellbrauner Feststoff in 14%iger Gesamtausbeute erhalten, MS: m/e = 356 (M+H+).
  • Beispiel 172
  • [4-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-ylcarbamoyl)-benzyl]-methylcarbamidsäuremethylester
  • N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-4-methylaminomethylbenzamid (100 mg, 0,24 mmol), Pyridin (29 μl, 0,36 mmol) und Methylchlorformiat (24 μl, 0,32 mmol) wurden in Dichlormethanal (5 ml) gelöst und bei Umgebungstemperatur für 18 h gerührt. Die Aufarbeitung und die Reinigung, wie in der allgemeinen Verfahrensweise C beschrieben, ergaben die Titelverbindung als hellgelben Feststoff (66%), MS: m/e = 471 (M+H+).
  • Beispiel 173
  • N-(4-Ethoxy-7-piperidin-1-yl-benzothiazol-2-yl)-4-fluorbenzamid
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt, ausgehend von 4-Brom-1-ethoxy-2-nitro-benzol und Piperidin, wie für 4-Fluor-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid (Beispiel 129) beschrieben, und als gelber Feststoff in 10%iger Gesamtausbeute erhalten, MS: m/e = 400 (M+H+).
  • Beispiel 174
  • 4-Fluor-N-(4-isopropoxy-7-piperidin-1-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt, ausgehend von 4-Brom-1-isopropoxy-2-nitro-benzol und Piperidin, wie für 4-Fluor-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid (Beispiel 129) beschrieben, und als hellbrauner Feststoff in 10%iger Gesamtausbeute erhalten, MS: m/e = 414 (M+H+).
  • Beispiel 175
  • 4-Fluor-N-(4-methoxy-7-pyrrolidin-1-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt, ausgehend von 4-Brom-1-methoxy-2-nitro-benzol und Pyrrolidin, wie für 4-Fluor-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid (Beispiel 129) beschrieben, und als hellbrauner Feststoff in etwa 10%iger Gesamtausbeute erhalten, MS: m/e = 372 (M+H+).
  • Beispiel 176
  • 4-Fluor-N-(4-methoxy-7-[1,4]oxazepan-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt, ausgehend von 4-Brom-1-methoxy-2-nitro-benzol und [1,4]Oxazepan, wie für 4-Fluor-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid (Beispiel 129) beschrieben, und als hellgelber Feststoff in etwa 10%iger Gesamtausbeute erhalten, MS: m/e = 402 (M+H+).
  • Beispiel 177
  • N-(7-Azepan-1-yl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-4-nitro-benzamid
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von 4-Brom-1-methoxy-2-nitro-benzol, Azepan und 4-Nitro-benzoylchlorid, wie für 4-Fluor-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid (Beispiel 129) beschrieben, hergestellt und als hellgelber Feststoff in etwa 10%iger Gesamtausbeute erhalten, MS: m/e = 427 (M+H+).
  • Beispiel 178
  • 4-Fluor-N-[4-methoxy-7-(2-methyl-imidazol-1-yl)-benzothiazol-2-yl]-benzamid
  • N-(7-Acetylamino-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-4-fluorbenzamid (100 mg, 0,28 mmol) und Lawesson-Reagens (135 mg, 0,33 mmol) wurden in THF (10 ml) gelöst und bei Umgebungstemperatur für 18 h gerührt. Die Entfernung des Lösungsmittels und Flashchromatographie (Siliciumdioxid, Elutionsmittel CH2Cl2/2N wäss. NH3 in MeOH 99:1 bis 19:1) ergaben einen gelben Feststoff, der in Aceton (10 ml) gelöst und mit Iodmethan (19,8 mg, 1,4 mmol) behandelt wurde. Nach 3 h bei Umgebungstemperatur wurde das Lösungsmittel entfernt, und nach der Auflösung in Ethanol (10 ml) wurde Aminoacetaldehyddimethylacetal (15 mg, 1,4 mmol) zugegeben und das Gemisch für 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rest für 24 h in Ethanol (10 ml) und konz. Schwefelsäure (1 ml) unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt und der pH auf 8 mit Natriumcarbonat eingestellt. Es wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Nariumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Flashchromatographie (Siliciumdioxid, Elutionsmittel CH2Cl2/2N wäss. NH3 in MeOH 96:4 bis 9:1) ergab die Titelverbindung als braunen Feststoff, MS: m/e = 383 (M+H+).
  • Herstellung von Zwischenprodukten für die Beispiele 1 bis 82
  • Beispiel 179
  • (7-Iod-4-methoxy-benzothiazol-2-yl)-carbamidsäuremethylester
  • (4-Methoxy-benzothiazol-2-yl)-carbamidsäuremethylester (31,0 g, 130 mmol) und Natriumacetat (32,3 g, 394 mmol) wurden in 400 ml Eisessig gelöst und langsam mit Iodmonochlorid (13,5 ml, 264 mmol) bei 0°C behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde dann langsam auf Raumtemperatur erwärmt und für 15 Stunden gerührt. Nach der Zugabe von Wasser (1,3 l) wurde der gebildete Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Der Filterkuchen wurde dann in einer minimalen Menge an Tetrahydrofuran (etwa 150 ml) gelöst und mit 1 M wässerigem Natriumthiosulfat entfärbt. Das Produkt fiel durch die Zugabe von Wasser (etwa 2,0 l) aus, wurde abfiltriert und bei 60°C für 12 Stunden getrocknet. 42,3 g (89%) weißer Feststoff. MS: m/e = 364 (M+).
  • Beispiel 180
  • (4-Methoxy-benzothiazol-2-yl)-carbamidsäuremethylester
  • 2-Amino-4-methoxybenzothiazol (23,6 g, 131 mmol) und Pyridin (12,6 ml, 157 mmol) in Dichlormethan (230 ml) wurden langsam mit Methylchlorformiat (10,6 ml, 137 mmol) bei 0°C behandelt. Nach 10 Minuten wurden weiteres Methylchlorformiat (1,0 ml, 13 mmol) und Pyridin (1,0 ml, 12 mmol) zugegeben. Nach 10 Minuten wurde das Gemisch in 200 ml 1 M wässerige Salzsäure gegossen, die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Dichlormethan (250 ml) verdünnt und mit Salzlösung (50 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. 31,0 g (99,4%) weißer Feststoff. MS: m/e = 238 (M+H+).
  • Beispiel 181
  • (4-Methoxy-7-phenyl-benzoyhiazol-2-yl)-carbamidsäure-tert-butylester
  • Zu einer Suspension aus 2-Amino-4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol (1,0 g, 3,9 mmol) in THF (50 ml) wurden Di(tert-butoxycarbonyl)-anhydrid (BOC)2O und DMAP (47 mg, 0,04 mmol) zugegeben und das Gemisch für 1 h bei RT gerührt, gefolgt von 3 h bei 60°C. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel eingedampft und der Rest über SiO2 (Merck 230–400 Mesh) unter Elution mit einem Cyclohexan/EtOAc-Gradienten (10% bis 50% EtOAc) chromatographiert, nach dem Zusammenfassen der Produktfraktionen und Eindampfung der Lösungsmittel wurde die Titelverbindung als ein weißer Schaum (1,1 g, 79% Ausbeute) erhalten, MS: m/e = 356 (M+).
  • Beispiel 182
  • (4-Methoxy-benzothiazol-2-yl)-carbamidsäure-tert-butylester
  • Unter Verwendung von 2-Amino-4-methoxy-benzothiazol wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten (60% Ausbeute), MS: m/e = 281,2 (M+H+).
  • Beispiel 183
  • 2-Amino-4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol
  • Die Titelverbindung wurde aus 3-Amino-4-methoxy-biphenyl gemäß der Patentliteratur N-(Benzothiazol-2-yl)oxamic acid derivatives, W. Winter, M. Thiel, A. Roesch und O. H. Wilhelms, Deutsches Patent, DE 2656468 , 1978 hergestellt und als weißer Feststoff erhalten, MS: m/e = 256 (M+), Smp. 207–208°C.
  • Beispiel 184
  • 4-Methoxy-7-phenoxy-benzothiazol-2-yl-amin
  • Zu einer Suspension aus 2-Methoxy-5-phenoxy-phenyl)-thioharnstoff (8,25 g, 30 mmol) in CHCl3 (70 ml) wurde Brom (4,8 g, 30 mmol) in CHCl3 (10 ml) tropfenweise über 10 min zugegeben. Das Gemisch wurde dann unter Rückfluß für 3 h erhitzt, dann auf RT abgekühlt, das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rest aus MeOH/Ether (1:4) kristallisiert. Der Filterkuchen wurde dann ferner mit gesättigter wässeriger NaHSO3-Lösung/Wasser (1:1) (100 ml), Wasser (200 ml), 1N NaOH (60 ml), dann Wasser (100 ml) und schließlich Ether (100 ml) gewaschen. Das so erhaltene Feststoffmaterial wurde unter Vakuum (0,05 mmHg, 60°C) getrocknet, wodurch die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurde (6,7 g, 82% Ausbeute), MS: m/e = 272,1 (M+).
  • Dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 184 folgend, wurden die Verbindungen der Beispiele 185 bis 190 hergestellt.
  • Beispiel 185
  • 2-Amino-4-methoxy-benzothiazol-7-carbonsäuremethylester
  • Unter Verwendung von 4-Methoxy-3-thioureido-benzoesäuremethylester wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten (55% Ausbeute), MS: m/e = 239,2 (M+H+).
  • Beispiel 186
  • 7-Brom-4-methoxy-benzothiazol-2-yl-amin
  • Unter Verwendung von (5-Brom-2-methoxy-phenyl)-thioharnstoff wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten (46% Ausbeute), MS: m/e = 258 (M+).
  • Beispiel 187
  • 7-tert-Butyl-4-methoxy-benzothiazol-2-yl-amin
  • Unter Verwendung von (5-tert-Butyl-2-methoxy-phenyl)-thioharnstoff wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten (79% Ausbeute), MS: m/e = 238,1 (M+).
  • Beispiel 188
  • 7-Acetylamino-4-methoxy-benzothiazol-2-yl-amin
  • Unter Verwendung von (5-Acetylamino-2-methoxy-phenyl)-thioharnstoff wurde die Titelverbindung als ein violetter Feststoff erhalten (49% Ausbeute), MS: m/e = 238,2 (M+H+.)
  • Beispiel 189
  • 4-Methoxy-7-(1H-tetrazol-5-yl)-benzothiazol-2-yl-amin
  • Unter Verwendung von 2-Methoxy-5-(1H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-thioharnstoff wurde die Titelverbindung als ein gelbbrauner Feststoff erhalten (54% Ausbeute), MS: m/e = 248,2 (M+).
  • Beispiel 190
  • (4-Methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-methyl-amin
  • Unter Verwendung von (4-Methoxy-biphenyl-3-yl)-thioharnstoff wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten (71% Ausbeute), MS: m/e = 270,1 (M+).
  • Beispiel 191
  • 5-Methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl-amin
  • (5-Methoxy-biphenyl-3-yl)-thioharnstoff (109 mg, 0,42 mmol) in Chloroform (2 ml) wurde mit Brom (22 μl) behandelt und das Gemisch auf 61°C für 5 Stunden erhitzt. Nach der Entfernung der flüchtigen Komponenten im Vakuum wurde das Produkt (93 g, 86%) durch Flashchromatographie (Siliciumdioxid, Elutionsmittel Ethylacetat/Cyclohexan 2:1 bis 5:1) als beigefarbener Feststoff isoliert. Die Regiochemie der Cyclisierung wurde durch Transfer-NOE-Messungen untersucht. MS: m/e = 256 (M+).
  • Beispiel 192
  • 2-Amino-4,5-dimethoxybenzothiazol
  • 2-Amino-4,5-dimethoxybenzothiazol wurde, ausgehend von 2,3-Dimethoxyanilin (1,0 g, 6,5 mmol) in derselben Weise, wie für 5-Methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl-amin beschrieben, in 72%iger Gesamtausbeute über drei Schritte synthetisiert. MS: m/e = 210 (M+).
  • Beispiel 193
  • 6-Brom-4-trifluormethoxy-benzothiazol-2-yl-amin
  • 4-Brom-2-trifluormethoxy)anilin (768 mg, 3 mmol) und Kaliumthiocyanat (875 mg, 9 mmol) wurden in Essigsäure (5 ml) und bei 0°C gelöst, Brom (0,19 ml, 3,6 mmol) wurde langsam zugegeben. Nach dem Rühren für 1 h wurde Essigsäure (2 ml) zugegeben und das Gemisch auf 100°C für 3 h erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde wässeriges Natriumhydroxid (10 M, 25 ml) zugegeben und das Gemisch dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Flashchromatographie (Siliciumdioxid, Elutionsmittel Ethylacetat/Cyclohexan 1:4) und letzte Umkristallisierung aus Ethylacetat/Cyclohexan ergaben das Produkt als weißen Feststoff. 170 mg (18%). MS: m/e = 315 (M+H+).
  • Beispiel 194
  • 4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl-amin
  • (2-Methoxy-5-morpholin-4-yl-phenyl)-thioharnstoff (5,0 g, 19 mmol) in Chloroform (130 ml) wurde mit Brom (960 μl) behandelt und das Gemisch für 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach der Entfernung der flüchtigen Komponenten im Vakuum wurde das Produkt aus THF (2,8 g, 57%) umkristallisiert. MS: m/e = 266 (M+).
  • Beispiel 195
  • 7-Benzyloxy-4-methoxy-benzothiazol-2-yl-amin
  • Synthetisiert, ausgehend von (5-Benzyloxy-2-methoxy-phenyl)-thioharnstoff, in derselben Weise, wie für 5-Methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl-amin beschrieben, in 82%iger Ausbeute als beigefarbenen Feststoff. Smp.: 165°C (Zers.).
  • Beispiel 196
  • 4-Trifluormethoxy-benzothiazol-2-yl-amin
  • 6-Brom-4-trifluormethoxy-benzothiazol-2-ylamin (157 mg, 0,50 mmol), Triethylamin (0,21 ml, 1,5 mmol) und Palladium auf Kohlenstoff (10%, 15 mg) wurden in Ethanol (12 ml) suspendiert und bei Atmosphärendruck für 96 h hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und die Lösung zur Trockne eingedampft. Der Rest wurde in Ethylacetat gelöst, dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Produkt wurde als brauner Feststoff erhalten (85 mg, 73%). MS: m/e = 235 (M+H+).
  • Beispiel 197
  • 2-Amino-4-methoxy-benzothiazol-7-carbaldehyd
  • Unter Verwendung von (5-Formyl-2-methoxy-phenyl)-thioharnstoff wurde die Titelverbindung, wie für 4-Methoxy-7-phenoxy-benzothiazol-2-yl-amin beschrieben, synthetisiert und als beigefarbener Feststoff erhalten (70% Ausbeute), MS: m/e = 208,0 (M+).
  • Beispiel 198
  • 4-Methoxy-7-morpholin-4-ylmethyl-benzothiazol-2-yl-amin
  • Zu einer Suspension aus 2-Amino-4-methoxy-benzothiazol-7-carbaldehyd (440 mg, 2,1 mmol) in THF (100 ml) wurden Morpholin (276 mg, 3,2 mmol), Essigsäure (190 mg, 3,2 mmol) zugegeben, gefolgt von NaBH(OAc)3 (672 mg, 3,2 mmol). Dieses Gemisch wurde kräftig bei 20°C für 48 Stunden gerührt, wonach Wasser (50 ml) und 5%ige NaHCO3-Lösung (50 ml) zugegeben wurden und das Gemisch kräftig gerührt wurde. Nach dem Trennen der organischen und wässerigen Schichten, wurde die wässerige Phase mit EtOAc (50 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter NaCl-Lösung (100 ml) gewaschen, dann mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Feststoffrest wurde in Ether (20 ml) suspendiert und dann filtriert, dann wurde der Filterkuchen mit Ether (10 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet (0,05 mmHg, 50°C), wodurch die Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten wurde (430 mg, 73% Ausbeute), MS: m/e = 280,2 (M+).
  • Beispiel 199
  • 2-Chlor-4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol
  • Zu einer Suspension aus 2-Amino-4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol (5,1 g, 20 mmol) in Ethylenglycol (75 ml) wurden Hydrazinmonohydrat (4 g, 80 mmol) und Hydrazindihydrochlorid (4,2 g, 40 mmol) zugegeben, und die Suspension wurde für 18 h bei 140°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde die Suspension filtriert, dann wurde der Filterkuchen mit Wasser (200 ml) gewaschen, gefolgt von Ether (100 ml), und unter Vakuum (0,05 mmHg, 70°C) getrocknet, wodurch 2-Hydrazinn-4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol als weißer Feststoff erhalten wurde (5,2 g, 96% Ausbeute). Das 2-Hydrazinn-4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol (4,5 g, 16,6 mmol) wurde dann in Teilen über 20 min zu dem gerührten reinen Thionylchlorid (12 ml, 165 mmol) zugegeben, das Gemisch wurde dann auf 50°C für 2 h erhitzt, wodurch die Reaktion beendet wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt und in Eis/Wasser (300 ml) gegossen und für 20 min bei 0 bis 10°C gerührt. Das gesamte Gemisch wurde dann filtriert, und der Filterkuchen wurde mit Wasser (100 ml) gewaschen. Der Filterkuchen wurde dann in CH2Cl2 (250 ml) gelöst und mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch ein rotes Öl erhalten wurde, das über SiO2 (Merck 230–400 Mesh) unter Elution mit CH2Cl2 chromatographiert wurde. Die Produktfraktionen wurden zusammengefaßt und eingedampft, wodurch die Titelverbindung als brauner Feststoff erhalten wurde (4,24 g, 93% Ausbeute), MS: m/e = 275,0 (M+).
    Lit: Synth. Commun., 1992, 2769–80.
  • Beispiel 200
  • 4-(Morpholin-4-sulfonyl)-benzoesäure
  • Zu einer Lösung aus 4-(Chlorsulfonyl)-benzoesäure (0,5 g, 2,2 mmol) in THF (20 ml) wurde Morpholin (0,434 ml, 5 mmol) tropfenweise über 5 min zugegeben, und dieses Gemisch wurde bei RT für 1 h gerührt. Wasser (50 ml) wurde dann zugegeben und das Gemisch gerührt, die Phasen wurden getrennt und die wässerige Phase mit EtOAc (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. wäss. NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rest wurde über SiO2 (Merck 230–400 Mesh) unter Elution mit CHCl3/(Aceton + 10% HCO2H) (9:1) chromatographiert, die Produktfraktionen wurden zusammengefaßt, eingedampft und im Vakuum getrocknet (0,05 mmHg, 50°C), wodurch die Titelverbindung als ein beigefarbener Feststoff erhalten wurde (270 mg, 20% Ausbeute), MS: m/e = 271 (M+).
  • Dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 200 folgend, wurden die Verbindungen der Beispiele 201 bis 203 hergestellt.
  • Beispiel 201
  • 4-Dipropylsulfamoyl-benzoesäure
  • Unter Verwendung von Dipropylamin wurde die Titelverbindung als ein beigefarbener Feststoff hergestellt, MS: m/e = 285 (M+).
  • Beispiel 202
  • 4-Ethylsulfamoyl-benzoesäure
  • Unter Verwendung von Ethylamin wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten (85% Ausbeute), MS: m/e = 228,1 (M-H)–.
  • Beispiel 203
  • 4-Diethylsulfamoyl-benzoesäure
  • Unter Verwendung von Diethylamin wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten (44% Ausbeute), MS: m/e = 257 (M+).
  • Beispiel 204
  • 2-(1,1-Dioxo-thiomorpholin-4-yl)-ethylamin
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der folgenden Patentliteratur: W. R. Baker, S. A. Boyd, A. K. L Fung, H. H Stein, J. F. Denissen, C. W. Hutchins und S. H. Rosenberg, WO 9203429 (1992) hergestellt.
  • Beispiel 205
  • Methyl-(6-methyl-pyridin-3-ylmethyl)-amin
  • Zu einer Suspension aus LiAlH4 in THF (120 ml) bei 10°C wurde eine Lösung aus Methyl-6-methylnicotinat (12 g, 79 mmol) in THF (80 ml) tropfenweise unter Kühlung über 45 min zugegeben. Nach dem Rühren für 1,5 h bei 20°C wurde ein Gemisch aus THF/Wasser (4:1) 60 ml zu der Reaktion über 30 min bei 0°C zugegeben, dann wurde Na2SO4 (50 g) direkt zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, welches kräftig gerührt, dann filtriert wurde, und THF wurde im Vakuum eingedampft. Der Rest wurde über SiO2 (Merck 230–400 Mesh) unter Elution mit einem CH2Cl2/MeOH-Gradienten (97:3 bis 9:1) chromatographiert, wodurch ein farbloses Öl (7,5 g, 77% Ausbeute) erhalten wurde. Dieses Material wurde in CHCl3 (100 ml) gelöst und tropfenweise mit Thionylchlorid (17,2 ml, 237 mmol) behandelt, bei 5°C bis 20°C über 16 h gerührt. Die Lösungsmittel wurden dann im Vakuum entfernt und der Rest zwischen CH2Cl2 (100 ml) und wäss. 5% NaHCO3 (100 ml) geteilt, die wässerige Phase wurde weiter mit CH2Cl2 (2 × 50 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte mit ges. wäss. NaCl-Lösung (1 × 50 ml) gewaschen, dann getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Das resultierende rote Öl wurde in EtOH (80 ml) gelöst, auf 0°C abgekühlt und mit 33% Methylamin/EtOH (50 ml) tropfenweise über 1 h behandelt, dann wurde das Gemisch bei 20°C für 3 h gerührt. Nach der Eindampfung aller Lösungsmittel wurde der Rest zwischen CH2Cl2 und Wasser (100 ml jeweils) geteilt, die wässerige Phase wurde weiter mit CH2Cl2 (2 × 100 ml) extrahiert, getrocknet (Na2SO4), filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Der braune ölige Rest wurde dann unter hohem Vakuum (0,1 mm Hg, 68–70°C) über einer Vigreux-Säule destilliert, wodurch die Titelverbindung als hellgelbe Flüssigkeit erhalten wurde (6,03 g, 75% Ausbeute), MS: m/e = 136,1 (M+). Lit: J. Med. Chem., 1996, 5053–63.
  • Dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 205 folgend, wurden die Verbindungen der Beispiele 206 bis 207 hergestellt.
  • Beispiel 206
  • Methyl-pyridin-2-yl-methyl-amin
  • Unter Verwendung von 2-Chlormethyl-pyridinhydrochloridsalz und 33% Methylamin/EtOH wurde die Titelverbindung als eine farblose Flüssigkeit erhalten (0,1 mmHg, 47–48°C) (20% Ausbeute), MS: m/e = 93,1 (M-NHCH3).
  • Beispiel 207
  • Methyl-pyridin-4-ylmethyl-amin
  • Unter Verwendung von 4-Chlormethyl-pyridinhydrochloridsalz und 33% Methylamin/EtOH wurde die Titelverbindung als eine farblose Flüssigkeit erhalten (0,1 mmHg, 60–62°C) (79% Ausbeute), MS: m/e = 122,1 (M+).
  • Herstellung von Zwischenprodukten für Beispiele 83 bis 84
  • Beispiel 208
  • 2-Methoxy-5-phenoxy-phenyl)-thioharnstoff
  • Zu einer Lösung aus 2-Methoxy-5-phenoxy-anilin (9,9 g, 46 mmol) in Aceton (60 ml) wurde Benzoylisothiocyanat (9 g, 55 mmol) zugegeben und das Gemisch unter Rückfluß (56°C) für 4 h erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Lösungsmittel eingedampft, und der ölige orangefarbene Rest wurde aus Ether (20 ml) unter Ultraschallbehandlung ausgefällt, der Feststoff wurde dann auf dem Filter mit Ether/n-Hexan (1:3) (50 ml) gewaschen. Der so erhaltene Feststoff wurde ferner unter Vakuum (0,05 mmHg, 50°C) getrocknet, wodurch der benzoylierte Thioharnstoff als ein beigefarbener Feststoff erhalten wurde (17,2 g, 99% Ausbeute). Frisches Natriummethoxid (14,5 g, 38 mmol) wurde dann zu einer Suspension des benzoylierten Thioharnstoffs (14,5 g, 38 mmol) in Methanol (70 ml) zugegeben und dieses Gemisch für 1 h bei RT gerührt. Wasser wurde dann zugegeben (210 ml), und der ausgefällte Feststoff wurde gesammelt, dann auf dem Filter mit Wasser (100 ml) gewaschen, gefolgt von Ether (100 ml), dann unter Vakuum getrocknet (0,05 mmHg, 50°C), wodurch die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurde (8,5 g, 81% Ausbeute), MS: m/e = 274,1 (M+).
  • Dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 208 folgend, wurden die Verbindungen der Beispiele 209 bis 214 hergestellt.
  • Beispiel 209
  • (5-tert-Butyl-2-methoxy-phenyl)-thioharnstoff
  • Unter Verwendung von 4-tert-Butyl-2-methoxy-anilin wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten (79% Ausbeute), MS: m/e = 238,1 (M+).
  • Beispiel 210
  • (5-Acetylamino-2-methoxy-phenyl)-thioharnstoff
  • Unter Verwendung von 3-Amino-4-methoxyacetanilid wurde die Titelverbindung als ein grauer Feststoff erhalten (69% Ausbeute), MS: m/e = 240,3 (M+H+).
  • Beispiel 211
  • 4-Methoxy-3-thioureido-benzoesäuremethylester
  • Unter Verwendung von 3-Amino-4-methoxy-benzoesäuremethylester wurde die Titelverbindung als ein brauner Feststoff erhalten (78% Ausbeute), MS: m/e = 240,0 (M+).
  • Beispiel 212
  • (5-Brom-2-methoxy-phenyl)-thioharnstoff
  • Unter Verwendung von 5-Brom-2-methoxy-anilin wurde die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten (88% Ausbeute), MS: m/e = 260 (M+).
  • Beispiel 213
  • 2-Methoxy-5-(1H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-thioharnstoff
  • Unter Verwendung von 2-Methoxy-5-(1H-tetrazol-5-yl)-anilin wurde die Titelverbindung als ein brauner Feststoff erhalten (92% Ausbeute), MS: m/e = 250,1 (M+).
  • Beispiel 214
  • 1-(4-Methoxy-biphenyl-3-yl)-3-methyl-thioharnstoff
  • Unter Verwendung von 4-Methoxy-biphenyl-3-ylamin und N-Methyl-isothiocyanat wurde die Titelverbindung direkt als weißer Feststoff erhalten (96% Ausbeute), MS: m/e = 273,2 (M+H+).
  • Beispiel 215
  • (5-Methoxy-biphenyl-3-yl)-thioharnstoff
  • 1-Benzoyl-3-(5-methoxy-biphenyl-3-yl)-thioharnstoff (183 mg, 0,51 mmol) in Methanol (5 ml) wurde mit Natriummethoxid (5,4 M in Methanol, 0,14 ml) behandelt, und der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert. Das Waschen mit Methanol ergab das Produkt (115 mg, 88%) als gebrochen weißes Pulver. MS: m/e = 258 (M+).
  • Beispiel 216
  • 1-Benzoyl-3-(5-methoxy-biphenyl-3-yl)-thioharnstoff
  • 5-Methoxy-biphenyl-3-ylamin (129 mg, 0,65 mmol) wurde in Aceton (5 ml) gelöst und langsam mit einer Lösung aus Benzoylisothiocyanat (0,096 ml, 0,71 mmol) in Aceton (2 ml) behandelt. Nach dem Rühren bei Umgebungstemperatur für 18 h wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rest aus Hexan kristallisiert. Das Produkt (203 mg, 86%) wurde als farblose Kristalle erhalten. Smp. 149°C.
  • Beispiel 217
  • (2-Methoxy-5-morpholin-4-yl-phenyl)-thioharnstoff
  • 1-Benzoyl-3-(2-methoxy-5-morpholin-4-yl-phenyl)-thioharnstoff (8,0 g, 21 mmol), suspendiert in Methanol (260 ml), wurde mit 6 ml Natriummethanolat (5,4 M in Methanol) behandelt und das Gemisch gerührt, bis sich ein weißer Niederschlag bildete. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert, die Kristalle durch Filtration isoliert und mit Methanol und Hexan gewaschen (5,0 g, 86%). MS: m/e = 268 (M+).
  • Beispiel 218
  • 1-Benzoyl-3-(2-methoxy-5-morpholin-4-yl-phenyl)-thioharnstoff
  • Zu einer Lösung aus 2-Methoxy-5-morpholin-4-yl-phenylamin (4,6 g, 22 mmol) in Aceton (140 ml) wurde eine Lösung aus Benzoylisothiocyanat (3,4 ml, 25 mmol) in Aceton (80 ml) zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde für weitere 30 min bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach der Entfernung der flüchtigen Komponenten im Vakuum wurde das Produkt durch Flashchromatographie (Siliciumdioxid, Elutionsmittel Ethylacetat/n-Hexan 1:4, dann 1:2) als ein gelber Feststoff erhalten (8,0 g, 97%). MS: m/e = 272 (M+).
  • Beispiel 219
  • (5-Benzyloxy-2-methoxy-phenyl)-thioharnstoff
  • Synthetisiert aus 5-Benzyloxy-2-methoxy-anilin, wie für Beispiel 208 beschrieben, in 80%iger Gesamtausbeute. Erhalten als weiße Kristalle. Smp. 130°C (Zers.).
  • Beispiel 220
  • (5-Formyl-2-methoxy-phenyl)-thioharnstoff
  • Zu einer Lösung aus 2-(4-Methoxy-3-nitro-phenyl)-[1,3]dioxolan (13 g, 57,7 mmol) in MeOH (400 ml) wurde Adams-Katalysator Pt(O2) (700 mg) zugegeben und das Gemisch kräftig unter einer Wasserstoffatmosphäre bei 20°C gerührt, bis 41 Wasserstoff aufgenommen waren. Der Katalysator wurde dann abfiltriert und Methanol eingedampft und durch Aceton (150 ml) ersetzt. Benzoylisothiocyanat wurde dann tropfenweise (8,5 ml, 63,5 mmol) über 15 min bei RT zugegeben und das Gemisch dann unter Rückfluß für 1,5 h erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel eingedampft, und der Rest wurde über SiO2 (Merck 230–400 Mesh) unter Elution mit CH2Cl2 chromatographiert, wodurch ein gelbes Öl (10 g) erhalten wurde. Dieses Öl wurde in MeOH (150 ml) aufgenommen, und Natriummethoxid wurde zugegeben (3,7 g, 69 mmol) und das Gemisch bei 20°C für 1 h gerührt. Daraufhin wurde das Lösungsmittel eingedampft und der Rest in THF (200 ml) gelöst, und 2N HCl (100 ml) wurden zugegeben und das Gemisch für 30 min gerührt. EtOAc (200 ml) wurde dann zugegeben und die wässerige Phase abgetrennt und mit EtOAc/THF (1:1) (200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. wäss. NaCl-Lösung (2 × 200 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel eingedampft. Der Feststoffrest wurde in Ether (100 ml) suspendiert und abfiltriert, mit Ether (50 ml) gewaschen und unter Vakuum getrocknet (0,05 mmHg, 50°C), wodurch die Titelverbindung als gelber Feststoff erhalten wurde (4,7 g, 39% Ausbeute). MS: m/e = 210,1 (M+).
  • Beispiel 221
  • 2-(4-Methoxy-3-nitro-phenyl)-[1,3]dioxolan
  • Zu einer Lösung aus 4-Methoxy-3-nito-benzaldehyd (11,2 g, 61,8 mmol) in Toluol (300 ml) wurden Ethylenglycol (5,2 ml, 92,7 mmol) und Amberlyst A15-Harzsäurekatalysator (0,6 g) zugegeben. Dieses Gemisch wurde unter Rückfluß für 16 h in einem Dean-Stark-Apparat kräftig gerührt. Während des Abkühlens wurde das Amberlyst-Harz abfiltriert und das Filtrat mit ges. wäss. NaCl-Lösung (3 × 150 ml) gewaschen, dann mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingedampft, wodurch die Titelverbindung als ein orangefarbenes Öl erhalten wurde (14 g, 100% Ausbeute), MS: m/e = 224,1 (M-H)–.
  • Beispiel 222
  • 2-Methoxy-5-(1H-tetrazol-5-yl)-anilin
  • Zu einer Lösung aus 4-Methoxy-3-nitro-benzonitril (2,5 g, 1,4 mmol) in Toluol (20 ml) wurden Natriumazid (1,3 g, 1,8 mmol) und Triethylaminhydrochlrid (1,5 g, 1,8 mmol) zugegeben, und dieses Gemisch wurde bei 100°C für 48 h gerührt. Wasser wurde dann zugegeben (200 ml) und das Gemisch gerührt, die wässerige Phase wurde ferner mit Wasser (2 × 30 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde dann auf pH 2 eingestellt, und der Feststoff, der ausfiel, wurde abfiltriert und weiter mit Wasser (100 ml) gewaschen, dann im Vakuum getrocknet (0,05 mmHg, 60°C), wodurch das rohe Tetrazol erhalten wurde. Dieses Material wurde dann direkt in MeOH (80 ml) gelöst, Pd/C (10%) (250 mg) wurde zugegeben und das Gemisch unter 1 atm Wasserstoff bei 20°C für ca. 1 h gerührt, bis die theoretische Menge Wasserstoff (ca. 880 ml) aufgenommen war. Der Katalysator wurde dann abfiltriert und das Lösungsmittel eingedampft, wodurch die Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten wurde (2,2 g, 82% Ausbeute), MS: m/e = 191,1 (M+).
    Lit: Synthesis 1998, S. 910
  • Beispiel 223
  • 1-Iod-3-methoxy-5-nitro-benzol
  • 1-Iod-3,5-dinitrobenzol (1,8 g, 6,1 mmol) wurde in Methanol (12 ml) gelöst und mit einer Lösung aus Natriummethoxid in Methanol (5,4 M, 1,2 ml) behandelt. Das Gemisch wurde dann bei 65°C für 52 h gerührt. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde Wasser (50 ml) zugegeben und das Gemisch dreimal mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Salzlösung (100 ml) extrahiert, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Flashchromatographie (Siliciumdioxid, Elutionsmittel Ethylacetat/Cyclohexan 1:1) ergab das Produkt (1,7 g, 99%) als hellgelben Feststoff. MS: m/e = 279 (M+).
  • Beispiel 224
  • 5-Methoxy-biphenyl-3-yl-amin
  • 3-Methoxy-5-nitro-biphenyl (176 mg, 0,77 mmol) wurde in Ethanol (5 ml) unter Verwendung von Palladium auf Kohlenstoff (10%, 17 mg) bei Atmosphärendruck für 2 h hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Flashchromatographie (Siliciumdioxid, Elutionsmittel Ethylacetat/Cyclohexan 1:1) ergab das Produkt (139 mg, 91%) als ein braunes Öl. MS: m/e = 199 (M+).
  • Beispiel 225
  • 2-Methoxy-5-morpholin-4-yl-phenylamin
  • 4-(4-Methoxy-3-nitro-phenyl)-morpholin (6 g) wurde in Dichlormethan (100 ml) und Methanol (600 ml) unter Verwendung von Palladium auf Kohlenstoff (10%, 600 mg) für 12 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und die Lösung im Vakuum eingedampft. Reinigung durch Flashchromatographie (Siliciumdioxid, Elutionsmittel Ethylacetat/n-Hexan 1:1) ergab das Produkt als gebrochen weißen Feststoff (4,6 g, 88%), MS: m/e = 209 (M+H+)
  • Beispiel 226
  • 4-(4-Methoxy-3-nitro-phenyl)-morpholin
  • 4-Brom-2-nitroanisol (8,5 g, 36 mmol), Morpholin (3,8 ml, 44 mmol), Kaliumphosphat (11 g, 51 mmol), 2-Biphenyl-dicyclohexylphosphin (960 mg, 2,7 mmol) und Palladium(II)acetat (411 mg, 1,8 mmol) wurden in Dimethoxyethan (80 ml) gelöst und bei 80°C für 96 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und durch Dicalite filtriert. Flashchromatographie auf Siliciumdioxid (Elutionsmittel Dichlormethan/Methanol 99:1) ergab das Produkt als roten Feststoff (6,0 g, 69%). MS: m/e = 238 (M+).
  • Beispiel 227
  • 3-Methoxy-5-nitro-biphenyl
  • 1-Iod-3-methoxy-5-nitro-benzol (279 mg, 1 mmol), Phenylboronsäure (146 mg, 1,2 mmol), Kaliumcarbonat (2M, 1,0 ml) und Tetrakis(triphenylphosphino)palladium(0) wurden in Ethanol (0,5 ml) und Toluol (10 ml) gelöst und das Gemisch auf 90°C für 24 h erhitzt. Die flüchtigen Komponenten wurden im Vakuum entfernt und der Rest zweimal mit Toluol codestilliert. Flashchromatographie (Siliciumdioxid, Elutionsmittel Dichlormethan/Cyclohexan 1:2) ergab das Produkt (185 mg, 81%) als hellbraunen Feststoff. MS: m/e = 229 (M+).
  • Beispiel 228
  • 5-Brom-2-methoxy-anilin
  • Eine Lösung aus 4-Brom-2-nitro-anisol (7,7 g, 33,1 mmol), Triethylamin (4,6 ml, 33,1 mmol) und Raney-Nickel-Katalysator (4 g) wurde in Ethanol (300 ml) unter einer Wasserstoffatmosphäre für 1 h bei 20°C kräftig gerührt. Danach war die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert (2,5 l), woraufhin der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel eingedampft wurde, wodurch die Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff (7 g, 104% Ausbeute) erhalten wurde, MS: m/e = 201 (M+).
  • Zwischenprodukte für die Herstellung von benzylischen Aminen
  • Beispiel 229
  • 4-Chlormethyl-N-(4-hydroxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid
  • N-(4-Benzyloxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-4-chlormethylbenzamid (1,0 g, 2,0 mmol) wurde in CH2Cl2 (10 ml) gelöst und bei –78°C mit Tetrabutylammoniumiodid (0,95 g, 2,6 mmol) und einer Lösung aus Bortrichlorid in CH2Cl2 (1 M, 7,4 ml) behandelt. Nach dem anschließenden Erwärmen auf 0°C und Rühren für weitere 2 h wurden Eis (2 g) und dann Wasser (10 ml) und Methanol (2 ml) zugegeben und die Phasen getrennt. Die wässerigen Phasen wurden zweimal mit CH2Cl2/MeOH extrahiert, die vereinigten organischen Schichten wurden mit Na2SO4 getrocknet und zur Trockne eingedampft. Die Umkristallisierung aus CH2Cl2/MeOH ergab die Titelverbindung als einen gebrochen weißen Feststoff (18%). MS: m/e = 403 ([M-H+]–).
  • Beispiel 230
  • 4-(1-Bromethyl)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid
  • Dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 folgend, wurde die Titelverbindung als ein gelber Feststoff erhalten (63%). MS: m/e = 478 (M+H+)
  • Beispiel 231
  • 3-Chlormethyl-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid
  • Dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 folgend, wurde die Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten (59%). MS: m/e = 418 (M+H+).
  • Beispiel 232
  • 4-Chlormethyl-3-fluor-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid
  • Dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 folgend, wurde die Titelverbindung als ein hellbrauner Feststoff erhalten (99%). MS: m/e = 436 (M+H+).
  • Beispiel 233
  • 4-Chlor-3-chlormethyl-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid
  • Dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 folgend, wurde die Titelverbindung nur in 75%iger Reinheit (68%) erhalten und in den anschließenden Schritten ohne weitere Reinigung verwendet. MS: m/e = 452 (M+H+).
  • Beispiel 234
  • 4-[(2-Methoxyethyl)-methylsulfamoyl]-benzoesäure
  • 4-Chlorsulfonylbenzoesäure (100 mg, 0,45 mmol) wurde in (2-Methoxyethyl)-methylamin (1,0 g, 11,2 mmol) gelöst und auf 50°C für 18 h erhitzt. Die Entfernung der flüchtigen Kom ponenten im Vakuum und Flashchromatographie (Siliciumdioxid, Elutionsmittel CH2Cl2/MeOH/H2O/AcOH 90:10:1:1) ergaben das Produkt als weißen Feststoff (65%).
    MS: m/e = 272 ([M-H]–).
  • Zwischenprodukte zur Herstellung von benzylischen Aminen für 2-OBn:
  • Beispiel 235
  • 4-Benzyloxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl-amin
  • Unter Verwendung von 2-Benzyloxy-5-morpholin-4-yl-phenyl)-thioharnstoff wurde, dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 184 folgend, die Titelverbindung als gebrochen weißer Feststoff erhalten (69%). MS: m/e = 342 (M+H+).
  • Beispiel 236
  • N-(4-Benzyloxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-4-chlormethyl-benzamid
  • Dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 1 folgend, wurde die Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten (81%). MS: m/e = 494 (M+H+).
  • Zwischenprodukte zur Herstellung von benzylischen Aminen für die veränderte 7-Stellung:
  • Beispiel 237
  • 4-Methoxy-7-thiomorpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl-amin
  • Unter Verwendung von 2-Methoxy-5-thiomorpholin-4-yl-phenyl)-thioharnstoff wurde, dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 184 folgend, die Titelverbindung als ein hellbrauner Feststoff erhalten (31%). MS: m/e = 282 (M+H+).
  • Beispiel 238
  • 4-Methoxy-7-2-methyl-pyridin-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-carbamidsäuremethylester
  • Unter Verwendung der allgemeinen Verfahrensweise B wurde die Titelverbindung aus 4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl-amin und 2-Methyl-4-trimethylstannanylpyridin als ein weißer Feststoff hergestellt (8%). MS: m/e = 329 (M+).
  • Beispiel 239
  • 4-Methoxy-7-(2-methyl-pyridin-4-yl)-benzothiazol-2-yl-amin
  • [4-Methoxy-7-(2-methyl-pyridin-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-carbamidsäuremethylester (100 mg, 0,24 mmol) wurde in Ethylenglycol (3,0 ml) gelöst und mit Kaliumhydroxid (528 mg, 1,1 mmol) behandelt und auf 100°C für 6,5 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Wasser verdünnt, mit 1N HCl neutralisiert und viermal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit Wasser und gesättigtem wässerigem NaCl gewaschen. Die organischen Phasen wurden dann getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Produkt wurde als ein hellbrauner Feststoff erhalten (83%). MS: m/e = 272 (M+H+). Beispiel A Tablettenformulierung (Maßgranulation)
    Punkt Inhaltsstoffe mg/Tablette
    5 mg 25 mg 100 mg 500 mg
    1. Verbindung der Formel I 5 25 100 500
    2. wasserfreie Lactose DTG 125 105 30 150
    3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30
    4. mikrokristalline Cellulose 30 30 30 150
    5. Magnesiumstearat 1 1 1 1
    Gesamt 167 167 167 831
    Herstellungsverfahren
    • 1. Mischen der Punkte 1, 2, 3 und 4 und Granulieren mit gereinigtem Wasser.
    • 2. Trocknen der Granulate bei 50°C.
    • 3. Führen der Granulate durch eine geeignete Mahlvorrichtung.
    • 4. Zugeben von Punkt 5 und Mischen für drei Minuten; Komprimieren auf einer geeigneten Presse.
    Beispiel B Kapselformulierung
    Punkt Inhaltsstoffe mg/Kapsel
    5 mg 25 mg 100 mg 500 mg
    1. Verbindung der Formel I 5 25 100 500
    2. wasserhaltige Lactose 159 123 148 ---
    3. Maisstärke 25 35 40 70
    4. Talk 10 15 10 25
    5. Magnesiumstearat 1 2 2 5
    Gesamt 200 200 300 600
    Herstellungsverfahren
    • 1. Mischen der Punkte 1, 2 und 3 in einem geeigneten Mischer für 30 Minuten.
    • 2. Zugeben der Punkte 4 und 5 und Mischen für 3 Minuten.
    • 3. Füllen in eine geeignete Kapsel.

Claims (21)

  1. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00880001
    worin R1 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Benzyloxy, Cycloalkyloxy, Halogen, Hydroxy oder Trifluormethyloxy ist; R2, R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkyloxy sind; R4 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, Halogen, -C(O)OH, -C(O)-C1-6-Alkyl, -C(O)-Halogen-C1-6-alkyl, -CH(OH)-Halogen-C1-6-alkyl, -C(O)O-C1-6-Alkyl, -NHC(O)-C1-6-Alkyl, -(CH2)n-OH ist oder Phenyl ist, das gegebenenfalls an die Benzogruppe über den Linker -(O)m-(CH2)n- angelagert und gegebenenfalls durch N(R5)(R6), Halogen, Alkoxy oder Nitro substituiert ist, oder 2,3-Dihydro-1H-indolyl, Azepan-1-yl, [1,4]Oxazepan-4-yl ist oder ein fünf- oder sechsgliedriger aromatischer oder nicht-aromatischer Heterocyclus ist, der an die Benzogruppe über den Linker -(O)m-(CH2)n oder -N=C(CH3)- angelagert sein kann, und gegebenenfalls durch eine oder zwei Gruppe(n) R7, wobei R7 nachstehend definiert wird, substituiert ist; R (a) Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert durch C1-6-Alkyl, Halogen-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy, Cyano, Nitro, -C(O)H, -C(O)OH oder durch die folgenden Gruppen -(CH2)n-C(O)-N(R5)-(CH2)o-C1-6-Alkoxy, -(CH2)nO-Halogen-C1-6-alkyl, -(CH2)nO-(CH2)n+1-O-C1-6-Alkyl, -S(O)2-N(R5)-(CH2)n-O-C1-6-Alkyl, -(CH2)n-OR5, -(CH2)nN(R5)-(CH2)o-C1-6-Alkoxy, -(CH2)nN[(CH2)o-C1-6-Alkoxy]2, -(CH2)nN(R5)(R6), -(CH2)nN[S(O)2CH3]2, -(CH2)nN[R5][S(O)2CH3], -(CH2)nN(R5)-(CH2)oNR5R6, -(CH2)nN(R5)-C1-6-Alkenyl, -(CH2)nN(R5)-(CH2)o-Cycloalkyl, -(CH2)nN(R5)-C(O)O-C1-6-Alkyl, -(CH2)n-S-(CH2)n-N(R5)(R6), -(CH2)nN(R5)-(CH2)o-S-C1-6-Alkyl, -S(O)2-N(R5)(R6), -(CH2)nN(R5)-S(O)2CH3 -(CH2)nN(R5)-(CH2)o-Phenyl, -(CH2)nN(R5)-(CH2)oOH, -(CH2)nN(R5)-(CH2)oCH(OH)-CF3, -(CH2)nN(R5)-(CH2)o-CF3, -(CH2)nN(R5)-(CH2)o-O-CH(OH)-C6H3(OCH3)2, -(CH2)nN(R5)-(CH2)o-O-C(O)-C6H3(OCH3)2, -N(R5)-C(O)-Morpholin, -N(R5)-C(O)-N(R5)-Phenyl, substituiert durch C1-6-Akoxy, -S(O)2-Morpholin, oder Phenyl ist, das gegebenenfalls substituiert ist durch einen -(CR5R6)n-Heterocyclus, wobei der Heterocyclus fünf- bis siebengliedrig, aromatisch oder nicht-aromatisch ist, und wobei der Heterocyclus ferner durch Hydroxy, -N(R5)(R6), C1-6-Alkoxy oder C1-6-Alkyl substituiert sein kann, oder durch einen -(CH2)nN(R5)(CH2)o-Heterocyclus, wobei der Heterocyclus fünf- oder sechsgliedrig, aromatisch oder nicht-aromatisch ist, und wobei der Heterocyclus ferner durch Hydroxy, -N(R5)(R6) oder C1-6-Alkyl substituiert sein kann; X O oder S ist; R5, R6 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-6-Alkyl sind, R7 C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, -C(O)-C1-6-Alkyl, -C(O)O-Benzyl, -C(O)O-C1-6-Alkyl, -(CH2)nNR5R6, Pyridinyl, gegebenenfalls durch C1-6-Alkyl substituiert, ist oder -CH2N(R5)-C(O)O-C1-6-Alkyl, -NH-C(Phenyl)3, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl, gegebenenfalls durch C1-6-Alkyl substituiert, ist; n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; m 0 oder 1 ist; o 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; und ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Neuroprotektion, Schizophrenie, Angst, Schmerz, Atemnot, Depression, Asthma, allergischen Reaktionen, Hypoxie, Ischämie, Anfällen, Substanzmißbrauch oder Epilepsie.
  2. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel
    Figure 00900001
    nach Anspruch 1, worin R1 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halogen, Hydroxy oder Trifluormethyloxy ist; R2, R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkyloxy sind; R4 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Halogen, -C(O)OH, -C(O)O-C1-6-Alkyl, -NHC(O)-C1-6-Alkyl, -(CH2)n-OH ist oder Phenyl ist, das gegebenenfalls an die Benzogruppe über den Linker -(O)m-(CH2)n- angelagert ist und gegebenenfalls durch N(R5)(R6), Halogen, Alkoxy oder Nitro substituiert ist; oder ein fünf- oder sechsgliedriger aromatischer oder nicht-aromatischer Heterocyclus ist, der an die Benzogruppe über den Linker -(O)m-(CH2)n angelagert und gegebenenfalls durch C1-6-Alkyl, -C(O)O-Benzyl oder -NR5R6 substituiert ist; R (a) Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert durch Halogen, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Cyano, -C(O)H, -C(O)OH oder durch die folgenden Gruppen -(CH2)nHal -(CH2)nOH -(CH2)nN(R5)-(CH2)o-C1-6-Alkoxy, -(CH2)nN(R5)(R6), -(CH2)nN(R5)-(CH2)oNR5R6, -(CH2)nN(R5)-C2-6-Alkenyl, -(CH2)nN(R5)-(CH2)n-Cycloalkyl, -(CH2)nN(R5)-(CH2)o-S-C1-6-Alkyl, -S(O)2-N(R5)(R6), -(CH2)nN(R5)-(CH2)o-Phenyl, -(CH2)nN(R5)-(CH2)oOH, -(CH2)nN(R5)-(CH2)o-O-CH(OH)-C6H3(OCH3)2, -(CH2)nN(R5)-(CH2)o-O-C(O)-C6H3(OCH3)2, -S(O)2-Morpholin, oder Phenyl ist, das substituiert ist durch einen -(CH2)n-Heterocyclus, wobei der Heterocyclus fünf- bis siebengliedrig, aromatisch oder nicht-aromatisch ist, und wobei der Heterocyclus ferner durch Hydroxy, -N(R5)(R6) oder C1-6-Akyl substituiert sein kann, oder durch einen -(CH2)nN(R5)(CH2)o-Heterocyclus, wobei der Heterocyclus fünf- oder sechsgliedrig, aromatisch oder nicht-aromatisch ist, und wobei der Heterocyclus ferner durch Hydroxy, -N(R5)(R6) oder C1-6-Alkyl substituiert sein kann; X O oder S ist; R5, R6 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-6-Alkyl sind; n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; m 0 oder 1 ist; o 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; und ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Neuroprotektion, Schizophrenie, Angst, Schmerz, Atemnot, Depression, Asthma, allergischen Reaktionen, Hypoxie, Ischämie, Anfällen, Substanzmißbrauch oder Epilepsie.
  3. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1, wobei R1 Methoxy ist, X Sauerstoff ist und R3 Wasserstoff ist.
  4. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 3, wobei R Phenyl ist, substituiert durch Halogen, CF3, -CH2OH, -CH2NHCH2CH2OCH3, -CH2NHCH2CH2OH, -CH2NHCH2-Pyridinyl, -CH2NH2, -CH2NHCH2CH2SCH3, -CH2N(CH3)CH2CH2SCH3, -CH2N(CH3)CH2CH2OCH3, -CH2N(CH2CH3)CH2CH2OCH3, -CH2NHCH3, -CH2SCH2CH2N(CH3)2, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH2OCH3 oder -CH2N(CH3)C(O)OCH3.
  5. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 4, wobei die Verbindungen 4-Hydroxymethyl-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamid, 4-Fluor-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamid, 2-(4-Fluor-benzoylamino)-4-methoxy-benzothiazol-7-carbonsäuremethylester, 4-[(2-Methoxy-ethylamino)-methyl]-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamid, 4-[(2-Hydroxy-ethylamino)-methyl]-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamid, N-(4-Methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-4-{[(pyridin-4-yl-methyl)-amino]-methyl}-benzamid, N-(4-Methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-4{[(pyridin-3-yl-methyl)-amino]-methyl}-benzamid, 4-Aminomethyl-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamid, N-(4-Methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-4-[(2-methylsulfanyl-ethylamino)-methyl]-benzamid, 4-{[(2-Methoxy-ethyl)-methyl-amino]-methyl}-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid, N-[7-(2-Amino-thiazol-4-yl)-4-methoxy-benzothiazol-2-yl]-4-fluor-benzamid, 4-Fluor-N-{4-methoxy-7-[2-(6-methyl-pyridin-3-yl)-thiazol-4-yl]-benzothiazol-2-yl}-benzamid, 4-Fluor-N-(4-methoxy-7-thiophen-2-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid, 4-Fluor-N-{4-methoxy-7-[2-(4-methyl-piperazin-1-yl)-thiazol-4-yl]-benzothiazol-2-yl}-benzamid, 4-{[(2-Methoxy-ethyl)-methyl-amino]-methyl}-N-{4-methoxy-7-[2-(6-methyl-pyridin-3-yl)thiazol-4-yl]-benzothiazol-2-yl}-benzamid, 4-{[(2-Methoxy-ethyl)-methyl-amino]-methyl}-N-(4-methoxy-7-thiophen-2-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid, 4-{[(2-Methoxy-ethyl)-methyl-amino]-methyl}-N-[4-methoxy-7-(2-pyridin-2-yl-thiazol-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-benzamid, N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-4-trifluormethyl-benzamid, 4-Fluor-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid, N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid, 4-Chlor-3-{[ethyl-(2-methoxy-ethyl)-amino]-methyl}-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid, N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-3-methylaminomethyl-benzamid, 4-Chlor-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-3-methylaminomethylbenzamid, 4-Chlor-3-{[(2-methoxy-ethyl)-methyl-amino]-methyl}-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid, 4-Chlor-3-[(2-methoxy-ethylamino)-methyl]-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid, 3-[(2-Methoxy-ethylamino)-methyl]-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid, 3-{[(2-Methoxy-ethyl)-methyl-amino]-methyl}-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid, 4-{(2-Ethoxy-ethylamino)-methyl]-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid, N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-4-methylaminomethyl-benzamid, 4-(2-Dimethylamino-ethylsulfanylmethyl)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid, 4-{[(2-Ethoxy-ethyl)-ethyl-amino]-methyl}-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid, 4-{[(2-Ethoxy-ethyl)-methyl-amino]-methyl}-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid, 4-(2-Methoxy-ethoxymethyl)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid, 4-Methoxymethyl-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid, N-(4-Methoxy-7-thiomorpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid und [4-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-ylcarbamoyl)-benzyl]-methyl-carbamidsäuremethylester sind.
  6. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 3, wobei R Phenyl ist, substituiert durch einen gegebenenfalls substituierten -(CH2)n-Heterocyclus, wobei der Heterocyclus fünf- bis siebengliedrig, aromatisch oder nicht-aromatisch ist.
  7. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 6, wobei die Verbindungen 4-Imidazol-1-yl-methyl-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamid, 4-(4-Hydroxy-piperidin-1-yl-methyl)-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)benzamid, 4-[1,4]-Diazepan-1-yl-methyl-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamid, 4-(3(S)-Dimethylamino-pyrrolidin-1-yl-methyl)-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamid, N-{4-Methoxy-7-[2-(6-methyl-pyridin-3-yl)-thiazol-4-yl]-benzothiazol-2-yl}-4-pyrrolidin-1-yl-methyl-benzamid, N-(4-Methoxy-7-thiophen-2-yl-benzotluazol-2-yl)-4-pyrrolidin-1-yl-methyl-benzamid, N-[4-Methoxy-7-(2-pyridin-2-yl-thiazol-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-4-pyrrolidin-1-yl-methylbenzamid, 4-Chlor-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-3-pyrrolidin-1-yl-methylbenzamid, N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-3-pyrrolidin-1-yl-methylbenzamid, N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-4-(2-methyl-imidazol-1-yl-methyl)-benzamid und N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-4-(4-methyl-piperazin-1-yl-methyl)-benzamid sind.
  8. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1, wobei R4 ein gegebenenfalls substituierter fünf- oder sechsgliedriger aromatischer oder nicht-aromatischer Heterocyclus ist.
  9. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 8, wobei der Heterocyclus Morpholin oder Piperazin ist.
  10. Neue Verbindungen der Formel IA nach Anspruch 1
    Figure 00950001
    worin R1 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Benzyloxy, Cycloalkyloxy, Halogen, Hydroxy oder Trifluormethyloxy ist; R3 Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkyloxy ist; R4 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkenyl, Halogen, -C(O)-C1-6-Alkyl, -C(O)-Halogen-C1-6-alkyl, -CH(OH)-Halogen-C1-6-alkyl, -C(O)O-C1-6-Alkyl, -NHC(O)-C1-6-Alkyl, -(CH2)n-OH ist oder Phenyl ist, das gegebenenfalls an die Benzogruppe über den Linker -(O)m-(CH2)n- angelagert ist und gegebenenfalls durch N(R5)(R6), Halogen oder Nitro substituiert ist, oder 2,3-Dihydro-1H-indolyl, Azepan-1-yl, [1,4]Oxazepan-4-yl ist oder ein fünf- oder sechsgliedriger aromatischer oder nicht-aromatischer Heterocyclus ist, der an die Benzogruppe über den Linker -(O)m-(CH2)n oder -N=C(CH3)- angelagert sein kann und gegebenenfalls durch eine oder zwei Gruppe(n) R7, worin R7 nachstehend definiert wird, substituiert ist; mit der Maßgabe, daß R1, R3 und R4 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind, R' (a) Phenyl ist, substituiert durch Halogen-C1-6-alkyl, -C(O)H oder durch die folgenden Gruppen -(CH2)nC(O)-N(R5)-(CH2)nC1-6-Alkoxy, -(CH2)nO-Halogen-C1-6-alkyl, -(CH2)nO-(CH2)n+1O-C1-6-Alkyl, -S(O)2-N(R5)-(CH2)nO-C1-6-Alkyl, -(CH2)nOR5, mit Ausnahme von OCH3 und OH, -(CH2)nN(R5)-(CH2)o-C1-6-Alkoxy, -(CH2)nN[(CH2)o-C1-6-Alkoxy]2, -(CH2)nN[S(O)2CH3]2, -(CH2)nN[R5][S(O)2CH3], -(CH2)nN(R5)-C2-6-Alkenyl, -(CH2)nN(R5)-(CH2)o-Cycloalkyl, -(CH2)nN(R5)-C(O)O-C1-6-Alkyl, -(CH2)nN(R5)-(CH2)o-S-C1-6-Alkyl, -(CH2)nN(R5)-S(O)2CH3 -(CH2)nN(R5)-(CH2)o-Phenyl, -(CH2)nN(R5)-(CH2)oOH, -(CH2)nN(R5)-(CH2)oCH(OH)-CF3, -(CH2)nN(R5)-(CH2)o-CF3, -(CH2)nN(R5)-(CH2)o-O-CH(OH)-C6H3(OCH3)2, -(CH2)nN(R5)-(CH2)o-O-C(O)-C6H3(OCH3)2, -N(R5)-C(O)-Morpholin, -N(R5)-C(O)-N(R5)-Phenyl, substituiert durch C1-6-Alkoxy, -S(O)2-Morpholin, oder Phenyl ist, das substituiert ist durch einen -(CR5R6)n-Heterocyclus, wobei der Heterocyclus fünf- bis siebengliedrig, aromatisch oder nicht-aromatisch ist und wobei der Heterocyclus ferner durch Hydroxy, -N(R5)(R6) oder C1-6-Alkyl substituiert sein kann; X O oder S ist, R5, R6 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-6-Alkyl sind, R7 C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, -C(O)-C1-6-Alkyl, -C(O)O-Benzyl, -C(O)O-C1-6-Alkyl, -(CH2)nNR5R6, Pyridinyl, gegebenenfalls substituiert durch C1-6-Alkyl, ist oder -CH2N(R5)-C(O)O-C1-6-Alkyl, -NH-C(Phenyl)3, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl, gegebenenfalls substituiert durch C1-6-Alkyl, ist; n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; m 0 oder 1 ist; o 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze.
  11. Neue Verbindungen der Formel IA nach Anspruch 10
    Figure 00970001
    worin R1 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halogen, Hydroxy oder Trifluormethyloxy ist; R3 Wasserstoff, Halogen, C2-6-Alkyl oder C1-6-Alkyloxy ist; R4 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Halogen, -C(O)OH, -C(O)-C1-6-Alkyl, -NHC(O)-C1-6-Alkyl, -(CH2)n-OH ist oder Phenyl ist, das gegebenenfalls an die Benzogruppe über den Linker -(O)m-(CH2)n- angelagert ist und gegebenenfalls durch N(R5)(R6), Halogen oder Nitro substituiert ist; oder ein fünf- oder sechsgliedriger aromatischer oder nicht-aromatischer Heterocyclus ist, der an die Benzogruppe über den Linker -(O)m-(CH2)n angelagert ist und gegebenenfalls durch C1-6-Alkyl, -C(O)O-Benzyl oder -NR5R6 substituiert ist; mit der Maßgabe, daß R1, R3 und R4 nicht gleichzeitig Wasserstoff sind, R' (a) Phenyl ist, substituiert durch -C(O)H oder durch die folgenden Gruppen -(CH2)nOH, mit Ausnahme von OH, -(CH2)nN(R5)-(CH2)o-C1-6-Alkoxy, -(CH2)nN(R5)-C2-6-Alkenyl, -(CH2)nN(R5)-(CH2)o-Cycloalkyl, -(CH2)nN(R5)-(CH2)o-S-C1-6-Alkyl, -(CH2)nN(R5)-(CH2)o-Phenyl, -(CH2)nN(R5)-(CH2)oOH, -(CH2)nN(R5)-(CH2)-O-CH(OH)-C6H3(OCH3)2, -(CH2)nN(R5)-(CH2)o-O-C(O)-C6H3(OCH3)2, -S(O)2-Morpholin, oder Phenyl ist, das gegebenenfalls substituiert ist durch einen -(CH2)n-Heterocyclus, wobei der Heterocyclus fünf- bis siebengliedrig, aromatisch oder nicht-aromatisch ist, und wobei der Heterocyclus ferner durch Hydroxy, -N(R5)(R6) oder C1-6-Alkyl substituiert sein kann; X O oder S ist; R5, R6 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-6-Alkyl sind, n 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; m 0 oder 1 ist; o 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze.
  12. Verbindungen der Formel IA nach Anspruch 11, wobei R1 Methoxy ist, X Sauerstoff ist und R3 Wasserstoff ist.
  13. Verbindungen der Formel IA nach Anspruch 10, wobei R' Phenyl ist, substituiert durch -CH2OH, -CH2NHCH2CH2OCH3, -CH2NHCH2CH2OH, -CH2NHCH2-Pyridinyl, -CH2NH2, -CH2NHCH2CH2SCH3, -CH2N(CH3)CH2CH2SCH3, -CH2N(CH3)CH2CH2OCH3, -CH2N(CH2CH3)CH2CH2OCH3, -CH2NHCH3, -CH2SCH2CH2N(CH3)2, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH2OCH3 oder -CH2N(CH3)C(O)OCH3.
  14. Verbindungen der Formel IA nach Anspruch 13, wobei die Verbindungen 4-Hydroxymethyl-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamid, 4-[(2-Methoxy-ethylamino)-methyl]-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamid, 4-[(2-Hydroxy-ethylamino)-methyl]-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamid, N-(4-Methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-4-{[(pyridin-4-ylmethyl)-amino]-methyl}-benzamid, N-(4-Methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-4-{[(pyridin-3-ylmethyl)-amino]-methyl}-benzamid, 4-Aminomethyl-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamid, N-(4-Methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-4-[(2-methylsulfanyl-ethylamino)-methyl]-benzamid, 4-{[(2-Methoxy-ethyl)-methyl-amino]-methyl}-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid, N-[7-(2-Amino-thiazol-4-yl)-4-methoxy-benzothiazol-2-yl]-4-fluor-benzamid, 4-Fluor-N-{4-methoxy-7-[2-(6-methyl-pyridin-3-yl)-thiazol-4-yl]-benzothiazol-2-yl}-benzamid, 4-{[(2-Methoxy-ethyl)-methyl-amino]-methyl}-N-{4-methoxy-7-[2-(6-methyl-pyridin-3-yl)thiazol-4-yl]-benzothiazol-2-yl}-benzamid, 4-{[(2-Methoxy-ethyl)-methyl-amino]-methyl}-N-(4-methoxy-7-thiophen-2-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid, 4-{[(2-Methoxy-ethyl)-methyl-amino]-methyl}-N-[4-methoxy-7-(2-pyridin-2-yl-thiazol-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-benzamid, N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-4-trifluormethyl-benzamid, N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid, 4-Chlor-3-{[ethyl-(2-methoxy-ethyl)-amino]-methyl}-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid, N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-3-methylaminomethyl-benzamid, 4-Chlor-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-3-methylaminomethyl-benzamid, 4-Chlor-3-{[(2-methoxy-ethyl)-methyl-amino]-methyl}-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid, 4-Chlor-3-[(2-methoxy-ethylamino)-methyl]-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid, 3-[(2-Methoxy-ethylamino)-methyl]-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid, 3-{[(2-Methoxy-ethyl)-methyl-amino]-methyl}-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid, 4-[(2-Ethoxy-ethylamino)-methyl]-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid, N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-4-methylaminomethyl-benzamid, 4-(2-Dimethylamino-ethylsulfanylmethyl)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid, 4-{[(2-Ethoxy-ethyl)-ethyl-amino]-methyl}-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid, 4-{[(2-Ethoxy-ethyl)-methyl-amino]-methyl}-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid, 4-(2-Methoxy-ethoxymethyl)-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid, 4-Methoxymethyl-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid, N-(4-Methoxy-7-thiomorpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-benzamid und [4-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-ylcarbamoyl)-benzyl]-methyl-carbamidsäuremethylester sind.
  15. Verbindungen der Formel IA nach Anspruch 10, wobei R' Phenyl ist, substituiert durch einen gegebenenfalls substituierten -(CR5R6)n-Heterocyclus, wobei der Heterocyclus fünf- bis siebengliedrig, aromatisch oder nicht-aromatisch ist.
  16. Verbindungen der Formel IA nach Anspruch 15, wobei die Verbindungen 4-Imidazol-1-ylmethyl-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamid, 4-(4-Hydroxy-piperidin-1-ylmethyl)-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamid, 4-[1,4]-Diazepan-1-ylmethyl-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamid, 4-(3(S)-Dimethylamino-pyrrolidin-1-ylmethyl)-N-(4-methoxy-7-phenyl-benzothiazol-2-yl)-benzamid, N-{4-Methoxy-7-[2-(6-methyl-pyridin-3-yl)-thiazol-4-yl]-benzothiazol-2-yl}-4-pyrrolidin-1-yl-methyl-benzamid, N-(4-Methoxy-7-thiophen-2-yl-benzothiazol-2-yl)-4-pyrrolidin-1-yl-methyl-benzamid, N-[4-Methoxy-7-(2-pyridin-2-yl-thiazol-4-yl)-benzothiazol-2-yl]-4-pyrrolidin-1-yl-methylbenzamid, 4-Chlor-N-(4-methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-3-pyrrolidin-1-yl-methylbenzamid, N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-3-pyrrolidin-1-yl-methylbenzamid, N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-4-(2-methyl-imidazol-1-yl-methyl)benzamid und N-(4-Methoxy-7-morpholin-4-yl-benzothiazol-2-yl)-4-(4-methyl-piperazin-1-yl-methyl)-benzamid sind.
  17. Verbindungen der Formel IA nach Anspruch 10, wobei R4 ein gegebenenfalls substituierter fünf- oder sechsgliedriger aromatischer oder nicht-aromatischer Heterocyclus ist.
  18. Verbindungen der Formel IA nach Anspruch 17, wobei der fünf- oder sechsgliedrige aromatische oder nicht-aromatische Heterocyclus Morpholin oder Piperazin ist.
  19. Medikament, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach einem der Ansprüche 10–18 und pharmazeutisch akzeptable Hilfsstoffe, zur Behandlung von Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Neuroprotektion, Schizophrenie, Angst, Schmerz, Atemnot, Depression, Asthma, allergischen Reaktionen, Hypoxie, Ischämie, Anfallen, Substanzmißbrauch oder Epilepsie.
  20. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formeln I und I-A, wie in den Ansprüchen 10–18 definiert, wobei das Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 01020001
    mit einer Verbindung der Formel
    Figure 01020002
    zu einer Verbindung der Formel I-A, worin R1, R3 und R4, R' und X die oben gegebenen Bedeutungen haben, oder das Modifizieren eines oder mehrerer Substituenten R1, R3, R4 oder R' innerhalb der oben angegebenen Definitionen und gegebenenfalls das Umwandeln der erhaltenen Verbindungen in pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze umfaßt.
  21. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 10–18 zur Herstellung entsprechender Medikamente zur Behandlung von Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Neuroprotektion, Schizophrenie, Angst, Schmerz, Atemnot, Depression, Asthma, allergischen Reaktionen, Hypoxie, Ischämie, Anfällen, Substanzmißbrauch oder Epilepsie.
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